EA029402B1 - Transdermal agent for treating and preventing joint and soft tissue diseases, combined transdermal preparation for treating and preventing joint and soft tissue diseases and method for production thereof - Google Patents

Abstract

The invention relates to medicine and chemical and pharmaceutical industry, namely to transdermal preparations for preventing and treating joint and soft tissue diseases, containing as active components cartilage protectors and non-steroid anti-inflammatory drugs. The preparation contains glucosamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as cartilage protector, ketoprofen as non-steroid anti-inflammatory drug, and pharmaceutically acceptable base contains a mixture of solvent, antioxidant for cartilage protector, gelling agent and emulsifiers, wherein acidity of the preparation varies from pH 3.0 to 2.0. The invention makes it possible to widen a range of products used and to provide a transdermal agent for treating and preventing joint and soft tissue diseases having high stability, high degree of transdermal penetration of active component and minimal side effects.

Description

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к трансдермальным препаратам для профилактики и лечения болезней суставов и мягких тканей, содержащих в качестве активных компонентов хондропротекторы и нестероидные противовоспалительные средства. В качестве хондропротектора препарат содержит глюкозамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве нестероидного противовоспалительного средства кетопрофен, а фармацевтически приемлемая основа содержит смесь растворителя, антиоксиданта для хондропротектора, гелеобразователя и эмульгаторов, при этом кислотность препарата находится в пределах от 3,0 до 2,0 рН. Изобретение позволяет расширить арсенал используемых средств и получить трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, обладающее высокой стабильностью, обеспечивающее высокую степень трансдермального проникновения активного компонента и обладающее минимальными побочными эффектами.The invention relates to the field of medicine and the pharmaceutical industry, namely to transdermal preparations for the prevention and treatment of diseases of the joints and soft tissues containing chondroprotectors and non-steroidal anti-inflammatory drugs as active components. As a chondroprotector, the drug contains glucosamine or its pharmaceutically acceptable salt, ketoprofen as a non-steroidal anti-inflammatory agent, and the pharmaceutically acceptable base contains a mixture of solvent, antioxidant for chondroprotector, gelling agent and emulsifiers, while the acidity of the drug ranges from 3.0 to 2.0 pH The invention allows to expand the Arsenal of the means used and to obtain a transdermal agent for the treatment and prevention of diseases of the joints and soft tissues, which has high stability, provides a high degree of transdermal penetration of the active component and has minimal side effects.

029402029402

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к трансдермальным препаратам для профилактики и лечения болезней суставов и мягких тканей, использующих в качестве активных компонентов хондропротекторы и нестероидные противовоспалительные средства.The invention relates to the field of medicine and the pharmaceutical industry, namely to transdermal preparations for the prevention and treatment of diseases of the joints and soft tissues, using chondroprotectors and nonsteroidal anti-inflammatory drugs as active ingredients.

Остеоартроз (артроз, остеоартрит, деформирующий остеоартроз) (далее - ОА) - хроническое прогрессирующее заболевание синовиальных суставов, этиология которого неизвестна. Остеоартрозы относят к тяжелым недугам человечества, а проблема их лечения является одной из ключевых в терапии, ортопедии, ревматологии и клинической фармации. Они широко распространены среди людей пожилого и зрелого возраста, характеризуются дегенерацией суставного хряща, структурными изменениями субхондральной кости, умеренно или выражено протекающими синовитами, хроническим течением и тенденцией к прогрессированию. Все это обуславливает снижение трудоспособности (в среднем в 60% случаев) и приводит в 11,5% случаев к инвалидности больных наиболее трудоспособного возраста.Osteoarthrosis (arthrosis, osteoarthritis, deforming osteoarthrosis) (hereinafter - OA) is a chronic progressive disease of the synovial joints, the etiology of which is unknown. Osteoarthrosis is considered a serious disease of humanity, and the problem of their treatment is one of the key in therapy, orthopedics, rheumatology and clinical pharmacy. They are widespread among people of old and mature age, characterized by degeneration of articular cartilage, structural changes in the subchondral bone, moderate or pronounced flowing synovitis, chronic course and a tendency to progression. All this causes a decrease in working capacity (on average in 60% of cases) and leads in 11.5% of cases to the disability of patients of the most working age.

Особую значимость приобретает данная проблема в связи с ростом продолжительности жизни человека. Согласно проведенным эпидемиологическим исследованиям дистрофические изменения в суставах обнаруживаются в 50% случаев у людей старше 40 лет, а в возрасте 70 лет это заболевание отмечено у 90% населения. В целом, удельный вес ОА в общей структуре заболеваемости населения составляет 12% и занимает первое место среди патологий суставов.Of particular importance is the problem due to the increase in human longevity. According to epidemiological studies, dystrophic changes in the joints are found in 50% of cases in people over 40 years of age, and at the age of 70 years this disease is noted in 90% of the population. In general, the proportion of OA in the overall structure of the incidence of the population is 12% and ranks first among the pathologies of the joints.

При ОА нарушения определяются во всех структурных компонентах сустава, но наиболее выраженные изменения прослеживаются в суставном хряще, в соответствии с чем выделяют 4 стадии ОА. Имеются разные точки зрения на гистохимические и метаболические нарушения в суставном хряще при ОА, в частности снижение содержания глюкозаминогликанов (Г АГ), связанное с угасанием биохимических процессов в хондроцитах. С другой стороны, отмечается понижение способности хряща удерживать вновь синтезированные хондроцитами макромолекулы ГАГ в матриксе за счет превращения их в форму, не способную вступать в связь с гиалуроновой кислотой. С развитием дистрофических и деструктивных нарушений в суставном хряще снижается плотность хондроцитов за счет их гибели.In OA, violations are determined in all structural components of the joint, but the most pronounced changes are observed in the articular cartilage, in accordance with which 4 stages of OA are distinguished. There are different points of view on histochemical and metabolic disorders in articular cartilage in OA, in particular the reduction of glucosaminoglycans (G AH) associated with the extinction of biochemical processes in chondrocytes. On the other hand, there is a decrease in the ability of cartilage to retain GAG macromolecules re-synthesized by chondrocytes in the matrix due to their transformation into a form that is unable to bond with hyaluronic acid. With the development of dystrophic and destructive disorders in articular cartilage, the density of chondrocytes decreases due to their death.

Разрушение суставного хряща возможно из-за воздействия ферментов, которые возникают при воспалении. Существенным звеном в патогенезе заболевания может быть повышение биосинтеза простагландинов и накопление их в синовиальной жидкости, что способствует повреждению хрящевой ткани и индукции синовита (воспаления синовиальной оболочки). Воспалительный процесс в условиях ОА приводит к деструкции суставного хряща.Destruction of articular cartilage is possible due to the effects of enzymes that occur during inflammation. An important link in the pathogenesis of the disease can be an increase in the biosynthesis of prostaglandins and their accumulation in the synovial fluid, which contributes to cartilage damage and induction of synovitis (inflammation of the synovial membrane). The inflammatory process in OA conditions leads to the destruction of articular cartilage.

ОА сопровождается болью, которая усиливается при прогрессировании заболевания.OA is accompanied by pain, which increases with the progression of the disease.

Медикаментозная терапия больных ОА должна проводиться комплексно, повторяющимися курсами с учетом особенностей протекания заболевания (стадии и фазы процесса), соматического и психоэмоционального состояния больного. К числу основных задач проводимого лечения ОА можно отнестиDrug therapy of patients with OA should be conducted in a comprehensive, repetitive course, taking into account the characteristics of the course of the disease (stages and phases of the process), the somatic and psycho-emotional state of the patient. The main objectives of the treatment of OA can be attributed

уменьшение выраженности болевого синдрома;reducing the severity of pain;

улучшение функции пораженного сустава и снижение нетрудоспособности; предотвращение или замедление прогрессирования заболевания и его осложнений.improving the function of the affected joint and reducing disability; preventing or slowing the progression of the disease and its complications.

ОА требует всестороннего лечения, включающего симптоматическую терапию, связанную с подавлением воспаления и уменьшением боли, и базисную терапию, предполагающую применение хондропротекторов. Для фармакологической коррекции внутрисуставных нарушений при ОА наиболее часто используют три группы препаратов:OA requires comprehensive treatment, including symptomatic therapy associated with the suppression of inflammation and the reduction of pain, and basic therapy involving the use of chondroprotectors. For the pharmacological correction of intraarticular disorders in OA, three groups of drugs are most often used:

стероидные противовоспалительные препараты (СПВП); нестероидные противовоспалительные средства (НПВС); хондропротекторы.steroidal anti-inflammatory drugs (SPVP); nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs); chondroprotectors.

Кроме того, широко назначают медикаментозные препараты, подавляющие активность лизосомальных ферментов, улучшающие внутрикостное и регионарное кровообращение, нормализующие тонус околосуставных мышц, стимулирующие метаболические процессы в организме.In addition, widely prescribed drugs that inhibit the activity of lysosomal enzymes, improve intraosseous and regional blood circulation, normalize the tone of the periarticular muscles, stimulate metabolic processes in the body.

СПВП, как правило, применяют для внутрисуставных инъекций для купирования воспалительного процесса. В целом, действие глюкокортикостероидов (ГКС) на суставной хрящ и синовиальную мембрану носит ингибирующий характер и может вызывать дегенеративные изменения в суставе.SPVP, as a rule, is used for intra-articular injections for the relief of the inflammatory process. In general, the action of glucocorticosteroids (GCS) on the articular cartilage and synovial membrane is inhibitory in nature and can cause degenerative changes in the joint.

НПВС используют для системного и местного лечения остеоартроза при острой и хронической боли. Основной механизм действия НПВС - угнетение биосинтеза простагландинов, образующихся из арахидоновой кислоты путем ингибирования циклооксигеназы. Продукты метаболизма арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены) являются медиаторами воспаления. Основные виды действия НПВС: противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее.NSAIDs are used for systemic and local treatment of osteoarthritis in acute and chronic pain. The main mechanism of action of NSAIDs is the inhibition of the biosynthesis of prostaglandins formed from arachidonic acid by inhibiting cyclooxygenase. Metabolism products of arachidonic acid (prostaglandins and leukotrienes) are mediators of inflammation. The main types of action of NSAIDs: anti-inflammatory, analgesic, antipyretic.

Выбор НПВС базируется не только на эффективности основных видов действия, но и на отсутствии или степени выраженности присущих им побочных эффектов, например ульцерогенного действия. В случае остеоартроза очень важным становится действие НПВС на метаболизм суставного хряща. Так, известно, что при системном воздействии ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен, фенопрофен, фенилбутазон ингибируют синтез ГАГ; мелоксикам, пироксикам, диклофенак, сулиндак, целекоксиб не оказывают влияния на биосинтез ГАГ, а беноксапрофен, тиапрофеновая кислота, парацетамол и рофекоксиб стимулируют синтез ГАГ. Хондропротекторное действие на суставной хрящ оказываетThe choice of NSAIDs is based not only on the effectiveness of the main types of action, but also on the absence or severity of their inherent side effects, such as ulcerogenic action. In the case of osteoarthritis, the effect of NSAIDs on the metabolism of articular cartilage becomes very important. So, it is known that with systemic exposure to acetylsalicylic acid, indomethacin, ibuprofen, fenoprofen, phenylbutazone inhibit the synthesis of GAG; meloxicam, piroxicam, diclofenac, sulindac, celecoxib do not affect the biosynthesis of GAG, and benoxaprofen, tiaprofenic acid, paracetamol and rofecoksib stimulate the synthesis of GAG. Chondroprotective effect on articular cartilage has

- 1 029402- 1 029402

нифлуминовая кислота. Кетопрофен не оказывает катаболического действия на хрящевую ткань, а в концентрациях 10^-4 моль/л способен стимулировать синтез протеогликана в клетках незрелого хряща человека.nifluminic acid. Ketoprofen does not have a catabolic effect on cartilage tissue, and at concentrations of 10 ^-4 mol / l is able to stimulate the synthesis of proteoglycan in the cells of the immature human cartilage.

При острой боли для терапии остеоартроза назначают препараты, устраняющие симптоматические нарушения, обусловленные венозной недостаточностью, в частности, для местного применения назначают троксевазин гель.In acute pain, for the treatment of osteoarthritis, drugs are prescribed that eliminate symptomatic disorders caused by venous insufficiency, in particular, troxevasin gel is prescribed for topical administration.

При хронической боли и стадии ремиссии для терапии остеоартроза назначают препараты с хондромодулирующим (хондропротекторным) действием на суставной хрящ. В настоящее время широко используются препараты, содержащие низкомолекулярные сахара (глюкозамин) и полисахариды (хондроитин сульфат натрия), а также их комбинации. В основном эти препараты предназначены для системного воздействия после орального применения в форме твердых капсул. Однако в последнее время на рынке государств СНГ появились мягкие лекарственные средства, содержащие хондроитин сульфат натрия: хондроксид мазь 5% (ОАО "Нижфарм"), хондроксид гель 5% (ОАО "Нижфарм") и хондроитинфитофарм эмульгель 5% (ОАО "Фитофарм"). ОАО "Нижфарм" запатентованы составы мягких лекарственных средств, содержащих хондроитин, глюкозамин и диметилсульфоксид, который выступает в роли пенетратора и противовоспалительного вещества [патент РФ № 2271812 и патент ЕА № 007809]. На рынке РФ находится препарат терафлекс М крем (Сагмел Инк., США), содержащий комбинацию 0,8% хондроитин сульфата натрия и 0,3% глюкозамина гидрохлорида, а также 3,2% камфоры и 0,9% масла мяты перечной (около 0,5% ментола). В РФ зарегистрированы также препараты кондронова мазь для наружного применения, в состав которой входит 5% хондроитин сульфата натрия и 2,5% глюкозамин сульфата натрия и фармаскин ТГК крем для наружного применения 8%, содержащий 8% глюкозамина сульфата калия хлорида и 1% диметилсульфоксида.In chronic pain and remission for the treatment of osteoarthritis, drugs with chondromodulatory (chondroprotective) effects on articular cartilage are prescribed. Currently widely used preparations containing low molecular weight sugars (glucosamine) and polysaccharides (chondroitin sodium sulfate), as well as their combinations. Basically, these drugs are intended for systemic exposure after oral administration in the form of hard capsules. Recently, however, soft drugs containing chondroitin sodium sulfate have appeared on the CIS market: chondroxide ointment 5% (OAO Nizhpharm), chondroxide gel 5% (OAO Nizhfarm) and chondroitinphypharm emulgel 5% (OAO Fitofarm) . OAO Nizhpharm patented formulations of soft drugs containing chondroitin, glucosamine and dimethyl sulfoxide, which acts as a penetrator and anti-inflammatory substance [RF Patent No. 2271812 and EA Patent No. 007809]. There is a drug Teraflex M cream (Sagmel Inc., USA) on the Russian market, containing a combination of 0.8% chondroitin sodium sulfate and 0.3% glucosamine hydrochloride, as well as 3.2% camphor and 0.9% peppermint oil (about 0.5% menthol). Also registered in the Russian Federation are preparations of Kondron ointment for external use, which includes 5% chondroitin sodium sulfate and 2.5% glucosamine sodium sulfate and farmaskin THC cream for external use 8%, containing 8% glucosamine potassium chloride sulfate and 1% dimethyl sulfoxide.

