RU2599452C2 - КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СОЛЬВАТНАЯ ФОРМА КОРТЕКСОЛОН-17альфа-ПРОПИОНАТА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ - Google Patents
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СОЛЬВАТНАЯ ФОРМА КОРТЕКСОЛОН-17альфа-ПРОПИОНАТА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2599452C2 RU2599452C2 RU2012113839/10A RU2012113839A RU2599452C2 RU 2599452 C2 RU2599452 C2 RU 2599452C2 RU 2012113839/10 A RU2012113839/10 A RU 2012113839/10A RU 2012113839 A RU2012113839 A RU 2012113839A RU 2599452 C2 RU2599452 C2 RU 2599452C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cortexolone
- propionate
- pharmaceutical composition
- solvate form
- skin
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/005—Degradation of the lateral chains at position 17
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к новой кристаллической сольватной форме IV кортексолон-17α-пропионата, способу ее получения и фармацевтической композиции на ее основе. Кристаллическая сольватная форма IV кортексолон-17α-пропионата характеризуется ДРЛ, представленой на фиг.30. Получают кристаллическую сольватную форму IV кортексолон-17α-пропионата путем его кристаллизации из смеси пропиленгликоль/вода в соотношении 1/1 или из смеси полиэтиленгликоль/вода в соотношении 1/1. Указанную кристаллическую сольватную форму в сочетании с по меньшей мере одним физиологически приемлемым наполнителем применяют в фармацевтической композиции для лечения патологий мочеполовой системы, эндокринной системы, кожи и/или придатков кожи. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 30 ил., 3 табл., 9 пр.
Description
ОПИСАНИЕ
Известно, что производные кортексолона, в которых гидроксильная группа в положении С-17α этерифицирована алифатической или ароматической кислотой с короткой цепью, и производные соответствующего 9,11-дегидропроизводного обладают антиандрогенным действием.
ЕР 1421099 описывает 17α-пропионат кортексолона и 9,11-дегидро-кортексолон-17α-бутаноат, обладающие сильной антиандрогенной биологической активностью, демонстрируемой и in vitro, и in vivo на животных.
В Gardi et al. (Gazz. Chim. It. 63, 43, 1,1963) и в патенте США 3152154 описан способ получения вышеупомянутых производных, предлагающий для превращения кортексолона или превращения 9,11-дегидрокортексолона в промежуточный ортоэфир использовать ортоэфиры, доступные в продаже, в виде смеси в апротонных растворителях, таких как циклогексан и DMF, в присутствии кислых катализаторов (например, PTSA.H2O). Полученный таким образом ортоэфир может быть использован как таковой или после очистки путем суспендирования в растворителе, способном солюбилизировать примеси, предпочтительно в спиртах. Последующий гидролиз в водно-спиртовом растворе, забуференном до рН 4-5 предпочтительно ацетатным буфером, дает желаемый моноэфир.
Такой синтез показан ниже на диаграмме 1.
R=CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2
R'=CH3, CH3CH2
Однако полученные таким образом моноэфиры были нестабильны при условиях реакции и, следовательно, создавали трудности в обращении с ними и их выделении (R. Gardi et al. Tetrahedron Letters, 448, 1961). Нестабильность прежде всего обусловлена вторичной реакцией миграции этерифицирующей ацильной группы из положения 17 в положение 21.
Таким образом известно, что для получения вышеупомянутых моноэфиров с такой химической чистотой, чтобы их можно было использовать в биологических тестах, необходимо использовать в конце синтеза процесс очистки, который обычно осуществляют посредством колоночной хроматографии.
Более того, US 3152154 описывает, что гидролиз диэфира в щелочной среде является непригодным вследствие образования смеси 17α,21-диола 17- и 21-моноэфиров с непрореагировавшим исходным продуктом.
В настоящее время было неожиданно обнаружено, что реакция алкоголиза с использованием липазы из Candida в качестве биокатализатора может быть выгодно использована для получения 17α-моноэфиров кортексолона или их 9,11-дегидропроизводных.
Таким образом, было обнаружено, что такой ферментативный алкоголиз 17,21-диэфира кортексолона или его производного 9,11-дегидро селективно происходит в положении 21 с переходом к соответствующему моноэфиру в положении 17, как показано на диаграмме 2 ниже.
Хемоселективность особой ферментативной реакции в условиях алкоголиза согласно настоящему изобретению открывает новые перспективы для получения в промышленном масштабе 17α-моноэфиров с высокими выходами по сравнению со способами, уже описанными в литературе.
Диэфиры, служащие субстратом для реакции по изобретению, могут быть получены согласно прототипам, например, следуя способу, описанного у B. Turner (Journal of American Chemical Society, 75, 3489, 1953), который предлагает этерификацию кортикостероидов линейной карбоновой кислотой в присутствии ее ангидрида и моногидрата PTSA.
Поэтому целью настоящего изобретения является способ получения 17α-моноэфиров кортексолона и их 9,11-дегидропроизводных формулы I:
где R представляет линейную или разветвленную алифатическую или ароматическую цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода,
отличающийся тем, что соединение формулы II
в которой R имеет те же значения, которые указаны выше,
вводят в реакцию с соединением, имеющим формулу R'OH, где R' представляет линейную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно С1-С8-алкил, в присутствии липазы из Candida. Согласно настоящему изобретению R предпочтительно представляет С1-С4-алкил, еще более предпочтительно его выбирают из СН3, СН3СН2, СН3(СН2)2 или СН3(СН2)3.
Пунктирная линия в положении 9,11 внутри вышеупомянутых формул означает, что двойная связь может присутствовать (9,11-дегидропроизводное) или отсутствовать в этом положении, как показано в формулах, приведенных здесь далее:
Липазу из Candida, используемую для того, чтобы катализировать процесс по настоящему изобретению, предпочтительно выбирают из липазы из Candida cylindracea (CCL) и липазы из Candida antarctica типа В (CALB).
