PT2173891E

PT2173891E - Processo enzimático para obtenção de 17-alfa-propionato de cortexolona na forma cristalina iii

Info

Publication number: PT2173891E
Application number: PT87753190T
Authority: PT
Inventors: Luigi Moro; Mauro Ajani
Original assignee: Cosmo Dermatos Srl
Priority date: 2007-08-03
Filing date: 2008-07-24
Publication date: 2014-05-19
Also published as: US20160051566A1; SI2503004T1; ES2732326T3; PL2503005T3; HRP20191143T1; US10716796B2; CA2691445C; EP2503004B1; US11207332B2; ES2551910T3; KR101495192B1; BRPI0814163A2; US10166245B2; KR20100044845A; WO2009019138A2; RU2012113839A; CN103450304A; EP3521298A1; CA2871025A1; RS54354B1

Description

ΕΡ 2 173 891/ΡΤ DESCRIÇÃO "Processo enzimático para obtenção de 17-alfa-propionato de cortexolona na forma cristalina III" É sabido que os derivados de cortexolona cujo grupo hidroxilo na posição C-17 foi esterificado com ácidos aromáticos ou alifáticos de cadeia curta, bem como os derivados do correspondente derivado de 9,11-desidro, possuem um efeito antiandrogénico.

Em ΕΡ 1 421 099, o 17 -propionato de cortexolona e o 17 -butanoato de 9,11-desidrocortexolona são descritos a respeito de uma elevada atividade biológica antiandrogénica demonstrada tanto /J in vitro", como " in vivo" num animal.

Em US 3 530 038 revela-se a preparação de uma forma cristalina de 17 -propionato de cortexolona, com um ponto de fusão de 126-129°C e um espetro de IV com bandas a 3500, 1732, 1713, 1655 e 1617 cm'1.

Em Gardi et al. (Gazz. Chim. It. 63, 431, 1963) e na patente dos EUA 3 152 154 é descrito um método de obtenção dos derivados atrás referidos, em que a conversão de cortexolona ou de 9,11-desidrocortexolona no ortoéster intermediário utiliza ortoésteres disponiveis no mercado na forma de mistura com solventes apróticos como ciclo-hexano e DMF, na presença de um catalisador ácido (por exemplo,PTSA.H20) . O ortoéster intermediário assim obtido pode ser utilizado como tal ou após purificação por suspensão num solvente capaz de solubilizar impurezas, de preferência um álcool. A hidrólise subsequente numa solução hidroalcoólica, tamponada a pH 4-5 de preferência com tampão de acetato, fornece o monoéster desejado.

Esta sintese está ilustrada no diagrama 1 a seguir. 2 ΕΡ 2 173 891/ΡΤ

Diagrama 1

R=CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2 R=CH3, CH3CH2

No entanto, os monoésteres assim obtidos demonstraram ser instáveis em condições de reação e, consequentemente, difíceis de manipular e isolar (R. Gardi et al., Tetrahedron Letters, 448, 1961). A instabilidade deve-se sobretudo à reação secundária de migração da posição 17 para a posição 21 do grupo acilo de esterificação.

Por conseguinte, para se obter os monoésteres atrás referidos com uma pureza química adequada à sua utilização em testes biológicos é necessário levar a cabo um processo de purificação no fim da síntese, geralmente cromatografia em coluna.

Além disso, em EUA 3 152 154 refere-se à inconveniência de levar a cabo a hidrólise do diéster num ambiente básico devido à formação de uma mistura de 17 , 2diol e de 17- e 21-monoésteres, juntamente com o produto inicial que não reagiu.

Agora, foi inesperadamente constatado que uma reação de alcoólise com uma lipase de Candida como biocatalisador pode ser convenientemente levada a cabo na preparação de 17 monoésteres de cortexolona, ou dos seus derivados de 9,11-desidro.

