RU2577518C2 - CRYSTALLINE ANHYDROUS γ-MODIFICATION OF 4-(3'-CHLOR-4'-FLUORANILINO)-7-METHOXY-6-(3-MORPHOLINOPROPOXY)QUINAZOLINE, METHOD FOR PRODUCING IT AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION - Google Patents

CRYSTALLINE ANHYDROUS γ-MODIFICATION OF 4-(3'-CHLOR-4'-FLUORANILINO)-7-METHOXY-6-(3-MORPHOLINOPROPOXY)QUINAZOLINE, METHOD FOR PRODUCING IT AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION Download PDF

Info

Publication number
RU2577518C2
RU2577518C2 RU2014122245/04A RU2014122245A RU2577518C2 RU 2577518 C2 RU2577518 C2 RU 2577518C2 RU 2014122245/04 A RU2014122245/04 A RU 2014122245/04A RU 2014122245 A RU2014122245 A RU 2014122245A RU 2577518 C2 RU2577518 C2 RU 2577518C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
modification
methoxy
quinazoline
morpholinopropoxy
crystalline anhydrous
Prior art date
Application number
RU2014122245/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2014122245A (en
Inventor
Александр Александрович Малин
Олег Ростиславович Михайлов
Николай Александрович Уваров
Original Assignee
Олег Ростиславович Михайлов
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Олег Ростиславович Михайлов filed Critical Олег Ростиславович Михайлов
Priority to RU2014122245/04A priority Critical patent/RU2577518C2/en
Publication of RU2014122245A publication Critical patent/RU2014122245A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2577518C2 publication Critical patent/RU2577518C2/en

Links

Images

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention concerns the new crystalline anhydrous γ-modification of 4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazoline (international nonproprietary name is Gefinitib), which is characterised by the definite set of diffraction peaks (d, Å) and their intensity (Irelative, %) specified in cl.1 of the patent claim. The invention also refers to a method for producing and using it for preparing the pharmaceutical composition which is applicable in the pharmaceutical industry and medicine as a selective tyrosine kinase inhibitor for treating oncology diseases. The produced crystalline γ-modification of Gefinitib represents a white or off-white powder, odour-free, soluble in dimethyl sulphoxide, poorly soluble in ethanol and methanol, practically insoluble in water.
EFFECT: higher biological activity.
4 cl, 7 dwg, 3 tbl, 5 ex

Description

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической безводной модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина (гефитиниб - международное непатентованное название), названной нами γ-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве селективного ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.The invention relates to organic chemistry and relates to a new crystalline anhydrous modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline (gefitinib is an international non-proprietary name), which we called the γ modification , a method for its preparation and a pharmaceutical composition based on it, which can be used in the pharmaceutical industry and medicine as a selective tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer.

Известны производные хиназолина и их фармацевтически приемлемые соли в качестве селективных ингибиторов протеинтирозинкиназ, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции для лечения онкологических заболеваний (WO 1996/033980 A1 от 31.10.1996; RU 2127263 C1 от 10.03.1999; RU 2153495 С2 от 27.07.2000; RU 2318518 С2 от 10.06.2005; RU 2008136188 А от 20.03.2010; WO 2008/125867 А2 от 23.10.2008; WO 2005/023783 A1 от 17.03.2005; WO 2005/070909 A1 от 04.08.2005).Derivatives of quinazoline and their pharmaceutically acceptable salts as selective inhibitors of protein tyrosine kinases, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of cancer are known (WO 1996/033980 A1 of 10.31.1996; RU 2127263 C1 of 03/10/1999; RU 2153495 C2 of 07.27 .2000; RU 2318518 C2 dated June 10, 2005; RU 2008136188 A dated March 20, 2010; WO 2008/125867 A2 dated October 23, 2008; WO 2005/023783 A1 dated March 17, 2005; WO 2005/070909 A1 dated August 4, 2005).

Однако в данных патентах синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации и не определены параметры получаемых порошков. Эти свойства в конечном итоге определяют биологическую активность получаемых субстанций.However, in these patents, the synthesized substances are not characterized for their belonging to a particular polymorphic modification and the parameters of the obtained powders are not determined. These properties ultimately determine the biological activity of the resulting substances.

Известны кристаллические модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина - кристаллогидраты и сольваты, такие как: моногидрат - Form 6 (WO 2006/090413 А1 от 31.08.2006), тригидрат - Form 5 (WO 2003/072108 А1 от 04.09.2003), метанол сольват - Form 2 (WO 2003/072108 А1 от 04.09.2003), диметилсульфоксид сольват - Form 3 (WO 2003/072108 А1 от 04.09.2003). Известны также фармацевтически приемлемые соли производного хиназолина, включающие соли хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной, малеиновой кислот (RU 2127263 С1 от 10.03.1999; WO 2010/076810 А2 от 08.07.2010), дигидрохлорида соль, дифумарата соль, ди-L-винной кислоты соль, дисульфоновой кислоты соль (ЕПВ №0823900 В1 от 27.12.2000), а также соль кофейной кислоты, соль р-кумаровой кислоты, соль феруловой кислоты и другие соли кислот (WO 2014/016848 А2 от 30.01.2014).Known crystalline modifications of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline are crystalline hydrates and solvates, such as: monohydrate - Form 6 (WO 2006/090413 A1 from 31.08. 2006), trihydrate - Form 5 (WO 2003/072108 A1 from 09/04/2003), methanol solvate - Form 2 (WO 2003/072108 A1 from 09/04/2003), dimethyl sulfoxide solvate - Form 3 (WO 2003/072108 A1 from 04/09. 2003). Pharmaceutically acceptable salts of the quinazoline derivative are also known, including salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, trifluoroacetic, citric, maleic acids (RU 2127263 C1 of 03/10/1999; WO 2010/076810 A2 of 08/08/2010), dihydrochloride salt, diphumate di-L-tartaric acid salt, disulfonic acid salt (EPO No. 0823900 B1 dated 12/27/2000), as well as caffeic acid salt, p-coumaric acid salt, ferulic acid salt and other acid salts (WO 2014/016848 A2 from 30.01. 2014).

Однако все эти формы отличаются от заявляемой новой кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина химическим составом - наличием в химических формулах «сольватных» или «гидратных» молекул, а также молекул фармацевтически приемлемых солей.However, all these forms differ from the claimed new crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline in the chemical composition — the presence of “solvate” or “Hydrated” molecules, as well as pharmaceutically acceptable salt molecules.

Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина являются кристаллические безводные формы гефитиниба [кристаллическая безводная форма - Form 1 (WO 2003/072108 А1 от 04.09.2003; WO 2010/076810 А2 от 08.07.2010) и безводная форма - производства «AFINE CEMICALS LTD» (Китай)].Closest to the claimed new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline are crystalline anhydrous forms of gefitinib [crystalline anhydrous form - Form 1 (WO 2003/072108 A1 from 09/04/2003; WO 2010/076810 A2 from 08/08/2010) and anhydrous form - manufactured by AFINE CEMICALS LTD (China)].

Известные кристаллические безводные модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина представляют собой порошки белого или почти белого цвета, без запаха, растворимые в диметилсульфоксиде, мало растворимые в этаноле и метаноле, практически не растворимые в воде.Known crystalline anhydrous modifications of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline are white or almost white, odorless powders, soluble in dimethyl sulfoxide, slightly soluble in ethanol and methanol, practically insoluble in water.

Известные кристаллические безводные модификации гефитиниба характеризуются физико-химическими методами анализа, такими как: ядерным магнитным резонансом (ЯМР), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов 2θ, град. - межплоскостных расстояний (d,

Figure 00000001
) и их интенсивностью (Iот = Ii/Imax × 100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на CuКα-излучении), термоаналитическими исследованиями и другими.Known crystalline anhydrous modifications of gefitinib are characterized by physicochemical methods of analysis, such as: nuclear magnetic resonance (NMR), high performance liquid chromatography (HPLC), X-ray phase analysis (XRD) - sets of angles 2θ, deg. - interplanar distances (d,
Figure 00000001
) and their intensity (I from = I i / I max × 100,%) or directly by X-ray diffraction patterns (the authors of the above patents carried out diffraction patterns using CuKα radiation), thermoanalytical studies, and others.