Чтобы эти препараты оказали на хрящ терапевтическое действие, должно быть обеспечено трансдермальное всасывание действующих веществ. Однако каждый из этих препаратов имеет определенные недостатки. Так, препараты хондроксид мазь 5% и кондронова мазь для наружного применения приготовлены на гидрофобных основах, которые не позволяют всасываться действующим веществам и оказывать эффективное хондропротекторное действие. Препараты хондроксид гель и хондроитин-фитофарм эмульгель 5% являются монопрепаратами и не содержат глюкозамина - действующего вещества, служащего субстратом для биосинтеза ГАГ. Кроме того, не доказано, может ли хондроитин сульфат натрия, который является высокомолекулярным соединением, высвобождаться из основ и пенетрировать через кожу с оказанием терапевтического действия. Терафлекс М крем содержит очень низкие концентрации хондроитина и глюкозамина, кроме того, он не содержит пенетратора, необходимого для трансдермального проникновения хондропротекторов, однако он содержит камфору и ментол, которые оказывают противовоспалительное и анальгезирующее действие. Фармаскин ТГК крем содержит большую концентрацию глюкозамина, однако содержание диметилсульфоксида явно недостаточно для оказания противовоспалительного действия и усиления пенетрации.In order for these drugs to have a therapeutic effect on cartilage, transdermal absorption of the active substances must be ensured. However, each of these drugs has certain disadvantages. Thus, the preparations chondroxide ointment 5% and kondron ointment for external use are prepared on hydrophobic bases, which do not allow the active substances to be absorbed and provide an effective chondroprotective effect. Preparations chondrox gel and chondroitin phytopharm emulgel 5% are monodrugs and do not contain glucosamine - the active substance serving as a substrate for GAG biosynthesis. In addition, it is not proven whether chondroitin sodium sulfate, which is a high molecular weight compound, can be released from the bases and penetrate through the skin with a therapeutic effect. Teraflex M cream contains very low concentrations of chondroitin and glucosamine, in addition, it does not contain the penetrator necessary for transdermal penetration of chondroprotectors, but it contains camphor and menthol, which have anti-inflammatory and analgesic effects. Farmaskin THC cream contains a high concentration of glucosamine, however, the content of dimethyl sulfoxide is clearly not enough to provide anti-inflammatory action and enhance penetration.

Для создания номенклатуры мягких лекарственных средств (МЛС) для лечения остеоартроза, находящихся на новом уровне техники, необходимы новые научные подходы, поскольку доказательно не установлено (ни экспериментально, ни клинически), оказывают ли препараты для накожного применения хондропротекторное действие.To create a nomenclature of soft drugs (MLS) for the treatment of osteoarthrosis, which are at a new level of technology, new scientific approaches are needed, since it has not been established conclusively (either experimentally or clinically) whether drugs for skin use have a chondroprotective effect.

Учитывая вышеизложенное, представляет интерес фармацевтическая разработка нового эффективного отечественного препарата для местного лечения ОА, который бы оказывал хондропротекторное, противовоспалительное и анальгезирующее действие.Given the above, it is of interest pharmaceutical development of a new effective domestic drug for local treatment of OA, which would have chondroprotective, anti-inflammatory and analgesic effect.

Задачей, на решение которой направлено изобретение, является расширение арсенала используемых средств и получение трансдермального средства для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, обладающего высокой стабильностью, обеспечивающего высокую степень трансдермального проникновения активного компонента и обладающего минимальными побочными эффектами.The problem to which the invention is directed is to expand the arsenal of the means used and to obtain a transdermal agent for the treatment and prevention of diseases of the joints and soft tissues, which is highly stable, provides a high degree of transdermal penetration of the active component and has minimal side effects.

Поставленная задача решается за счет того, что трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, содержащее фармацевтически необходимое количество хондропротектора, нестероидного противовоспалительного средства и фармацевтически приемлемой основы, согласно изобретению в качестве хондропротектора содержит глюкозамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве нестероидного противовоспалительного средства содержит кетопрофен, а фармацевтически приемлемая основа содержит смесь растворителя, включающего ^метилпирролидон и неводный растворитель, антиоксиданта для хондропротектора, включающего лидокаин и лимонную кислоту, а также гелеобразователя, способного образовывать гели в кислой среде, и эмульгатора в виде неионогенного ПАВ, при этом кислотность находится в пределах от 3,0 до 2,0 рН.The problem is solved due to the fact that the transdermal agent for the treatment and prevention of diseases of the joints and soft tissues, containing a pharmaceutically necessary amount of chondroprotector, a nonsteroidal anti-inflammatory agent and a pharmaceutically acceptable basis, according to the invention, as a chondroprotector, contains glucosamine or its pharmaceutically acceptable salt, as a nonsteroidal anti-inflammatory agent contains ketoprofen, and a pharmaceutically acceptable base contains a mixture of solution itel, including methylpyrrolidone and non-aqueous solvent, an antioxidant for chondroprotector, including lidocaine and citric acid, as well as a gelling agent capable of forming gels in an acidic medium, and an emulsifier in the form of a nonionic surfactant, while the acidity is in the range from 3.0 to 2, PH 0

При этом трансдермальное средство в качестве растворителя содержит смесь N метилпирролидона, неводного растворителя и воды; в качестве антиоксиданта для хондропротектора содержит смесь лидокаина, бутилгидроксианизола и кислоты лимонной; в качестве эмульгатора содержит смесь цетостеарилового спирта и макрогола цетостеарилового эфира; массовое соотношение цетостеарилового спирта и макрогола цетостеарилового эфира равно 5:1; гелеобразователь, способный образовывать гели в кислой среде, представляет собой поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиена кроссполи- 2 029402When this transdermal agent as a solvent contains a mixture of N methylpyrrolidone, non-aqueous solvent and water; as an antioxidant for chondroprotector contains a mixture of lidocaine, butylhydroxyanisole and citric acid; as an emulsifier contains a mixture of cetostearyl alcohol and macrogol cetostearyl ether; the mass ratio of cetostearyl alcohol and macrogol cetostearyl ether is 5: 1; The gelling agent capable of forming gels in an acidic medium is poly (male vinyl anhydride methyl ester) decadiene crosspoly- 2 029402

мер; основа дополнительно содержит эмольент в виде изопропилмиристата и/или в виде жирного масла. Поставленная задача решается также за счет комбинированного трансдермального препарата дляmeasures; the base further comprises an emollient in the form of isopropyl myristate and / or in the form of a fatty oil. The task is also solved due to the combined transdermal drug for

лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, содержащего хондропротектор, нестероидное противовоспалительное средство и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, при этом препарат в качестве хондропротектора содержит глюкозамин или его фармацевтически приемлемая соль, в качестве нестероидного противовоспалительного средства содержит кетопрофен, а в качестве вспомогательных компонентов содержит лидокаин или его фармацевтически приемлемую соль, бутилгидроксианизол, Ν-метилпирролидон, неводный растворитель, макрогола цетостеариловый эфир, цетостеариловый спирт, поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиен кроссполимер, кислоту лимонную и воду.treatment and prevention of diseases of the joints and soft tissues containing chondroprotector, nonsteroidal anti-inflammatory agent and pharmaceutically acceptable auxiliary components, while the drug contains glucosamine or its pharmaceutically acceptable salt as a chondroprotector, contains lidocaine as a nonsteroidal anti-inflammatory agent, and lidocaine as a non-steroidal anti-inflammatory agent or its pharmaceutically acceptable salt, butylhydroxyanisol, α-methylpyrrolidone, non-aqueous dissolve spruce, macrogol cetostearyl ether, cetostearyl alcohol, poly (methylvinyl ether of maleic anhydride) decadiene crosspolymer, citric acid and water.

Комбинированный трансдермальный препарат может иметь следующий состав, мас.%:Combined transdermal drug may have the following composition, wt.%:

глюкозамин или его фармацевтически приемлемая соль 2,0 - 7,0Glucosamine or its pharmaceutically acceptable salt 2.0 - 7.0

кетопрофен 0,5 - 3,0ketoprofen 0.5 - 3.0

лидокаин или его фармацевтически приемлемая соль 0,5 - 2,0lidocaine or its pharmaceutically acceptable salt 0.5-2.0

бутилгидроксианизол 0,1 - 0,4butylhydroxyanisole 0.1 - 0.4

Ν-метилпирролидон 10,0 - 25,0Ν-methylpyrrolidone 10.0 - 25.0

пропиленгликоль 25,0 - 40,0propylene glycol 25.0 - 40.0

макрогола цетостеариловый эфир 0,5 - 3,0macrogol cetostearyl ether 0.5 - 3.0

цетостеариловый спирт 2,0 - 7,0cetostearyl alcohol 2.0 - 7.0

поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида)poly (methyl vinyl ether of maleic anhydride)

0,5 - 3,00.5 - 3.0

декадиена кроссполимерdecadiene crosspolymer

изопропилмиристат 2,0 - 7,0isopropyl myristate 2.0 - 7.0

полидиметилсилоксан 0,5 - 3,0polydimethylsiloxane 0.5 to 3.0

кислота лимонная 0,2 - 0,7citric acid 0,2 - 0,7

до 100,0up to 100.0

водаwater

Еще одним аспектом является способ получения комбинированного трансдермального препарата для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей заключающийся в том, что предварительно осуществляют растворение в воде глюкозамина или его фармацевтически приемлемой соли, кислоты лимонной и лидокаина; растворение кетапрофена и бутилгидроксианизола в смеси изопропилмиристата и Ν-метилпирролидона; приготовление основы путем плавления макрогола цетостеарилового эфира и цетостеарилового спирта при нагревании в дисперсии поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиена кроссполимера; затем осуществляют последовательное смешивание основы с растворами.Another aspect is the method of obtaining a combined transdermal preparation for the treatment and prevention of diseases of the joints and soft tissues, which consists in the fact that glycosamine or its pharmaceutically acceptable salt, citric acid and lidocaine are dissolved in water; dissolving ketaprofen and butylhydroxyanisole in a mixture of isopropyl myristate and Ν-methylpyrrolidone; preparing the base by melting macrogol of cetostearyl ether and cetostearyl alcohol when heated in a dispersion of poly (methyl vinyl ether of maleic anhydride) decadiene crosspolymer; then carry out the sequential mixing bases with solutions.

При этом при приготовлении основы поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиен кроссполимер предварительно суспендируют в неводном растворителе; при приготовлении основы эмульгируют макрогола цетостеариловый эфир и полидиметилсилоксан; при последовательном смешивании основы с растворами осуществляют эмульгирование в основе раствора бутилгидроксианизола в изопропилмиристате до получения эмульсии с размером частиц дисперсной фазы не более 50 мкм.In this case, when preparing the base of poly (male vinyl anhydride methyl vinyl ether), decadiene crosspolymer is pre-suspended in a non-aqueous solvent; when preparing the base, macrogol cetostearyl ether and polydimethylsiloxane are emulsified; by successively mixing the base with the solutions, emulsification is carried out at the base of the solution of butylhydroxyanisole in isopropyl myristate to obtain an emulsion with a particle size of the dispersed phase of no more than 50 microns.

Далее по тексту предложенный комбинированный трансдермальный препарат будет условно называться "Фламакс плюс гель".Hereinafter, the proposed combined transdermal drug will be conventionally referred to as "Flamax plus gel."

При исследовании водных растворов глюкозамина, в частности в виде гидрохлорида, было установлено, что глюкозамин подвержен окислению, вследствие чего его растворы приобретают желтую окраску, интенсивность которой увеличивается в процессе хранения и с ростом температуры, переходя в дальнейшем в коричневую окраску. Поэтому были проведены скрининговые исследования по влиянию на окраску растворов величины рН, которую создавали трометамолом и лимонной кислотой, а также ан- 3 029402In the study of aqueous solutions of glucosamine, in particular in the form of hydrochloride, it was found that glucosamine is susceptible to oxidation, as a result of which its solutions become yellow in color, the intensity of which increases during storage and with increasing temperature, turning into a brown color. Therefore, screening studies were conducted on the effect on pH of solutions of the pH value, which was created by trometamol and citric acid, as well as ana

тиоксиданта лидокаина гидрохлорида.lidocaine hydroxyl chloride.

Было установлено, что без дополнительного введения стабилизаторов глюкозамина гидрохлорид в водном растворе не стабилен.It was found that without the additional introduction of glucosamine stabilizers, the hydrochloride in an aqueous solution is not stable.

Если в раствор глюкозамина гидрохлорида дополнительно ввести лидокаина гидрохлорид, то рН уменьшается незначительно с 4,20 до 4,13, однако после 6 месяцев хранения при температуре 30°С содержание суммы примесей уменьшается в 8,6 раза до 0,255%, а степень окрашивания раствора практически не изменяется. Таким образом, лидокаина гидрохлорид является антиоксидантом по отношению к глюкозамина гидрохлориду. Однако раствор, содержащий лидокаина гидрохлорид, остается нестабильным и его рН понижается при хранении в течение 6 месяцев на 1,5 ед. рН.If lidocaine hydrochloride is additionally introduced into the glucosamine hydrochloride solution, the pH decreases slightly from 4.20 to 4.13; however, after 6 months of storage at 30 ° C, the amount of impurities decreases 8.6 times to 0.255%, and the degree of staining of the solution practically unchanged. Thus, lidocaine hydrochloride is an antioxidant with respect to glucosamine hydrochloride. However, the solution containing lidocaine hydrochloride remains unstable and its pH decreases when stored for 6 months by 1.5 units. pH

Эффективная стабилизация растворов глюкозамина гидрохлорида наблюдается, если в них наряду с лидокаина гидрохлоридом дополнительно ввести кислоты лимонной (моногидрат), смещающей рН в кислую область. При этом суммарное содержание примесей в пределах рН от 3,00 до 2,00 снижается в 10,5-12,1 раз, а рН растворов уменьшается при хранении всего на 0,1-0,3 ед. рН. Таким образом, комбинация лидокаина гидрохлорида и лимонной кислоты является эффективным антиоксидантом глюкозамина гидрохлорида, а для его стабилизации необходима кислая среда, рН которой находится в пределах от 2,0 до 3,0.Effective stabilization of glucosamine hydrochloride solutions is observed if along with lidocaine hydrochloride they additionally introduce citric acid (monohydrate), which shifts the pH into the acidic region. At the same time, the total content of impurities within the pH range from 3.00 to 2.00 decreases by 10.5-12.1 times, and the pH of the solutions decreases during storage by only 0.1-0.3 units. pH Thus, the combination of lidocaine hydrochloride and citric acid is an effective antioxidant glucosamine hydrochloride, and its stabilization requires an acidic medium, the pH of which ranges from 2.0 to 3.0.

