RU2578963C1 - Method for treating lung cancer - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention can be used during treatment of patients with small-cell lung cancer or high-grade form of non-small-cell lung cancer. That is ensured by anticancer therapy and, if there is established an inoperable character of the main process or if the patient refuses to continue chemotherapy or radiotherapy, there is performed symptomatic therapy and prescribe in parallel metformin 2 times a day in a single dose of 500 mg.

EFFECT: invention ensures reduction of lung cancer progression and longer life of patients with lung cancer.

1 cl, 2 ex

Description

Изобретение относится к медицине, точнее онкологии, и может быть использовано при лечении рака легкого.The invention relates to medicine, more specifically to Oncology, and can be used in the treatment of lung cancer.

По данным ВОЗ, каждый год регистрируется 660500 новых случаев заболевания раком легкого. Каждую минуту в мире погибает 1 человек от рака легкого. При этом количество больных, подлежащих радикальному хирургическому лечению, остается невысоким и около 60% первично выявленных больных с раком легкого подлежат химиолучевому лечению, химиотерапии или симптоматическому лечению. Смертность от рака легкого на 1-2 месте среди смерти от злокачественных новообразований, что говорит о крайне неудовлетворительных результатах имеющихся методов лечения.According to WHO, 660,500 new cases of lung cancer are reported each year. Every minute, 1 person dies from lung cancer in the world. At the same time, the number of patients undergoing radical surgical treatment remains low and about 60% of initially diagnosed patients with lung cancer are subject to chemoradiotherapy, chemotherapy or symptomatic treatment. Mortality from lung cancer is in the 1-2 place among deaths from malignant neoplasms, which indicates the extremely unsatisfactory results of existing treatment methods.

В зависимости от морфологического типа опухоли рак легкого делят на две большие группы: мелкоклеточный и немелкоклеточный. Мелкоклеточный рак по течению является более агрессивным, рано и часто метастазирует в другие органы, из-за чего его часто рассматривают как системное заболевание. Он встречается примерно в 20% случаев рака легкого.Depending on the morphological type of the tumor, lung cancer is divided into two large groups: small cell and non-small cell. Small cell cancer is more aggressive over the course, early and often metastasizes to other organs, which is why it is often considered as a systemic disease. It occurs in approximately 20% of lung cancer cases.