Рассмотренные выше модификации гефитиниба получают из исходных компонентов или одну из другой в растворах, варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов, а также условия выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, такими как кристаллизация из растворов (как правило, методом замены растворителей или охлаждением) с последующим фильтрованием, промыванием и далее сушкой на воздухе, вакуумной сушкой, сушкой в роторном испарителе или сублимационной сушкой (RU 2153495 С2 от 27.07.2000; RU 2008136188 А от 20.03.2010; WO 2006/090413 А1 от 31.08.2006; WO 2003/072108 А1 от 04.09.2003; WO 2005/023781 А1 от 17.03.2005; WO 2010/076781 А2 от 08.07.2010; WO 2005/070909 А1 от 04.08.2005; WO 2014/016848 А2 от 30.01.2014).Modifications of gefitinib discussed above are obtained from the starting components or one of the other in solutions, varying the type of solvent, the conditions for the preparation of solutions, as well as the conditions for isolation from organic solvents or their mixtures by various methods, such as crystallization from solutions (usually by replacing solvents or cooling ) followed by filtration, washing and further drying in air, vacuum drying, drying in a rotary evaporator or freeze-drying (RU 2153495 C2 from 07.27.2000; RU 2008136188 A from 03.20.2010; WO 2006 / 090413 A1 from 08/31/2006; WO 2003/072108 A1 from 04/04/2003; WO 2005/023781 A1 from 03/17/2005; WO 2010/076781 A2 from 08/08/2010; WO 2005/070909 A1 from 08/04/2005; WO 2014 / 016848 A2 dated January 30, 2014).

Наиболее близким по технической сущности является способ получения кристаллических модификаций гефитиниба, заключающийся в том, что кристаллиты гефитиниба выделяют из органического растворителя методом замены растворителя или охлаждением, фильтруют, промывают и подвергают сублимационной сушке (WO 2014/016848 А2 от 30.01.2014. Авторы не указали конкретных условий сублимационной сушки).The closest in technical essence is the method of obtaining crystalline modifications of gefitinib, which consists in the fact that the crystallites of gefitinib are isolated from an organic solvent by solvent replacement or cooling, filtered, washed and freeze-dried (WO 2014/016848 A2 from 01/30/2014. The authors did not indicate specific conditions of freeze-drying).

Сходство заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина с известными кристаллическими безводными модификациями гефитиниба заключается в идентичности их химических составов.The similarity of the claimed new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline with the known crystalline anhydrous modifications of gefitinib lies in the identity of their chemical compositions.

Отличие заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, от известных кристаллических модификаций гефитиниба заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): определенного набора углов 2θ (град.) - межплоскостных расстояний (d,

Figure 00000002
) и их интенсивностью (Iот = Ii/Imax × 100, %).The difference between the claimed new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline, from the known crystalline modifications of gefitinib is the difference in their diffraction patterns X-ray phase analysis (XRD): a specific set of angles 2θ (degrees) - interplanar distances (d,
Figure 00000002
) and their intensity (I from = I i / I max × 100,%).

Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина от способа получения известных кристаллических форм гефитиниба состоит в том, что кристаллиты гефитиниба после выделения из органического растворителя, фильтрования, промывки и сублимационной сушки подвергают термообработке при температурах от 70 до 125°C в течение 20-40 часов.The difference between the method of obtaining the claimed new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline from the method for producing known crystalline forms of gefitinib the fact that the crystallites of gefitinib after separation from an organic solvent, filtering, washing and freeze-drying is subjected to heat treatment at temperatures from 70 to 125 ° C for 20-40 hours.

Отличие заявляемой фармацевтической композиции, обладающей активностью селективного ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний на основе 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, от известной композиции (Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Иресса/Iressa®) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина (гефитиниба).The difference between the claimed pharmaceutical composition having the activity of a selective tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer based on 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline, from the known composition (Register of Medicinal Products Russian Federation - Instructions for the use of the drug Iressa / Iressa ® ) consists in the use of a therapeutically effective amount of a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7- methox i-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline (gefitinib).

Целью изобретения является получение новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции, обладающей активностью селективного ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.The aim of the invention is to obtain a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline, development of a method for its preparation and its use in a pharmaceutical composition having the activity of a selective tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer.

Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси) хиназолина, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Ioт=Ii/Imax×100, %):The goal is achieved by the present invention, namely, obtaining a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline, characterized by the following set interplanar distances (d, Å) and their corresponding intensities (I from = I i / I max × 100,%):

13,786-84,0%; 12,569-53,6%; 10,789-17,4%; 10,659-13,2%; 9,513-14,3%; 8,284-12,4%; 7,914-28,1%; 7,171-29,6%; 6,840-26,2%; 6,314-44,3%; 6,243-34,1%; 5,803-62,0%; 5,599-54,8%; 5,435-39,6%; 5,376-26,2%; 5,024-32,1%; 4,808-35,2%; 4,595-100,0%; 4,418-49,1%; 4,070-28,5%; 3,972-39,5%; 3,914-26,6%; 3,707-67,8%; 3,668-88,4%; 3,630-38,5%; 3,484-58,7%; 3,424-70,5%; 3,378-92,0%; 3,256-22,4%; 3,194-27,6%; 3,148-30,3%; 3,017-20,8%; 2,909-15,2%; 2,799-16,4%; 2,727-13,8%; 2,659-15,3%; 2,653-12,9%; 2,582-11,5%; 2,506-14,8%; 2,331-13,1%; 2,287-14,3%; 2,226-13,7%; 2,145-12,0%; 2,088-12,9%; 2,033-15,4%; 1,939-12,9%; 1,867-10,2%; 1,834-9,5%; 1,826-11,0%.13.786-84.0%; 12.569-53.6%; 10.789-17.4%; 10.659-13.2%; 9.513-14.3%; 8.284-12.4%; 7.914-28.1%; 7.171-29.6%; 6.840-26.2%; 6.314-44.3%; 6.243-34.1%; 5,803-62.0%; 5.599-54.8%; 5.435-39.6%; 5.376-26.2%; 5.024-32.1%; 4.808-35.2%; 4.595-100.0%; 4.418-49.1%; 4.070-28.5%; 3.972-39.5%; 3.914-26.6%; 3.707-67.8%; 3.668-88.4%; 3.630-38.5%; 3.484-58.7%; 3.424-70.5%; 3.378-92.0%; 3.256-22.4%; 3.194-27.6%; 3.148-30.3%; 3.017-20.8%; 2,909-15,2%; 2.799-16.4%; 2.727-13.8%; 2.659-15.3%; 2.653-12.9%; 2.582-11.5%; 2.506-14.8%; 2,331-13.1%; 2.287-14.3%; 2.226-13.7%; 2.145-12.0%; 2.088-12.9%; 2.033-15.4%; 1.939-12.9%; 1.867-10.2%; 1.834-9.5%; 1.826-11.0%.

Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, который состоит в том, что кристаллиты гефитиниба выделяют из органического растворителя, фильтруют, промывают и проводят их сублимационную сушку с последующей термообработкой при температурах от 70 до 125°С в течение 20-40 часов.This goal was also achieved by the development of a method for producing a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline, which consists in that gefitinib crystallites are isolated from an organic solvent, filtered, washed, and freeze-dried, followed by heat treatment at temperatures from 70 to 125 ° C for 20-40 hours.

Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина для приготовления фармацевтической композиции в качестве селективного ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний, содержащей терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.In addition, the goal was achieved by using a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline to prepare the pharmaceutical composition as a selective tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer containing a therapeutically effective amount of a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline and at least one pharmacy a generally acceptable carrier, diluent, excipient or excipient.

Из патентной и научно-технической литературы не известна новая кристаллическая безводная γ-модификация 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, способ ее получения и применение ее в качестве селективного ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.A new crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline, the method for its preparation and its use as selective tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer.

Нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая безводная γ-модификация 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Ioтн, %), предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве селективного ингибитора тирозинкиназ для лечения онкологических заболеваний.We discovered a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline, characterized by a specific set of diffraction maxima (d, Å) and their intensity ( Irel ,%), a method for its preparation and its use for the preparation of a pharmaceutical composition as a selective tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer are proposed.

Заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая безводная γ-модификация 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопроп-окси)хиназолина представляет собой порошок белого или почти белого цвета, без запаха, растворимый в диметилсульфоксиде, мало растворимый в этаноле и метаноле, практически не растворимый в воде.The claimed new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinoprop-hydroxy) quinazoline is a white or almost white powder, without odorless, soluble in dimethyl sulfoxide, slightly soluble in ethanol and methanol, practically insoluble in water.

Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки.To clarify the essence of the claimed technical solution, the following tables and figures are attached to the description.

Таблица 1. Углы 2θ с максимальными интенсивностями известных кристаллических модификаций гефитиниба (Form I - безводная; Form 2 - метанол сольват; Form 3 - диметилсульфоксид сольват; Form 5 - тригидрат; Form 6 - моногидрат) (WO 2003/072108 A1 от 04.08.2003; WO 2006/090413 A1 от 31.08.2006).Table 1. 2θ angles with maximum intensities of the known crystalline modifications of gefitinib (Form I - anhydrous; Form 2 - methanol solvate; Form 3 - dimethyl sulfoxide solvate; Form 5 - trihydrate; Form 6 - monohydrate) (WO 2003/072108 A1 from 08/04/2003 ; WO 2006/090413 A1 dated 08.31.2006).

Таблица 2. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Ioтн, %) известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай).Table 2. 2θ angles, interplanar distances (d, Å) and their intensities ( Irel ,%) of the known crystalline anhydrous modification of gefitinib - the initial substance produced by AFINE CHEMICALS LTD (China).

Таблица 3. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн, %) новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси) хиназолина.Table 3. 2θ angles, interplanar distances (d, Å) and their intensities (I rel ,%) of a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy -6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline.

Рис. 1. ЯМР 1H - спектр исходной известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай).Fig. 1. 1 H NMR is the spectrum of the initial known crystalline anhydrous modification of gefitinib - the starting substance manufactured by AFINE CHEMICALS LTD (China).

Рис. 2. ЯМР 1H - спектр новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина.Fig. 2. 1 H NMR is the spectrum of a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline.

Рис. 3. Термограмма известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай).Fig. 3. The thermogram of the well-known crystalline anhydrous modification of gefitinib, the initial substance produced by AFINE CHEMICALS LTD (China).

Рис. 4. Типичная термограмма новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина.Fig. 4. A typical thermogram of a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline.

Рис. 5. Дифрактограмма известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай).Fig. 5. Diffraction pattern of the known crystalline anhydrous modification of gefitinib - the starting substance produced by AFINE CHEMICALS LTD (China).

Рис. 6. Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина.Fig. 6. A typical diffraction pattern of a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline.

Рис. 7. Дифрактограмма известной кристаллической безводной модификации гефитиниба, представленная в патенте WO 2010/076810 А2 от 08.07.2010 (Fig. 2).Fig. 7. The diffraction pattern of the known crystalline anhydrous modification of gefitinib, presented in patent WO 2010/076810 A2 of 08/08/2010 (Fig. 2).

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.A complex of physicochemical methods of analysis was carried out to identify the obtained substance.

Первоначально методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1Н), высокоэффективной жидкостной хроматографии и термоаналитическими исследованиями была установлена идентичность химических формул известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай), аттестованной производителем, и новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопроп-окси)хиназолина.Initially, the methods of nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR), high-performance liquid chromatography, and thermoanalytical studies were used to establish the identity of the chemical formulas of the known crystalline anhydrous modification of gefitinib - the original substance manufactured by AFINE CHEMICALS LTD (China), certified by the manufacturer, and a new, previously unknown crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinoprop-hydroxy) quinazoline.

Определение химических сдвигов исходного гефитиниба и полученного из него вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2 соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис. 1 [известная кристаллическая безводная модификация гефитиниба - исходная субстанция производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай)], с данными, приведенными на рис. 2 (новая, не известная ранее, кристаллическая безводная γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина), показывает, что ЯМР - 1Н - спектры исходного и полученного нами вещества идентичны, т.е. полученное вещество является 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина.The chemical shifts of the initial gefitinib and the substance obtained from it were determined in its saturated solution in deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-D 6 ) on a VXR-400 high-resolution NMR spectrometer (VARIAN, USA). The data obtained are shown in Fig. 1 and 2, respectively. Comparison of the results presented in fig. 1 [the well-known crystalline anhydrous modification of gefitinib is the initial substance produced by AFINE CHEMICALS LTD (China)], with the data shown in Fig. 2 (new, not previously known anhydrous crystalline γ-modification of 4- (3'-chloro-4'-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline) shows that NMR - 1 H - Spectra the initial and obtained substances are identical, i.e. the resulting substance is 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline.

Хроматографическую подвижность известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) и полученной из нее новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC - 20A с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 150 мм, диаметром 4,6 мм, сорбентом Grace Apollo C18 "Agilent" (США) с детектированием при длине волны 247 нм. В качестве элюента использовали смесь (1:1) ацетонитрил : раствор ацетата аммония (6,00 г NH4CH3COO+600,00 г H2O) при 42°С и скорости 1 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 5 мкл с концентрацией 1,0 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) и новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 13,763 мин и 13,929 мин соответственно. Эти величины времен удерживания в пределах ошибки определения - 0,6% одинаковы. Содержание основного вещества в исходной субстанции равно 99,83%, а в полученном из нее веществе - 99,86%).Chromatographic mobility of the known crystalline anhydrous modification of gefitinib - the starting substance manufactured by AFINE CHEMICALS LTD (China) and the new, previously unknown crystalline anhydrous γ-modification 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7- obtained from it methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline was determined by HPLC on a Shimadzu LC-20A chromatograph with an SPD-M20A detector and a column 150 mm long, 4.6 mm in diameter, with Grace Apollo C18 Agilent sorbent (USA) with detection at a wavelength of 247 nm. A mixture (1: 1) acetonitrile: a solution of ammonium acetate (6.00 g NH 4 CH 3 COO + 600.00 g H 2 O) was used as an eluent at 42 ° С and a speed of 1 ml / min. The volume of the test sample was 5 μl with a concentration of 1.0 mg / ml. It turned out that chromatograms of the well-known crystalline anhydrous modification of gefitinib - the initial substance produced by AFINE CHEMICALS LTD (China) and the new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy -6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline contain one peak of the main component with characteristic retention times of 13.763 min and 13.929 min, respectively. These values of retention times within the limits of the determination error of 0.6% are the same. The content of the basic substance in the starting substance is 99.83%, and in the substance obtained from it - 99.86%).

Таким образом, проведенные методом ВЭЖХ эксперименты свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина распада вещества не происходит.Thus, the experiments performed by HPLC indicate that upon receipt of a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline decomposition of the substance does not occur.

Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 С Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навески проб составляли 3,4-5,1 мг. Полученные данные приведены на рис. 3 и рис. 4. Видно, что кривые ДСК известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) (рис. 3) и полученной из него новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина (рис. 4) практически не различаются. До температуры ~193°С - начало процесса плавления на термогравиметрических кривых и кривых дифференциальной сканирующей калориметрии эффектов, связанных с удалением воды, органических растворителей или других процессов не наблюдаются. Кроме того, температуры плавления известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CFIEMICALS LTD» (Китай) (рис. 3) и полученной из него новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси) хиназолина (рис. 4) практически не различаются и равны 199,4°С и 198,4°С соответственно.Thermoanalytical studies were performed on a STA 449 C Jupiter (NETZSCH) thermal analyzer in an argon flow at a temperature increase of 10 deg / min. Aluminum cuvettes were used as sample holders. Sample weights were 3.4-5.1 mg. The data obtained are shown in Fig. 3 and fig. 4. It can be seen that the DSC curves of the known crystalline anhydrous modification of gefitinib - the initial substance produced by AFINE CHEMICALS LTD (China) (Fig. 3) and the new, previously unknown crystalline anhydrous γ modification 4- (3′- chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline (Fig. 4) practically do not differ. Up to a temperature of ~ 193 ° С, the beginning of the melting process on the thermogravimetric curves and differential scanning calorimetry curves does not show the effects associated with the removal of water, organic solvents, or other processes. In addition, the melting point of the well-known crystalline anhydrous modification of gefitinib - the initial substance manufactured by AFINE CFIEMICALS LTD (China) (Fig. 3) and the new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro- 4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline (Fig. 4) practically do not differ and are equal to 199.4 ° С and 198.4 ° С, respectively.