Доказано, что липазы из Candida, в частности липазы из Candida cylindracea и Candida antarctica способны селективно гидролизовать эфирную функциональную группу в положении 21 в отличие от свиной панкреатической липазы (PPL) и липазы из Pseudomonas fluorescens (PFL), которые, как доказано, являются почти неактивными.
Количество указанного фермента, рассчитанное относительно исходного субстрата, может варьироваться в зависимости от типа использованного фермента. В частности, указанный фермент используют предпочтительно в количестве в интервале от 100 до 1000000 ед./ммоль, более предпочтительно в интервале от 1000 до 1000000 ед./ммоль в случае CCL и в интервале от 100 до 100000 ед./ммоль в случае CALB. Еще более предпочтительно указанный фермент присутствует в количестве около 60000 ед./ммоль в случае CCL и около 5000 ед./ммоль в случае CALB.
Кроме того, с экономической/промышленной точки зрения была доказана возможность повторно использовать такие ферменты в нескольких циклах без потери каталитической активности.
Концентрация исходных диэфиров формулы II предпочтительно находится в интервале от примерно 0,01 до примерно 0,15 моль/л, более предпочтительно около 0,025 моль/л.
Процесс по изобретению предпочтительно происходит в присутствии органического растворителя, более предпочтительно апротонного органического растворителя.
Указанный растворитель затем предпочтительно выбирают из толуола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, дихлорметана и/или хлороформа.
Спирт R'OH согласно изобретению предпочтительно выбирают из метанола, этанола, бутанола и/или октанола.
Указанный спирт предпочтительно присутствует в количестве в интервале от примерно 0,5 до примерно 50 молей на моль исходного субстрата, более предпочтительно 5 молей на моль исходного субстрата.
Процесс согласно настоящему изобретению предпочтительно происходит при постоянном перемешивании до тех пор, пока исходный диэфир формулы II не растворится. Потом использованный фермент удаляют фильтрацией, предпочтительно фильтрацией на целите, и получают моноэфир формулы I выпариванием растворителя при пониженном давлении.
Когда соединением формулы II является 17α,21-диэфир кортексолона, время проведения процесса обычно находится в интервале от 20 до 150 часов, предпочтительно в интервале от 24 до 72 часов, и температура реакции предпочтительно находится в интервале от примерно 10 до 48°С, более предпочтительно в интервале от 20 до 32°С.
Таблица 1 ниже суммирует условия реакции и результаты ферментативного алкоголиза согласно настоящему изобретению.
Таблица 1 | |||||
Реакция ферментативного алкоголиза 17α,21-диэфиров кортексолона с получением соответствующего 17α-моноэфира | |||||
Соединение формулы II (диэфир) | Фермент | Спирт | Раствори-тель | Время реакции (час) | Выход моноэфира формулы I* |
Диацетат | CCL | Октанол | Толуол | 51 | 97% |
CALB | Этанол | Толуол | 96 | 67% | |
CALB | Октанол | Ацетони-трил | 51 | 88% | |
Дипропионат | CCL | Этанол | Толуол | 120 | 73% |
CCL | Бутанол | Толуол | 24 | 100% | |
CCL | Октанол | Толуол | 28 | 100% | |
CCL | Бутанол | Ацетони-трил | 96 | 91% | |
CCL | Бутанол | Тетраги-дрофуран | 96 | 86% | |
CCL | Бутанол | Хлороформ | 96 | 10% | |
PPL | Октанол | Толуол | 120 | 13% | |
PFL | Метанол | Хлороформ | 24 | 0% | |
CALB | Октанол | Ацетонитрил | 76 | 91% | |
Дибутаноат | CCL | Толуол | Бутанол | 74 | 98% |
CCL | Толуол | Октанол | 24 | 98% | |
Дивалерат | CCL | Толуол | Бутанол | 74 | 81% |
CCL | Толуол | Октанол | 48 | 97% | |
* Процент конверсии оценивали по спектрам 1Н-ЯМР из интегрирования сигналов, обусловленных присутствием водорода в положении 21 соответствующих диэфиров и моноэфиров |
Доказано также, что ферментативный метод согласно настоящему изобретению полезен не только для превращения 17α,21-диэфиров кортексолона или 9,11-дегидрокортексолона; в частности, 17α-бутаноат 9,11-дегидрокортексолона был получен исходя из соответствующего дибутаноата, предпочтительно с использованием фермента CCL и метанола в качестве спирта-акцептора ацильной группы.
Концентрация исходных 9,11-дегидропроизводных предпочтительно находится в интервале от 0,01 до 0,15 моль/л, более предпочтительно 0,025 моль/л.
В этом случае время реакции предпочтительно находится в интервале от 45 до 55 часов, предпочтительно составляет 53 часа.
В этом случае температура реакции также предпочтительно находится в интервале от примерно 10 до 48°С, более предпочтительно в интервале от 20 до 32°С.
Таблица 2 ниже суммирует условия реакции ферментативного алкоголиза 17α,21-дибутаноата 9,11-дегидрокортексолона относительный конечный выход соответствующего моноэфира.
Таблица 2 | |||||
Реакция ферментативного алкоголиза 17α,21-диэфиров 9,11-дегидрокортексолона с получением соответствующего 17α-моноэфира | |||||
Соединение формулы II (диэфир) | Фермент | Спирт | Раствори-тель | Время реакции (час) | Выход моноэфира формулы I* |
Дибутаноат | CCL | Метанол | Толуол | 53 | 79% |
Дибутаноат | CCL | Этанол | Толуол | 53 | 28% |
Дибутаноат | CCL | Бутанол | Толуол | 53 | 100% |
Дибутаноат | CCL | Октанол | Толуол | 53 | 100% |
* Процент конверсии оценивали по спектрам 1Н-ЯМР из интегрирования сигналов, обусловленных присутствием водорода в положении 21 соответствующих диэфиров и моноэфиров |
Далее, способ по настоящему изобретению может, необязательно, включать дополнительную стадию кристаллизации из органического растворителя, воды, буферных водных растворов и/или их смеси.