Из источников литературы известен способ лечения первично нерезектабельного рака легкого (см. RU 2506 974 C1, МПК A61N 5/10, A61K 35/14, A61K 31/57, A61K 31/282, A61K 31/48, A61P 35/00, A61B 17/00, G01N 33/48), заключающийся в том, что проводят введение химиопрепаратов (ХП), инкубированных с аутокровью, аутогемохимиотерапию (АГХТ) и лучевую терапию (ЛТ). При этом до начала лечения у больного определяют в крови уровень пролактина и прогестерона, затем до начала АГХТ больной начинает прием бромокриптина 2,5 мг один раз в день во время еды и введение оксипрогестерона капроната 2 раза в неделю с интервалом в 3 суток по 1 мл внутримышечно. Затем проводят курс АГХТ, состоящий из 1-3 введений ХП на аутокрови, и в случае полной резорбции опухоли больного подвергают оперативному лечению в объеме пневмонэктомии, а в случае частичной резорбции через две недели после последнего введения ХП на аутокрови проводят ЛТ: вначале по 2 Гр 2 раза в день с интервалом 4-5 часов, начиная с 5 дней в неделю, до достижения очаговой дозы 28 Гр. Затем 2 нед. перерыв, далее по 4 Гр ежедневно, 3 фракции облучения в неделю, всего 6 фракций, до СОД за весь курс ЛТ 52 Гр. На протяжении всего лечения больной продолжает прием бромокриптина и оксипрогестерона капроната под контролем уровней пролактина и прогестерона в крови: по сравнению с показателями до лечения уровень пролактина должен снижаться к концу лечения, а уровень прогестерона - увеличиваться. Способ обеспечивает улучшение результатов консервативного лечения больных данной группы: уменьшение размеров опухолевого очага и лимфоузлов, вплоть до полного регресса первичной опухоли в 30%, переход больных в резектабельное состояние, улучшение качества жизни больных. Однако, по нашему мнению, данный способ далеко не всегда технически выполним, что связано как с техническими сложностями в его выполнении, так и ограниченные рамки его возможностей - только при местно-распространенном, потенциально операбельном раке легкого.From the literature there is a known method for the treatment of primarily unresectable lung cancer (see RU 2506 974 C1, IPC A61N 5/10, A61K 35/14, A61K 31/57, A61K 31/282, A61K 31/48, A61P 35/00, A61B 17/00, G01N 33/48), which consists in administering chemotherapy (CP) incubated with autoblood, autohemochemotherapy (AHCT) and radiation therapy (RT). In this case, before the start of treatment, the patient determines the level of prolactin and progesterone in the blood, then before the start of AHCT, the patient begins taking bromocriptine 2.5 mg once a day with food and the administration of oxyprogesterone capronate 2 times a week with an interval of 1 ml for 3 days intramuscularly. Then a course of AHCT is carried out, consisting of 1-3 injections of CP on autologous blood, and in the case of complete resorption of a tumor, the patient is subjected to surgical treatment in the amount of pneumonectomy, and in the case of partial resorption two weeks after the last administration of CP on autologous blood, an RT is performed: at the beginning 2 Gy 2 times a day with an interval of 4-5 hours, starting from 5 days a week, until a focal dose of 28 Gy is reached. Then 2 weeks. break, then 4 Gy daily, 3 fractions of radiation per week, 6 fractions in total, up to SOD for the entire course of LT 52 Gy. Throughout the treatment, the patient continues to take bromocriptine and oxyprogesterone capronate under the control of prolactin and progesterone levels in the blood: in comparison with the indicators before treatment, prolactin level should decrease by the end of treatment, and progesterone level should increase. The method improves the results of conservative treatment of patients of this group: reducing the size of the tumor focus and lymph nodes, up to a complete regression of the primary tumor in 30%, the transition of patients to a resectable state, improving the quality of life of patients. However, in our opinion, this method is far from always technically feasible, due to both the technical difficulties in its implementation and the limited scope of its capabilities - only with locally advanced, potentially operable lung cancer.

Также известен способ лечения больных раком легкого (см. RU 2500435 C1, МПК A61M 5/00 A61K 35/14, A61K 38/20, A61K 31/282, A61K 47/44, A61P 35/00) сутью которого является то, что до проведения лечебной процедуры из крови больного производят забор лимфоцитов методом лимфоцитафереза, из которых готовят лейкоцитарную массу. Затем производят активацию ронколейкином 20 мл лейкоцитарной массы из расчета соответственно 1000 Ед. на 1 мл путем инкубации в термостате с последующим двукратным центрифугированием. После слива надосадочной жидкости остаточную клеточную массу доводят до объема 20 мл физ. раствором. Выполняют последовательно иммунохимиоэмболизацию под контролем рентгеноскопии. При этом вначале в бронхиальную артерию через установленную коаксиальную систему с микрокатетером вводят свежевыделенную активированную лейкоцитную массу в количестве 20 мл. Затем вводят суспензию из химиопрепарата и эмболизата. Способ обеспечивает высокий противоопухолевый эффект, который характеризуется регрессом опухоли, увеличением длительности безрецидивного периода, увеличением продолжительности жизни, а также уменьшением индуцированных полихимиотерапией вторичных иммунодефицитных состояний, приводит к комплексной коррекции клеточных и гуморальных факторов иммунного гомеостаза, уменьшению вероятности развития бронхо-легочных гнойно-воспалительных осложнений. Однако возможные масштабы применения данного способа также весьма ограничены - это лишь местное распространение первичного опухолевого процесса, сохранное общее состояние больного, позволяющее провести полихимиотерапию, так и сложность методики, требующей и дорогостоящее оборудование для лимфоцитофереза, термостат, так высококвалифицированных специалистов для выполнения иммунохимиоэмболизации. Метод позволяет добиться регрессии опухоли, продлить безрецидивный период, но не позволяет предотвратить появление отдаленных метастазов.Also known is a method of treating patients with lung cancer (see RU 2500435 C1, IPC A61M 5/00 A61K 35/14, A61K 38/20, A61K 31/282, A61K 47/44, A61P 35/00) the essence of which is that Prior to the treatment procedure, lymphocytes are collected from the patient’s blood using the lymphocytapheresis method, from which the leukocyte mass is prepared. Then, Roncoleukin is activated with 20 ml of leukocyte mass at the rate of, respectively, 1000 Units. per 1 ml by incubation in a thermostat followed by double centrifugation. After draining the supernatant, the residual cell mass is brought to a volume of 20 ml of physical. solution. Perform sequentially immunochemioembolization under the control of fluoroscopy. At the same time, freshly activated leukocyte mass in the amount of 20 ml is introduced into the bronchial artery through the established coaxial system with a microcatheter. Then, a suspension of chemotherapy and embolizate is administered. The method provides a high antitumor effect, which is characterized by regression of the tumor, an increase in the duration of the relapse-free period, an increase in life expectancy, and a decrease in secondary immunodeficiency conditions induced by polychemotherapy, leads to a complex correction of cellular and humoral factors of immune homeostasis, and a decrease in the likelihood of bronchopulmonary purulent-inflammatory complications . However, the possible scale of application of this method is also very limited - it is only the local distribution of the primary tumor process, the patient’s general condition, which allows for polychemotherapy, as well as the complexity of the technique, which requires expensive equipment for lymphocytopheresis, a thermostat, as well as highly qualified specialists for performing immunochemical embolization. The method allows to achieve regression of the tumor, to extend the disease-free period, but does not prevent the appearance of distant metastases.