Кетопрофен вносит свой вклад в кислую среду препарата; без лимонной кислоты в присутствии 2,0% кетопрофена рН разных образцов находился в пределах от 2,54 до 2,61. Несмотря на то, что рН находится в оптимальных пределах, присутствие кислоты лимонной моногидрата является необходимым условием по следующим причинам. Без кислоты лимонной накопление примесей в процессе хранения препарата в течение 1 года при температуре 25°С не превышает установленные в ФСП пределы, а при экстраполяции также не выходит за верхние пределы содержания. Однако после выдавливания препарата из тубы при воздействии света и воздуха без лимонной кислоты крем-гель быстро желтеет и через 24 ч приобретает темно-желтый цвет. В присутствии кислоты лимонной препарат на воздухе остается белым. Кроме того, в течение около месяца после первого вскрытия упаковки в случае отсутствия в составе препарата лимонной кислоты после нарушения целости мембраны желтеет та часть крем-геля, которая контактирует с воздухом. В присутствии кислоты лимонной пожелтения не происходит.Ketoprofen contributes to the acidic environment of the drug; without citric acid in the presence of 2.0% ketoprofen, the pH of different samples ranged from 2.54 to 2.61. Although the pH is within optimal limits, the presence of citric acid monohydrate is a necessary condition for the following reasons. Without citric acid, the accumulation of impurities during storage of the drug for 1 year at a temperature of 25 ° C does not exceed the limits established in the FSP, and during extrapolation also does not go beyond the upper limits of the content. However, after squeezing the drug out of the tube when exposed to light and air without citric acid, the cream-gel quickly turns yellow and after 24 hours becomes dark yellow. In the presence of citric acid, the drug remains white in the air. In addition, for about a month after the first opening of the package, if the preparation does not contain citric acid after a violation of the integrity of the membrane, that part of the cream-gel that is in contact with the air turns yellow. In the presence of citric acid, yellowing does not occur.

Было обнаружено, что для создания рН крем-гелей в пределах от 2,5 до 2,3 необходимо от 0,2 до 0,7% кислоты лимонной моногидрата. Кислоты лимонной моногидрат был включен в состав препарата в концентрации ~0,5%, что обеспечивает рН препарата около 2,5. Изменение содержания кислоты лимонной моногидрата за пределы от 0,2 до 0,7 г на 100 г в данном препарате недопустимо, поскольку кислота лимонная при анализе препарата методом жидкостной хроматографии по разделу ФСП "Посторонние примеси" дает на хроматограмме пик плацебо, учитывающийся при анализе.It was found that to create a pH of cream gels in the range from 2.5 to 2.3, it is necessary from 0.2 to 0.7% citric acid monohydrate. Citric acid monohydrate was included in the formulation at a concentration of ~ 0.5%, which provides a pH of about 2.5. Changing the acid content of citric monohydrate beyond 0.2 to 0.7 g per 100 g in this preparation is unacceptable, since citric acid in the analysis of the preparation by liquid chromatography under the FSP section "Impurities" gives a placebo peak on the chromatogram, which is taken into account in the analysis.

В экспериментах на животных (кроликах, морских свинках и крысах) было установлено, что кремгель с такой величиной рН не оказывал местнораздражающего действия на кожу при однократном и многократном применении.In experiments on animals (rabbits, guinea pigs and rats), it was found that cremel gel with such a pH value did not have a local irritating effect on the skin after a single or multiple use.

У препарата-аналога фармаскин ТГК крем рН водного извлечения установлен в пределах от 2,8 до 5,3, а у препарата терафлекс М крем - в пределах от 3,0 до 5,0. Оба эти препарата при хранении приобретают коричневый цвет, который в препарате фармаскин ТГК крем пытаются замаскировать желтым красителем куркумином, а в препарате терафлекс М крем - зеленым экстрактом алоэ.In the preparation analog Farmascin THC cream, the pH of the water extract is set in the range of 2.8 to 5.3, and in the preparation Teraflex M cream - in the range of 3.0 to 5.0. Both of these drugs during storage acquire a brown color, which in the preparation farmaskin TGK cream is attempted to be camouflaged with yellow dye curcumin, and in the preparation teraflex M cream with green aloe extract.

Дополнительно было проведено исследование по влиянию на содержание в крем-гелях, имеющих рН (2,5±0,1), продуктов разложения глюкозамина гидрохлорида в зависимости от состава антиоксидантов: лидокаина гидрохлорида и бутилгидроксианизола. Образцы крем-гелей хранили при температуре (30±1)°С в течение 3 месяцев, после чего количественно определяли посторонние примеси.Additionally, a study was conducted on the effect on the content in cream-gels having a pH (2.5 ± 0.1), decomposition products of glucosamine hydrochloride, depending on the composition of antioxidants: lidocaine hydrochloride and butylhydroxyanisole. Samples of cream-gels were stored at a temperature of (30 ± 1) ° C for 3 months, after which the impurities were quantitatively determined.

Как показали исследования, при отсутствии лидокаина гидрохлорида и бутилгидроксианизола содержание посторонних примесей максимально. Включение в состав крем-геля 0,5% лидокаина гидрохлорида уменьшает образование 5-гидроксиметилфурфурола (5-ГМФ) в 5,9 раза, а неидентифицированных примесей (НИП) - в 6,4 раза. С увеличением концентрации лидокаина гидрохлорида в 2 раза до 1,0% образование 5-ГМФ уменьшается в 7,6 раза, а НИП - в 9,4 раза. Дальнейшее увеличение концентрации лидокаина гидрохлорида оказывается мало эффективно.Studies have shown that in the absence of lidocaine hydrochloride and butylhydroxyanisole, the content of impurities is maximum. The inclusion of 0.5% lidocaine hydrochloride in the cream-gel reduces the formation of 5-hydroxymethylfurfural (5-GMP) by 5.9 times, and unidentified impurities (NPC) - by 6.4 times. With an increase in the concentration of lidocaine hydrochloride by 2 times to 1.0%, the formation of 5-GMP decreases by 7.6 times, and the NPC - by 9.4 times. A further increase in the concentration of lidocaine hydrochloride is not very effective.

Что касается бутилгидроксианизола, то он также способствует уменьшению образования примесей, но менее эффективно, чем лидокаин. Комбинация лидокаина гидрохлорида и бутилгидроксианизола имеет определенный синергизм антиоксидантного действия и уменьшает образование 5-ГМФ в 8,2 раза, а НИП - в 11,1 раза.As for butylhydroxyanisole, it also helps to reduce the formation of impurities, but less effectively than lidocaine. The combination of lidocaine hydrochloride and butylhydroxyanisole has a certain synergism of antioxidant action and reduces the formation of 5-GMP by 8.2 times, and the NPC - by 11.1 times.

Таким образом, было выявлена необходимость включить в состав препарата для стабилизации глюкозамина гидрохлорида лимонную кислоту моногидрат в концентрации ~0,5% (от 0,2 до 0,7%) (в пересчете на 100% безводное вещество), лидокаина гидрохлорид в концентрации ~1,0% (от 0,5 до 2,0%) и бутилгидроксианизол в концентрации ~0,2% (от 0,1 до 0,4%).Thus, it was revealed the need to include in the preparation for the stabilization of glucosamine hydrochloride citric acid monohydrate at a concentration of ~ 0.5% (from 0.2 to 0.7%) (in terms of 100% anhydrous substance), lidocaine hydrochloride at a concentration ~ 1.0% (from 0.5 to 2.0%) and butylhydroxyanisol at a concentration of ~ 0.2% (from 0.1 to 0.4%).

Для трансдермальных препаратов рациональной лекарственной формой является гель на гидрофильной основе. Гели легко впитываются в кожу, а в их составы можно включать большие концентрации гидрофильных растворителей, которые выполняют роль усилителей проникновения. С другой стороны,For transdermal preparations, a rational dosage form is a hydrophilic-based gel. Gels are easily absorbed into the skin, and their compositions can include large concentrations of hydrophilic solvents, which serve as penetration enhancers. On the other hand,

- 4 029402- 4 029402

препараты, содержащие гидрофильные растворители в высоких концентрациях и имеющие экстремальные значения рН, при длительном применении потенциально могут оказывать пересушивающее, обезжиривающее и местнораздражающее действие на кожу, что требует включения в состав таких препаратов эмольентов - гидрофобных неводных растворителей, оказывающих смягчающее действие на кожу. Поскольку гидрофобные растворители не смешиваются с дисперсионной средой геля, речь может идти о крем-геле, т.е. эмульсии 1 рода, в которой дисперсионная среда имеет гелеобразную консистенцию. Наличие липофильной дисперсной фазы позволяет включать в составы крем-гелей гидрофобные вещества, которые не растворимы в водной дисперсионной среде. В случае предлагаемого препарата таким веществом является антиоксидант бутил гидроксианизол.preparations containing hydrophilic solvents in high concentrations and having extreme pH values, with long-term use, can potentially have a drying, degreasing and local irritating effect on the skin, which requires the inclusion of emollients in the composition of such preparations - hydrophobic non-aqueous solvents that have a softening effect on the skin. Since hydrophobic solvents do not mix with the dispersion medium of the gel, it can be a cream-gel, i.e. emulsion of the first kind, in which the dispersion medium has a gel-like consistency. The presence of a lipophilic dispersed phase allows you to include in the cream-gel compositions hydrophobic substances that are not soluble in an aqueous dispersion medium. In the case of the proposed drug, this substance is antioxidant butyl hydroxyanisol.

Мазеобразная консистенция крем-гелей может быть достигнута за счет сочетания двух факторов: во-первых, наличия гелеобразователя и, во-вторых, включения в их состав двух эмульгаторов 1 и 2 рода; при этом эмульгатор 2 рода обычно должен быть высшим жирным спиртом.The creamy gel-like consistency can be achieved by combining two factors: firstly, the presence of a gelling agent and, secondly, the inclusion of two emulsifiers of the first and second kinds in their composition; the emulsifier of the second kind usually must be higher fatty alcohol.

Были испытаны карбомеры и производные целлюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ). Однако положительных результатов не было получено; с ГПМЦ не образовывались однородные гели в концентрациях, при которых происходило гелеобразование.Carbomers and cellulose derivatives, in particular hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), have been tested. However, no positive results were obtained; no homogeneous gels were formed with HPMC at concentrations at which gelation occurred.

Карбомеры неприемлемы в этом препарате из-за химической несовместимости с глюкозамина гидрохлоридом. Кроме того, гелеобразование в растворах карбомеров происходит при рН выше 4, а препарат должен иметь рН ~2,5 (от 2,0 до 3,0).Carbomers are unacceptable in this preparation due to chemical incompatibility with glucosamine hydrochloride. In addition, gelation in solutions of carbomers occurs at a pH above 4, and the preparation should have a pH of ~ 2.5 (from 2.0 to 3.0).

Рационально было выбрать гелеобразователь, который мог образовывать гели в кислой среде. В качестве вспомогательного гелеобразователя было предложено использовать поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиена кроссполимер, (например, выпускаемый под торговым наименованием "81аЫ1с5с СМ"/Ро1у (тс1Ну1 ушу1 еШет/та1ею апНубпбс) бесаШеие сго88ро1утег), компанией "АкЫаиб" (США)).It was rational to choose a gelling agent that could form gels in an acidic environment. As an auxiliary gelling agent, it was proposed to use poly (methyl vinyl ether of maleic anhydride) decadiene cross-resin, (for example, marketed under the trade name "81-Sy1c 5s CM" / P1i (ts1Nu1 wushu1 e-Sc / ti nNubbps) SyrnaiAssaZeXaZyoSyoZyoNa1 eNuBet / TaNiaNubbpso) SyrhexArmexAssaZeXybexbexbextextrax .

Со ШаЬПехе СМ образуются гели, имеющие кислую реакцию среды. С увеличением концентрации ШаЬПехе СМ рН гелей понижается.With Shappeha SM, gels are formed that are acidic. With an increase in the concentration of Chappech CM, the pH of the gels decreases.

Были приготовлены гели, содержащие разные концентрации §1аЫ1е8е СМ; дисперсионная среда гелей была представлена смешанным растворителем, содержащим 15 мас.% Ν-метилпирролидона, 10 мас.% пропиленгликоля и 75 мас.% воды очищенной.Gels were prepared containing different concentrations of §1АЫ1е8е СМ; The dispersion medium of the gels was represented by a mixed solvent containing 15% by weight of-methylpyrrolidone, 10% by weight of propylene glycol and 75% by weight of purified water.

Как выяснилось, тип течения геля, содержащего 0,5% §1аЫ1е8е СМ, близок к ньтоновскому. С увеличением концентрации §1аЫ1е8е СМ реологические параметры (пределы текучести, структурная вязкость) гелей увеличиваются. Гели приобретают пластический тип течения и очевидные тиксотропные свойства при концентрации §1аЫ1е8е СМ 4%. Структурная вязкость гелей значимо возрастает, начиная с концентрации ШаЪйеке СМ 1,5%.As it turned out, the type of flow of the gel containing 0.5% §1АЫ1е8е СМ is close to the Newtonian one. With an increase in the concentration of §1АЫ1е8е СМ, the rheological parameters (yield strength, structural viscosity) of gels increase. Gels acquire a plastic type of flow and obvious thixotropic properties at a concentration of §1А1е8е СМ 4%. The structural viscosity of the gels increases significantly, starting with a Shaéke CM concentration of 1.5%.

Результаты реологических исследований свидетельствуют, что поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиена кроссполимер (81аЫ1е5е СМ) может быть использован в качестве вспомогательного гелеобразователя (фактора консистенции) в кислых средах.The results of rheological studies indicate that poly (methylvinyl ether of maleic anhydride) decadiene crosspolymer (81-11 5 5 e CM) can be used as an auxiliary gelling agent (consistency factor) in acidic media.

Далее необходимо было выбрать состав эмульгаторов 1 и 2 рода. Анионные ПАВ (например, натрия лаурилсульфат) химически несовместимы с глюкозамина гидрохлоридом. Катионные ПАВ мало приемлемы для использования в качестве эмульгаторов 1 рода, поскольку в больших концентрациях могут оказывать на кожу местнораздражающее действие. Поэтому для исследований выбрали неионогенное ПАВ макрогола цетостеариловый эфир (в частности макрогола 20 цетостеариловый эфир, который, в частности, производится фирмой ВА8Р под торговым названием "КоШрйот С8 20". В качестве эмульгатора 2 рода и второго фактора консистенции использовали цетостеариловый спирт, который, в частности, производится фирмой ВА8Р под торговым названием "КоШтах С8А 50".Next, it was necessary to choose the composition of emulsifiers of the first and second kind. Anionic surfactants (for example, sodium lauryl sulfate) are chemically incompatible with glucosamine hydrochloride. Cationic surfactants are not very suitable for use as emulsifiers of the first kind, because in high concentrations local irritating effect can be on the skin. Therefore, for research, we chose non-ionic surfactants of macrogol cetostearyl ether (in particular macrogol 20 cetostearyl ether, which, in particular, is produced by BA8P under the trade name “CoShyrot C8 20”. Cetostearyl alcohol was used as emulsifier 2 of the genus and second consistency factor, which In particular, it is produced by the firm BA8P under the trade name "Koshtah S8A 50".