Органический растворитель для указанной стадии кристаллизации предпочтительно выбирают из диизопропилового эфира, трет-бутилметилового эфира, дихлорметана, этилацетата, гексана, ацетона, этанола, воды или их смеси в любом соотношении.
Таким образом, следующим объектом настоящего изобретения являются кристаллические формы 17α-моноэфиров кортексолона и их соответствующих 9,11-дегидропроизводных.
В частности, целью настоящего изобретения являются кристаллические формы кортексолон-17α-пропионата и 9,11-кортексолон-17α-бутаноата.
Кристаллическую форму I 17α-пропионата предпочтительно получают кристаллизацией из трет-бутилметилового эфира. Концентрация 17α-пропионата в указанном растворителе находится в интервале от 0,9 до 1,1 г в 9-11 мл трет-бутилметилового эфира, предпочтительно составляет 1 г в 10 мл. Указанная кристаллическая форма I характеризуется температурой плавления в интервале от примерно 133 до примерно 135ºС и/или дифракцией рентгеновских лучей (ДРЛ), как на фиг. 1, и/или дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК), как на фиг. 2, и/или ИК-спектром (ИК), как показано на фиг. 3.
Кристаллическую форму II 17α-пропионата предпочтительно получают кристаллизацией из диизопропилового эфира. Концентрация 17α-пропионата в указанном растворителе находится в интервале от 0,9 до 1,1 г в 54-66 мл диизопропилового эфира. Указанная кристаллическая форма II характеризуется температурой плавления в интервале от примерно 114 до примерно 116°С и/или ДРЛ, как на фиг. 4, и/или ДСК, как показано на фиг. 5, и/или ИК, как показано на фиг. 6.
Кристаллическую форму III 17α-пропионата предпочтительно получают кристаллизацией из смеси дихлорметан/н-гексан, предпочтительно в соотношении примерно 1/30, ацетон/гексан, предпочтительно в соотношении около 1/8, или смеси этанол/вода, предпочтительно в соотношении около ½.
Температура плавления указанной кристаллической формы III не могла быть определена.
Кристаллическая форма III, полученная из смеси дихлорметан/н-гексан, имеет ДРЛ, которая показана на фиг. 7, и/или ДСК, которая показана на фиг. 8, и/или ИК, который показан на фиг. 9.
Кристаллическая форма III, полученная из смеси ацетон/н-гексан, имеет ДРЛ, которая показана на фиг. 10, и/или ДСК, которая показана на фиг. 11, и/или ИК, который показан на фиг. 12.
Кристаллическая форма III, полученная из смеси этанол/вода, имеет ДРЛ, которая показана на фиг. 13, и/или ДСК, которая показана на фиг. 14, и/или ИК, который показан на фиг. 15.
Кристаллическую форму I 9,11-дегидро-17α-кортексолона предпочтительно получают кристаллизацией из трет-бутилметилового эфира, диизопропилового эфира, смеси дихлорметан/н-гексан, предпочтительно в соотношении 1/15, или смеси ацетон/н-гексан, предпочтительно в соотношении 1/5.
Кристаллическая форма I, полученная из трет-бутилметилового эфира, имеет ДРЛ, которая показана на фиг. 16, и/или ДСК, которая показана на фиг. 17, и/или ИК, который показан на фиг. 18.
Кристаллическая форма I, полученная из диизопропилового эфира, имеет ДРЛ, которая показана на фиг. 19, и/или ДСК, которая показана на фиг. 20, и/или ИК, который показан на фиг. 21.
Кристаллическая форма I, полученная из смеси дихлорметан/н-гексан, имеет ДРЛ, которая показана на фиг. 22, и/или ДСК, которая показана на фиг. 23, и/или ИК, который показан на фиг. 24.
Кристаллическая форма I, полученная из смеси ацетон/н-гексан, имеет ДРЛ, которая показана на фиг. 25, и/или ДСК, которая показана на фиг. 26, и/или ИК, который показан на фиг. 27.
Различия, наблюдаемые в диаграммах ДРЛ, относящихся к форме III 17α-пропионата и относящиеся к форме I 9,11-дегидропроизводного, считаются не относящимися к делу по той причине, что они обусловлены явлением дисориентации кристаллов.
Подобным образом различия, наблюдаемые в ДСК и ИК, считаются не относящимися к делу по той причине, что они обусловлены вариациями при изготовлении образцов и/или проведении анализа.
Таблица 3 показывает некоторые параметры идентификации и условия получения вышеупомянутых кристаллических форм.
Таблица 3 | |||||||
Соединение ф-лы I (моноэфир) | Твердая форма | Раствори-тели | Концен-трации (г соедин-ения/мл раство-рителя) | Т.пл. (°С) | ДРЛ | ДСК | ИК |
Кортексолон-17α-пропионат | Кристал-лическая форма I | Трет-бутилмети-ловый эфир | 1 г/10 мл | 133-135 | Фиг. 1 | 134,90°С (ΔΗ=40,68 Дж/г) Фиг. 2 | Фиг.3 |
Кристал-лическая форма II | Диизопропиловый эфир | 1 г/60 мл | 114-116 | Фиг. 4 | 115,85°С (ΔΗ=46,61 Дж/г) Фиг. 5 | Фиг. 6 | |
Кристал-лическая форма III | Дихлорметан/н-гексан | 1 г/15,5 мл (дихлор-метан/н-гексан 1/30) | Н.о. | Фиг. 7 | 134,90°С (ΔΗ=42,45 Дж/г) Фиг. 8 | Фиг. 9 | |
Кристал-лическая форма III | Ацетон/н-гексан | 1 г/9 мл (ацетон/н-гексан 1/8) | Н.о. | Фиг. 10 | 134,18°С (ΔΗ=43,83 Дж/г) Фиг. 11 | Фиг. 12 | |
Кристал-лическая форма III | Этанол/вода | 1 г/24 мл (этанол/вода ½) | Н.о. | Фиг. 13 | 134,29°С (ΔΗ=43,84 Дж/г) Фиг. 14 | Фиг. 15 | |
9,11-дегидро-17α-кортексолон | Кристал-лическая форма I | Трет-бутилмети-ловый эфир | 1 г/24 мл | Н.о. | Фиг. 16 | 137,45°С (ΔΗ=62,63 Дж/г) Фиг. 17 | Фиг. 18 |
Кристал-лическая форма I | Диизопропи-ловый эфир | 1 г/96 мл | 136 | Фиг. 19 | 136,76°С (ΔΗ=60,48 Дж/г) Фиг. 20 | Фиг. 21 | |
Кристал-лическая форма I | Дихлорметан/н-гексан | 1 г/16 мл (дихлор-метан/н-гексан 1/15) | Н.о. | Фиг. 22 | 136,65°С (ΔΗ=66,66 Дж/г) Фиг. 23 | Фиг. 24 | |
Кристал-лическая форма I | Ацетон/н-гексан | 1 г/21 мл (ацетон/н-гексан 1/5) | Н.о. | Фиг. 25 | 136,49°С (ΔΗ=67,64 Дж/г) Фиг. 26 | Фиг. 27 |
Было установлено существование псевдополиморфной кристаллической формы 17α-пропионата, характеризующейся присутствием молекулы кристаллизационной воды и определенной как сольватная форма IV.