Таким образом, проведенные эксперименты свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопроп-окси)хиназолина распада вещества не происходит. Не происходит также образования кристаллогидратов или кристаллосольватов.Thus, the experiments performed indicate that upon receipt of a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinoprop-hydroxy) quinazoline decomposition of the substance does not occur. The formation of crystalline hydrates or crystalline solvates also does not occur.

Экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР-1H), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина.The experimental results of nuclear magnetic resonance (NMR- 1 H), high performance liquid chromatography (HPLC) and thermoanalytical studies clearly indicate that the resulting substance is 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline.

Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ модификацией 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, был проведен рентгенофазовый анализ (РФА).To confirm that the obtained substance is a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline, an X-ray phase analysis was carried out ( XRF).

Рентгенофазовый анализ (РФА) известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) и полученного из нее вещества проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα-излучении (λ-1,54056

Figure 00000003
). Полученные результаты для известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) приведены в табл. 2 и на рис. 5, а для полученного из него вещества - в табл. 3 и на рис. 6. В табл. 1 и на рис. 7 представлены литературные данные РФА безводной модификации Form 1. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 1, 2 и табл. 3, а также на рис. 5, 7 и на рис. 6, свидетельствует о том, что полученный порошок гефитиниба является новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина.X-ray phase analysis (XRD) of the known crystalline anhydrous modification of gefitinib, the initial substance manufactured by AFINE CHEMICALS LTD (China) and the substance obtained from it, was performed on a Rigaku D / MAX-2500 diffractometer (Rigaku, Japan) using CuKα radiation (λ-1, 54056
Figure 00000003
) The results obtained for the well-known crystalline anhydrous modification of gefitinib - the initial substance produced by AFINE CHEMICALS LTD (China) are given in table. 2 and in fig. 5, and for the substance obtained from it - in table. 3 and in fig. 6. In the table. 1 and in fig. 7 presents the published data of the XRD of the anhydrous modification of Form 1. Comparison of the data obtained are presented in table. 1, 2 and tab. 3, and also in fig. 5, 7 and in fig. 6, indicates that the obtained gefitinib powder is a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline.

Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Она характеризуется отличными от других кристаллических безводных модификаций гефитиниба: набором межплоскостных расстояний (d,

Figure 00000004
) и соответствующих им интенсивностей (Iотн, %): 13,786 - 84,0%; 12,569 - 53,6%; 10,789 - 17,4%; 10,659 - 13,2%; 9,513 - 14,3%; 8,284 - 12,4%; 7,914 - 28,1%; 7,171 - 29,6%; 6,840 - 26,2%; 6,314 - 44,3%; 6,243 - 34,1%; 5,803 - 62,0%; 5,599 - 54,8%; 5,435 - 39,6%; 5,376 - 26,2%; 5,024 - 32,1%; 4,808 - 35,2%; 4,595 -100,0%; 4,418-49,1%; 4,070-28,5%; 3,972-39,5%; 3,914-26,6%; 3,707-67,8%; 3,668-88,4%; 3,630-38,5%; 3,484-58,7%; 3,424-70,5%; 3,378-92,0%; 3,256-22,4%; 3,194-27,6%; 3,148-30,3%; 3,017-20,8%; 2,909-15,2%; 2,799-16,4%; 2,727-13,8%; 2,659-15,3%; 2,653-12,9%; 2,582-11,5%; 2,506-14,8%; 2,331-13,1%; 2,287-14,3%; 2,226-13,7%; 2,145-12,0%; 2,088-12,9%; 2,033-15,4%; 1,939-12,9%; 1,867-10,2%; 1,834-9,5%; 1,826-11,0%.Thus, the experimental results of x-ray phase analysis clearly indicate that the obtained substance is a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3- morpholinopropoxy) quinazoline. It is characterized by distinct from other crystalline anhydrous gefitinib modifications: a set of interplanar spacings (d,
Figure 00000004
) and their corresponding intensities (I rel ,%): 13.786 - 84.0%; 12.569 - 53.6%; 10.789 - 17.4%; 10.659 - 13.2%; 9.513 - 14.3%; 8.284 - 12.4%; 7.914 - 28.1%; 7.171 - 29.6%; 6.840 - 26.2%; 6.314 - 44.3%; 6.243 - 34.1%; 5,803 - 62.0%; 5.599 - 54.8%; 5.435 - 39.6%; 5.376-26.2%; 5.024 - 32.1%; 4.808 - 35.2%; 4.595-100.0%; 4.418-49.1%; 4.070-28.5%; 3.972-39.5%; 3.914-26.6%; 3.707-67.8%; 3.668-88.4%; 3.630-38.5%; 3.484-58.7%; 3.424-70.5%; 3.378-92.0%; 3.256-22.4%; 3.194-27.6%; 3.148-30.3%; 3.017-20.8%; 2,909-15,2%; 2.799-16.4%; 2.727-13.8%; 2.659-15.3%; 2.653-12.9%; 2.582-11.5%; 2.506-14.8%; 2,331-13.1%; 2.287-14.3%; 2.226-13.7%; 2.145-12.0%; 2.088-12.9%; 2.033-15.4%; 1.939-12.9%; 1.867-10.2%; 1.834-9.5%; 1.826-11.0%.

Способ получения новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина заключается в том, что кристаллиты гефитиниба выделяют из органического растворителя, фильтруют, промывают и проводят их сублимационную сушку с последующей термообработкой при температурах от 70 до 125°С в течение 20-40 часов.A method of obtaining a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline consists in the fact that gefitinib crystallites are isolated from an organic solvent , filtered, washed and freeze-dried, followed by heat treatment at temperatures from 70 to 125 ° C for 20-40 hours.

Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина от способа получения известных кристаллических безводных форм гефитиниба состоит в том, что кристаллиты гефитиниба после выделения из органического растворителя, фильтрования, промывки и сублимационной сушки их подвергают термообработке при температурах от 70 до 125°С в течение 20-40 часов.The difference between the method of obtaining the claimed new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline from the method for producing known crystalline anhydrous forms of gefitinib in that the gefitinib crystallites after separation from an organic solvent, filtration, washing and freeze-drying are subjected to heat treatment at temperatures from 70 to 125 ° C for 20-40 hours.

Предложенная нами совокупность, а именно: выделение кристаллитов гефитиниба из органического растворителя, фильтрование их, промывка и сублимационная сушка с последующей термической обработкой в указанных выше условиях - приводит к получению новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Только термическая обработка при температурах от 70 до 125°С в течение 20-40 часов непосредственно известной кристаллической безводной модификации гефитиниба без выделения кристаллитов из органического растворителя, фильтрования, промывки и сублимационной сушки не позволяет получить новую, не известную ранее, кристаллическую безводную γ-модификацию 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина.Our proposed combination, namely, the isolation of gefitinib crystallites from an organic solvent, their filtration, washing and freeze-drying, followed by heat treatment under the above conditions, leads to the production of a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ modification 4- (3′- chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline. Only heat treatment at temperatures from 70 to 125 ° C for 20-40 hours of the directly known crystalline anhydrous modification of gefitinib without isolating crystallites from an organic solvent, filtering, washing and freeze-drying does not allow to obtain a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline.

Сублимационная сушка кристаллитов гефитиниба необходима для получения неагрегированного порошка, состоящего из отдельных кристаллитов 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси) хиназолина. Предпочтительным режимом сублимационной сушки является сушка, которую проводят при температурах: на конденсаторе -48…-56°С; на продукте от -10…+30°С и остаточном давлении в камере (9-5)·10-2 Торр в течение 22-26 ч.Freeze-drying of gefitinib crystallites is necessary to obtain a non-aggregated powder consisting of individual 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline crystallites. The preferred mode of freeze-drying is drying, which is carried out at temperatures: on the condenser -48 ... -56 ° C; on the product from -10 ... + 30 ° C and a residual pressure in the chamber (9-5) · 10 -2 Torr for 22-26 hours

Термическая обработка кристаллитов гефитиниба после выделения кристаллитов гефитиниба из органического растворителя, фильтрования их, промывки и сублимационной сушки необходима для получения новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина.The heat treatment of gefitinib crystallites after separation of gefitinib crystallites from an organic solvent, filtering, washing and freeze-drying is necessary to obtain a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy -6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline.