Из литературных источников известно применение метформина в суточной дозе 1000 мг в схеме терапии при лечении рака молочной железы (МЖ) (см. Metformin: a therapeutic opportunity in breast cancer Gonzalez-Angulo A.M., Meric-Bernstam F. Clin. Cancer. Res. 2010; 16(6): 1695-700). В группе женщин, которые кроме неоадъювантной химиотерапии получали также метформин, частота полной патоморфологической регрессии рака МЖ оказалась выше, чем у лиц, не принимавших этот препарат. По мнению исследователей, терапия метформином значительно замедлила опухолевую прогрессию в сравнении с контролем. В группе лечения этим препаратом было отмечено повышение экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста, внутриопухолевой микрососудистой плотности, а также уменьшение выраженности некроза.From the literature, the use of metformin in a daily dose of 1000 mg in the treatment regimen for the treatment of breast cancer (MF) is known (see Metformin: a therapeutic opportunity in breast cancer Gonzalez-Angulo AM, Meric-Bernstam F. Clin. Cancer. Res. 2010 ; 16 (6): 1695-700). In the group of women who, in addition to neoadjuvant chemotherapy, also received metformin, the frequency of complete pathomorphological regression of breast cancer was higher than in individuals who did not take this drug. According to the researchers, metformin therapy significantly slowed down the tumor progression in comparison with the control. In the group of treatment with this drug, an increase in the expression of vascular endothelial growth factor, intratumoral microvascular density, as well as a decrease in the severity of necrosis were noted.