Сольватную кристаллическую форму IV 17α-пропионата предпочтительно получают кристаллизацией из смеси органический растворитель/вода в соотношении, как правило, в интервале от 1/2 до 2/1, предпочтительно из смеси пропиленгликоль/вода в соотношении 1/1 или из смеси полиэтиленгликоль/вода в соотношении 1/1.
Сольватная кристаллическая форма IV, полученная из смеси пропиленгликоль/вода 1/1 имеет ДРЛ, которая показана на фиг. 28, и/или ИК, который показан на фиг. 29.
Кристаллизация 17α-пропионата в сольватной форме может происходить во время процессов приготовления конечной фармацевтической формы, где процесс изготовления фармацевтической формы предполагает растворение активного ингредиента в органическом растворителе, таком как, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или алифатические спирты с короткой цепью, с последующим добавлением воды в соотношении от 1/3 до 3/1 по отношению к органическому растворителю, использованному для растворения активного ингредиента.
Далее, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одну из описанных выше кристаллических форм в соединении с по меньшей мере одним физиологически приемлемым наполнителем.
Композиции по настоящему изобретению могут быть в твердой, полутвердой, пастообразной или жидкой форме, и их предпочтительно выбирают из таблеток, капсул, порошков, гранул, суспензий, эмульсий, растворов, кремов, гелей, мазей, лосьонов или паст, или готовых к использованию, или требующих восстановления перед применением.
Наконец, объектом настоящего изобретения является применение, предпочтительно для человека, по меньшей мере одной из кристаллических форм и/или сольватов, описанных выше, для приготовления лекарственного средства эффективного для лечения патологий, мочеполовой системы, эндокринной системы, кожи и/или придатков кожи.
В частности, объектом настоящего изобретения является применение жидкой или полужидкой лекарственной формы для наружного применения, такой как, например, крем, гель, мазь, эмульсия или дисперсия, содержащей кортексолон-17α-пропионат в интервале от 0,1 до 2% масс., предпочтительно от 0,2 до 1% масс. в кристаллической форме, выбранной из сольватных форм I, II, III или IV, предпочтительно в сольватной форме IV, как в растворе, так и в состоянии кристаллической дисперсии, причем последняя может быть получена также спонтанно осаждением кристаллического активного ингредиента при добавлении воды или водного раствора к раствору, содержащему этот же активный ингредиент в органическом растворителе или в смеси органических растворителей, для приготовления медикамента эффективного для лечения патологий, мочеполовой системы, эндокринной системы, кожи и/или придатков кожи.
Дополнительно объектом настоящего изобретения является применение жидкой или твердой лекарственной формы для перорального или системного введения, такой как, например, таблетка, капсула, гранула или порошок, содержащей 9,11-дегидрокортексолон-17α-бутаноат в дозе в интервале от 4 до 65% масс., предпочтительно в интервале от 5 до 50%, по отношению к готовой лекарственной форме, когда указанная итоговая лекарственная форма имеет конечную массу 200 мг, или в интервале от 1 до 25% масс., предпочтительно в интервале от 2 до 20% масс., когда итоговая лекарственная форма имеет конечную массу 500 мг, в кристаллической форме, выбранной из сольватной формы I или IV, для лечения патологий, мочеполовой системы, эндокринной системы, кожи и/или придатков кожи.
Указанные патологии согласно изобретению предпочтительно выбирают из акне, себорейного дерматита, андрогенетической алопеции, гирсутизма, доброкачественной гиперплазии простаты, форм рака простаты, мужской контрацепции, синдрома поликистоза яичника, регулирования агрессивного или аберрантного сексуального поведения и синдрома преждевременной половой зрелости.
Следующие примеры включены для того, чтобы улучшить понимание настоящего изобретения без его ограничения каким бы то ни было путем.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Алкоголиз с LLC кортексолон-17α,21-дипропионата
Добавляют бутанол (0,4 г, 5,45 ммоль) и CCL (17,4 г, 3,86 ед./мг, FLUKA), к раствору кортексолон-17α,21-дипропионата (0,5 г, 1,09 ммоль) в толуоле (50 мл). Поддерживают смесь при перемешивании при 30°С, отслеживая протекание реакции путем тонкослойной хроматографии (ТСХ) (толуол-этилацетат, 6/4) до тех пор, пока не растворится исходное вещество (24ч). Удаляют фермент посредством фильтрации, используя слой целита. Извлекают кортексолон-17α-пропионат (0,437 г, 99%) после выпаривания под низким давлением. Путем кристаллизации из диизопропилового эфира получают продукт с чистотой > 99% по ЖХВР.
1Н-ЯМР (500 мГц, CDCl3) релевантные сигналы δ (ч/млн): 5,78 (шир.с., 1H, H-4), 4,32 (дд., 1H, H-21), 4,25 (дд., 1H, H-21), 1,22 (с., 3H, CH3-19), 1,17 (т., 3H, CH3), 0,72 (с., 3H, CH3-18); температура застывания 114°С.