При температурах термической обработки кристаллитов гефитиниба меньше 70°С получить новую, не известную ранее, кристаллическую безводную γ-модификацию 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина в чистом виде не удается.At temperatures of heat treatment of gefitinib crystallites less than 70 ° С, to obtain a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline kind of fails.

Увеличение температуры термической обработки кристаллитов выше 125°С нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси) хиназолина и лишь удорожает процесс.An increase in the temperature of the heat treatment of crystallites above 125 ° C is impractical because it does not increase the yield of the target product — a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy- 6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline and only increases the cost of the process.

При времени термической обработки кристаллитов гефитиниба меньше 20 часов при температурах от 70 до 125°C получить новую, не известную ранее, кристаллическую безводную γ-модификацию 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина в чистом виде не удается.If the heat treatment time for gefitinib crystallites is less than 20 hours at temperatures from 70 to 125 ° C, obtain a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- ( Pure 3-morpholinopropoxy) quinazoline fails.

Увеличение времени термической обработки кристаллитов гефитиниба более 40 часов при температурах от 70 до 125°C нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина и лишь удорожает процесс.The increase in the time of heat treatment of gefitinib crystallites for more than 40 hours at temperatures from 70 to 125 ° C is impractical, since it does not increase the yield of the target product - a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification 4- (3′-chloro-4 ′ -fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline and only makes the process more expensive.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.The possibility of carrying out the invention is illustrated by the following examples, but is not limited to.

Пример 1. 1,00 г известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства фирмы «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) растворяют при 55°C в 140 мл органического растворителя - метанола и из полученного раствора выделяют кристаллиты гефитиниба методом замены растворителя - выливанием реакционной смеси в 410 мл дистиллированной воды, которые отфильтровывают от маточного раствора и промывают 90 мл дистиллированной воды. Полученный осадок переносят на поддон из нержавеющей стали и замораживают непосредственно на плите сублимационной камеры в течение 4 часов. Замороженный продукт подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48…-56°С; на продукте от -10…+30°С и остаточном давлении в камере (7-5)·10-2 Торр в течение 22 ч. Полученный продукт сублимационной сушки - легкий пушистый порошок почти белого цвета, помещали в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносили его в предварительно разогретый до 70°С сушильный шкаф и выдерживали при этой температуре в течение 20 часов. Выход продукта составил 0,94 г (94 масс. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, представленными в табл. 3. По данным термического анализа полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Величина эндотермического эффекта плавления равна (134,7±0,4) Дж/г при температуре (198,3±0,5)°С. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул «сольватных» или «гидратных», а также молекул фармацевтически приемлемых солей.Example 1. 1.00 g of the known crystalline anhydrous modification of gefitinib, the starting substance manufactured by AFINE CHEMICALS LTD (China), is dissolved at 140 ° C in 140 ml of an organic solvent, methanol, and gefitinib crystallites are isolated from the resulting solution by changing the solvent by pouring the reaction mixtures in 410 ml of distilled water, which are filtered off from the mother liquor and washed with 90 ml of distilled water. The resulting precipitate is transferred to a stainless steel tray and frozen directly on a sublimation chamber plate for 4 hours. The frozen product is subjected to freeze-drying at temperatures: on the condenser -48 ... -56 ° C; on the product from -10 ... + 30 ° С and a residual pressure in the chamber (7-5) · 10 -2 Torr for 22 hours. The obtained product of freeze-drying - a light fluffy powder of almost white color, was placed in a chemical heat-resistant glass with a capacity of 400 ml , introduced it into a drying cabinet preheated to 70 ° C and kept at this temperature for 20 hours. The product yield was 0.94 g (94 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 6, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy ) quinazoline presented in table. 3. According to thermal analysis, the resulting substance is characterized by typical thermograms presented in Fig. 4 and coinciding with the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline. The magnitude of the endothermic melting effect is (134.7 ± 0.4) J / g at a temperature of (198.3 ± 0.5) ° C. In addition, the thermogravimetric curve and the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the obtained substance up to the melting point of thermal effects and mass loss are not observed, i.e. the resulting substance does not contain additional molecules of "solvate" or "hydrate", as well as molecules of pharmaceutically acceptable salts.

Пример 2. 1,50 г известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства фирмы «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) растворяют при 50°С в 210 мл органического растворителя - ацетона и из полученного раствора выделяют кристаллиты гефитиниба методом замены растворителя - выливанием реакционной смеси в 610 мл дистиллированной воды, которые отфильтровывают от маточного раствора и промывают 130 мл дистиллированной воды. Полученный осадок замораживают перенесением в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°С) поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48…-56°С; на продукте от -196…+30°С и остаточном давлении в камере (9-7)·10-2 Торр в течение 24 ч. Полученный продукт сублимационной сушки - легкий пушистый порошок почти белого цвета, помещали в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносили его в предварительно разогретый до 125°С сушильный шкаф и выдерживали при этой температуре в течение 40 часов. Выход продукта составил 1,39 г (92,7 масс. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, представленными в табл. 3. По данным термического анализа полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Величина эндотермического эффекта плавления равна (134,9±0,4) Дж/г при температуре (198,5±0,5)°С. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой ДСК полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул «сольватных» или «гидратных», а также молекул фармацевтически приемлемых солей.Example 2. 1.50 g of the known crystalline anhydrous modification of gefitinib, the initial substance manufactured by AFINE CHEMICALS LTD (China), is dissolved at 50 ° C in 210 ml of an organic solvent, acetone, and gefitinib crystallites are isolated from the resulting solution by changing the solvent by pouring the reaction mixtures in 610 ml of distilled water, which are filtered off from the mother liquor and washed with 130 ml of distilled water. The resulting precipitate is frozen by transferring into a pre-cooled and filled with liquid nitrogen (T bale = -196 ° C) stainless steel tray. The frozen product is subjected to freeze-drying at temperatures: on the condenser -48 ... -56 ° C; on a product from -196 ... + 30 ° С and a residual pressure in the chamber (9-7) · 10 -2 Torr for 24 hours. The obtained product of freeze-drying - a light fluffy powder of almost white color, was placed in a chemical heat-resistant glass with a capacity of 400 ml , introduced it into a drying cabinet preheated to 125 ° C and kept at this temperature for 40 hours. The product yield was 1.39 g (92.7 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 6, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy ) quinazoline presented in table. 3. According to thermal analysis, the resulting substance is characterized by typical thermograms presented in Fig. 4 and coinciding with the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline. The magnitude of the endothermic melting effect is (134.9 ± 0.4) J / g at a temperature of (198.5 ± 0.5) ° C. In addition, the thermogravimetric curve and the DSC curve of the obtained substance up to the melting point of thermal effects and mass loss are not observed, i.e. the resulting substance does not contain additional molecules of "solvate" or "hydrate", as well as molecules of pharmaceutically acceptable salts.

Пример 3. 1,00 г известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства фирмы «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) растворяют при 55°C в 140 мл органического растворителя - этанола и из полученного раствора выделяют кристаллиты гефитиниба методом замены растворителя - выливанием реакционной смеси в 410 мл дистиллированной воды, которые отфильтровывают от маточного раствора и промывают 90 мл дистиллированной воды. Полученный осадок переносят на поддон из нержавеющей стали и замораживают непосредственно на плите сублимационной камеры в течение 4 часов. Замороженный продукт подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48…-56°C; на продукте от -10…+30°C и остаточном давлении в камере (6-3)·10-2 Торр в течение 23 ч. Полученный продукт сублимационной сушки - легкий пушистый порошок почти белого цвета, помещали в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносили его в предварительно разогретый до 70°C сушильный шкаф и выдерживали при этой температуре в течение 40 часов. Выход продукта составил 0,95 г (95 масс. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, представленными в табл. 3. По данным термического анализа полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Величина эндотермического эффекта плавления равна (134,9±0,4) Дж/г при температуре (198,4±0,5)°С. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой ДСК полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул «сольватных» или «гидратных», а также молекул фармацевтически приемлемых солей.Example 3. 1.00 g of the known crystalline anhydrous modification of gefitinib, the starting substance manufactured by AFINE CHEMICALS LTD (China), is dissolved at 55 ° C in 140 ml of an organic solvent, ethanol, and gefitinib crystallites are isolated from the resulting solution by changing the solvent by pouring the reaction mixtures in 410 ml of distilled water, which are filtered off from the mother liquor and washed with 90 ml of distilled water. The resulting precipitate is transferred to a stainless steel tray and frozen directly on a sublimation chamber plate for 4 hours. The frozen product is freeze-dried at temperatures: on the condenser -48 ... -56 ° C; on a product from -10 ... + 30 ° C and a residual pressure in the chamber (6-3) · 10 -2 Torr for 23 hours. The obtained product of freeze-drying - a light fluffy powder of almost white color, was placed in a chemical heat-resistant glass with a capacity of 400 ml , introduced it into a drying cabinet preheated to 70 ° C and kept at this temperature for 40 hours. The product yield was 0.95 g (95 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 6, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy ) quinazoline presented in table. 3. According to thermal analysis, the resulting substance is characterized by typical thermograms presented in Fig. 4 and coinciding with the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline. The magnitude of the endothermic melting effect is (134.9 ± 0.4) J / g at a temperature of (198.4 ± 0.5) ° C. In addition, the thermogravimetric curve and the DSC curve of the obtained substance up to the melting point of thermal effects and mass loss are not observed, i.e. the resulting substance does not contain additional molecules of "solvate" or "hydrate", as well as molecules of pharmaceutically acceptable salts.

Пример 4. 2,00 г известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства фирмы «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) растворяют при 50°С в 300 мл органического растворителя - ацетона и из полученного раствора выделяют кристаллиты гефитиниба методом замены растворителя - выливанием реакционной смеси в 920 мл дистиллированной воды, которые отфильтровывают от маточного раствора и промывают 250 мл дистиллированной воды. Полученный осадок замораживают перенесением в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°С) поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -48…-55°С; на продукте от -196…+30°С и остаточном давлении в камере (8-6)·10-2 Торр в течение 26 ч. Полученный продукт сублимационной сушки - легкий пушистый порошок почти белого цвета, помещали в химический термостойкий стакан вместимостью 400 мл, вносили его в предварительно разогретый до 125°С сушильный шкаф и выдерживали при этой температуре в течение 20 часов. Выход продукта составил 1,86 г (93,0 масс. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, представленными в табл. 3. По данным термического анализа полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина. Величина эндотермического эффекта плавления равна (135,1±0,4) Дж/г при температуре (198,6±0,5)°С. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой ДСК полученного вещества вплоть до температуры плавления тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул «сольватных» или «гидратных», а также молекул фармацевтически приемлемых солей.Example 4. 2.00 g of the known crystalline anhydrous modification of gefitinib, the starting substance manufactured by AFINE CHEMICALS LTD (China), was dissolved at 50 ° C in 300 ml of an organic solvent, acetone, and gefitinib crystallites were isolated from the resulting solution by changing the solvent by pouring the reaction mixtures in 920 ml of distilled water, which are filtered off from the mother liquor and washed with 250 ml of distilled water. The resulting precipitate is frozen by transferring into a pre-cooled and filled with liquid nitrogen (T bale = -196 ° C) stainless steel tray. The frozen product is subjected to freeze-drying at temperatures: on the condenser -48 ... -55 ° C; on a product from -196 ... + 30 ° С and a residual pressure in the chamber (8-6) · 10 -2 Torr for 26 hours. The resulting freeze-drying product is a light fluffy powder of almost white color, placed in a 400 ml chemical-resistant glass with a capacity of , introduced it into a drying cabinet preheated to 125 ° C and kept at this temperature for 20 hours. The product yield was 1.86 g (93.0 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 6, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy ) quinazoline presented in table. 3. According to thermal analysis, the resulting substance is characterized by typical thermograms presented in Fig. 4 and coinciding with the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline. The magnitude of the endothermic melting effect is (135.1 ± 0.4) J / g at a temperature of (198.6 ± 0.5) ° C. In addition, the thermogravimetric curve and the DSC curve of the obtained substance up to the melting point of thermal effects and mass loss are not observed, i.e. the resulting substance does not contain additional molecules of "solvate" or "hydrate", as well as molecules of pharmaceutically acceptable salts.

Пример 5. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 10,00 г известной композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую безводную модификацию гефитиниба и вспомогательные вещества в соотношении (мас. %):Example 5. The pharmaceutical composition. For the preparation of 10.00 g of the known composition, comprising as an active substance a crystalline anhydrous modification of gefitinib and excipients in the ratio (wt.%):

Безводная модификация гефитинибаAnhydrous Gefitinib Modification 50,050,0 Микрокристаллическая целлюлозаMicrocrystalline cellulose 10,010.0 Лактоза моногидратLactose Monohydrate 32,732,7 Кроскармеллоза натрияCroscarmellose sodium 4,04.0 Повидон (К29-32)Povidone (K29-32) 2,02.0 Лаурилсульфат натрияSodium Lauryl Sulfate 0,30.3 Магний стеаратMagnesium stearate 1,01,0

5,00 г порошка новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′- фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина смешивают в течение 5 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 3,27 г лактозой моногидратом (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 1,00 г микрокристаллической целлюлозы (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,40 г кроскармеллозы натрия (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,20 г повидона (К29-32) (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,03 г лаурилсульфата натрия (по фармакопее США и Европейской фармакопее) и 0,10 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, представленными в табл. 3.5.00 g of powder of a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline is mixed for 5 minutes in a ceramic mortar with excipients: 3.27 g of lactose monohydrate (according to the US Pharmacopoeia and European Pharmacopoeia), 1.00 g of microcrystalline cellulose (according to the US Pharmacopoeia and European Pharmacopoeia), 0.40 g of croscarmellose sodium (according to the US Pharmacopoeia and European Pharmacopoeia), 0 , 20 g of povidone (K29-32) (according to the US Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia), 0.03 g of sodium lauryl sulfate tions (US Pharmacopoeia and European Pharmacopoeia) and 0.10 g of magnesium stearate (TU 6-09-16-1533-90). The resulting mixture was subjected to physico-chemical and biological methods of analysis. According to X-ray powder diffraction data, the mixture contains a substance that is characterized by a set of interplanar distances and their intensities that match the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7- methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline, are presented in table. 3.

Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай). По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для известной кристаллической безводной модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай), представленными в табл. 2.In a similar way and identical in composition, a composition was prepared on the basis of the well-known crystalline anhydrous modification of gefitinib - the starting substance produced by AFINE CHEMICALS LTD (China). According to X-ray powder diffraction data, the mixture contains a substance that is characterized by a set of interplanar spacings and their intensities that match the corresponding values for the known crystalline anhydrous modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3- morpholinopropoxy) quinazoline - the starting substance produced by AFINE CHEMICALS LTD (China), are presented in table. 2.

Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5 кроликов. Определение времени появления гефитиниба в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 6,0 мг смеси (3,0 мг гефитиниба). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее, кристаллическую безводную γ-модификацию 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина время появления гефитиниба в крови кроликов равно 14±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества известную кристаллическую безводную модификацию гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) - 23±3 мин.Biological experiments were performed on male rabbits weighing 2.0-2.5 kg. At least 5 rabbits were used to obtain reliable results in parallel series of experiments. Determination of the time of appearance of gefitinib in the blood was carried out in vivo by oral administration of the composition, followed by plasma sampling from the auricle. In all cases, the amount of active substance introduced into the animal was 6.0 mg of the mixture (3.0 mg of gefitinib). It turned out that for a composition containing a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline, the time of appearance of gefitinib in rabbit blood equal to 14 ± 3 min, and for the known composition containing the known crystalline anhydrous modification of gefitinib as the active substance, the starting substance produced by AFINE CHEMICALS LTD (China), 23 ± 3 min.

Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая безводная γ-модификация 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции для лечения онкологических заболеваний.Thus, we discovered a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline, a method for its preparation and its application are proposed for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of cancer.

Полученная новая, не известная ранее, кристаллическая безводная γ-модификация 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина характеризуется отличным от известных кристаллических безводных модификаций гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай) и кристаллической безводной модификации Form 1, набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн, %): 13,786-84,0%; 12,569-53,6%; 10,789-17,4%; 10,659-13,2%; 9,513-14,3%; 8,284-12,4%; 7,914-28,1%; 7,171-29,6%; 6,840-26,2%; 6,314-44,3%; 6,243-34,1%; 5,803-62,0%; 5,599-54,8%; 5,435-39,6%; 5,376-26,2%; 5,024-32,1%; 4,808-35,2%; 4,595-100,0%; 4,418-49,1%; 4,070-28,5%; 3,972-39,5%; 3,914-26,6%; 3,707-67,8%; 3,668-88,4%; 3,630-38,5%; 3,484-58,7%; 3,424-70,5%; 3,378-92,0%; 3,256-22,4%; 3,194-27,6%; 3,148-30,3%; 3,017-20,8%; 2,909-15,2%; 2,799-16,4%; 2,727-13,8%; 2,659-15,3%; 2,653-12,9%; 2,582-11,5%; 2,506-14,8%; 2,331-13,1%; 2,287-14,3%; 2,226-13,7%; 2,145-12,0%; 2,088-12,9%; 2,033-15,4%; 1,939-12,9%; 1,867-10,2%; 1,834-9,5%; 1,826-11,0%.The obtained new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline is characterized by a different crystalline anhydrous modification of gefitinib - the initial substance of production "AFINE CHEMICALS LTD" (China) and a crystalline anhydrous modification of Form 1, a set of interplanar distances (d, Å) and their corresponding intensities (I rel ,%): 13.786-84.0%; 12.569-53.6%; 10.789-17.4%; 10.659-13.2%; 9.513-14.3%; 8.284-12.4%; 7.914-28.1%; 7.171-29.6%; 6.840-26.2%; 6.314-44.3%; 6.243-34.1%; 5,803-62.0%; 5.599-54.8%; 5.435-39.6%; 5.376-26.2%; 5.024-32.1%; 4.808-35.2%; 4.595-100.0%; 4.418-49.1%; 4.070-28.5%; 3.972-39.5%; 3.914-26.6%; 3.707-67.8%; 3.668-88.4%; 3.630-38.5%; 3.484-58.7%; 3.424-70.5%; 3.378-92.0%; 3.256-22.4%; 3.194-27.6%; 3.148-30.3%; 3.017-20.8%; 2,909-15,2%; 2.799-16.4%; 2.727-13.8%; 2.659-15.3%; 2.653-12.9%; 2.582-11.5%; 2.506-14.8%; 2,331-13.1%; 2.287-14.3%; 2.226-13.7%; 2.145-12.0%; 2.088-12.9%; 2.033-15.4%; 1.939-12.9%; 1.867-10.2%; 1.834-9.5%; 1.826-11.0%.

Кроме того, новая, не известная ранее, кристаллическая безводная γ-модификация 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопроп-окси)хиназолина отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием известной кристаллической безводной модификации гефитиниба - исходной субстанции производства «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай).In addition, a new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinoprop-hydroxy) quinazoline is characterized by increased biological activity in the pharmaceutical composition in comparison with the action of the well-known crystalline anhydrous modification of gefitinib - the starting substance of the production of AFINE CHEMICALS LTD (China).

Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая безводная γ-модификация 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции для лечения онкологических заболеваний, содержащей в качестве селективного ингибитора тирозинкиназ полученную кристаллическую модификацию, являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».From the foregoing, we can conclude that the claimed new, previously unknown, crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline, its method for preparing and using it for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of oncological diseases containing the obtained crystalline modification as a selective tyrosine kinase inhibitor, are new and satisfy the criteria of "inventive step" and "industrial applicability".

Figure 00000005
Figure 00000005

[1] - Патент WO 2003/072108 А1 от 4.08.2003 г;[1] - Patent WO 2003/072108 A1 of 4.08.2003;

[2] - Патент WO 2006/090413 А1 от 31.08.2006 г. [2] - Patent WO 2006/090413 A1 of 08/31/2006.

Figure 00000006
Figure 00000006

Figure 00000007
Figure 00000007

Claims (4)

1. Кристаллическая безводная γ-модификация 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Ǻ) и соответствующих им интенсивностей: (Iотн, %): 13,786 - 84,0%; 12,569 - 53,6%; 10,789 - 17,4%; 10,659 - 13,2%; 9,513 - 14,3%; 8,284 - 12,4%; 7,914 - 28,1%; 7,171 - 29,6%; 6,840 - 26,2%; 6,314 - 44,3%; 6,243 - 34,1%; 5,803 - 62,0%; 5,599 - 54,8%; 5,435 - 39,6%; 5,376 - 26,2%; 5,024 - 32,1%; 4,808 - 35,2%; 4,595 - 100,0%; 4,418 - 49,1%; 4,070 - 28,5%; 3,972 - 39,5%; 3,914 - 26,6%; 3,707 - 67,8%; 3,668 - 88,4%; 3,630 - 38,5%; 3,484 - 58,7%; 3,424 - 70,5%; 3,378 - 92,0%; 3,256 - 22,4%; 3,194 - 27,6%; 3,148 - 30,3%; 3,017 - 20,8%; 2,909 - 15,2%; 2,799 - 16,4%; 2,727 - 13,8%; 2,659 - 15,3%; 2,653 - 12,9%; 2,582 - 11,5%; 2,506 - 14,8%; 2,331 - 13,1%; 2,287 - 14,3%; 2,226 - 13,7%; 2,145 - 12,0%; 2,088 - 12,9%; 2,033 - 15,4%; 1,939 - 12,9%; 1,867 - 10,2%; 1,834 - 9,5%; 1,826 - 11,0%.1. The crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline, characterized by the following set of interplanar distances (d, Ǻ) and their corresponding intensities: ( I rel ,%): 13.786 - 84.0%; 12.569 - 53.6%; 10.789 - 17.4%; 10.659 - 13.2%; 9.513 - 14.3%; 8.284 - 12.4%; 7.914 - 28.1%; 7.171 - 29.6%; 6.840 - 26.2%; 6.314 - 44.3%; 6.243 - 34.1%; 5,803 - 62.0%; 5.599 - 54.8%; 5.435 - 39.6%; 5.376-26.2%; 5.024 - 32.1%; 4.808 - 35.2%; 4.595-100.0%; 4.418 - 49.1%; 4.070 - 28.5%; 3.972 - 39.5%; 3.914 - 26.6%; 3.707 - 67.8%; 3.668 - 88.4%; 3.630 - 38.5%; 3.484 - 58.7%; 3.424 - 70.5%; 3.378 - 92.0%; 3.256 - 22.4%; 3.194 - 27.6%; 3.148 - 30.3%; 3.017 - 20.8%; 2.909 - 15.2%; 2.799 - 16.4%; 2.727 - 13.8%; 2.659 - 15.3%; 2.653 - 12.9%; 2.582 - 11.5%; 2,506 - 14.8%; 2,331 - 13.1%; 2.287 - 14.3%; 2.226 - 13.7%; 2.145 - 12.0%; 2.088 - 12.9%; 2.033 - 15.4%; 1.939 - 12.9%; 1.867-10.2%; 1.834 - 9.5%; 1.826 - 11.0%. 2. Способ получения кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина по п. 1, характеризующийся тем, что растворяют 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин в органическом растворителе, выделяют кристаллиты из органического растворителя методом замены растворителя с последующим фильтрованием, промывкой и сублимационной сушкой, затем подвергают термообработке при температурах от 70 до 125°C в течение 20-40 часов.2. A method for producing crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline according to claim 1, characterized in that 4- (3 ′ is dissolved -chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline in an organic solvent, crystallites are separated from the organic solvent by solvent replacement, followed by filtration, washing and freeze-drying, then subjected to heat treatment at temperatures from 70 to 125 ° C for 20-40 hours. 3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что сублимационную сушку проводят при температурах: на конденсаторе -48…-56°C; на продукте от -10…+30°C и остаточном давлении в камере (9-5)·10-2 Торр в течение 22-26 ч.3. The method according to p. 2, characterized in that the freeze-drying is carried out at temperatures: on the condenser -48 ... -56 ° C; on the product from -10 ... + 30 ° C and a residual pressure in the chamber (9-5) · 10 -2 Torr for 22-26 hours 4. Применение кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина по п. 1 для приготовления фармацевтической композиции для лечения онкологических заболеваний, содержащей в качестве селективного ингибитора тирозинкиназ терапевтически эффективное количество кристаллической безводной γ-модификации 4-(3′-хлор-4′-фторанилино)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолина по п. 1 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.  4. The use of crystalline anhydrous γ-modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline according to claim 1 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of cancer containing of a selective tyrosine kinase inhibitor, a therapeutically effective amount of a crystalline anhydrous γ modification of 4- (3′-chloro-4′-fluoroanilino) -7-methoxy-6- (3-morpholinopropoxy) quinazoline according to claim 1 and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient or filling tel.
RU2014122245/04A 2014-06-02 2014-06-02 CRYSTALLINE ANHYDROUS γ-MODIFICATION OF 4-(3'-CHLOR-4'-FLUORANILINO)-7-METHOXY-6-(3-MORPHOLINOPROPOXY)QUINAZOLINE, METHOD FOR PRODUCING IT AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION RU2577518C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014122245/04A RU2577518C2 (en) 2014-06-02 2014-06-02 CRYSTALLINE ANHYDROUS γ-MODIFICATION OF 4-(3'-CHLOR-4'-FLUORANILINO)-7-METHOXY-6-(3-MORPHOLINOPROPOXY)QUINAZOLINE, METHOD FOR PRODUCING IT AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014122245/04A RU2577518C2 (en) 2014-06-02 2014-06-02 CRYSTALLINE ANHYDROUS γ-MODIFICATION OF 4-(3'-CHLOR-4'-FLUORANILINO)-7-METHOXY-6-(3-MORPHOLINOPROPOXY)QUINAZOLINE, METHOD FOR PRODUCING IT AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014122245A RU2014122245A (en) 2015-12-10
RU2577518C2 true RU2577518C2 (en) 2016-03-20