De fato, constatou-se que esta alcoólise enzimática do 17,21-diéster de cortexolona, ou do seu derivado 9,11-desidro, ocorre seletivamente na posição 21, movendo-se para o correspondente monoéster na posição 17, conforme se mostra no diagrama 2 a seguir: 3 ΕΡ 2 173 891/ΡΤ

Diagrama 2

A quimiosseletividade desta reação enzimática especial em condições de alcoólise de acordo com a presente invenção abre novas perspetivas para a preparação de 17 -monoésteres, à escala industrial e com rendimentos mais elevados, relativamente aos métodos já indicados na literatura.

Os diésteres que servem como substrato na reação da presente invenção podem ser preparados de acordo com o estado da técnica, por exemplo, como descrito por B. Turner, (Journal of American Chemical Society, 75, 3489, 1953), em que é levada a cabo a esterificação de corticosteróides com um ácido carboxilico linear na presença do seu anidrido e de mono-hidrato de PTSA.

Portanto, um objeto da presente invenção é um processo para a preparação de 17 -propionato de cortexolona na forma cristalina III, caracterizado pelo facto de um composto da fórmula II

em que R é CH3-CH2, reagir com um composto da fórmula R' OH, em que R' é uma cadeia alifática linear com 1 a 10 átomos de carbono, de preferência um alquilo Ci-C8, na presença de uma lipase de Candida. A lipase de Candida utilizada para catalisar o processo da presente invenção é de preferência escolhida entre a 4 ΕΡ 2 173 891/ΡΤ lipase de Candida cylindraceae (CCL) e a lipase de Candida antartica do tipo B (CALB). A lipase de Candida e, em especial, da Candida cylindracea e da Candida antartica demonstraram ser capazes de hidrolisar seletivamente a função éster na posição 21, ao contrário da lipase pancreática porcina (PPL) e da lipase de Pseudomonas fluorescens, que provaram ser quase inativas. A quantidade da referida enzima, calculada em relação ao substrato inicial, pode variar consoante o tipo de enzima utilizada. Em particular, a referida enzima é de preferência utilizada numa quantidade no intervalo de 100 a 1 000 000 L/mmole; mais de preferência, no intervalo de 1000 a I 000 000 L/mmole no caso da CCL e no intervalo de 100 a 100 000 L/mmole no caso da CALB. Ainda mais preferivelmente, a referida enzima está presente numa quantidade de cerca de 60 000 U/mmole no caso da CCL, e cerca de 5000 L/mmole no caso da CALB.

Além disso, sob um ponto de vista económico/industrial, ficou provada a possibilidade de reutilizar estas enzimas em vários ciclos sem perda de atividade catalítica. A concentração dos diésteres iniciais de fórmula geral II é preferivelmente cerca de 0,01 a 0,15 molar, mais preferivelmente cerca de 0,025 molar. O processo da invenção ocorre na presença de um solvente orgânico, preferivelmente de um solvente orgânico aprótico. O referido solvente é preferivelmente selecionado entre tolueno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, diclorometano e/ou clorofórmio. O álcool R' OH de acordo com a invenção é preferivelmente selecionado entre metanol, etanol, butanol e/ou de octanol. O referido álcool está preferivelmente presente numa quantidade entre cerca de 0,5 e cerca de 50 moles por mole de substrato inicial, mais preferivelmente de 5 moles por mole de substrato. 5 ΕΡ 2 173 891/ΡΤ Ο processo de acordo com a presente invenção ocorre preferencialmente sob agitação constante, até o diéster inicial de fórmula II estar dissolvido. Subsequentemente, a enzima utilizada é removida por filtração, preferivelmente filtração por Celite, e o monoéster da fórmula 1 é obtido por evaporação do solvente sob baixa pressão. 0 tempo de reação do processo situa-se geralmente no intervalo de 20 a 150 horas, de preferência no intervalo de 24 a 72 horas, e a temperatura de reação está preferivelmente no intervalo de cerca de 10 até 48C, mais preferivelmente no intervalo de 20 a 32°C. A Tabela 1 adiante resume as condições de reação e os resultados de alcoólises enzimáticas, incluindo aquela de acordo com a presente invenção. TABELA 1

Reações de alcoólise enzimática a partir de 17 ,2diésteres de cortexolona para produzir os correspondentes 17 -monoésteres

Composto da fórmula II (diéster) Enzima Álcool Solvente Tempo reação (horas) Rendimento monoéster fórmula I* Diacetato CCL Otanol Tolueno 51 97% CALB Etanol Tolueno 96 67% CALB Otanol Acetonitrilo 51 88% Dipropionato CCL Etanol Tolueno 120 73% CCL Butanol Tolueno 24 100% CCL Otanol Tolueno 28 100% CCL Butanol Acetonitrilo 96 91% CCL Butanol Tetra-hidrof 96 86% CCL Butanol Clorofórmio 96 10% PPL Otanol Tolueno 120 13% PFL Metanol Clorofórmio 24 0% CALB Otanol Acetonitrilo 76 91% Dibutanoato CCL Tolueno Butanol 74 98% CCL Tolueno Otanol 24 98% Divalerato CCL Tolueno Butanol 74 81% CCL Tolueno Otanol 48 97% *As percentagens de conversão foram determinadas a partir de espetros de 1H-RMN, das integrações dos sinais dos hidrogénios na posição 21 dos diésteres e monoésteres correspondentes. 6

ΕΡ 2 173 891/PT Ο método enzimático também provou ser útil não só para a conversão de 17 -21-diésteres de cortexolona ou de 9,11-desidrocortexolona; em particular, o 17a-butanoato de 9,11-dehidrocortexolona foi obtido a partir do correspondente dibutanoato utilizando de preferência a enzima de CCL e metanol como álcool aceitador do grupo acilo. A concentração dos derivados iniciais de 9,11-desidro é preferivelmente de 0,01 a 0,15 molar, mais preferivelmente de 0,025 molar.

Neste caso, o tempo de reação é preferivelmente de 45 a 55 horas, mais preferivelmente de 53 horas.

Também neste caso, a temperatura de reação está preferivelmente no intervalo de 10 a 48°C, mais preferivelmente no intervalo de 20 a 32°C. A Tabela 2 a seguir mostra as condições de reações de alcoólise enzimática de 17 ,^dibutanoato de 9,11- desidrocortexolona e o rendimento final nos respetivos monoésteres. TABELA 2

Reações de alcoólise enzimática de 17 ,2-1iiésteres de 9,11- desidrocortexolona para produzir os correspondentes 17 - monoésteres.

Composto da fórmula II (diéster) Enzima Álcool Solvente Tempo reação (horas) Rendimento composto fórmula I* Dibutanoato CCL Metanol Tolueno 53 79% Dibutanoato CCL Etanol Tolueno 53 28% Dibutanoato CCL Butanol Tolueno 53 100% Dibutanoato CCL Octanol Tolueno 53 100% *As percentagens de conversão foram determinadas a partir de espetros de 1H—RMN, das integrações dos sinais dos hidrogénios na posição 21 dos diésteres e monoésteres correspondentes.

Além disso, o processo de acordo com a presente invenção compreende um passo final de cristalização. 7

ΕΡ 2 173 891/PT Ο solvente do referido passo de cristalização é selecionado entre uma mistura de diclorometano/n-hexano, ou de acetona/n-hexano, ou de etanol/água em qualquer proporção.

Assim, outro objeto da presente invenção é a forma cristalina III de 17 -propionato de cortexolona, tal como definido nas reivindicações. A forma cristalina I do 17 -propionato é de preferência obtida por cristalização a partir de éter terc-butilmetilico. A concentração de 17 -propionato no referido solvente é de 0,9 a 1,1 g em 9-11 ml de éter terc-butilmetilico, de preferência 1 g em 10 ml. A referida forma cristalina I é caracterizada por um ponto de fusão no intervalo de cerca de 133 a 135°C, e/ou um DRX como o da Fig. 1, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 2, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 3. A forma cristalina II do 17 -propionato é de preferência obtida por cristalização a partir de éter diisopropílico. A concentração no referido solvente situa-se, de preferência, no intervalo de 0,9 a 1,1 g, em 54-66 ml de éter diisopropílico. A referida forma cristalina II é caraterizada por um ponto de fusão no intervalo de cerca de 114 a 116°C, e/ou um DRX como o da Fig. 4, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 5, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 6. A forma cristalina III do 17 -propionato é de preferência obtida por cristalização a partir de uma mistura de diclorometano/n-hexano, de preferência numa proporção de cerca de 1/30, de uma mistura acetona/n-hexano, de preferência numa proporção de cerca de 1/8, ou de uma mistura de etanol/água, de preferência numa proporção de cerca de 1/2. O ponto de fusão das referidas formas cristalinas III não pôde ser determinado. A forma cristalina III obtida a partir de diclorometano/n-hexano apresenta um DRX como o da Fig. 7, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 8, e/ou um IV como o da Fig. 9. A forma cristalina III obtida a partir de acetona/n-hexano apresenta um DRX como o da Fig. 10, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 11, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 12. A forma cristalina III obtida a partir de 8 ΕΡ 2 173 891/ΡΤ etanol/água apresenta um DRX como se mostra na Fig. 13, e/ou um DSC como o da Fig. 14, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 15. A forma cristalina I de 9,ll-desidro-17 -cortexolona é de preferência obtida a partir de éter terc-butilmetilico, éter diisopropilico, uma mistura de diclorometano/n-hexano de preferência numa proporção de 1/15, ou uma mistura de acetona/n-hexano de preferência numa proporção de 1/5. A forma cristalina I obtida a partir de éter terc-butilmetilico apresenta um DRX como se mostra na Fig. 16, e/ou um DSC como o da Fig. 17, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 18. A forma cristalina I obtida a partir de éter diisopropilico apresenta um DRX como o da Fig. 19, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 20, e/ou um IV como o da Fig. 21. A forma cristalina I obtida a partir de diclorometano/n-hexano apresenta um DRX como o da Fig. 22, e/ou um DSC como se mostra na Fig. 23, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 24. A forma cristalina I obtida a partir de acetona/n-hexano apresenta um DRX como se mostra na Fig. 25, e/ou um DSC como o da Fig. 26, e/ou um IV como ilustrado pela Fig. 27.

As diferenças que se podem ver nos diagramas DRX relativas à forma III do 17 -propionato e à forma I do derivado 9,11-desidro devem ser consideradas irrelevantes, pois são causadas por fenómenos de falta de orientação do cristal. Da mesma forma, as diferenças observadas no IV e DSC devem ser considerados irrelevantes, uma vez que são devidas a variações na preparação da amostra e/ou durante a análise. A Tabela 3 apresenta algumas características das formas cristalinas atrás referidas, assim como as condições para obtenção das mesmas. 9 ΕΡ 2 173 891/ΡΤ TABELA 3

Composto fórmula I (monoéster Forma sólida Solvente Concentração (g comp/ml solvente) P.F. (°C) DRX DSC IV 17 Propionato cortexol Forma cristall Éter tert-butilmetílico 1 g/10 ml 133- 135 Fig. 1 134, 90 °C ( H=40,6 í j/g) Fi<?- 2 Fig. 3 Forma cristall I Éter diisopropilico 1 g/60 ml 114- 116 Fig. 4 115,85°C ^ H=46,6! j/g) Fi<?- 5 Fig. 6 Forma cristall II Diclorometano /n-hexano 1 g/15,5 ml (diclorom/n-hexano 1/30) n. d. Fig. 7 134, 90 °C ( H=42,4! J/g) Fig· 8 Fig. 9 Forma cristal III Acetona/n-hexano 1 g/9 ml (acetona/n-hexano 1/8) n.d. Fig. 10 134,18 °C (AH=43, 83 J/g) Fig 11 Fig. 12 Forma cristall II Etanol/ Água 1 g/24 ml (etanol/água 1/2) n.d Fig. 13 134, 29 °C ( H=43,3‘ J/g) Fig 14 Fig. 15 9,11-Desid 17 cortexol Forma cristall Éter tert-butilmetílico 1 g/24 ml n. d Fig. 16 137, 45 °C ( H=62,6; J/g) Fig 17 Fig. 18 Forma cristal I Éter diisopropilico 1 g/96 ml 136 Fig. 19 136, 76 °C ( H=60,4! J/g) Fig.20 Fig. 21 Forma cristall Diclorometano /n-hexano 1 g/16 ml (dicloromet/ n-hexano 1/15) n.d. Fig. 22 136, 65 °C ( H=66,6( J/g) Fig. 23 Fig. 24 Forma cristal I Acetona/n-hexano 1 g/21 ml (acetona/n-hexano 1/5) n.d. Fig. 25 136, 49 °C ( H=67,6' J/g) Fig 26 Fig. 27

Foi determinada a existência de uma forma cristalina pseudopolimorfa de 17 -propionato, caracterizada pela presença de uma molécula de água de cristalização e definida como a forma de solvato IV. A forma cristalina de solvato IV do 17 -propionato de etilo é de preferência obtida por cristalização a partir de uma mistura de solvente orgânico/água, numa proporção geralmente no intervalo de 1/2 a 2/1, de preferência a partir de propilenoglicol/água, numa proporção de 1/1* ou de polietilenoglicol/água, numa proporção de 1/1. 10 ΕΡ 2 173 891/ΡΤ A forma cristalina de solvato IV obtida a partir de propilenoglicol/água 1/1 apresenta um DRX como o da Fig. 28 e/ou um IV como o da Fig. 29. A cristalização de 17 -propionato de metilo em forma de solvato pode ocorrer durante o processo de formulação da forma farmacêutica final, processo de fabrico da forma farmacêutica esse que leva a cabo a dissolução do principio ativo num solvente orgânico, tal como, por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol ou álcoois alifáticos de cadeia curta, seguida pela adição de água numa proporção de 1/3 a 3/1 com o solvente orgânico utilizado na dissolução do princípio ativo.

Além disso, um objeto da presente invenção é uma composição farmacêutica que contém as formas cristalinas III do 17 -propionato de cortexolona em associação com pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável.

As composições da presente invenção podem estar na forma sólida, semissólida e pastosa e são preferivelmente selecionadas entre comprimidos, cápsulas, pós, péletes, suspensões, emulsões, cremes, gel, pomadas ou pastas, tanto prontas a utilizar como para serem reconstituídas antes de utilização.

Por fim, um objeto da presente invenção é a utilização, de preferência por seres humanos, das formas cristalinas III de 17 -propionato de cortexolona, na preparação de um medicamento para tratar patologias que afetam o sistema urogenital, o sistema endócrino, a pele e/ou os apêndices cutâneos.

Em especial, um objeto da presente invenção é a utilização de uma formulação líquida ou semilíquida para administração tópica, tal como, por exemplo, creme, gel, pomada, emulsão ou dispersão, constituída por 17 -propionato de cortexolona no intervalo de 0,1 a 2% em peso, de preferência no intervalo de 0,2 a 1%, sob a forma cristalina III, tanto no estado de solução como de dispersão cristalina, sendo este último obtido possivelmente também de forma 11 ΕΡ 2 173 891/ΡΤ extemporânea, por precipitação do principio ativo cristalino mediante a adição de água ou de uma solução aquosa a uma solução com o mesmo principio ativo num solvente orgânico ou numa mistura de solventes orgânicos, a fim de se preparar um medicamento para o tratamento de patologias que afetam o sistema urogenital, o sistema endócrino, a pele e/ou apêndices cutâneos.

Os exemplos seguintes são incluídos para esclarecer ainda mais a presente invenção, sem a limitar de forma alguma.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Alcoólise com CCL de 17 ,21-dipropionato de cortexolona

Adicionar butanol (0,4 g, 5,45 mmole) e CCL (17,4 g, 3,86 U/mg, Fluka) a uma solução de 17 ,21-dipropionato de cortexolona (0,5 g, 1,09 mmole) em tolueno (50 ml). Manter mistura sob agitação, a 30°C, monitorizando o progresso da reação por TLC (tolueno/acetato de etilo 6/4), até o material inicial estar dissolvido (24 horas). Retirar a enzima por filtração através de uma camada de Celite. Recuperar o 17 propionato de cortexolona (0,437, 99%) após evaporação sob baixa pressão. Por cristalização em éter diisopropílico, é obtido um produto com um grau de pureza > 99% por HPLC. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3), sinais relevantes em (ppm) 5,78 (br s, 1 Η, H-4), 4,32 (dd, 1 Η, H-21), 4,25 (dd, 1H, H-21), 1,22 (s, 3H, CH3-19), 1,17 (t, 3H, CH3) , 0,72 (s, 3H, CH3-

18) . P.F. 114°C

Exemplo 2 (comparativo)

Prepara-se 17 -butanoato de cortexolona de acordo com o método descrito no exemplo 1. 1H-RMN, sinais relevantes em (ppm) 5,78 (br s, 1H, H-4), 4,32 (dd, 1H, H-21), 4,26 (dd, 1H, H-21), 1,23 (s, 3H, CH3-

19) , 0,97 (t, 3H, CH3), 0,73 (s, 3H, CH3-I8). P.F. 134-136°C 12 ΕΡ 2 173 891/ΡΤ

Exemplo 3 (comparativo)

Prepara-se 17 -valerato de cortexalona, de acordo com o método descrito no exemplo 1. 1H-NMR, sinais relevantes em (ppm) 5,77 (br s, 1H, H- 4), 4,32 (dd, 1H, H-21), 4,26 (dd, 1H, H-21), 1,22 (s, 3H, CH3-19) , 0,95 (t, 3H, CH3), 0,72 (s, 3H, CH3-I8). P.F. 114°C (éter diisopropilico).

Exemplo 4 (comparativo)

Prepara-se 17 -butanoato de 9,11-desidrocortexolona de acordo com o método descrito no exemplo 1. 1H-RMN sinais relevantes em (ppm) 5, 77 (br s, 1H, H- 4), 5,54 (m, 1H, H-9), 4,29 (dd, 1H, H-21), 4,24 (dd, 1H, H-21), 1,32 (s, 3H, CH3-19), 0,94 (t, 3H, CH3) , 0,68 (s, 3H, CH3-18). P.f. 135-136°C (acetona/hexano).

Exemplo 5

Alcoólise com CALB de 17 ,21-dipropinato de cortexolona

Dissolver 17 ,2-dipropionato de cortexolona (0,5 g, 1,09 mmole) em acetonitrilo (40 ml), adicionar CALB (2,3 g, 2,5 U/mg, Fluka) e octanol (0,875 ml). Deixar a mistura sob agitação, a 30°C, durante 76 horas. Remover a enzima por filtração com um filtro de papel. Após evaporação do solvente, recuperar o sólido (0,4758) que, após análise por 1H-RMN, será constituído por 17 -propionato de cortexolona em 91%.

Exemplo 6

Cristalização

Adicionar o solvente (éter t-butilmetílico ou éter diisopropilico) à amostra de acordo com as proporções indicadas na Tabela 3. Aquecer a mistura até à temperatura de ebulição do solvente, sob agitação, até a amostra dissolver 13 ΕΡ 2 173 891/ΡΤ completamente. Arrefecer até à temperatura ambiente e deixar a esta temperatura, sob agitação, durante 6 horas. Filtrar através de um funil de Buchner e manter o sólido obtido sob baixa pressão, à temperatura ambiente, durante 15 horas e, em seguida, a 40°C, durante 5 horas.

Exemplo 7

Precipitação

Dissolver a amostra no solvente adequado (diclorometano, acetona, acetato de etilo ou etanol) de acordo com as proporções indicadas na tabela 3 e, em seguida, adicionar o solvente, que pode ser hexano ou água, de acordo com as proporções indicadas na tabela 3, mantendo a mistura sob agitação e à temperatura ambiente. Recuperar o precipitado por filtração através de um funil de Buchner e dessecar como no Exemplo 6.

Exemplo 8

Obtenção de uma forma farmacêutica contendo o medicamento numa forma cristalina definida.

Preparar um creme fluido constituído por álcool cetilico a 2%, monoestearato de glicerilo a 16%, óleo de vaselina a 10%, propilenoglicol a 13%, polietilenoglicol de baixa polimerização a 10%, polissorbato 80 a 1,5% e água purificada a 47,5%. Adicionar 1 g de 17 -propionato de cortexolona na forma cristalina III a 100 g deste creme e sujeitar a mistura a um agitador de turbina até completa homogeneidade. É assim obtido um creme com uma fração de princípio ativo dissolvida no veículo de formulação e uma fração de princípio ativo não dissolvida e presente como um cristal de forma cristalina III. Esta preparação é apropriada para utilização como veículo de formulação em testes de penetração cutânea com células de Franz, registando um coeficiente de penetração no intervalo de 0,04-0,03 cm/h. 14 ΕΡ 2 173 891/ΡΤ

Exemplo 9 (comparativo)

Obtenção de forma farmacêutica contendo o medicamento na forma de solvato IV para substituição do solvente durante o processo de formulação galénica.

Dissolver 100 g de 17 -propionato de cortexolona na forma cristalina III em 2500 g de propilenoglicol, sob agitação e à temperatura ambiente. Utilizando um turboemulsionador e aumentando temperatura até cerca de 70°C, preparar separadamente uma emulsão com 250 g de álcool cetilico, 1500 g de monoestearato de glicerilo, 1000 g de parafina liquida, 5 g de mistura de tocoferóis, 100 g de polissorbato 80 e 4650 g de água. Após arrefecimento da emulsão até cerca de 30°C, adicionar, sob agitação e pressão negativa, a solução de 17 -propionato de cortexolona em propilenoglicol. Manter o creme emulsionado sob agitação até à homogeneidade, assegurando uma temperatura baixa por circulação de liquido de arrefecimento. O creme contém uma fração cristalina dispersa, feita de um principio ativo na forma cristalina de solvato IV, obtida pela precipitação do próprio principio ativo na solução glicólica que o continha quando foi adicionada à formulação predominantemente aquosa. 0 espetro de DRX da forma cristalina presente no creme está apresentado na Fig. 30.

Lisboa, 2014-05-08

Claims

ΕΡ 2 173 891/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Processo de preparação de 17 -propionato de cortexolona na forma cristalina III, em que a referida forma cristalina III é caracterizada por um espetro de DRX (difração de raios X) como representado nas Figuras 7, 10 ou 13, por um espetro de DSC (calorimetria diferencial de varrimento) como representado nas Figuras 8, 11 ou 14, e por um espetro de IV (infravermelho) como representado nas Figuras 9, 12 ou 15, o referido processo compreendendo a reação de um composto de fórmula II

no seio de um solvente orgânico e na presença de uma lipase de Candida, com um composto de fórmula III R' OH(III) em que R é CH3-CH2 e R' é uma cadeia alifática linear com 1 a 10 átomos de carbono, para se obter 17 -propionato de cortexolona, e a cristalização do referido 17 -propionato de cortexolona numa mistura de diclorometano/n-hexano, ou numa mistura de acetona/n-hexano, ou numa mistura de etanol/água, para se obter 17 -propionato de cortexolona na forma cristalina III.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o rácio da referida mistura de diclorometano/n-hexano ser cerca de 1/30, o rácio da referida mistura de acetona/n-hexano ser cerca de 1/8, ou o rácio da referida mistura de etanol/água ser cerca de 1/2.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R' ser uma cadeia alifática com 1 a 8 átomos de carbono. ΕΡ 2 173 891/ΡΤ 2/4
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido solvente orgânico ser aprótico.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o referido solvente aprótico orgânico é selecionado entre tolueno, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, diclorometano e/ou clorofórmio.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto de fórmula II está presente numa quantidade de cerca de 0,01 a 0,15 molar, preferivelmente de 0,025 molar.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto de fórmula III é selecionado entre metanol, etanol, butanol e/ou octanol.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto de fórmula III está presente numa quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 50 moles por mole de composto de fórmula II.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o referido composto de fórmula III está presente numa quantidade de 5 moles por mole de composto de fórmula II.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a referida lipase de Candida é de Candida cylindracea (CCL) ou de Candida antartica do tipo B (CALB).
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a referida lipase de Candida está presente numa quantidade de cerca de 100 a 1 000 000 U/mmole.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a referida lipase de Candida está presente numa quantidade de cerca de 1000 a 1 000 000 U/mmole de Candida cylindracea (CCL), e de cerca de 100 a 100 000 U/mmole de Candida antartica do tipo B (CALB). ΕΡ 2 173 891/ΡΤ 3/4
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de a reação de um composto de fórmula II com um composto de fórmula III ser levada a cabo a uma temperatura no intervalo de 10 a 48°C.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de a temperatura estar no intervalo de 20 a 32°C.
15. 17 -Propionato de cortexolona na forma cristalina III, caracterizado por um espetro de DRX tal como representado nas Figuras 7, 10 ou 13, por um espetro de DSC tal como representado nas Figura 8, 11 ou 14, e por um espetro de IV como representado nas Figuras 9, 12 ou 15.
16.
17 -Propionato de cortexolona na forma cristalina III de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por um espetro de DRX como o representado na Figura 7, um espetro de DSC como o representado na Figura 8, e por um espetro de IV como o representado na Figura 9. 17. 17 -Propionato de cortexolona na forma cristalina III de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por um espetro de DRX como o representado na Figura 10, um espetro de DSC como o representado na Figura 11, e por um espetro de IV como o representado na Figura 12.
18. 17 -Propionato de cortexolona na forma cristalina III de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por um espetro de DRX como o representado na Figura 13, um espetro de DSC como o representado na Figura 14, e por um espetro de IV como o representado na Figura 15.
19. Composição farmacêutica contendo 17 -propionato de cortexolona na forma cristalina III de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 18, em associação com pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, em forma sólida, semissólida ou pastosa. ΕΡ 2 173 891/ΡΤ 4/4
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, em que a referida composição está sob a forma de um comprimido, cápsula, pó, pélete, suspensão, emulsão, creme, gel, pomada ou pasta.
22. 17 -Propionato de cortexolona na forma cristalina III de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 18, para utilizar no tratamento de patologias que afetam o sistema urogenital, o sistema endócrino, a pele e/ou apêndices cutâneos.
23. 17 -Propionato de cortexolona na forma cristalina III de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 18, para utilizar no tratamento de acne, dermatite seborreica, alopecia androgénica, hirsutismo, hiperplasia prostática benigna, formas de cancro da próstata, contraceção masculina, sindrome do ovário policístico, puberdade precoce e controle de comportamentos sexuais agressivos ou aberrantes. Lisboa, 2014-05-08