Пример 2
Согласно методике, описанной в примере 1, получают кортексолон-17α-бутаноат
1Н-ЯМР релевантные сигналы δ (ч/млн): 5,78 (шир. С., 1H, H-4), 4,32 (дд., 1H, H-21), 4,26 (дд., 1H, H-21), 1,23 (с., 3H, CH3-19), 0,97 (т., 3H, CH3), 0,73 (с., 3H, CH3-18); температура застывания 134-136°С.
Пример 3
Согласно методике, описанной в примере 1, получают кортексолон-17α-валерат
1Н-ЯМР релевантные сигналы δ (ч/млн): 5,77 (шир.с., 1H, H-4), 4,32 (дд., 1H, H-21), 4,26 (дд., 1H, H-21), 1,22 (с., 3H, CH3-19), 0,95 (т., 3H, CH3), 0,72 (с., 3H, CH3-18); температура застывания 114°С (диизопропиловый эфир).
Пример 4
Согласно методике, описанной в примере 1, получают 9,11-дегидрокортексолон-17α-бутаноат
1Н-ЯМР релевантные сигналы δ (ч/млн): 5,77 (шир.с., 1H, H-4), 5,54 (м., 1H, H-9), 4,29 (дд., 1H, H-21), 4,24 (дд., 1H, H-21), 1,32 (с., 3H, CH3-19), 0,94 (т., 3H, CH3), 0,68 (с., 3H, CH3-18); температура застывания 135-136°С (ацетон/гексан).
Пример 5
Алкоголиз кортексолон-17α,21-дипропионата с CALB
Кортексолон-17α,2-дипропионат (0,5 г, 1,09 ммоль) растворяют в ацетонитриле (40 мл), добавляют CALB (2,3 г, 2,5 ед./мг, Fluka) и октанол (0,875 мл). Смесь оставляют при перемешивании при 30°С в течение 76 часов. Фермент удаляют посредством фильтрации с использованием бумажного фильтра. После того, как растворитель выпаривают, извлекают твердое вещество (0,4758), которое при анализе 1Н-ЯМР оказывается состоящим из 91% кортексолон-17α-пропионата.
Пример 6
Кристаллизация
К образцу добавляют растворитель (трет-бутилметиловый эфир или диизопропиловый эфир) согласно соотношениям, указанным в таблице 3. Смесь нагревают до температуры кипения растворителя при перемешивании до полного растворения образца. Охлаждают до комнатной температуры и оставляют ее при этой температуре при перемешивании на 6 часов. Фильтруют, используя воронку Бюхнера, и выдерживают полученное твердое вещество под низким давлением при комнатной температуре в течение 15 часов и затем в течение 5 часов при 40°С.
Пример 7
Осаждение
Образец растворяют в подходящем растворителе (дихлорметане, ацетоне, этилацетате или этаноле) согласно соотношениям, указанным в таблице 3, и затем добавляют растворитель, гексан или воду, согласно соотношениям, указанным в таблице 3, поддерживая смесь при перемешивании при комнатной температуре. Извлекают осадок фильтрацией, используя воронку Бюхнера, и сушат, как в примере 6.
Пример 8
Приготовление фармацевтической формы, содержащей лекарственное вещество в указанной кристаллической форме
Готовят жидкий крем, содержащий 2% цетилового спирта, 16% глицерилмоностеарата, 10% вазелинового масла, 13% пропиленгликоля, 10% полиэтиленгликоля с низкой степенью полимеризации, 1,5% полисорбата 80 и 47,5% очищенной воды. К 100 г этого крема добавляют 1 г кортексолон-17α-пропионата кристаллической формы III и подвергают смесь гомогенизации посредством турбинной мешалки до получения однородности. Получают крем, содержащий часть активного ингредиента, растворенного в композиции-носителе, и нерастворившуюся часть активного ингредиента, присутствующую в виде кристаллов кристаллической формы III. Этот препарат пригоден для использования в качестве композиции-носителя для испытаний проницаемости кожи на клетках Франца, где на препарате наблюдают коэффициент проникновения в интервале от 0,04 до 0,03 см/ч.
Пример 9
Получение фармацевтической формы, содержащей лекарственное вещество в сольватной форме IV, для замены растворителя во время процедуры приготовления галеновой формы
Растворяют 100 г кортексолон-17α-пропионата в кристаллической форме III в 2500 г пропиленгликоля при перемешивании при комнатной температуре. Отдельно готовят, используя турбоэмульгатор с подъемом температуры до примерно 70°С, эмульсию с 250 г цетилового спирта, 1500 г глицерилмоностеарата, 1000 г жидкого парафина, 5 г смешанных токоферолов, 100 г полисорбата 80 и 4650 г воды. После охлаждения эмульсии до примерно 30°С добавляют при перемешивании и отрицательном давлении раствор кортексолон-17α-пропионата в пропиленгликоле. Поддерживают эмульгированный крем при перемешивании до получения однородности, добиваясь уверенности, что температура остается низкой во время циркуляции хладоагента.
Крем содержит диспергированную кристаллическую фракцию, состоящую из активного ингредиента в сольватной кристаллической форме IV, образовавшейся благодаря осаждению самого активного ингредиента из содержавшего его гликолевого раствора, когда последний был добавлен к преимущественно водной композиции. Спектр ДРЛ кристаллической формы, присутствующей в креме, показан на фиг. 30.
Claims (8)
1. Кристаллическая сольватная форма IV кортексолон-17α-пропионата, характеризуемая ДРЛ, как представлено на фиг.30.
2. Кристаллическая форма по п.1, эффективная для лечения патологий мочеполовой системы, эндокринной системы, кожи и/или придатков кожи.
3. Кристаллическая форма по п.2 для лечения акне, себорейного дерматита, андрогенетической алопеции, гирсутизма, доброкачественной гиперплазии простаты, форм рака простаты, мужской контрацепции, синдрома поликистоза яичника, синдрома преждевременной половой зрелости и регулирования агрессивного или аберрантного сексуального поведения.