Family

ID=54843159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014122245/04A RU2577518C2 (en) 2014-06-02 2014-06-02 CRYSTALLINE ANHYDROUS γ-MODIFICATION OF 4-(3'-CHLOR-4'-FLUORANILINO)-7-METHOXY-6-(3-MORPHOLINOPROPOXY)QUINAZOLINE, METHOD FOR PRODUCING IT AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2577518C2 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10259805B2 (en) * 2015-12-30 2019-04-16 Synthon B.V. Process for making crystalline form a of gefitinib

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2153495C2 (en) * 1995-04-27 2000-07-27 Зенека Лимитед Quinazoline derivatives, method of preparation thereof, pharmaceutical composition, and a method for reaching antiproliferative effects
WO2006090413A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Natco Pharma Limited Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation
CN103319422A (en) * 2012-03-21 2013-09-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 New gefitinib crystal form and preparation method thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2153495C2 (en) * 1995-04-27 2000-07-27 Зенека Лимитед Quinazoline derivatives, method of preparation thereof, pharmaceutical composition, and a method for reaching antiproliferative effects
WO2006090413A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Natco Pharma Limited Novel crystalline form of gefitinib and a process for its preparation
CN103319422A (en) * 2012-03-21 2013-09-25 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 New gefitinib crystal form and preparation method thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10259805B2 (en) * 2015-12-30 2019-04-16 Synthon B.V. Process for making crystalline form a of gefitinib

Also Published As

Publication number Publication date
RU2014122245A (en) 2015-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101708528B1 (en) Crystal of diamine derivative and method of producing same
US10703724B2 (en) Crystalline forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino} acetic acid and processes for preparation thereof
JP2016527242A (en) Crystalline form of dasatinib salt
AU2015296117B2 (en) Crystalline free bases of C-Met inhibitor or crystalline acid salts thereof, and preparation methods and uses thereof
WO2016079313A1 (en) Crystalline forms of afatinib dimaleate
RU2568638C1 (en) CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF 4-[4-({[4-CHLORO-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]CARBAMOYL}AMINO)PHENOXY]-N-METHYL-PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE OF p-TOLUENE SULPHONATE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON
RU2577518C2 (en) CRYSTALLINE ANHYDROUS γ-MODIFICATION OF 4-(3'-CHLOR-4'-FLUORANILINO)-7-METHOXY-6-(3-MORPHOLINOPROPOXY)QUINAZOLINE, METHOD FOR PRODUCING IT AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION
EP3274332B1 (en) Crystalline forms of cabozantinib phosphate and cabozantinib hydrochloride
US10206916B2 (en) Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents
WO2014193887A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5 d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
RU2610337C1 (en) CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF N-(3-ETHYLPHENYL)-6,7-BIS(2 METHOXYETHOXY)QUINAZOLINE-4-AMINE HYDROCHLORIDE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON
RU2567535C1 (en) CRYSTALLINE ε-MODIFICATION OF N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-5-[(Z)-(5-FLUOR-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDENE)METHYL]-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROL-3-CARBOXAMIDE MALATE, METHOD FOR PRODUCING SAME AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION
RU2711106C2 (en) Crystalline μ-modification of 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-propenyl-1-one, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon
RU2627691C1 (en) Crystalline h-modification of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl) ethyl)propane-1,3-diole hydrochloride, method for its production and pharmaceutical composition based thereon
RU2603943C1 (en) CRYSTALLINE γ-MODIFICATION OF N-{3-CHLORO-4-[(3-FLUOROBENZYL)OXY]PHENYL}-6-[5-({[2-(METHYLSULFONYL)ETHYL]AMINO}METHYL)-2-FURYL]-4-QUINOLINE AMINE OF BIS (4-METHYLBENZENESULFONATE) MONOHYDRATE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON
RU2616976C1 (en) CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF 3-(4-AMINO-1-OXO-1,3-DIHYDRO-2H-ISOINDOL-2-YL)-PIPERIDINE-2,6-DIONE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON
WO2022199699A1 (en) Crystal form of salt of nitrogen-containing fused heterocyclic compound, preparation method therefor, and application thereof
RU2567537C1 (en) Crystal anhydrous delta modification of n-(2-chlorine-6-methylphenyldiazomethane)-2-[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pirimidinyl]amino]-5-thiazolcarboxamide, method of its production and pharmaceutical composition based on it
EP3004102A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5- d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
RU2656228C1 (en) WEAKLY CRYSTALLISED β-MODIFICATION OF (S)-ISOPROPYL 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-DIOXO-3,4-DIHYDROPYRIMIDIN-(2H)-YL)-4-FLUORO-3-HYDROXY-4-METHYLTETRAHYDROFURAN-2-YL)METHOXY)-(PHENOXY)PHOSPHORYLAMINO)PROPANOATE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON
RU2551359C9 (en) Nanosize weakly crystalline modification of 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benazamide hydrochloride monohydrate, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon
RU2616605C1 (en) Crystal beta-modification of (e)-dimethyl butenedioate, method for its preparation and pharmaceutical composition on its basis
RU2567539C1 (en) CRYSTALLINE γ-MODIFICATION (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(HYDROXYDI-2-THIENYLACETYL)OXY]-9,9-DIMETHYL-3-OXA-9-AZONIATRICYCLO[3,3,1,02,4]NONANE BROMIDE MONOHYDRATE, METHOD OF THEREOF OBTAINING AND THEREOF-BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN113631554A (en) Pharmaceutically acceptable salts, polymorphs of benzothiazole compounds and processes for their preparation
CN115515954A (en) Salts and polymorphic forms of 6-chloro-7- (4- (4-chlorobenzyl) piperazin-1-yl) -2- (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -3H-imidazo [4,5-B ] pyridine

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20180529