Макрогола цетостеариловый эфир является простым эфиром, который химически совместим с действующими веществами, а также устойчив к гидролизу в щелочных и кислых средах.Macrogol cetostearyl ether is an ether that is chemically compatible with the active ingredients, and is also resistant to hydrolysis in alkaline and acidic media.

Известно, что при использовании в определенных соотношениях эмульгатора 1 рода (в частности, макрогола 20 цетостеарилового эфира) и цетостеарилового спирта при достаточной суммарной концентрации обоих эмульгаторов образуются вязкопластичные консистентные эмульсии. В связи с этим были проведены соответствующие реологические исследования для выбора оптимального состава эмульгаторов 1 и 2 рода и гелеобразователя.It is known that when using emulsifier of the first kind in certain ratios (in particular, macrogol 20 of cetostearyl ether) and cetostearyl alcohol, viscous plastic emulsions are formed with sufficient total concentration of both emulsifiers. In this regard, appropriate rheological studies were carried out to select the optimal composition of emulsifiers of the 1st and 2nd genus and gelling agent.

Для выбора концентрации эмульгаторов был приготовлен ряд крем-гелей, в которых варьировали соотношение между эмульгаторами 1 и 2 рода, то есть между КоШрйот С8 20 и Ко11ттах С8А 50. Гелеобразователь 81аЫ1е5е СМ вводили в составы крем-гелей в концентрации 2,0%, при которой этот гелеобразователь оказывает маленькое влияние на структурную вязкость водных дисперсий.To select the concentration of emulsifiers, a number of cream-gels were prepared, in which the ratios between emulsifiers 1 and 2 of the genus were varied, that is, between KoSchroit C8 20 and Co11Tax C8A 50. The gelling agent 81aXie5eCM was introduced into the compositions of cream-gels at a concentration of 2.0%, at wherein this gelling agent has little effect on the structural viscosity of aqueous dispersions.

Как было обнаружено, выбранные эмульгаторы при определенных соотношениях совместно с гелеобразователем обеспечивают консистенцию крем-гелей, для которых характерны высокий нижний предел текучести, тиксотропные свойства и достаточно большие значения структурной вязкости при низких градиентах скорости сдвига.It was found that the selected emulsifiers, at certain ratios, together with the gelling agent, provide the consistency of cream-gels, which are characterized by a high lower yield strength, thixotropic properties and rather large structural viscosities at low shear rate gradients.

Также было обнаружено, что структурная вязкость образцов крем-гелей зависит от массового соотношения между цетостеариловым спиртом и неионогенным эмульгатором 1 рода и проходит через максимум при массовом соотношении между КоШтах С8А 50 и КоШрйот С8 20 5,0:1,0.It was also found that the structural viscosity of cream-gel samples depends on the mass ratio between cetostearyl alcohol and nonionic emulsifier of the first kind and passes through a maximum at a mass ratio between Koshtah C8A 50 and Koshroyot C8 20 5.0: 1.0.

- 5 029402- 5 029402

Таблица 0.1Table 0.1

Структурная вязкость (η) крем-гелей при разных массовых соотношениях эмульгаторов 2 и 1 рода и при разных значениях Ό_Γ Structural viscosity (η) of cream-gels with different mass ratios of emulsifiers of the 2 and 1 kind and with different values of Ό _Γ

□г, с¹ □ g, s ¹ η (Па«с) при массовых соотношениях КоШшах С5А 50 : КоШрНог С5 20: η (Pa с s) at mass ratios of Koshshah C5A 50: KoShrNog C5 20: 1:5 1: 5 2:4 2: 4 3:3 3: 3 4:2 4: 2 4,5:1,5 4.5: 1.5 5:1 5: 1 5,5:0,5 5.5: 0.5 6:0 6: 0 14,5 14.5 1,91 1.91 2,53 2.53 4,69 4.69 6,99 6.99 12,27 12.27 24,16 24.16 18,59 18.59 2,28 2.28 28 28 1,24 1.24 1,76 1.76 3,16 3.16 4,41 4.41 6,86 6.86 14,51 14.51 11,38 11.38 172 172 41,6 41.6 1,00 1.00 1,39 1.39 2,53 2.53 3,51 3.51 5,25 5.25 10,88 10.88 8,70 8.70 1,50 1.50 82 82 0,66 0.66 0,95 0.95 1,76 1.76 2,37 2.37 3,58 3.58 6,53 6.53 5,27 5.27 1,19 1.19 123 123 0,51 0.51 0,80 0.80 1,49 1.49 1,98 1.98 2,63 2.63 4,79 4.79 3,99 3.99 1,03 1.03 150 150 0,45 0.45 0,76 0.76 1,37 1.37 1,82 1.82 2,25 2.25 4,09 4.09 3,48 3.48 0,94 0.94

С увеличением концентрации 81аЫ1е/е СМ от 0,5 до 3,0% (в присутствии эмульгаторов 1 и 2 рода) структурная вязкость и другие реопараметры крем-гелей увеличиваются. При концентрациях 81аЫ1е/е С)М 3,0-5,0% образуются, видимо, вторичные коагуляционные структуры, вследствие чего резко увеличивается площадь петли гистерезиса, а при высоких градиентах скоростей сдвига происходит интенсивное разрушение коагуляционной структуры с уменьшением структурной вязкости при увеличении концентрации гелеобразователя. Эти концентрации следует считать избыточными. Исходя из результатов исследований, была выбрана концентрация поли(метилвинилового эфира малеинового ангидрида) декадиена кроссполимера (81аЫ1е/е СМ) от 0,5 до 3,0% (оптимально 2,0%).With an increase in the concentration of 81-Н1е / е СМ from 0.5 to 3.0% (in the presence of emulsifiers 1 and 2 of the genus), the structural viscosity and other cream-gel reoparameters increase. At concentrations of 81АЫ1е / е С) М 3.0-5.0%, apparently, secondary coagulation structures are formed, as a result of which the area of the hysteresis loop sharply increases, and at high gradients of shear rates, the coagulation structure decreases intensively with decreasing structural viscosity gelling agent. These concentrations should be considered redundant. Based on the research results, the poly (methyl vinyl ether of maleic anhydride) decadiene crosspolymer (81-Н1е / е СМ) was selected from 0.5 to 3.0% (optimally 2.0%).

Таблица 0.2Table 0.2

Структурная вязкость (±) крем-гелей, содержащих 2,0% 81аЫ1е5е СМ, при разных концентрациях комплексного эмульгатора и разных значениях Ό_Γ Structural viscosity (±) of cream-gels containing 2.0% of 81АЫ1е5е СМ, with different concentrations of complex emulsifier and different values of Ό _Γ

□г, с¹ □ g, s ¹ η (Па»с) при концентрациях комплексного эмульгатора: η (PA ”s) at concentrations of complex emulsifier: 1 % one % 2% 2% 3% 3% 4% four% 5% five% 6% 6% 7% 7% 8% eight% 14,5 14.5 0,19 0.19 1,26 1.26 5,94 5.94 14,33 14.33 24,09 24.09 24,16 24.16 28,24 28.24 37,57 37.57 28 28 0,18 0.18 0,82 0.82 3,67 3.67 8,17 8.17 14,24 14.24 14,51 14.51 16,99 16.99 22,15 22,15 41,6 41.6 0,17 0.17 0,66 0.66 2,60 2.60 5,93 5.93 10,18 10.18 10,88 10.88 12,69 12,69 15,51 15.51 82 82 0,14 0.14 0,47 0.47 1,47 1.47 3,36 3.36 5,77 5.77 6,53 6.53 7,27 7.27 8,25 8.25 123 123 0,13 0.13 0,40 0.40 1,09 1.09 2,50 2.50 4,20 4.20 4,79 4.79 5,30 5.30 5,82 5.82 150 150 0,12 0.12 0,36 0.36 0,95 0.95 2,18 2.18 3,60 3.60 4,09 4.09 4,52 4.52 4,94 4.94

Как видно из данных, представленных в табл. 0.2, с увеличением концентрации комплексного эмульгатора от 1 до 5% структурная вязкость и другие реопараметры крем-гелей увеличиваются. При концентрациях комплексного эмульгатора 7-8% структурная вязкость крем-гелей существенно увеличивается. Оптимальной является концентрация эмульгаторов 6% (от 1 до 7%).As can be seen from the data presented in table. 0.2, with an increase in the concentration of the complex emulsifier from 1 to 5%, the structural viscosity and other cream-gel reoparameters increase. At concentrations of the complex emulsifier of 7-8%, the structural viscosity of the cream-gels increases significantly. The optimal concentration of emulsifiers is 6% (from 1 to 7%).

Было установлено, что сочетание гелеобразователя 81аЫ1е5е СМ и эмульгаторов (КоШ^ах С8Л 50 и КоШрйог С8 20) позволяет добиться синергизма структурной вязкости крем-гелей, что наглядно демонстрируют данные, представленные в табл. 0.3.It was found that the combination of the gelling agent 81aY1e5e CM and emulsifiers (Kosh ^ ax S8L 50 and Koshriog C8 20) allows to achieve synergism of the structural viscosity of the cream-gels, which is clearly demonstrated by the data presented in Table. 0.3

Таблица 0.3Table 0.3

Структурная вязкость (±) при разных значениях градиентов скорости сдвига (Ό_Γ) крем-гелей в зависимости от наличия в составе эмульгаторов и 81аЫ1е5е СМStructural viscosity (±) for different values of gradients of shear rate (Ό _Γ ) of cream-gels depending on the presence of emulsifiers and 81-Н1Е5е СМ

Как видно из представленных в табл. 0.3 данных, сумма структурных вязкостей (при разных градиентах скорости сдвига) крем-геля без эмульгаторов и крем-геля без 81аЫ1е5е СМ оказывается в 16-31 раз меньше, чем структурная вязкость крем-геля, содержащего одновременно и эмульгаторы, и 81аЫ1е5е СМ. Сочетание этих вспомогательных веществ в относительно небольших концентрациях, при которых в от- 6 029402As can be seen from the table. 0.3 data, the sum of the structural viscosities (at different gradients of shear rate) of a cream-gel without emulsifiers and cream-gel without 81-е1 е 5 е CM is 16-31 times less than the structural viscosity of the cream-gel, containing both emulsifiers and 81-1 1 5 С CM. The combination of these excipients in relatively small concentrations, at which

дельности они не могут обеспечить надлежащую консистенцию крем-геля, и наличия двух факторов консистенции позволило добиться синергизма относительно реопараметров.In general, they cannot ensure the proper consistency of the cream-gel, and the presence of two consistency factors has allowed for synergy with respect to reoparameters.

На основании результатов реологических исследований в состав препарата были включены 81аЫ1с5с ОМ в концентрации от 0,5 до 3,0% (оптимально 2,0%), а также эмульгаторы КоШрйог С8 20 и Ко1П\\а\ С8Л 50 в концентрациях, соответственно, от 0,5 до 3,0% (оптимально 1,0%) и от 2,0 до 7,0% (оптимально 5,0%).Based on the results of rheological studies, the preparation included 81aY1c5c OM in concentrations from 0.5 to 3.0% (optimally 2.0%), as well as emulsifiers KoShyrog C8 20 and Ko1P \\ a \ S8L 50 in concentrations, respectively, from 0.5 to 3.0% (optimally 1.0%) and from 2.0 to 7.0% (optimally 5.0%).

Выбор состава дисперсной фазы и дисперсионной среды.The choice of the composition of the dispersed phase and the dispersion medium.

Дисперсная масляная фаза в препарате фламакс плюс гель необходима по двум причинам: во-первых, необходим гидрофобный растворитель для растворения 0,2% бутилгидроксианизола, вThe dispersed oil phase in the preparation of flamax plus gel is necessary for two reasons: first, a hydrophobic solvent is needed to dissolve 0.2% butylhydroxyanisole, in

качестве которого был выбран изопропилмиристат в концентрации 5%;which quality was chosen isopropyl myristate at a concentration of 5%;

во-вторых, в составе препарата необходим эмольент для смягчения кожи, поскольку препарат фламакс плюс гель предполагается применять длительное время.secondly, as part of the preparation, an emollient is needed to soften the skin, since the preparation Flames Plus Gel is supposed to be applied for a long time.

Существуют 2 клинически доказанных способа борьбы с сухой кожей:There are 2 clinically proven ways to deal with dry skin:

применение в составе мягких лекарственных средств (МЛС) веществ, которые при впитывании в кожу связывают и удерживают в ней влагу; к таким веществам относятся гликоли, например пропиленгликоль;use in the composition of soft drugs (MLS) substances that, when absorbed into the skin, bind and retain moisture in it; such substances include glycols, such as propylene glycol;

смягчение и увлажнение кожи за счет гидрофобных растворителей (эмольентов), создающих на коже окклюзионную пленку и препятствующих испарению влаги. Эмольенты придают крем-гелям также другие важные функциональные характеристики, связанные с распределяемостью, скольжением, сенсорными ощущениями на коже и т.д.softening and moisturizing of the skin due to hydrophobic solvents (emollients), creating an occlusive film on the skin and preventing the evaporation of moisture. Emollients also provide cream-gels with other important functional characteristics related to distributability, gliding, sensory sensations on the skin, etc.

Такие природные эмольенты, как жирные масла и триглицериды при хранении в составе препарата могут прогоркать и обычно требуют применения антиоксидантов, а также стандартизации перекисного и кислотного чисел. Поэтому был использован гидрофобный растворитель - изопропилмиристат, имеющий аналогичное функциональное назначение. Изопропилмиристат - химически стабильное вещество, устойчивое к окислению. Изопропилмиристат - эмольент с быстрой степенью растекания 1200 мм²/10 мин, что будет способствовать легкому нанесению препарата на кожу. Кроме того, изопропилмиристат - безвредное вещество, не оказывающее на кожу раздражающего действия.Such natural emollients as fatty oils and triglycerides can be rancid during storage as part of the preparation and usually require the use of antioxidants, as well as the standardization of peroxide and acid numbers. Therefore, a hydrophobic solvent, isopropyl myristate, having a similar functional purpose, was used. Isopropyl myristate is a chemically stable substance resistant to oxidation. Isopropyl myristate - emolent quick spreading degree of 1200 mm ^2/10 min, which will facilitate easy application of the drug to the skin. In addition, isopropyl myristate is a harmless substance that does not irritate the skin.

Дополнительно в состав препарата фламакс плюс гель, как компонент масляной фазы, был включен полидиметилсилоксан (диметикон 100) в концентрации от 0,5 до 3,0% (оптимально 1,0%), который также является гидрофобным неводным растворителем и выполняет функцию эмольента. Кроме того, полидиметилсилоксан способствует легкой впитываемости крем-геля при втирании в кожу и отсутствию белесых следов и жирного блеска после аппликации препарата.Additionally, polydimethylsiloxane (dimethicone 100) in a concentration of from 0.5 to 3.0% (optimally 1.0%), which is also a hydrophobic non-aqueous solvent and performs the function of emollient, was included in the formulation of flamax plus gel as a component of the oil phase. In addition, polydimethylsiloxane promotes easy absorption of the cream-gel when rubbed into the skin and the absence of whitish marks and oily sheen after application of the drug.

Фламакс плюс гель должен оказывать также увлажняющее действие на кожу. Это реализуется за счет неводного растворителя пропиленгликоля, который был включен в состав препарата. Кроме того, пропиленгликоль используется как сорастворитель кетопрофена.Flamax Plus Gel should also have a moisturizing effect on the skin. This is due to the non-aqueous solvent of propylene glycol, which was included in the composition of the drug. In addition, propylene glycol is used as a co-solvent ketoprofena.

Действующие вещества препарата фламакс плюс крем-гель должны пенетрировать через кожу, для чего они должны находиться в препарате в растворенном состоянии. Для этого также следует использовать вспомогательные вещества, которые являются усилителями проникновения. В качестве пенетратора часто используют диметилсульфоксид (ДМСО), который вызывает неприятный вкус во рту после нанесения на кожу. Стратегии для химического усиления или модификации высвобождения ίη νίνο заключаются в нарушении структуры рогового слоя кожи (влияние на диффузию), в изменении растворимости действующего вещества в роговом слое кожи (влияние на распределение) или в воздействии на осмотическую активность препарата - движущую силу для процесса пассивной диффузии действующего вещества - в составе (основе-носителе). Химические усилители проникновения могут изменять барьерную функцию.The active ingredients of the drug flamaks plus cream-gel must penetrate through the skin, for which they must be in the drug in a dissolved state. For this, you should also use excipients that are penetration enhancers. Dimethyl sulfoxide (DMSO) is often used as a penetrator, which causes an unpleasant taste in the mouth after application to the skin. Strategies for chemical enhancement or modification of the release of ίη ν заключνο consist in disrupting the structure of the stratum corneum (diffusion effect), changing the solubility of the active substance in the stratum corneum (distribution effect) or affecting the osmotic activity of the drug - the driving force for the passive diffusion process active ingredient - in the composition (base-carrier). Chemical penetration enhancers may alter the barrier function.

Известны различные виды веществ, которые могут усиливать проникновение через кожу и широко используются в трансдермальных препаратах. Хотя механизмы действия, с помощью которых они изменяют роговой слой кожи в некоторой степени, различаются (например, удаление липидов из липидного бислоя, внедрение в бислой и нарушение его порядка или разжижение липидной структуры), такие вещества обладают в общем одним свойством: они повышают способность действующего вещества проникать через кожу.There are various types of substances that can enhance penetration through the skin and are widely used in transdermal preparations. Although the mechanisms of action by which they change the stratum corneum of the skin to some extent, differ (for example, removal of lipids from the lipid bilayer, penetration into the bilayer and disrupting its order, or dilution of the lipid structure), such substances generally have one property: they increase the ability active ingredient to penetrate the skin.

Группами веществ, полученных химическим синтезом, для которых известна их способность действовать как усилители проникновения или солюбилизаторы в трансдермальных препаратах, являются, например (данный перечень не является исчерпывающим), поверхностно-активные вещества (ПАВ), жирные кислоты и их соли, эфиры жирных кислот, алкиламины, спирты, подобные азолу молекулы, пирролидоны, сульфоксиды и терпены.Groups of substances obtained by chemical synthesis, for which their ability to act as penetration enhancers or solubilizers in transdermal preparations is known, are, for example (this list is not exhaustive), surface active substances (surfactants), fatty acids and their salts, esters of fatty acids , alkylamines, alcohols, azole-like molecules, pyrrolidones, sulfoxides and terpenes.

В препарате фламакс плюс гель для усиления пенетрации действующих веществ через кожу дополнительно использован гидрофильный неводный растворитель Ν-метилпирролидон, который хорошо зарекомендовал себя в качестве усилителя проникновения при экспериментальном исследовании хондропротекторного действия. Включение ~18% Ν-метилпирролидона в состав крем-геля, содержащего 5% глюкозамина гидрохлорида и 2% кетопрофена, обеспечило эффективное хондропротекторное, противовоспалительное и анальгезирующее действие.In the preparation of flamax plus gel, hydrophilic non-aqueous solvent Ν-methylpyrrolidone was additionally used to enhance the penetration of active substances through the skin, which proved itself as a penetration enhancer in an experimental study of chondroprotective action. The inclusion of ~ 18% Ν-methylpyrrolidone in the cream-gel, containing 5% glucosamine hydrochloride and 2% ketoprofen, provided an effective chondroprotective, anti-inflammatory and analgesic effect.

- 7 029402- 7 029402

Ν-Метилпирролидон стандартизован в Европейской фармакопее и производится фирмой "АзЫапй БрешаШу 1п§геЙ1еп18" (США) под торговым названием РйагшазоАе® (САБ № 872-50-4). Структурная и эмпирическая формулы ΝΜΡ, а также его молекулярная масса представлены ниже.-Methylpyrrolidone is standardized in the European Pharmacopoeia and is manufactured by AzYapy Breschasu 1pgey1ep18 (USA) under the trade name RyagshazoAe® (SAB No. 872-50-4). The structural and empirical formulas ΝΜΡ, as well as its molecular weight, are presented below.

СН₃ CH ₃

В документе "Ба£е1у йа!а Бйее! РйагшазоАе®" фирмы ΙδΡ это вспомогательное вещество декларируется как безопасное вещество при накожном применении, не оказывающее сенсибилизирующего, мутагенного и канцерогенного действия, а также раздражающего действия на кожу человека, не влияющее на эмбриотоксичность и гонадотоксичность. В фармацевтической и ветеринарной практике применяется в качестве растворителя, пенетратора в препаратах для местного применения.In the document “Ba £elyu ya! A Byee! RäägschazoAe®” of the company ΡδΡ, this excipient is declared as a safe substance for skin application, which does not cause sensitizing, mutagenic and carcinogenic effects, as well as irritating effect on human skin, which does not affect embryotoxicity and gonadotoxicity . In pharmaceutical and veterinary practice it is used as a solvent, a penetrator in preparations for local use.

Степень проникновения через кожу с помощью усилителя проникновения зависит от его концентрации, в связи с чем пенетраторы рационально использовать в достаточно высоких концентрациях. Примером может служить препарат долобене гель, в котором ДМСО используется в концентрации 15%. Безопасность Ν-метилпирролидона при накожном применении позволяет использовать его в достаточно высоких концентрациях. Так, например, в препарате найз гель для наружного применения для растворения 1% нимесулида использован Ν-метилпирролидон в концентрации 25% совместно с 10% пропиленгликоля, 31,55% полиэтиленоксида 400 и 10% изопропилового спирта.The degree of penetration through the skin with the help of the penetration enhancer depends on its concentration, in connection with which it is rational to use penetrators in sufficiently high concentrations. An example is the drug Dolobene gel, in which DMSO is used in a concentration of 15%. The safety of Ν-methylpyrrolidone on percutaneous administration allows its use in sufficiently high concentrations. For example, in the preparation niz gel for external use to dissolve 1% nimesulide used да-methylpyrrolidone at a concentration of 25% together with 10% propylene glycol, 31.55% polyethylene oxide 400 and 10% isopropyl alcohol.

Представляет интерес исследование смешанного растворителя пропиленгликоль - Νметилпирролидон, а также тройного растворителя пропиленгликоль - Ν-метилпирролидон - вода, чтобы выявить составы и структурные области, которые позволят эффективно растворять кетопрофен. С этой целью было проведено политермическое определение плотности и кинематической вязкости указанных смешанных растворителей в широкой области составов.Of interest is the study of the mixed solvent propylene glycol - methylpyrrolidone, as well as the ternary solvent propylene glycol - β-methylpyrrolidone - water, in order to identify the structures and structural regions that will effectively dissolve ketoprofen. For this purpose, polythermic determination of the density and kinematic viscosity of these mixed solvents was carried out in a wide range of compositions.

Таблица 0.4Table 0.4

Плотность смешанных растворителей Ν-метилпирролидон (Ν-МП) - пропиленгликольThe density of mixed solvents Ν-methylpyrrolidone (Ν-MP) - propylene glycol

Содержание Ν-МП в смеси, % The content of Ν-MT in the mixture,% Плотность (г/см³) при температурах:Density (g / cm ³ ) at temperatures: Массовые % Mass% Мольные % Mole% 15 °С 15 ° С 20 °С 20 ° С 25 °С 25 ° С 30 °с 30 ° s 35 °С 35 ° С 40 °С 40 ° C 0 0 0,00 0.00 1,0414 1.0414 1,0378 1.0378 1,0342 1.0342 1,0305 1,0305 1,0267 1.0267 1,0228 1.0228 10 ten 7,86 7.86 1,0420 1.0420 1,0382 1.0382 1,0344 1.0344 1,0306 1,0306 1,0267 1.0267 1,0228 1.0228 20 20 16,11 16.11 1,0424 1.0424 1,0386 1.0386 1,0347 1.0347 1,0308 1,0308 1,0267 1.0267 1,0227 1,0227 30 thirty 24,76 24.76 1,0426 1,0426 1,0386 1.0386 1,0346 1.0346 1,0305 1,0305 1,0263 1.0263 1,0223 1.0223 35 35 29,25 29.25 1,0427 1,0427 1,0387 1.0387 1,0347 1.0347 1,0306 1,0306 1,0264 1.0264 1,0222 1,0222 40 40 33,86 33.86 1,0430 1.0430 1,0390 1.0390 1,0350 1.0350 1,0307 1,0307 1,0265 1.0265 1,0221 1.0221 50 50 43,44 43.44 1,0435 1,0435 1,0393 1,0393 1,0351 1,0351 1,0309 1,0309 1,0267 1.0267 1,0225 1.0225 60 60 53,53 53.53 1,0440 1.0440 1,0398 1.0398 1,0356 1.0356 1,0313 1,0313 1,0270 1.0270 1,0227 1,0227 70 70 64,18 64.18 1,0456 1,0456 1,0413 1.0413 1,0369 1,0369 1,0327 1.0327 1,0283 1,0283 1,0240 1.0240 80 80 75,44 75.44 1,0459 1,0459 1,0415 1.0415 1,0371 1,0371 1,0328 1.0328 1,0285 1.0285 1,0241 1.0241 ⁹⁰⁹⁰ 87,36 87.36 1,0456 1,0456 1,0421 1,0421 1,0377 1.0377 1,0335 1.0335 1,0289 1,0289 1,0245 1.0245 100 100 100,00 100.00 1,0469 1,0469 1,0425 1,0425 1,0381 1,0381 1,0337 1.0337 1,0292 1,0292 1,0247 1.0247

Избыточная плотность при температурах 15-40°С уменьшается с ростом концентрации Νметилпирролидона примерно до 29-34 мол.%, что соответствует 35-40 мас.%. Избыточная кинематическая вязкость также уменьшается с ростом концентрации Ν-метилпирролидона до 30 мол.%, что соответствует 35 мас.%. В связи с этим был приготовлен неводный растворитель, содержащий 35 мас.% Νметилпирролидона и 65 мас.% пропиленгликоля.Excess density at temperatures of 15–40 ° C decreases with increasing concentration of methyl pyrrolidone to approximately 29–34 mol%, which corresponds to 35–40 wt%. Excess kinematic viscosity also decreases with increasing concentration of Ν-methylpyrrolidone to 30 mol.%, Which corresponds to 35 wt.%. In this regard, a non-aqueous solvent was prepared containing 35% by weight of methyl pyrrolidone and 65% by weight of propylene glycol.

Был приготовлен неводный растворитель, содержащий 65 мас.% пропиленгликоля и 35 мас.% Νметилпирролидона. Проведено политермическое определение плотности и кинематической вязкости смесей полученного неводного растворителя и воды в широкой области составов.A non-aqueous solvent was prepared containing 65% by weight of propylene glycol and 35% by weight of methyl pyrrolidone. Polythermal determination of the density and kinematic viscosity of mixtures of the obtained non-aqueous solvent and water was carried out in a wide range of compositions.

- 8 029402- 8 029402

Таблица 0.5Table 0.5

Плотность, смешанных растворителей Ν-метилпирролидон (Ν-МП) - пропиленгликоль . (ПО - водаDensity, mixed solvents Ν-methylpyrrolidone (Ν -MP) - propylene glycol. (ON - water

Содержание неводного растворителя (Ν-ΜΠ +ПГ), % масс. The content of non-aqueous solvent (Ν-ΜΠ + PG),% wt. Плотность (г/см³) при температурах:Density (g / cm ³ ) at temperatures: Σ Σ Ν-ΜΠ Ν-ΜΠ ПГ PG 15 °С 15 ° С 20 °С 20 ° С 25 °С 25 ° С 30 °с 30 ° s 35 °С 35 ° С 40 °С 40 ° C 0 0 0,00 0.00 0,00 0.00 0,9990 0.9990 0,9981 0.9981 0,9970 0.9970 0,9957 0.9957 0,9940 0.9940 0,9921 0.9921 10,00 10.00 3,50 3.50 6,50 6.50 1,0063 1.0063 1,0052 1,0052 1,0038 1,0038 1,0023 1,0023 1,0003 1,0003 0,9984 0.9984 20,00 20.00 7,00 7.00 13,00 13.00 1,0152 1,0152 1,0136 1,0136 1,0118 1,0118 1,0098 1,0098 1,0075 1.0075 1,0050 1,0050 30,00 30.00 10,50 10.50 19,50 19.50 1,0245 1.0245 1,0223 1.0223 1,0198 1,0198 1,0174 1,0174 1,0148 1,0148 1,0119 1,0119 40,00 40.00 14,00 14.00 26,00 26.00 1,0334 1.0334 1,0304 1,0304 1,0279 1.0279 1,0250 1.0250 1,0219 1.0219 1,0186 1,0186 50,00 50.00 17,50 17.50 32,50 32.50 1,0408 1,0408 1,0376 1,0376 1,0344 1.0344 1,0310 1.0310 1,0274 1.0274 1,0238 1.0238 60,00 60.00 21,00 21.00 39,00 39.00 1,0464 1,0464 1,0428 1.0428 1,0390 1.0390 1,0350 1.0350 1,0308 1,0308 1,0280 1.0280 70,00 70.00 24,50 24.50 45,50 45.50 1,0499 1,0499 1,0461 1,0461 1,0422 1.0422 1,0382 1.0382 1,0342 1.0342 1,0301 1,0301 80,00 80.00 28,00 28.00 52,00 52.00 1,0503 1,0503 1,0467 1,0467 1,0427 1,0427 1,0386 1.0386 1,0346 1.0346 1,0305 1,0305 85,00 85.00 29,75 29.75 55,25 55.25 1,0496 1,0496 1,0456 1,0456 1,0416 1.0416 1,0375 1.0375 1,0334 1.0334 1,0293 1.0293 90,00 90.00 31,50 31.50 58,50 58.50 1,0484 1,0484 1,0444 1,0444 1,0403 1,0403 1,0362 1.0362 1,0321 1.0321 1,0279 1.0279 95,00 95.00 33,25 33.25 61,75 61.75 1,0463 1,0463 1,0423 1.0423 1,0382 1.0382 1,0342 1.0342 1,0300 1.0300 1,0258 1.0258 100,00 100.00 35,00 35.00 65,00 65.00 1,0427 1,0427 1,0387 1.0387 1,0347 1.0347 1,0306 1,0306 1,0264 1.0264 1,00222 1,00222

Таблица 0.6Table 0.6

Кинематическая вязкость смешанных растворителей ^метилпирролидон ^-МП) пропиленгликоль (ПГ) - водаKinematic viscosity of mixed solvents ^ methylpyrrolidone ^ -MP) propylene glycol (PG) - water

Неводный растворитель Non-aqueous solvent Кинематическая вязкость (сСт) при температурах: Kinematic viscosity (cSt) at temperatures: Σ Σ Ν-ΜΠ Ν-ΜΠ ПГ PG масс. masses мол. a pier масс. masses 20 °С 20 ° С 25 °С 25 ° С 30 °с 30 ° s 35 °С 35 ° С 40 °С 40 ° C 45 °С 45 ° С 50 °С 50 ° C 55 °С 55 ° C 0 0 0,00 0.00 0,00 0.00 0,00 0.00 1,0108 1,0108 0,9097 0.9097 0,8259 0.8259 0,7610 0.7610 0,6998 0.6998 0,6419 0.6419 0,5978 0.5978 0,5606 0.5606 10,00 10.00 2,36 2.36 3,50 3.50 6,50 6.50 1,3992 1.3992 1,2283 1,2283 1,0918 1,0918 0,9747 0.9747 0,8895 0.8895 0,8083 0.8083 0,7408 0.7408 0,6820 0.6820 20,00 20.00 5,16 5.16 7,00 7.00 13,00 13.00 1,9511 1.9511 1,6903 1.6903 1,4782 1.4782 1,3364 1.3364 1,1535 1.1535 1,0276 1.0276 0,9412 0.9412 0,8532 0.8532 30,00 30.00 8,53 8.53 10,50 10.50 19,50 19.50 2,7257 2.7257 2,3113 2,3113 1,9921 1.9921 1,7281 1,7281 1,5132 1.5132 1,3312 1.3312 1,1995 1.1995 1,0727 1.0727 40,00 40.00 12,67 12.67 14,00 14.00 26,00 26.00 3,8994 3,8994 3,2526 3.2526 2,6991 2.6991 2,3066 2.3066 1,9822 1,9822 1,7374 1.7374 1,5309 1.5309 1,3667 1.3667 50,00 50.00 17,87 17.87 17,50 17.50 32,50 32.50 5,3783 5.3783 4,4124 4,4124 3,6897 3,6897 3,1292 3.1292 2,6079 2.6079 2,2579 2.2579 1,9677 1.9677 1,7284 1,7284 60,00 60.00 24,60 24.60 21,00 21.00 39,00 39.00 7,2555 7.2555 5,914 5.914 4,8464 4.8464 4,0620 4.0620 3,4199 3.4199 2,8877 2.8877 2,5014 2.5014 2,1710 2.1710 70,00 70.00 33,67 33.67 24,50 24.50 45,50 45.50 9,4936 9.4936 7,7641 7,7641 6,2983 6.2983 5,1765 5.1765 4,3365 4.3365 3,6995 3.6995 3,1714 3.1714 2,7049 2.7049 80,00 80.00 46,53 46.53 28,00 28.00 52,00 52.00 12,9837 12,9837 10,3632 10.3632 8,3221 8.3221 6,8190 6,8190 5,6168 5.6168 4,7645 4.7645 4,0392 4,0392 3,4534 3.4534 85,00 85.00 55,21 55.21 29,75 29.75 55,25 55.25 14,6074 14.6074 11,4585 11.4585 9,1991 9,1991 7,5101 7.5101 6,2206 6.2206 5,2071 5.2071 4,4099 4.4099 3,7960 3.7960 90,00 90.00 66,19 66.19 31,50 31.50 58,50 58.50 15,6033 15.6033 12,4073 12.4073 9,8462 9.8462 8,0982 8.0982 6,7560 6.7560 5,6444 5.6444 4,7525 4.7525 4,0904 4,0904 95,00 95.00 80,52 80,52 33,25 33.25 61,75 61.75 16,0626 16.0626 12,6739 12,6739 10,2673 10.2673 8,3728 8,3728 6,9486 6,9486 5,8488 5,8488 4,9827 4.9827 4,2753 4.2753 100,00 100.00 100,00 100.00 35,00 35.00 65,00 65.00 14,7470 14.7470 11,8866 11.8866 9,7074 9.7074 8,0573 8.0573 6,7582 6.7582 5,7262 5.7262 4,9408 4,9408 4,2606 4,2606

Значения избыточных плотностей и избыточных кинематических вязкостей смешанных растворителей во всей области составов положительны. Максимум избыточных плотностей приходится на 25-30 мол.% неводного растворителя, что соответствует примерно 50-60 мас.%. Можно прогнозировать в данной области высокую растворимость кетопрофена, которая будет резко увеличиваться с ростом концентрации смешанного неводного растворителя.The values of excess densities and excess kinematic viscosities of mixed solvents in the entire composition range are positive. The maximum excess density accounts for 25-30 mol.% Non-aqueous solvent, which corresponds to about 50-60 wt.%. It is possible to predict in this area the high solubility of ketoprofen, which will increase dramatically with increasing concentration of the mixed non-aqueous solvent.

Максимум избыточных вязкостей приходится на 55 мол.% неводного растворителя, что соответствует 85 мас.% смешанного неводного растворителя. При более высоких его концентрациях будут превалировать смешанные структуры с преобладанием структуры неводного растворителя, что может привести к местнораздражающему действию на кожу. В области концентраций до 8,5 мол.% (30 мас.%), видимо, преобладает структура воды, вследствие чего растворимость кетопрофена будет незначительной. ВThe maximum excess viscosity accounts for 55 mol.% Non-aqueous solvent, which corresponds to 85 wt.% Mixed non-aqueous solvent. At higher concentrations, mixed structures will prevail with a predominance of the structure of a non-aqueous solvent, which can lead to a local irritating effect on the skin. In the concentration range up to 8.5 mol.% (30 wt.%), The structure of water seems to prevail, as a result of which the solubility of ketoprofen will be insignificant. AT

- 9 029402- 9 029402

области концентраций около 12-35 мол.% (40-70 мас.%), видимо, имеют место смешанные структуры, которые должны сочетать достаточную растворяющую способность при отсутствии местнораздражающего действия.concentration areas of about 12-35 mol.% (40-70 wt.%), apparently, there are mixed structures that must combine sufficient dissolving ability in the absence of local irritating action.

Для обоснования состава дисперсионной среды крем-геля была изучена растворимость кетопрофена в смешанных растворителях вода - неводный растворитель, содержащий смесь Х-метилпирролидона и пропиленгликоля (35:65).To substantiate the composition of the cream-gel dispersion medium, the solubility of ketoprofen in mixed solvents water-non-aqueous solvent containing a mixture of X-methylpyrrolidone and propylene glycol (35:65) was studied.

Растворимость кетопрофена изучали изотермическим методом, а концентрацию насыщенного раствора определяли методом абсорбционной спектрофотометрии в ультрафиолетовой и видимой областях по разработанной методике.The solubility of ketoprofen was studied by the isothermal method, and the concentration of the saturated solution was determined by the method of absorption spectrophotometry in the ultraviolet and visible regions by the developed method.

Пропиленгликоль - не достаточно эффективный сорастворитель кетопрофена, поскольку при его концентрации 60% растворяется всего 1% кетопрофена. Как и прогнозировалось по результатам исследования плотности, эффективность сорастворения резко увеличивается при сочетании пропиленгликоля с Ν-метилпирролидоном.Propylene glycol is not a sufficiently effective co-solvent of ketoprofen, since at its concentration of 60% only 1% of ketoprofen dissolves. As predicted by the results of the density study, the efficiency of co-dissolution increases dramatically with the combination of propylene glycol with α-methylpyrrolidone.

Кетопрофен растворяется при концентрации смешанного неводного растворителя 40%; при содержании неводного растворителя 50% растворяется 3,1% кетопрофена, а при 60% - 16,3% кетопрофена.Ketoprofen dissolves when the concentration of the mixed non-aqueous solvent is 40%; when the content of the non-aqueous solvent is 50%, 3.1% of ketoprofen is dissolved, and at 60% - 16.3% of ketoprofen.

В препарате фламакс плюс гель кетопрофен должен находиться в виде истинного раствора, что необходимо для его трансдермального проникновения. Необходимо также, чтобы кетопрофен из 2%-го раствора не выпадал в осадок при пониженной температуре 2-8°С (возможные условия хранения). Было установлено, что 2% кетопрофена не выпадают в осадок при температуре 2-8°С в трехкомпонентном смешанном растворителе, содержащем 18 г Ν-метилпирролидона, 32 г пропиленгликоля и 27,3 г воды очищенной. В этих количествах указанные растворители и были включены в состав препарата.In the preparation flamaks plus ketoprofen gel should be in the form of a true solution, which is necessary for its transdermal penetration. It is also necessary that ketoprofen from a 2% solution does not precipitate at a low temperature of 2-8 ° C (possible storage conditions). It was found that 2% ketoprofen does not precipitate at a temperature of 2-8 ° C in a three-component mixed solvent containing 18 g of α-methylpyrrolidone, 32 g of propylene glycol and 27.3 g of purified water. In these quantities, these solvents were included in the preparation.

Пропиленгликоль, входящий в состав препарата, обладает определенной антимикробной активностью, однако эта активность недостаточна для эффективного антимикробного консервирующего действия.Propylene glycol, which is part of the drug, has a certain antimicrobial activity, but this activity is insufficient for an effective antimicrobial preservative action.

При этом было установлено, что в препарате фламакс плюс гель для наружного применения антимикробное консервирующее действие оказывает Ν-метилпирролидон. Это действие, видимо, потенцируется пропиленгликолем.At the same time, it was found that препара-methylpyrrolidone has an antimicrobial preservative effect in the preparation of flamax plus gel for external use. This action, apparently, is potentiated by propylene glycol.

Поэтому применение дополнительного антимикробного консерванта нецелесообразно. В качестве примера может быть приведен следующий состав препарата:Therefore, the use of additional antimicrobial preservative impractical. As an example, the following formulation may be given:

Компоненты Components масс.% wt.% оптимальный состав масс.% optimal composition of wt.% глюкозамин или его фармацевтически приемлемая соль glucosamine or its pharmaceutically acceptable salt 2,0 - 7,0 2.0 - 7.0 5,0 5.0 кетопрофен ketoprofen 0,5 - 3,0 0.5 - 3.0 2,0 2.0 лидокаин или его фармацевтически приемлемая соль lidocaine or its pharmaceutically acceptable salt 0,5 - 2,0 0.5 - 2.0 1,0 1.0 бутилгидроксианизол butylhydroxyanisole 0,1-0,4 0.1-0.4 0,2 0.2 Ν-метилпирролидон Ν-methylpyrrolidone 10,0 - 25,0 10.0 - 25.0 18,0 18.0 пропиленгликоль propylene glycol 25,0 - 40,0 25.0 - 40.0 32,0 32.0 макрогола цетостеариловый эфир macrogol cetostearyl ether 0,5 - 3,0 0.5 - 3.0 1,0 1.0 цетостеариловый спирт cetostearyl alcohol 2,0 - 7,0 2.0 - 7.0 5,0 5.0 поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) poly (methyl vinyl ether of maleic anhydride) 0,5 - 3,0 0.5 - 3.0 2,0 2.0 декадиена кроссполимер decadiene crosspolymer изопропилмиристат isopropyl myristate 2,0 - 7,0 2.0 - 7.0 5,0 5.0 полидиметилсилоксан polydimethylsiloxane 0,5 - 3,0 0.5 - 3.0 1,0 1.0 кислота лимонная citric acid 0,2 - 0,7 0.2 - 0.7 0,5 0.5 вода water до 100,0 up to 100.0 до 100,0 up to 100.0

Физико-химические свойства препарата.Physico-chemical properties of the drug.

Плотность препарата фламакс плюс гель составляет при 15°С - 1,0043 г/см³, при 20°С - 1,0017 г/см³, при 25°С - 0,9983 г/см³, при 30°С - 0,9951 г/см³.The density of the drug flamaks plus gel is at 15 ° C - 1.0043 g / cm ³ , at 20 ° C - 1.0017 g / cm ³ , at 25 ° C - 0.9983 g / cm ³ , at 30 ° C - 0.9951 g / cm ³ .

На чертеже представлена микрофотография препарата фламакс плюс гель, изготовленного в реакторе-гомогенизаторе. Препарат представляет собой эмульсию 1 рода (типа масло/вода). На микрофотографии видны частицы масляной фазы и кольцевые структуры с ободками, которые являются частицами набухшего полимера 31аЫ1е§е ОМ. При хранении препарата размеры частиц не изменяются.The drawing shows a micrograph of the drug flamaks plus gel, made in the reactor-homogenizer. The drug is a type 1 emulsion (such as oil / water). The micrograph shows particles of the oil phase and ring structures with rims, which are particles of the swollen polymer of 31Algeg OM. During storage of the drug particle sizes do not change.

Препарат представляет собой эмульсию с мелким размером частиц дисперсной фазы (размер отдельных частиц не более 50 мкм).The drug is an emulsion with a small particle size of the dispersed phase (the size of individual particles is not more than 50 microns).

Технология препарата разработана с учетом свойств компонентов, входящих в его состав, и свойств крем-геля, как дисперсной системы. При выборе способа приготовления и параметров технологического процесса основывались также на данных о влиянии температуры и условий перемешивания на реологи- 10 029402The technology of the drug was developed taking into account the properties of the components included in its composition and the properties of the cream-gel as a dispersed system. When choosing the method of preparation and the parameters of the technological process, they were also based on the data on the effect of temperature and mixing conditions on the rheology - 10 029402

ческие свойства лекарственной формы.medicinal properties of the dosage form.

Пример способа приготовления включает следующие технологические процессы:An example of the method of preparation includes the following processes:

растворение в воде очищенной глюкозамина гидрохлорида, кислоты лимонной моногидрата, лидокаина гидрохлорида. При растворении глюкозамина гидрохлорида одновременно с ним должны быть растворены кислота лимонная моногидрат для создания кислой среды (рН в пределах от 2,0 до 3,0) и лидокаина гидрохлорид;dissolution in water of purified glucosamine hydrochloride, citric acid monohydrate, lidocaine hydrochloride. When glucosamine hydrochloride is dissolved, citric acid monohydrate must be simultaneously dissolved with it to create an acidic medium (pH ranging from 2.0 to 3.0) and lidocaine hydrochloride;

растворение кетопрофена и бутилгидроксианизола в смеси изопропилмиристата и Νметилпирролидона; растворение необходимо осуществлять при перемешивании и, при необходимости, нагревании до температуры 25-35°С, чтобы сократить время растворения;the dissolution of ketoprofen and butylhydroxyanisole in a mixture of isopropyl myristate and methyl pyrrolidone; dissolution should be carried out with stirring and, if necessary, heated to a temperature of 25-35 ° C, in order to shorten the time of dissolution;

суспендирование поли(метилвинилового эфира малеинового ангидрида) декадиена кроссполимера (81аЫ1с5С ОМ) в пропиленгликоле;suspension of poly (methylvinyl ether of maleic anhydride) decadiene of a crosspolymer (81-Н1с5С ОМ) in propylene glycol;

плавление макрогола цетостеарилового эфира и цетостеарилового спирта при нагревании в дисперсии §1аЫ1е8е ОМ с последующим эмульгированием расплавленного цетостеарилового спирта и полидиметилсилоксана (диметикона ИМ 100) (приготовление основы);melting macrogol of cetostearyl ether and cetostearyl alcohol when heated in a dispersion of §1А1е8е ОМ, followed by emulsification of molten cetostearyl alcohol and polydimethylsiloxane (dimethicone IM 100) (preparation of the base);

последовательное смешивание основы с растворами и эмульгирование в основе раствора бутилгидроксианизола в изопропилмиристате. При этом получается эмульсия с мелким размером частиц (не более 50 мкм) дисперсной фазы (см. выше микрофотографию на чертеже), что в целом свидетельствует о склонности дисперсной системы к самоэмульгированию;sequential mixing of the base with solutions and emulsification at the base of a solution of butylhydroxyanisole in isopropyl myristate. This produces an emulsion with a small particle size (not more than 50 μm) of the dispersed phase (see above micrograph in the drawing), which generally indicates a tendency of the disperse system to self emulsion;

раствор глюкозамина гидрохлорида следует вводить при достаточно низкой температуре 35-37°С, чтобы предотвратить его разложение;a solution of glucosamine hydrochloride should be introduced at a sufficiently low temperature of 35-37 ° C to prevent its decomposition;

охлаждение коллоидной дисперсии эмульгаторов, основы и препарата до комнатной температуры при перемешивании (в процессе охлаждения крем-геля происходит гелеобразование).cooling the colloidal dispersion of emulsifiers, base and preparation to room temperature with stirring (during the cooling of the cream-gel, gelation occurs).

Перемешивать крем-гель при температурах ниже 35°С рационально при низких частотах в течение ограниченных отрезков времени, так как коагуляционная структура крем-гелевой основы разрушается при перемешивании.Mixing the cream-gel at temperatures below 35 ° C is rational at low frequencies for limited periods of time, since the coagulation structure of the cream-gel base is destroyed with stirring.

На этапе доклинических исследований было исследовано специфическое хондропротекторное, противовоспалительное и анальгетическое действие препарата фламакс плюс гель, а также проведено исследование общетоксического и местнораздражающего действия.At the stage of preclinical studies, a specific chondroprotective, anti-inflammatory and analgesic effect of the drug Flamax Plus Gel was investigated, and a study of general toxic and irritant action was conducted.

Специфическая хондропротекторная активность препарата фламакс плюс гель установлена на модели системного стероидного артроза у крыс. В ходе исследования была проведена оценка уровня хондропротекторной активности данного препарата на основании клинических наблюдений, динамики биохимических показателей сыворотки крови и тканей суставного хряща, а также состояния морфо- и ультраструктуры суставных тканей крыс с системным стероидным артрозом.Specific chondroprotective activity of the drug flamaks plus gel is established on the model of systemic steroid arthrosis in rats. The study assessed the level of chondroprotective activity of this drug based on clinical observations, the dynamics of biochemical parameters of serum and tissues of articular cartilage, as well as the morpho and ultrastructure of the articular tissues of rats with systemic steroid arthrosis.

Результаты клинических наблюдений и биохимических исследований свидетельствуют, что препарат фламакс плюс гель не только способствует нормализации клинико-биохимических показателей крыс на фоне развития экспериментального артроза, а и оказывает позитивное влияние на морфоструктуру тканей суставов лабораторных животных, с формированием слабо выраженных нарушений в структурах хряща и капсуле сустава. Кроме того, при изучении влияния данного препарата на состояние ультраструктуры суставного хряща было обнаружено, что фламакс плюс гель способствует усилению метаболической активности хондроцитов и сохранению структуры хрящевого матрикса.The results of clinical observations and biochemical studies indicate that the drug Flamax Plus Gel not only helps to normalize the clinical and biochemical parameters of rats against the background of the development of experimental arthrosis, but also has a positive effect on the morphostructure of the tissues of the joints of laboratory animals, with the formation of mild disruptions in cartilage structures and capsule the joint. In addition, when studying the effect of this drug on the state of the articular cartilage ultrastructure, it was found that flamax plus gel enhances the metabolic activity of chondrocytes and preserves the structure of the cartilage matrix.

Результаты исследования свидетельствуют, что препарат фламакс плюс гель проявляет высокую хондропротекторную активность, по степени которой не уступает препарату сравнения глюкозамин крем-гель, содержащему 5% глюкозамина гидрохлорида, и превосходит препарат фастум гель, содержащий 2,5% кетопрофена. Кроме того, результаты этого исследования подтверждают целесообразность включения в состав препарата фламакс плюс гель 5% глюкозамина гидрохлорида, 2,0% кетопрофена, поскольку препарат предотвращает развитие вторичных воспалительно-пролиферативных процессов мягких тканей суставов на фоне экспериментального артроза, что выгодно отличает его от обоих монопрепаратов сравнения.The results of the study indicate that the drug flamaks plus gel exhibits a high chondroprotective activity, according to which it is not inferior to the comparison drug glucosamine cream-gel containing 5% glucosamine hydrochloride, and is superior to fastum gel containing 2.5% ketoprofen. In addition, the results of this study confirm the feasibility of including 5% glucosamine hydrochloride, 2.0% ketoprofen in flax plus gel, because the drug prevents the development of secondary inflammatory and proliferative processes of the soft tissues of the joints against the background of experimental arthrosis, which favorably distinguishes it from both monopreparations comparisons.

Изучена специфическая фармакологическая (противовоспалительная и анальгетическая) активность препарата фламакс плюс гель для наружного применения, действующими веществами которого являются нестероидное противовоспалительное средство кетопрофен (2,0%) и хондропротектор глюкозамина гидрохлорид (5,0%). В качестве препарата сравнения использовали препарат фастум гель для наружного применения 2,5% ("А. Менарини Индустриэ Фармачеутикэ Риунитэ С.р.Л.", Италия), содержащий 2,5% кетопрофена.The specific pharmacological (anti-inflammatory and analgesic) activity of the drug Flamax plus gel for external use was studied, the active ingredients of which are non-steroidal anti-inflammatory agent ketoprofen (2.0%) and chondroprotector glucosamine hydrochloride (5.0%). As a comparator drug, a fastum gel for external use of 2.5% (“A. Menarini Industry Pharmaceutical Runite S.R.L.”, Italy) containing 2.5% ketoprofen was used.

Двукратное накожное нанесение сравниваемых препаратов в суммарной дозе 5 мг кетопрофена/стопу крысам с каррагениновым воспалением стопы достоверно ингибирует прирост экссудативного отека. Противовоспалительный эффект препарата фламакс плюс гель составил к 1 часу - 26,0%, 3 часу 51,0%, 5 часу - 48,4%. Противовоспалительный эффект препарата фастум гель недостоверно уступал активности разработанного препарата, составив к 1 часу - 16,3%, 3 часу - 44,4%, к 5 часу -35,5%. Суммарный противовоспалительный эффект препарата фламакс плюс гель (189,4) в 1,3 раза превосходит эффект препарата фастум гель (148,8).Two-fold skin application of the compared drugs in a total dose of 5 mg ketoprofen / foot in rats with carrageenin inflammation of the foot reliably inhibits the growth of exudative edema. The anti-inflammatory effect of the drug flamaks plus gel was by 1 hour - 26.0%, 3 hours 51.0%, 5 hours - 48.4%. The anti-inflammatory effect of the drug fastum gel was not significantly lower than the activity of the developed drug, reaching 16.3% by 1 hour, 44.4% by 3 hours, and 35.5% by 5 hours. The total anti-inflammatory effect of the drug flamax plus gel (189.4) is 1.3 times greater than the effect of the fastum gel preparation (148.8).

Сравниваемые препараты при 8-дневном нанесении крысам с травматическим воспалением стопы вCompared drugs with 8-day application to rats with traumatic inflammation of the foot in

- 11 029402- 11 029402

дозе 5 мг кетопрофена/стопу/сутки оказывают противовоспалительное действие, достоверно снижая прирост отека стопы уже на 2 сутки лечения. Противовоспалительные эффекты препарата фламакс плюс гель и препарата фастум гель на 2 сутки составили соответственно 29,1% и 23,9%, 3 сутки - 45,9% и 36,8%, 4 сутки - 61,2% и 51,6%, 5 сутки - 70,8% и 67,1%, 7 сутки - 81,1% и 69,2%, 8 сутки - 84,1% и 62,3%. Суммарный противовоспалительный эффект препарата фламакс плюс гель (416,0) в 1,15 раза превышает эффект препарата фастум гель (360,2). У тех же крыс сравниваемые препараты оказывают анальгетический эффект, составляющий, соответственно: на 1 сутки - 30,0% и 31,7%, 3 сутки - 46,6% и 45,2%, 5 сутки - 68,2% и 64,8%. Суммарный анальгетический эффект препарата фламакс плюс гель (206,4) полностью соответствует эффекту препарата фастум гель (202,8).A dose of 5 mg ketoprofen / foot / day has an anti-inflammatory effect, significantly reducing the growth of foot edema already on the 2nd day of treatment. Anti-inflammatory effects of the drug flamaks plus gel and fastum gel for 2 days were respectively 29.1% and 23.9%, 3 days - 45.9% and 36.8%, 4 days - 61.2% and 51.6% , 5 days - 70.8% and 67.1%, 7 days - 81.1% and 69.2%, 8 days - 84.1% and 62.3%. The total anti-inflammatory effect of the drug flamax plus gel (416.0) is 1.15 times the effect of the fastum gel preparation (360.2). In the same rats, comparable drugs have an analgesic effect, which is, respectively: 30.0% and 31.7% on day 1, 3 days - 46.6% and 45.2%, 5 days - 68.2% and 64 ,eight%. The total analgesic effect of the drug flamaks plus gel (206.4) is fully consistent with the effect of the drug fastum gel (202.8).

Полученные результаты свидетельствуют, что противовоспалительная и анальгетическая активность препарата фламакс плюс гель для наружного применения в целом соответствует активности препарата фастум гель для наружного применения 2,5% при тенденции к более выраженной противовоспалительной активности разработанного препарата.The results obtained indicate that the anti-inflammatory and analgesic activity of the drug flamaks plus gel for topical use in general corresponds to the activity of the drug fastum gel for external use of 2.5% with a tendency towards a more pronounced anti-inflammatory activity of the developed drug.

Исследованы фармакокинетические свойства, включая биодоступность, препарата фламакс плюс гель для наружного применения при накожном нанесении. В качестве препарата сравнения исследовали препарат фастум гель для наружного применения 2,5% ("А. Менарини Индустриэ Фармачеутикэ Риунитэ С.р.Л.", Италия). Фармакокинетические исследования проведены в экспериментах на кроликах при однократном накожном нанесении сравниваемых препаратов в равной дозе - 15 мг/кг в расчете по кетопрофену.The pharmacokinetic properties, including bioavailability, of the drug Flamax Plus Gel for external use with dermal application have been investigated. As a reference drug, a fastum gel for external use of 2.5% was investigated ("A. Menarini Industry Pharmaceutical Runite S.R.L.", Italy). Pharmacokinetic studies were performed in experiments on rabbits with a single dermal application of the compared drugs in an equal dose of 15 mg / kg per ketoprofen.

Для определения кетопрофена в плазме крови кроликов использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с предварительной твердофазной экстракцией кетопрофена из плазмы животных и концентрированием пробы под вакуумом. Показано, что по валидационным параметрам "селективность", "нижний предел количественного определения", "прецизионность", "правильность", "линейность" и "степень экстракции" использованный метод соответствует установленным критериям.To determine ketoprofen in the blood plasma of rabbits, high-performance liquid chromatography was used with preliminary solid-phase extraction of ketoprofen from the plasma of animals and concentration of the sample under vacuum. It is shown that by the validation parameters "selectivity", "lower limit of quantitative determination", "precision", "correctness", "linearity" and "degree of extraction", the used method meets the established criteria.

Рассчитаны основные фармакокинетические константы кетопрофена при однократном накожном нанесении кроликам.The main pharmacokinetic constants of ketoprofen were calculated by single dermal application to rabbits.

Установлено, что при накожном нанесении кроликам препарата фламакс плюс гель кетопрофен характеризуется полным трансдермальным всасыванием, продолжительной циркуляцией в крови и постепенной элиминацией. Основные фармакокинетические константы кетопрофена для препаратов глюкокет и фастум составляют, соответственно С_тах - 8319,23 и 3138,95 нг/мл, Т_тах - 4 и 5 ч, МКТ - 8,68 и 14,19 ч, Т_1/2 - 5,73 и 8,9 ч, К_е1 - 0,1209 и 0,0779 ч^-1.It has been established that with dermal application of the drug flaxax plus ketoprofen gel to rabbits, it is characterized by complete transdermal absorption, prolonged circulation in the blood and gradual elimination. The main pharmacokinetic constants of ketoprofen for drugs glucoket and fastum are, respectively, C _max - 8319.23 and 3138.95 ng / ml, T _max - 4 and 5 h, MKT - 8.68 and 14.19 h, T _1/2 - 5.73 and 8.9 h, K _e1 - 0.1209 and 0.0779 h ^-1 .

Относительная биодоступность кетопрофена при накожном нанесении кроликам препарата фламакс плюс гель относительно фастум геля в равной по кетопрофену дозе составляет 168,91%.The relative bioavailability of ketoprofen when applied to rabbits on the drug flaxax plus gel relative to fastum gel in a dose equal to ketoprofen is 168.91%.

Результаты сравнительного исследования фармакокинетики препаратов фламакс плюс гель для наружного применения и фастум гель для наружного применения 2,5% свидетельствуют о целесообразности снижения концентрации кетопрофена в разрабатываемом комбинированном препарате до 2,0%. Это может способствовать уменьшению побочных эффектов кетопрофена с одновременным сохранением фармакологической активности фиксированной комбинации кетопрофена с глюкозамином.The results of a comparative study of pharmacokinetics of flax plus gel for external use and fastum gel for external use of 2.5% indicate the feasibility of reducing the concentration of ketoprofen in the developed combined preparation to 2.0%. This may help to reduce the side effects of ketoprofen while maintaining the pharmacological activity of the fixed combination of ketoprofen with glucosamine.

На основании результатов изучения острой токсичности на крысах была установлена ЛД5₀, которая составляет для препарата фламакс плюс гель (по лекарственной форме) 2,50 (2,18 - 2,82) г/кг при накожном нанесении. Согласно общепринятой классификации препарат относится к малотоксичным веществам.Based on the results of the study of acute toxicity in rats, LD5 ₀ was established, which amounts to 2.50 (2.18 - 2.82) g / kg for dermal application of the drug flax plus gel on dermal application. According to the generally accepted classification of the drug belongs to low-toxic substances.

При изучении острой токсичности установлено, что препарат фламакс плюс гель при накожном нанесении мышам в дозе 3,0 г/кг (по лекарственной форме), морским свинкам в дозе 2,5 г/кг (по лекарственной форме) и при внутрижелудочном введении мышам в дозе 5,0 г/кг (по лекарственной форме) не вызывает гибели и не влияет на общее состояние и поведение экспериментальных животных.In the study of acute toxicity, it was found that the drug flamaks plus gel when applied to mice at a dose of 3.0 g / kg (dosage form), guinea pigs at a dose of 2.5 g / kg (dosage form) and with intragastric administration to mice in A dose of 5.0 g / kg (dosage form) does not cause death and does not affect the general condition and behavior of experimental animals.

Препарат фламакс плюс гель при длительном ежедневном накожном нанесении крысам в течение 1 месяца в дозах 0,1 и 0,3 г/кг (по лекарственной форме) не влияет на общее состояние и поведение животных, потребление пищи и воды, динамику массы тела, функциональное состояние ЦНС и электрофизиологическую активность миокарда, на биохимические показатели и на показатели, характеризующие периферическую кровь.The drug flamaks plus gel with long-term daily dermal application to rats for 1 month in doses of 0.1 and 0.3 g / kg (dosage form) does not affect the general condition and behavior of animals, food and water consumption, body mass dynamics, functional the state of the central nervous system and the electrophysiological activity of the myocardium, on biochemical parameters and on indicators characterizing peripheral blood.

Патоморфологически установлено, что препарат при субхроническом воздействии не изменяет относительную массу внутренних органов животных. После воздействия препарата отсутствуют макроскопические и морфологические признаки кардиотоксического и нефротоксического действия на организм животных. Препарат не вызывает видимых сдвигов в морфофункциональном состоянии центрального (тимус) и периферического (селезенка) звена иммуногенеза. Препарат фламакс плюс гель не вызывает перестройки в различных участках коры надпочечников и связанных с этим изменений характера минералокортикоидного синтеза. После воздействия препарата в дозе 0,3 г/кг у трети животных отмечена мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. Процесс не носит распространенного характера. Выявлены изменения слизистой фундальной части желудка у животных после применения препарата в обеих дозах: гибель покровного эпителия, образование эрозий. Указанные изменения носят дозозависимый характер.Pathologically established that the drug with subchronic exposure does not change the relative mass of the internal organs of animals. After exposure to the drug, there are no macroscopic and morphological signs of cardiotoxic and nephrotoxic effects on the animals. The drug does not cause visible changes in the morphofunctional state of the central (thymus) and peripheral (spleen) immunogenesis unit. The drug flamaks plus gel does not cause restructuring in different parts of the adrenal cortex and the associated changes in the nature of mineralocorticoid synthesis. After exposure to the drug at a dose of 0.3 g / kg, a third of the animals showed small-drop fatty degeneration of hepatocytes. The process is not common. Changes in the mucosa of the fundic part of the stomach in animals after using the drug in both doses were revealed: death of the epithelium of the epithelium, the formation of erosion. These changes are dose-dependent.

- 12 029402- 12 029402

Препарат фламакс плюс гель при однократном накожном нанесении кроликам в дозе 0,5 г на животное не обладает местнораздражающим эффектом. Препарат фламакс плюс гель при многократном накожном нанесении крысам в дозах 0,1 и 0,3 г/кг не обладает местнораздражающим эффектом.The drug flamaks plus gel with a single dermal application to rabbits at a dose of 0.5 g per animal does not have a local irritating effect. The drug flamaks plus gel with repeated cutaneous application to rats at doses of 0.1 and 0.3 g / kg does not have a local irritating effect.

Препарат не проявляет сенсибилизирующей активности, не обладает аллергизирующим действием.The drug does not exhibit sensitizing activity, does not possess allergenic effects.

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать заключение о перспективности применения препарата фламакс плюс гель в качестве хондропротекторного средства у больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями суставов и целесообразности его дальнейшего клинического изучения.Thus, the obtained results allow to make a conclusion about the prospects of using the drug flamaks plus gel as a chondroprotective agent in patients with degenerative-dystrophic diseases of the joints and the feasibility of its further clinical study.

Препарат представляет собой сложную дисперсную систему, являющуюся одновременно эмульсией 1 рода (по отношению к раствору бутилгидроксианизола в изопропилмиристате и диметикону 100), истинным раствором по отношению к глюкозамина гидрохлориду, кетопрофену, Ν-метилпирролидону, пропиленгликолю, лидокаина гидрохлориду и кислоте лимонной, коллоидным раствором по отношению к ассоциатам эмульгаторов 1 и 2 рода, представляющим собой лиотропные жидкие кристаллы, дисперсией полимера по отношению к ФаЪйеке ОМ. Кроме того, бутилгидроксианизол растворен в изопропилмиристате.The drug is a complex dispersion system, which is simultaneously an emulsion of the first kind (relative to butylhydroxyanisole in isopropyl myristate and dimethicone 100), a true solution in relation to glucosamine hydrochloride, ketoprofen, Ν-methylpyrrolidone, propylene glycol, hydrocyanide hydrochloride, hydroxychloride, ketoprofen, Ν-methylpyrrolidone, propylene glycol, hydrocyanide hydrochloride, cytoprofen, Ν-methyl pyrrolidone, propylene glycol, hydrochloride, hydroxyanine. with respect to the associates of emulsifiers 1 and 2 of the genus, which are lyotropic liquid crystals, by the dispersion of the polymer with respect to Faieke OM. In addition, butylhydroxyanisole is dissolved in isopropyl myristate.

Claims (14)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Трансдермальное средство для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, содержащее фармацевтически необходимое количество хондропротектора, нестероидного противовоспалительного средства и фармацевтически приемлемой основы, отличающееся тем, что в качестве хондропротектора оно содержит глюкозамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве нестероидного противовоспалительного средства - кетопрофен, а фармацевтически приемлемая основа содержит смесь растворителя, включающего Ν-метилпирролидон и неводный растворитель, антиоксиданта для хондропротектора, включающего лидокаин и лимонную кислоту, а также гелеобразователя, способного образовывать гели в кислой среде, и эмульгатора в виде неионогенного ПАВ, при этом кислотность находится в пределах от 3,0 до 2,0 рН.1. Transdermal remedy for the treatment and prevention of diseases of the joints and soft tissues, containing a pharmaceutically necessary amount of chondroprotector, a nonsteroidal anti-inflammatory agent and a pharmaceutically acceptable basis, characterized in that it contains glucosamine or its pharmaceutically acceptable salt as a chondroprotector, as well as a nonsteroidal anti-inflammatory agent - ketoprofen, and a pharmaceutically acceptable base contains a solvent mixture comprising α-methylpyrrolidone and non-aqueous astvoritel, antioxidant for chondroprotector comprising lidocaine and citric acid, and a gelling agent capable of forming gels in acidic medium, and an emulsifier in the form of a nonionic surfactant, wherein the acidity is in the range from 3.0 to 2.0 pH. 2. Трансдермальное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве растворителя содержит смесь Ν-метилпирролидона, неводного растворителя и воды.2. Transdermal agent according to claim 1, characterized in that the solvent contains a mixture of α-methylpyrrolidone, a non-aqueous solvent and water. 3. Трансдермальное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве антиоксиданта для хондропротектора содержит смесь лидокаина, бутилгидроксианизола и кислоты лимонной.3. Transdermal agent according to claim 1, characterized in that as an antioxidant for chondroprotector contains a mixture of lidocaine, butylhydroxyanisole and citric acid. 4. Трансдермальное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве эмульгатора содержит смесь цетостеарилового спирта и макрогола цетостеарилового эфира.4. Transdermal agent according to claim 1, characterized in that the emulsifier contains a mixture of cetostearyl alcohol and macrogol cetostearyl ether. 5. Трансдермальное средство по п.4, отличающееся тем, что массовое соотношение цетостеарилового спирта и макрогола цетостеарилового эфира равно 5:1.5. Transdermal agent according to claim 4, characterized in that the mass ratio of cetostearyl alcohol and macrogol cetostearyl ether is 5: 1. 6. Трансдермальное средство по п.1 или 4, отличающееся тем, что гелеобразователь, способный образовывать гели в кислой среде, представляет собой поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиена кроссполимер.6. Transdermal agent according to claim 1 or 4, characterized in that the gelling agent capable of forming gels in an acidic medium is a poly (methyl vinyl ether of maleic anhydride) decadiene crosspolymer. 7. Трансдермальное средство по п.1, отличающееся тем, что основа дополнительно содержит эмольент в виде изопропилмиристата и/или в виде жирного масла.7. Transdermal agent according to claim 1, characterized in that the base further comprises an emollient in the form of isopropyl myristate and / or in the form of a fatty oil. 8. Трансдермальное средство по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что глюкозамин, и/или кетопрофен, и/или Ν-метилпирролидон, и/или неводный растворитель, и/или лидокаин, и/или кислота лимонная находятся в виде истинного раствора.8. Transdermal agent according to any one of claims 1 to 3, characterized in that glucosamine and / or ketoprofen and / or-methylpyrrolidone and / or non-aqueous solvent and / or lidocaine and / or citric acid are in the form true solution. 9. Комбинированный трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей, содержащий хондропротектор, нестероидное противовоспалительное средство и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, отличающийся тем, что в качестве хондропротектора содержит глюкозамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве нестероидного противовоспалительного средства содержит кетопрофен, а в качестве вспомогательных компонентов содержит лидокаин или его фармацевтически приемлемую соль, бутилгидроксианизол, Νметилпирролидон, неводный растворитель, макрогола цетостеариловый эфир, цетостеариловый спирт, поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиена кроссполимер, изопропилмиристат, полидиметилсилоксан, кислоту лимонную и воду.9. Combined transdermal preparation for the treatment and prevention of diseases of the joints and soft tissues, containing chondroprotector, nonsteroidal anti-inflammatory agent and pharmaceutically acceptable auxiliary components, characterized in that as chondroprotector contains glucosamine or its pharmaceutically acceptable salt, as nonsteroidal anti-inflammatory agent contains ketoprofen, and as auxiliary components contains lidocaine or its pharmaceutically acceptable salt, butylhyd Roxianisol, methylpyrrolidone, non-aqueous solvent, macrogol, cetostearyl ether, cetostearyl alcohol, poly (methylvinyl ether of maleic anhydride) decadiene crosspolymer, isopropyl myristate, polydimethylsiloxane, citric acid, and water. 10. Комбинированный трансдермальный препарат по п.9 следующего состава, мас.%: глюкозамин или его фармацевтически приемлемая соль - 2,0-7,0;10. Combined transdermal preparation according to claim 9 of the following composition, wt.%: Glucosamine or its pharmaceutically acceptable salt - 2.0-7.0; кетопрофен - 0,5-4,0;ketoprofen - 0.5-4.0; лидокаин или его фармацевтически приемлемая соль - 0,5-2,0; бутилгидроксианизол - 0,1-0,4;lidocaine or its pharmaceutically acceptable salt - 0.5-2.0; butylhydroxyanisole - 0.1-0.4; Ν-метилпирролидон - 10,0-25,0; неводный растворитель - 25,0-40,0; макрогола цетостеариловый эфир - 0,5-3,0; цетостеариловый спирт - 2,0-7,0;Ν-methylpyrrolidone - 10.0-25.0; non-aqueous solvent - 25.0-40.0; macrogol cetostearyl ether - 0.5-3.0; cetostearyl alcohol - 2.0-7.0; поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиена кроссполимер - 0,5-3,0;poly (methyl vinyl ether of maleic anhydride) decadiene crosspolymer - 0.5-3.0; - 13 029402- 13 029402 изопропилмиристат - 2,0-7,0; полидиметилсилоксан - 0,5-3,0; кислота лимонная - 0,2-0,7; вода - до 100,0.isopropyl myristate - 2.0-7.0; polydimethylsiloxane - 0.5-3.0; citric acid - 0.2-0.7; water - up to 100.0. 11. Способ получения комбинированного трансдермального препарата по п.9, заключающийся в том, что предварительно осуществляют растворение в воде глюкозамина или его фармацевтически приемлемой соли, кислоты лимонной и лидокаина; растворение кетапрофена и бутилгидроксианизола в смеси изопропилмиристата и Ν-метилпирролидона; приготовление основы путем плавления макрогола цетостеарилового эфира и цетостеарилового спирта при нагревании в дисперсии поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиена кроссполимера; затем осуществляют последовательное смешивание основы с растворами.11. A method of obtaining a combined transdermal preparation according to claim 9, which consists in the fact that previously carried out the dissolution in water of glucosamine or its pharmaceutically acceptable salt, citric acid and lidocaine; dissolving ketaprofen and butylhydroxyanisole in a mixture of isopropyl myristate and Ν-methylpyrrolidone; preparing the base by melting macrogol of cetostearyl ether and cetostearyl alcohol when heated in a dispersion of poly (methyl vinyl ether of maleic anhydride) decadiene crosspolymer; then carry out the sequential mixing bases with solutions. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что при приготовлении основы поли(метилвиниловый эфир малеинового ангидрида) декадиен кроссполимер предварительно суспендируют в неводном растворителе.12. The method according to claim 11, characterized in that in preparing the base poly (methyl vinyl ether of maleic anhydride), the decadiene crosspolymer is pre-suspended in a non-aqueous solvent. 13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что при приготовлении основы эмульгируют макрогола цетостеариловый эфир и полидиметилсилоксан.13. The method according to claim 11 or 12, characterized in that when preparing the base, macrogol cetostearyl ether and polydimethylsiloxane are emulsified. 14. Способ по п.11, отличающийся тем, что при последовательном смешивании основы с растворами осуществляют эмульгирование в основе раствора бутилгидроксианизола в изопропилмиристате до получения эмульсии с размером частиц дисперсной фазы не более 50 мкм.14. The method according to claim 11, characterized in that by successively mixing the base with the solutions, emulsification is carried out at the base of the solution of butylhydroxyanisole in isopropyl myristate to obtain an emulsion with a particle size of the dispersed phase of no more than 50 microns. Микрофотография препарата фламакс плюс гельMicrograph of the drug flamaks plus gel