4. Фармацевтическая композиция для лечения патологий мочеполовой системы, эндокринной системы, кожи и/или придатков кожи, содержащая кристаллическую сольватную форму согласно п.1 в сочетании с по меньшей мере одним физиологически приемлемым наполнителем.
5. Фармацевтическая композиция по п.4 для лечения акне, себорейного дерматита, андрогенетической алопеции, гирсутизма, доброкачественной гиперплазии простаты, форм рака простаты, мужской контрацепции, синдрома поликистоза яичника, синдрома преждевременной половой зрелости и регулирования агрессивного или аберрантного сексуального поведения.
6. Фармацевтическая композиция по п.4 или 5 в твердой, полутвердой, пастообразной или жидкой форме.
7. Фармацевтическая композиция по п.6 в форме таблетки, капсулы, порошка, гранулы, суспензии, эмульсии, раствора, крема, геля, мази, лосьона или пасты.
8. Способ получения кристаллической сольватной формы IV кортексолон-17α-пропионата по п.1, включающий кристаллизацию кортексолон-17α-пропионата из смеси пропиленгликоль/вода в соотношении 1/1 или из смеси полиэтиленгликоль/вода в соотношении 1/1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI2007A001616 | 2007-08-03 | ||
IT001616A ITMI20071616A1 (it) | 2007-08-03 | 2007-08-03 | Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati. |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010107599/10A Division RU2482190C2 (ru) | 2007-08-03 | 2008-07-24 | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ КОРТЕКСОЛОН-17α-ПРОПИОНАТА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012113839A RU2012113839A (ru) | 2013-10-20 |
RU2599452C2 true RU2599452C2 (ru) | 2016-10-10 |
Family
ID=40278805
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010107599/10A RU2482190C2 (ru) | 2007-08-03 | 2008-07-24 | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ КОРТЕКСОЛОН-17α-ПРОПИОНАТА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
RU2012113839/10A RU2599452C2 (ru) | 2007-08-03 | 2012-04-09 | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СОЛЬВАТНАЯ ФОРМА КОРТЕКСОЛОН-17альфа-ПРОПИОНАТА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010107599/10A RU2482190C2 (ru) | 2007-08-03 | 2008-07-24 | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ КОРТЕКСОЛОН-17α-ПРОПИОНАТА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US8785427B2 (ru) |
EP (5) | EP2503004B1 (ru) |
JP (3) | JP5646992B2 (ru) |
KR (1) | KR101495192B1 (ru) |
CN (3) | CN101743316B (ru) |
AR (3) | AR072235A1 (ru) |
AU (1) | AU2008285784B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0814163A2 (ru) |
CA (3) | CA2871025C (ru) |
DK (4) | DK2173891T3 (ru) |
ES (4) | ES2732326T3 (ru) |
HR (4) | HRP20140421T1 (ru) |
HU (3) | HUE026206T2 (ru) |
IT (1) | ITMI20071616A1 (ru) |
LT (1) | LT2966175T (ru) |
MX (4) | MX363238B (ru) |
NZ (3) | NZ600767A (ru) |
PL (4) | PL2503005T3 (ru) |
PT (4) | PT2503004E (ru) |
RS (4) | RS53310B (ru) |
RU (2) | RU2482190C2 (ru) |
SI (4) | SI2966175T1 (ru) |
TR (1) | TR201909129T4 (ru) |
WO (1) | WO2009019138A2 (ru) |
ZA (2) | ZA201000587B (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI20071616A1 (it) | 2007-08-03 | 2009-02-04 | Cosmo Spa | Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati. |
ITMI20132157A1 (it) | 2013-12-20 | 2015-06-21 | Cosmo Dermatos Srl | Cortexolone 17alfa-propionate for use in the treatment of skin wounds and/or atrophic skin disorders . cortexolone 17alfa-propionato per uso nel trattamento delle ferite della pelle e/o disordini atrofici della pelle. |
EP3006453A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-13 | Cosmo Technologies Ltd. | 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors |
EP3108879A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-28 | Cassiopea S.p.A. | High concentration formulation |
CN112028956A (zh) * | 2020-09-10 | 2020-12-04 | 那路新 | 合成21-羟基-17-(1-氧代丙氧基)孕甾-4-烯-3,20-二酮的方法 |
WO2022084752A1 (en) * | 2020-10-19 | 2022-04-28 | Industriale Chimica S.R.L. | Process for the production of 21-(acetyloxy)-17-(propionyloxy)-pregn-4-ene-3,20-dione |
IT202100008429A1 (it) | 2021-04-06 | 2022-10-06 | Farmabios Spa | Processo per la preparazione di cortexolone 17α-propionato e sua nuova forma cristallina idrata |
CN114410727B (zh) * | 2022-01-25 | 2023-09-19 | 山东诺明康药物研究院有限公司 | 一种克拉考特酮的制备方法 |
CN115073546A (zh) * | 2022-06-01 | 2022-09-20 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种新型雄激素受体抑制剂的制备方法 |
CN115466301A (zh) * | 2022-08-29 | 2022-12-13 | 扬州奥锐特药业有限公司 | 一种甾体化合物,其晶型a及它们的制备方法和用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3152154A (en) * | 1961-06-24 | 1964-10-06 | Vismara Francesco Spa | 17-monoesters of 17alpha, 21-dihydroxy steroids and process for the preparation thereof |
US3530038A (en) * | 1966-04-25 | 1970-09-22 | Koninklijke Gist Spiritus | Process for preparation of trihydroxy steroids |
WO2003014141A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Cosmo S.P.A. | 17alfa, 21-dihydroxypregnene esters as antiandrogenic agents |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB791771A (en) | 1954-07-29 | 1958-03-12 | Merck & Co Inc | Steroid compounds |