Известно, что при использовании метформина нормализуются проявления метаболического синдрома, возрастает генерация Т-клеток СД8+. Кроме ингибирующего/замедляющего влияния, выявленного на некоторых моделях экспериментального канцерогенеза in vivo, в частности при раке молочной железы (см. Bojkova В. Metformin in chemically-induced mammary carcinogenesis in rats / B. Bojkova, P. Orendas, M. Garajova [et al.] // Neoplasma. - 2009. - Vol. 56, №3. - P. 269-274.), метформин уменьшает и число опухолевых клеток при их культивации in vitro (см. Dowling R.J. Metformin inhibits mammalian TARGET of rapamycin-dependent translation initiation in breast cancer cells / R.J. Dowling, M. Zakikhani, I.G. Fantus [et al.] // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67. - P. 10804-10812.), что может свидетельствовать как о торможении клеточного размножения, так и о стимуляции апоптоза под влиянием этого соединения в зависимости от объекта и условий воздействия (Liu В. Metformin induces unique biological and molecular responses in triple negative breast cancer cells / B. Liu, Z. Fan, S.M. Edgerton [et al.] // Cell Cycle. - 2009. - Vol. 8. - P. 2031-2040). В настоящее время проводится маштабное клиническое испытание «Метформин и темсиролимус в лечении метастазов или неоперабельных форм солидных опухолей и лимфом» (Великобритания, M.Mackenzie, номер протокола NCT 00659568), в которое включены наряду с раком молочной железы, раком почки, раком тела матки, лимфомой и резектабельный рак легкого.It is known that when using metformin, the manifestations of the metabolic syndrome are normalized, and the generation of T-cells of SD8 + increases. In addition to the inhibitory / inhibitory effect found in some models of experimental carcinogenesis in vivo, in particular for breast cancer (see Bojkova B. Metformin in chemically-induced mammary carcinogenesis in rats / B. Bojkova, P. Orendas, M. Garajova [et al.] // Neoplasma. - 2009. - Vol. 56, No. 3. - P. 269-274.), metformin also reduces the number of tumor cells during their cultivation in vitro (see Dowling RJ Metformin inhibits mammalian TARGET of rapamycin- dependent translation initiation in breast cancer cells / RJ Dowling, M. Zakikhani, IG Fantus [et al.] // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67. - P. 10804-10812.), which may indicate inhibition cell reproduction and apopt stimulation for the influence of this compound depending on the object and the conditions of exposure (Liu B. Metformin induces unique biological and molecular responses in triple negative breast cancer cells / B. Liu, Z. Fan, SM Edgerton [et al.] // Cell Cycle. - 2009. - Vol. 8. - P. 2031-2040). A large-scale clinical trial “Metformin and temsirolimus in the treatment of metastases or inoperable forms of solid tumors and lymphomas” (Great Britain, M. Mackenzie, protocol number NCT 00659568), which includes breast cancer, kidney cancer, and uterine cancer, is currently underway. lymphoma and resectable lung cancer.

Техническим результатом предлагаемого нами изобретения является достижение стабилизации или снижения вероятности появления отдаленных метастатических очагов у больных с мелкоклеточным раком или низкодифференцированной формой немелкоклеточного рака при невозможности проведения или продолжения специального лечения.The technical result of our invention is to achieve stabilization or reduce the likelihood of distant metastatic foci in patients with small cell cancer or a low-grade form of non-small cell cancer when it is impossible to conduct or continue special treatment.

Поставленная цель достигается тем, больным с мелкоклеточным раком или низкодифференцированной формой немелкоклеточного рака при установлении неоперабельного характера основного процесса или отказом в продолжении проведения химиотерапии или лучевой терапии проводят симптоматическую терапию и параллельно назначают метформин 2 раза в сутки в разовой дозе 500 мг.The goal is achieved by patients with small cell carcinoma or a low-grade non-small cell carcinoma when establishing the inoperable nature of the main process or refusing to continue chemotherapy or radiation therapy, symptomatic therapy is carried out and metformin is administered twice a day in a single dose of 500 mg.

Анализ известных способов терапии рака легкого и заявляемого позволяет констатировать наличие новизны и отличий.An analysis of known methods for the treatment of lung cancer and the claimed allows us to state the presence of novelty and differences.

Новизна предлагаемого «Способа лечения рака легкого» заключается в том, больным с мелкоклеточным раком или низкодифференцированной формой немелкоклеточного рака при установлении неоперабельного характера основного процесса или отказом в продолжении проведения химиотерапии или лучевой терапии проводят симптоматическую терапию и параллельно назначают метформин 2 раза в сутки в разовой дозе 500 мг.The novelty of the proposed "Method for the treatment of lung cancer" is that patients with small cell carcinoma or a low-grade form of non-small cell carcinoma, when establishing the inoperable nature of the main process or refusing to continue chemotherapy or radiation therapy, carry out symptomatic therapy and are prescribed metformin 2 times a day in a single dose 500 mg

В доступных открытых источниках информации России, стран СНГ и зарубежья аналогичного способа обнаружить не удалось.In accessible open sources of information in Russia, the CIS countries and abroad, a similar method could not be found.

Предлагаемый способ лечения рака легкого является промышленно применимым. Он может быть воспроизведен и многократно повторен в учреждениях здравоохранения, а именно в специализированных клиниках и поликлиниках онкологических учреждений, и медицинских учреждениях общего профиля.The proposed method for the treatment of lung cancer is industrially applicable. It can be reproduced and repeated many times in health care institutions, namely in specialized clinics and polyclinics of oncological institutions, and general medical institutions.

Способ осуществляется следующим образом.The method is as follows.

Больным с установленным диагнозом «Рак легкого», морфологически верифицированным, с полученным гистологическим заключением «мелкоклеточный рак» или «низкодифференцированная форма немелкоклеточного» рака легкого, как с установленным на основании врачебного консилиума неоперабельного характера основного процесса, так и с отказом в продолжении проведения специального лечения, рекомендуют проведение симптоматической терапии с параллельным назначением препарата метформин в разовой дозе 500 мг 2 раза в день. Прием метформина идет постоянно, без перерывов, как дополнение к проводимой терапии, осуществляемой по стандартам оказания медицинской помощи (химиотерапия, лучевая терапия, симптоматическая терапия).A patient with a diagnosis of lung cancer, morphologically verified, with a histological conclusion "small cell cancer" or "low-grade form of non-small cell" lung cancer, both with the inoperable nature of the main process established on the basis of a medical consultation and with a refusal to continue special treatment , recommend symptomatic therapy with the parallel appointment of the drug metformin in a single dose of 500 mg 2 times a day. Metformin is taken continuously, without interruption, as an addition to the ongoing therapy carried out according to the standards of medical care (chemotherapy, radiation therapy, symptomatic therapy).

Примерами конкретного выполнения способа могут служить выписки из историй болезни.An example of a specific implementation of the method can serve as extracts from medical records.

Пример 1. У пациента Ж., 63 года, 04.04.2014 выполнена операция «Видеоторакоскопия справа, биопсия опухоли средостения». ИГХ - мелкоклеточный cancer верифицирована медиастинальная форма рака легкого, стадия IIIB, проведено с 29.04.2014 3 курса ПХТ первой линии по схеме РЕ (цисплатин + этопозид, СКК цисплатин 100 мг, этопозид 600 мг), после первых двух курсов регрессия опухоли более 50%, затем прогрессирование процесса.Example 1. Patient J., 63 years old, 04/04/2014 performed the operation "Video thoracoscopy on the right, biopsy of the mediastinal tumor." IHC - small cell cancer, the mediastinal form of lung cancer was verified, stage IIIB, 3 courses of first-line PCT according to the RE scheme (cisplatin + etoposide, CCM cisplatin 100 mg, etoposide 600 mg) were performed on 04/29/2014, after the first two courses, tumor regression is more than 50% , then the progression of the process.

Проведено 2 курса ПХТ второй линии с 03.08.2015 по схеме карбоплатин + паклитаксел (СКК карбоплатин 600 мг, паклитаксел 260 мг), отмечена анемия смешанного генеза 2 степени, лейкопения, тромбоцитопения, кахексия вследствие давления опухоли на пищевод и дисфагии, солитарный метастаз в надпочечник, в проведении специального лечения было отказано, рекомендована симптоматическая терапия.2 courses of second-line PCT were performed from August 03, 2015 according to the carboplatin + paclitaxel regimen (CCM carboplatin 600 mg, paclitaxel 260 mg), mixed anemia of the 2nd degree, leukopenia, thrombocytopenia, cachexia due to tumor pressure on the esophagus and dysphagia, solitary metastasis in the adrenal gland , special treatment was refused, symptomatic therapy was recommended.

Пациенту нами был назначен дополнительно к проводимой симптоматической терапии с 09.10.2014 метформин в дозе по 500 мг 2 раза в сутки, непрерывно.We appointed the patient in addition to the ongoing symptomatic therapy from 09.10.2014 metformin in a dose of 500 mg 2 times a day, continuously.

Продолжительность жизни пациента после прекращения ПХТ и назначения симптоматической терапии + метформин составила 4 месяца. При проводимых контрольных обследованиях, включая СРКТ органов грудной клетки, МРТ головного мозга, УЗИ органов брюшной полости, общеклинических анализов, отмечена стабилизация размеров метастаза в надпочечнике, данных за появление новых метастазов не было, увеличение внутригрудных лимфоузлов не более 20%, смерть от прогрессирующей кахексии, сердечно-сосудистой недостаточности. От предложенного хирургического вмешательства в виде наложения гастростомы больной отказывался.The patient's life expectancy after termination of PCT and the appointment of symptomatic therapy + metformin was 4 months. During the control examinations, including chest CT scan, MRI of the brain, ultrasound of the abdominal cavity, general clinical analyzes, stabilization of the size of the metastases in the adrenal gland was noted, there was no data for the appearance of new metastases, an increase in intrathoracic lymph nodes of not more than 20%, death from progressive cachexia cardiovascular failure. The patient refused the proposed surgical intervention in the form of a gastrostomy overlay.

Пример 2. Пациент О., 65 лет, обратился в поликлинику ФГБУ РНИОИ МЗ РФ 15.08.2014, в ходе дообследования диагностирован первично генерализованный мелкоклеточный рак легкого с метастазами в паренхиму обоих легких и внутригрудные лимфоузлы. Осложнение - дыхательная недостаточность II ст.Example 2. Patient O., 65 years old, turned to the outpatient clinic of the Federal State Budget Scientific Research Institute of the Russian Ministry of Health on August 15, 2014, during the follow-up examination he was diagnosed with primary generalized small cell lung cancer with metastases to the parenchyma of both lungs and intrathoracic lymph nodes. Complications - respiratory failure of the II Art.

Ввиду распространения процесса, сопутствующей кардиальной патологии (ИБС: ПИКС 6-ти месячной давности), тяжести состояния больного в проведении специального лечения консилиумом врачей РНИОИ больному было отказано, рекомендовано наблюдение терапевта по месту жительства, симптоматическая терапия.Due to the spread of the process associated with cardiac pathology (CHD: PIKS 6 months ago), the severity of the patient’s condition, the patient was refused special treatment by a consultation of doctors of the RNII, the patient’s supervision of the physician was recommended, symptomatic therapy was recommended.

Нами к рекомендуемой симптоматической терапии был добавлен метформин в дозе по 500 мг 2 раза в сутки, непрерывно. Продолжительность жизни пациента составила 5,5 месяцев, смерть наступила от дыхательной недостаточности. При проводимых контрольных обследованиях, включая СРКТ органов грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза, головного мозга, общеклинических анализов, отмечена стабилизация метастазов в легких, данных за появление метастатических очагов в других органах не выявлено.We have added metformin in a dose of 500 mg 2 times a day, continuously, to the recommended symptomatic therapy. The life expectancy of the patient was 5.5 months, death came from respiratory failure. During the control examinations, including CT scan of the chest, abdominal and pelvic organs, the brain, general clinical tests, stabilization of lung metastases was noted, data for the appearance of metastatic foci in other organs were not found.

Технико-экономическая эффективность способа лечения рака легкого заключается в достижении снижения темпов прогрессирования рака легкого, увеличении продолжительности жизни больных и обеспечении удовлетворительной переносимости и выполнимости метода.The technical and economic efficiency of the method of treating lung cancer is to achieve a decrease in the rate of progression of lung cancer, increase the life expectancy of patients and ensure satisfactory tolerability and feasibility of the method.

Claims (1)

Способ лечения рака легкого, включающий противоопухолевую терапию, отличающийся тем, что больным с мелкоклеточным раком или низкодифференцированной формой немелкоклеточного рака при установлении неоперабельного характера основного процесса или отказом в продолжении проведения химиотерапии или лучевой терапии проводят симптоматическую терапию и параллельно назначают метформин 2 раза в сутки в разовой дозе 500 мг. A method of treating lung cancer, including antitumor therapy, characterized in that patients with small cell carcinoma or a low-grade form of non-small cell carcinoma, when the main process is found to be inoperable, or refusal to continue chemotherapy or radiation therapy is given symptomatic therapy, and metformin is administered twice a day in a single dose dose of 500 mg.