US2985650A (en) | 1958-05-28 | 1961-05-23 | Syntex Sa | 6alpha-ammonio-derivatives of 11-keto cortical hormones |
NL6605515A (ru) | 1966-04-25 | 1967-10-26 | ||
US3780177A (en) | 1967-06-16 | 1973-12-18 | Warner Lambert Co | 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use |
US3733318A (en) | 1972-03-23 | 1973-05-15 | Syntex Corp | 21-orthoesters of cortical steroids and methods of preparing same |
JPS5910799B2 (ja) | 1975-07-15 | 1984-03-12 | 大正製薬株式会社 | プレグナン系ステロイド 17−エステル類の製法 |
GB2109817B (en) | 1981-11-18 | 1985-07-03 | Ibm | Electrodeposition of chromium |
DE3243482A1 (de) | 1982-11-22 | 1984-05-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
DE3402330A1 (de) | 1984-01-20 | 1985-07-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 1(alpha),2(alpha)-methylen-6-methylen- und 6(alpha)-methyl-pregnene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
US4920216A (en) | 1987-05-28 | 1990-04-24 | The Trustees Of Columbia In The City Of New York | Selective chlorination of steroids and other substrates directed by covalently linked pyridine derivatives acting as templates |
US5264428A (en) | 1990-02-16 | 1993-11-23 | Kanoldt Arzneimittel Gmbh | Use of stigmasta-4-en-3-one in the treatment of androgen dependent diseases |
JPH08135789A (ja) | 1994-11-09 | 1996-05-31 | Komatsu Ltd | 車両の油圧式駆動装置の変速装置およびその変速制御方法 |
DE19653730C2 (de) * | 1996-12-11 | 1999-06-24 | Schering Ag | Immobilisierte Proteine aus Rohextrakt und deren Verwendung zur Umsetzung von Estern |
ATE290526T1 (de) | 1997-06-25 | 2005-03-15 | Teijin Ltd | Vitamin-d3?-derivate und aus diesen hergestellte heilmittel gegen entzündliche erkrankungen der atemwege |
EA007618B1 (ru) * | 2001-05-22 | 2006-12-29 | Пфайзер Продактс Инк. | Кристаллический полуторогидрат азитромицина, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения на его основе |
WO2004060347A2 (en) | 2002-09-03 | 2004-07-22 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
US20050227994A1 (en) | 2002-03-27 | 2005-10-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Decomposition inhibitor for extracellular matrix of cartilage |
DE50304970D1 (de) | 2002-08-02 | 2006-10-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie |
CA2496867A1 (en) | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic treatment methods |
JP4425921B2 (ja) | 2003-03-05 | 2010-03-03 | メルク フロスト カンパニー | シクロオキシゲナーゼ−2インヒビターとして作用するジアリール2−(5h)−フラノンの酸化窒素放出プロドラッグ |
US20050008704A1 (en) | 2003-07-11 | 2005-01-13 | Ray Anup Kumar | Pharmaceutical composition for solubility enhancement of hydrophobic drugs |
JP2008189549A (ja) | 2005-05-12 | 2008-08-21 | Astellas Pharma Inc | カルボン酸誘導体またはその塩 |
PE20070343A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c |
ITMI20051695A1 (it) * | 2005-09-14 | 2007-03-15 | Cosmo Spa | Uso di 17a-esteri c3-c10 del 9,11-deidrocortexolone cme agenti anti-gonadotropinici |
ITMI20071616A1 (it) * | 2007-08-03 | 2009-02-04 | Cosmo Spa | Processo enzimatico per l'ottenimento di 17-alfa monoesteri del cortexolone e/o suoi 9,11-deidroderivati. |
EP2648676A4 (en) | 2010-12-06 | 2016-05-04 | Follica Inc | METHODS FOR TREATING CALVITIA AND PROMOTING HAIR GROWTH |
ITMI20132157A1 (it) | 2013-12-20 | 2015-06-21 | Cosmo Dermatos Srl | Cortexolone 17alfa-propionate for use in the treatment of skin wounds and/or atrophic skin disorders . cortexolone 17alfa-propionato per uso nel trattamento delle ferite della pelle e/o disordini atrofici della pelle. |
EP3108879A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-28 | Cassiopea S.p.A. | High concentration formulation |
-
2007
- 2007-08-03 IT IT001616A patent/ITMI20071616A1/it unknown
-
2008
- 2008-07-18 AR ARP080103135A patent/AR072235A1/es unknown
- 2008-07-24 PL PL12173228T patent/PL2503005T3/pl unknown
- 2008-07-24 WO PCT/EP2008/059702 patent/WO2009019138A2/en active Application Filing
- 2008-07-24 EP EP12173152.5A patent/EP2503004B1/en active Active
- 2008-07-24 MX MX2014009552A patent/MX363238B/es unknown
- 2008-07-24 CN CN2008800245389A patent/CN101743316B/zh active Active
- 2008-07-24 PL PL12173152T patent/PL2503004T3/pl unknown
- 2008-07-24 SI SI200832066T patent/SI2966175T1/sl unknown
- 2008-07-24 CA CA2871025A patent/CA2871025C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-24 PT PT121731525T patent/PT2503004E/pt unknown
- 2008-07-24 ES ES15175112T patent/ES2732326T3/es active Active
- 2008-07-24 HU HUE12173152A patent/HUE026206T2/hu unknown
- 2008-07-24 TR TR2019/09129T patent/TR201909129T4/tr unknown
- 2008-07-24 PT PT87753190T patent/PT2173891E/pt unknown
- 2008-07-24 SI SI200831538T patent/SI2503005T1/sl unknown
- 2008-07-24 ES ES08775319.0T patent/ES2462946T3/es active Active
- 2008-07-24 NZ NZ600767A patent/NZ600767A/xx unknown
- 2008-07-24 JP JP2010518628A patent/JP5646992B2/ja active Active
- 2008-07-24 DK DK08775319.0T patent/DK2173891T3/da active
- 2008-07-24 RS RS20140233A patent/RS53310B/en unknown
- 2008-07-24 ES ES12173152.5T patent/ES2551910T3/es active Active
- 2008-07-24 BR BRPI0814163-0A2A patent/BRPI0814163A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-07-24 KR KR1020107003182A patent/KR101495192B1/ko active IP Right Grant
- 2008-07-24 EP EP08775319.0A patent/EP2173891B1/en active Active
- 2008-07-24 MX MX2014009553A patent/MX363701B/es unknown
- 2008-07-24 CN CN201510158436.8A patent/CN104861023B/zh active Active
- 2008-07-24 RS RS20190782A patent/RS58950B1/sr unknown
- 2008-07-24 EP EP19163462.5A patent/EP3521298A1/en active Pending
- 2008-07-24 RS RS20150723A patent/RS54361B1/en unknown
- 2008-07-24 DK DK15175112.0T patent/DK2966175T3/da active
- 2008-07-24 AU AU2008285784A patent/AU2008285784B2/en active Active
- 2008-07-24 PT PT121732283T patent/PT2503005E/pt unknown
- 2008-07-24 NZ NZ61595308A patent/NZ615953A/en unknown
- 2008-07-24 RS RS20150691A patent/RS54354B1/en unknown
- 2008-07-24 HU HUE12173228A patent/HUE026507T2/hu unknown
- 2008-07-24 SI SI200831528T patent/SI2503004T1/sl unknown
- 2008-07-24 LT LTEP15175112.0T patent/LT2966175T/lt unknown
- 2008-07-24 RU RU2010107599/10A patent/RU2482190C2/ru active
- 2008-07-24 PL PL15175112T patent/PL2966175T3/pl unknown
- 2008-07-24 MX MX2010001256A patent/MX2010001256A/es active IP Right Grant
- 2008-07-24 HU HUE15175112 patent/HUE044237T2/hu unknown
- 2008-07-24 CN CN201310339201.XA patent/CN103450304B/zh active Active
- 2008-07-24 CA CA2691445A patent/CA2691445C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-24 EP EP15175112.0A patent/EP2966175B1/en active Active
- 2008-07-24 US US12/671,932 patent/US8785427B2/en active Active
- 2008-07-24 PT PT15175112T patent/PT2966175T/pt unknown
- 2008-07-24 ES ES12173228.3T patent/ES2554934T3/es active Active
- 2008-07-24 PL PL08775319T patent/PL2173891T3/pl unknown
- 2008-07-24 SI SI200831199T patent/SI2173891T1/sl unknown
- 2008-07-24 DK DK12173228.3T patent/DK2503005T3/en active
- 2008-07-24 EP EP12173228.3A patent/EP2503005B1/en active Active
- 2008-07-24 CA CA2871039A patent/CA2871039C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-24 DK DK12173152.5T patent/DK2503004T3/en active
- 2008-07-24 NZ NZ599437A patent/NZ599437A/xx unknown
-
2010
- 2010-01-26 ZA ZA2010/00587A patent/ZA201000587B/en unknown
- 2010-01-29 MX MX2019003639A patent/MX2019003639A/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-01-05 ZA ZA2011/00133A patent/ZA201100133B/en unknown
-
2012
- 2012-04-09 RU RU2012113839/10A patent/RU2599452C2/ru active
-
2013
- 2013-05-02 JP JP2013097009A patent/JP6108944B2/ja active Active
- 2013-11-07 US US14/073,928 patent/US9433628B2/en active Active
-
2014
- 2014-05-09 HR HRP20140421AT patent/HRP20140421T1/hr unknown
-
2015
- 2015-09-18 JP JP2015185882A patent/JP6174645B2/ja active Active
- 2015-10-19 US US14/886,774 patent/US9486458B2/en active Active
- 2015-11-03 HR HRP20151174TT patent/HRP20151174T1/hr unknown
- 2015-11-30 HR HRP20151298TT patent/HRP20151298T1/hr unknown
-
2016
- 2016-07-15 US US15/211,087 patent/US10166245B2/en active Active
- 2016-07-15 US US15/211,094 patent/US10159682B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-03 AR ARP180100811A patent/AR111202A2/es unknown
- 2018-04-03 AR ARP180100810A patent/AR111351A2/es unknown
- 2018-11-19 US US16/195,083 patent/US10716796B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-24 HR HRP20191143TT patent/HRP20191143T1/hr unknown
- 2019-11-18 US US16/686,738 patent/US11207332B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-18 US US17/455,538 patent/US11938141B2/en active Active
-
2022
- 2022-11-18 US US18/057,031 patent/US20230104965A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3152154A (en) * | 1961-06-24 | 1964-10-06 | Vismara Francesco Spa | 17-monoesters of 17alpha, 21-dihydroxy steroids and process for the preparation thereof |
US3530038A (en) * | 1966-04-25 | 1970-09-22 | Koninklijke Gist Spiritus | Process for preparation of trihydroxy steroids |
WO2003014141A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Cosmo S.P.A. | 17alfa, 21-dihydroxypregnene esters as antiandrogenic agents |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CELASCO G. ET AL. "Biological profile of cortexolone-17alpha-propionate (CB-03-01), a new topical and peripherally selective androgen antagonist", Arzneimittelforschung, 2004, v.54, no.12, p.881-886. * |
CELASCO G. ET AL. "Biological profile of cortexolone-17alpha-propionate (CB-03-01), a new topical and peripherally selective androgen antagonist", Arzneimittelforschung, 2004, v.54, no.12, p.881-886. CHEUNG Y.W. ET AL. "Resistance to enzymic hydrolysis as a parameter in drug potency", International Journal of Pharmaceutics", 1985, v.21, p.325-333. * |
CHEUNG Y.W. ET AL. "Resistance to enzymic hydrolysis as a parameter in drug potency", International Journal of Pharmaceutics", 1985, v.21, p.325-333. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2599452C2 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СОЛЬВАТНАЯ ФОРМА КОРТЕКСОЛОН-17альфа-ПРОПИОНАТА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ | |
AU2014233577B2 (en) | Enzymatic process for obtaining 17 alpha-monoesters of cortexolone and/or its 9,11-dehydroderivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |