RU2573976C2 - Use of benzyl benzoate for new purpose as antimycotic agent, producing and using antimycotic pharmaceutical compositions - Google Patents
Use of benzyl benzoate for new purpose as antimycotic agent, producing and using antimycotic pharmaceutical compositions Download PDFInfo
- Publication number
- RU2573976C2 RU2573976C2 RU2008103675/15A RU2008103675A RU2573976C2 RU 2573976 C2 RU2573976 C2 RU 2573976C2 RU 2008103675/15 A RU2008103675/15 A RU 2008103675/15A RU 2008103675 A RU2008103675 A RU 2008103675A RU 2573976 C2 RU2573976 C2 RU 2573976C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition according
- skin
- compounds
- benzyl benzoate
- agents
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Заявляемая группа изобретений относится к области медицины и фармацевтической промышленности, в частности к лечению и профилактике грибковых заболеваний. Грибковые заболевания кожи и придатков кожи (дерматомикозы), а также грибковые заболевания внутренних органов (системные микозы) составляют большую долю инфекционных заболеваний в современном мире. В частности, онихомикозы (заболевания ногтей) в среднем встречаются у 5-10% населения планеты, а в возрастной группе достигают 30-50%. В индустриально развитых странах, таких как США, количество случаев сепсиса, вызванного грибками, ежегодно увеличивается на 10%, а по уровню летального исхода микозы приближаются к середине первой десятки среди инфекционных заболеваний [1]. Микозы широко распространены также среди сельскохозяйственных и домашних животных. В этой связи профилактика и лечение грибковых заболеваний являются важной задачей гражданского общества, вооруженных сил, промышленности и сельского хозяйства [2, 3].The claimed group of inventions relates to the field of medicine and the pharmaceutical industry, in particular to the treatment and prevention of fungal diseases. Fungal diseases of the skin and skin appendages (dermatomycosis), as well as fungal diseases of internal organs (systemic mycoses) account for a large share of infectious diseases in the modern world. In particular, onychomycosis (nail disease) on average occurs in 5-10% of the world's population, and in the age group reaches 30-50%. In industrialized countries, such as the United States, the number of cases of sepsis caused by fungi increases annually by 10%, and in terms of lethal outcome, mycoses are approaching the middle of the top ten among infectious diseases [1]. Mycoses are also widespread among farm and domestic animals. In this regard, the prevention and treatment of fungal diseases is an important task of civil society, the armed forces, industry and agriculture [2, 3].
Возникновению микозов способствуют иммунодефицитные состояния вследствие хронических или тяжелых болезней, травмы, иммуносуппресорной терапии, нарушения микрофлоры при длительном лечении антибиотиками, кортикостероидами и цитостатиками, а их распространение является следствием социальных и профессиональных факторов, усиленных в последнее время процессами глобализации. Невылеченные поверхностные микозы, в свою очередь, могут стимулировать развитие обширных и системных микозов, поражающих внутренние органы и ткани организма, и являются источником заражения окружающих. Необходимость профилактики и эффективного лечения инфекционных заболеваний и грибковых, в частности, будет только возрастать по мере углубления всемирных интеграционных процессов.The emergence of mycoses is facilitated by immunodeficiency due to chronic or severe illnesses, trauma, immunosuppressive therapy, microflora disturbances during long-term treatment with antibiotics, corticosteroids and cytostatics, and their distribution is a consequence of social and professional factors that have been intensified recently by globalization processes. Untreated surface mycoses, in turn, can stimulate the development of extensive and systemic mycoses, affecting the internal organs and tissues of the body, and are a source of infection for others. The need for prevention and effective treatment of infectious and fungal diseases, in particular, will only increase with the deepening global integration processes.
В настоящее время для лечения микозов применяются лекарственные средства, обладающие прямым фунгицидным и/или фунгистатическим действием [1, 4, 5]. По химической структуре антимикотики можно разделить на группы: полиены (нистатин, леворин), производные имидазола (кетоконазол) и их более совершенные аналоги - триазолы (итраконазол), веха конца XX столетия - экинокандины (каспофунгин, микафунгин), а также производные пиримидина (флуцитозин), аллиламины (тербинафин, нафтирин) и другие группы. Антимикотические свойства большинства средств связаны с нарушением на различных стадиях синтеза основного компонента клеточной мембраны грибков - эргостерола (аллиламины, азолы) или связыванием с эргостеролом (полиены), что ведет к нарушению структуры мембраны с конечным лизисом и гибелью клетки. Механизм действия некоторых лекарственных средств более сложный, например, фунгистатические свойства препаратов группы пиримидина обусловлены нарушением синтеза у грибов, и нуклеиновых кислот, и белков.Currently, drugs with direct fungicidal and / or fungistatic action are used to treat mycoses [1, 4, 5]. According to the chemical structure, antimycotics can be divided into groups: polyenes (nystatin, levorin), imidazole derivatives (ketoconazole) and their more advanced analogues - triazoles (itraconazole), a milestone at the end of the 20th century - ekinokandins (caspofungin, micafungin), as well as pyrimidizine derivatives (flucytin ), allylamines (terbinafine, naphthyrin) and other groups. The antimycotic properties of most drugs are associated with a violation at various stages of the synthesis of the main component of the cell membrane of fungi - ergosterol (allylamines, azoles) or binding to ergosterol (polyenes), which leads to a violation of the membrane structure with the final lysis and death of the cell. The mechanism of action of some drugs is more complex, for example, the fungistatic properties of pyrimidine group drugs are due to impaired synthesis in fungi, and nucleic acids, and proteins.
Современные противогрибковые средства, например, итраконазол, тербинафин обладают широким спектром действия и обеспечивают высокий процент излечения больных, при этом терапевтический курс составляет от 1-2 месяцев до года. Необходимость длительного лечения вкупе с токсичностью, побочными эффектами (головная боль, головокружение, нарушения функций систем пищеварения и кроветворения, почек, печени) и противопоказаниями (при заболеваниях крови, печени, почек, злокачественных новообразованиях, беременности, периода лактации) ограничивают лечение противогрибковыми препаратами энтерального и инъекционного способа введения.Modern antifungal agents, for example, itraconazole, terbinafine, have a wide spectrum of action and provide a high percentage of cure for patients, while the therapeutic course is from 1-2 months to a year. The need for long-term treatment, coupled with toxicity, side effects (headache, dizziness, impaired digestive and hematopoietic functions, kidneys, liver) and contraindications (for diseases of the blood, liver, kidneys, malignant neoplasms, pregnancy, lactation) limit treatment with antifungal enteric drugs and an injection route of administration.
Антимикотические препараты местного и наружного применения находят более широкое распространение. Местное лечение является неотъемлемой частью терапии любого грибкового заболевания. Наружные средства позволяют создать на поверхности очагов поражения высокие концентрации действующих веществ против возбудителей дерматомикозов, при этом наружная терапия практически не имеет ограничений и противопоказаний и редко вызывает развитие побочных реакций даже при длительном лечении. Наибольшее применение нашли противогрибковые препараты в виде мази, крема, жидкого спрея, растворов, например, певарил, клотримазол, эконазол, травоген, низорал, орунгал, термикон. В последнее время предложены препараты для лечения онихомикозов в виде лака для ногтей, например, батрафен, лоцерил. При подобном способе применения противогрибковые компоненты проникают в терапевтически активных концентрациях в слой ногтя [6].Antimycotic drugs of local and external use are more widespread. Local treatment is an integral part of the treatment of any fungal disease. External agents make it possible to create high concentrations of active substances on the surface of lesions against pathogens of dermatomycosis, while external therapy has practically no restrictions and contraindications and rarely causes the development of adverse reactions even with prolonged treatment. Antifungal drugs in the form of ointments, creams, liquid sprays, solutions, for example, pevaryl, clotrimazole, econazole, travogen, nizoral, orungal, thermicon, have found the greatest application. Recently, preparations have been proposed for the treatment of onychomycosis in the form of nail polish, for example, batrafen, lotseril. With this method of application, antifungal components penetrate into the nail layer in therapeutically active concentrations [6].
Поскольку терапевтический курс может длиться до года и более, наряду с эффективностью действия важным критерием выбора является доступность (стоимость) и стабильность лекарственного средства. Например, к недостаткам азолов следует отнести высокую стоимость и недостаточную стабильность, ограничивающие срок годности препаратов [7], а также низкую активность по отношению к приспосабливающимся плесенным грибкам [1]. Следует также иметь в виду, что бактериальная флора часто сопутствует грибковой и осложняет течение заболевания, поэтому антимикотические препараты наружного применения должны обладать не только широким спектром антигрибкового, но и антимикробного, и противовоспалительного действия.Since the therapeutic course can last up to a year or more, along with the effectiveness of the action, an important selection criterion is the availability (cost) and stability of the drug. For example, the disadvantages of azoles include high cost and lack of stability, limiting the shelf life of drugs [7], as well as low activity in relation to adaptable molds [1]. It should also be borne in mind that the bacterial flora often accompanies fungal and complicates the course of the disease, therefore, topical antimycotic drugs should have not only a wide spectrum of antifungal, but also antimicrobial and anti-inflammatory effects.
В настоящее время бензилбензоат применяется наружно в виде 10% и 20% мази, крема и водно-мыльной эмульсии при чесотке и педикулезе [8]. Известно, что при наружном применении бензилбензоат проникает в верхние слои эпидермиса, но не всасывается в системный кровоток, практически не имеет побочных действий и противопоказаний. Недавно было предложено использовать бензилбензоат при демодекозе [9], в состав дезинфицирующих растворов на основе этанола в качестве активной добавки вместе с ментолом [10, 11], а также в качестве компонента носителя основы фармацевтической композиции болеутоляющего средства для парентерального введения [12].Currently, benzyl benzoate is used externally in the form of 10% and 20% ointments, creams and water-soap emulsions for scabies and pediculosis [8]. It is known that with external use, benzyl benzoate penetrates the upper layers of the epidermis, but is not absorbed into the systemic circulation, practically has no side effects and contraindications. Recently, it was proposed to use benzyl benzoate for demodicosis [9], as a disinfectant based on ethanol as an active additive along with menthol [10, 11], and also as a component of the carrier base for the parenteral painkiller composition for parenteral administration [12].
Наиболее близкими к заявленному решению являются перечисленные средства на основе бензилбензоата, используемые при чесотке, педикулезе, демодекозе [8, 9], а также в качестве дезинфицирующих растворов для тех же целей [10, 11]. В мировой научной и патентной литературе не известны примеры фармацевтических и парафармацевтических композиций, содержащих бензилбензоат, для профилактики и лечения грибковых заболеваний, а новая функция и предлагаемое назначение не вытекают с очевидностью из его структурной формулы, принятого назначения или, как следствие, ранее известных свойств.Closest to the claimed solution are the listed benzyl benzoate-based products used for scabies, pediculosis, demodecosis [8, 9], and also as disinfectant solutions for the same purposes [10, 11]. Examples of pharmaceutical and parapharmaceutical compositions containing benzyl benzoate for the prophylaxis and treatment of fungal diseases are not known in the world scientific and patent literature, and the new function and proposed purpose do not follow clearly from its structural formula, accepted purpose, or, as a consequence, previously known properties.
Технической задачей группы изобретений, связанных единым изобретательским замыслом, является создание эффективного средства и фармацевтической композиции и расширение арсенала средств и фармацевтических композиций для терапевтического лечения и профилактики грибковых заболеваний.The technical task of the group of inventions related by a single inventive concept is to create an effective tool and pharmaceutical composition and expand the arsenal of tools and pharmaceutical compositions for therapeutic treatment and prevention of fungal diseases.
Технический результат, обеспечивающий решение поставленной задачи с помощью заявляемой группы изобретений, заключается в снижении побочных явлений, повышении эффективности лечения и снижении себестоимости за счет использования бензилбензоата и фармацевтических композиций на его основе для лечения грибковых поражений кожи и придатков кожи, а также системных микозов человека и животных.The technical result, which provides a solution to the problem using the claimed group of inventions, is to reduce side effects, increase the effectiveness of treatment and reduce costs by using benzyl benzoate and pharmaceutical compositions based on it for the treatment of fungal infections of the skin and skin appendages, as well as systemic mycoses of humans and animals.
Сущность изобретения в части средства состоит в том, что средство для терапевтического лечения и профилактики грибковых заболеваний кожи и придатков кожи, обширных и системных микозов кожи человека и животных представляет собой бензилбензоат.The essence of the invention in terms of funds is that the tool for therapeutic treatment and prevention of fungal diseases of the skin and skin appendages, extensive and systemic mycoses of the skin of humans and animals is benzyl benzoate.
Сущность изобретения в части фармацевтической композиции состоит в том, что фармацевтическая композиция для терапевтического лечения и профилактики грибковых заболеваний кожи и придатков кожи, обширных и системных микозов кожи человека и животных содержит средство для терапевтического лечения и профилактики грибковых заболеваний кожи и придатков кожи, обширных и системных микозов кожи человека и животных, которое представляет собой бензилбензоат, в количестве не менее 0,1 вес.%.The essence of the invention in terms of the pharmaceutical composition is that the pharmaceutical composition for the therapeutic treatment and prevention of fungal diseases of the skin and skin appendages, extensive and systemic mycoses of human and animal skin contains a means for the therapeutic treatment and prevention of fungal diseases of the skin and skin appendages, extensive and systemic mycoses of human and animal skin, which is benzyl benzoate, in an amount of not less than 0.1 wt.%.
В частных случаях реализации композиция выполнена в форме мази, содержащей следующие ингредиенты (в вес.%): от 10 до 50% бензилбензоата, от 10 до 20% глицерина, от 15 до 50% сорбитола, от 3 до 10% масла растительного, остальное до 100% - дистиллированная вода.In special cases of implementation, the composition is made in the form of an ointment containing the following ingredients (in wt.%): From 10 to 50% benzyl benzoate, from 10 to 20% glycerol, from 15 to 50% sorbitol, from 3 to 10% vegetable oil, the rest up to 100% - distilled water.
В частных случаях реализации композиция выполнена в форме лака для ногтей, содержащего следующие ингредиенты (в вес.%): от 30 до 50% бензилбензоата, 5% глицерина, 1% мочевины, от 5 до 15% карбоксиметилцеллюлозы, от 30 до 50% этилацетата, 5% этанола, остальное до 100% - дистиллированная вода.In special cases of implementation, the composition is made in the form of nail polish containing the following ingredients (in wt.%): From 30 to 50% benzyl benzoate, 5% glycerol, 1% urea, from 5 to 15% carboxymethyl cellulose, from 30 to 50% ethyl acetate , 5% ethanol, the rest up to 100% is distilled water.
В частных случаях реализации композиция выполнена в форме раствора для внутримышечных инъекций, содержащего следующие ингредиенты (в вес.%): от 1 до 70.% бензилбензоата, от 30 до 85% этилового эфира олеиновой кислоты и не более 10% бензилового спирта.In particular cases of implementation, the composition is made in the form of a solution for intramuscular injection containing the following ingredients (in wt.%): From 1 to 70.% benzyl benzoate, from 30 to 85% ethyl oleic acid and not more than 10% benzyl alcohol.
В частных случаях реализации композиция содержит один или более ферментных препаратов. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более соединений из числа кератолитических и кератопластических средств. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более соединений из числа аминокислот незаменимых и заменимых, пептидов и пентидомиметиков. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более соединений из числа витаминов и витаминоподобных соединений. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более соединений из числа средств, стимулирующих рецепторы кожи и подкожных тканей. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более соединений из числа средств, стимулирующих метаболические процессы. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более поверхностно-активных соединений. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более серосодержащих соединений и муколитических средств. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более соединений из числа антиоксидантов. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более соединений из числа смягчающих средств. В частных случаях реализации композиция содержит одно или более соединений из числа комплексообразователей.In particular cases of implementation, the composition contains one or more enzyme preparations. In particular cases of implementation, the composition contains one or more compounds from among keratolytic and keratoplastic agents. In particular cases of implementation, the composition contains one or more irreplaceable and non-essential amino acid compounds, peptides and pentidomimetics. In special cases of implementation, the composition contains one or more compounds from among vitamins and vitamin-like compounds. In particular cases of implementation, the composition contains one or more compounds from among the means stimulating receptors of the skin and subcutaneous tissues. In special cases of implementation, the composition contains one or more compounds from among the means stimulating metabolic processes. In particular cases of implementation, the composition contains one or more surface-active compounds. In particular cases of implementation, the composition contains one or more sulfur-containing compounds and mucolytic agents. In particular cases of implementation, the composition contains one or more antioxidant compounds. In particular cases of implementation, the composition contains one or more compounds from among emollients. In particular cases of implementation, the composition comprises one or more complexing agents.
В частных случаях реализации композиция содержит, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество из группы системных и местных противогрибковых средств, антибиотиков, антисептиков, анальгезирующих или противовоспалительных средств, ферментных препаратов, кератолитических или кератопластических средств, аминокислот, пептидов, пептидомиметиков, витаминов, витаминоподобных соединений, средств, стимулирующих рецепторы кожи и подкожных тканей, средств, стимулирующих метаболические процессы, поверхностно-активных соединений, серосодержащих соединений, муколитических средств, антиоксидантов, смягчающих средств, комплексообразователей, соединений для коррекции кислотно-основного состояния, ионного равновесия и ионной силы композиции, стабилизаторы.In particular cases of implementation, the composition contains at least one auxiliary substance from the group of systemic and local antifungal agents, antibiotics, antiseptics, analgesic or anti-inflammatory drugs, enzyme preparations, keratolytic or keratoplastic agents, amino acids, peptides, peptidomimetics, vitamins, vitamin-like compounds, agents stimulating the receptors of the skin and subcutaneous tissues, agents stimulating the metabolic processes, surface-active compounds, serosoder aschih compounds, mucolytics, anti-oxidants, emollients, complexing agents, compounds for correction of acid-base status, the ionic equilibrium and the ionic strength of the composition, stabilizers.
В частных случаях реализации композиция выполнена в форме, выбранной из группы: раствор, эмульсия, мазь, крем, гель, суспензия, паста, аэрозоль, пудра, пена, в том числе в виде капсул, суппозиторий, таблеток, раствора для инфузий, раствора для внутримышечных инъекций, лака для ногтей, шампуня, мыла, лосьона, дезодоранта, а также выполненные в виде пропитанных пластыря, губки, салфетки, полотенца.In special cases of implementation, the composition is made in a form selected from the group: solution, emulsion, ointment, cream, gel, suspension, paste, aerosol, powder, foam, including capsules, suppositories, tablets, solution for infusion, solution for intramuscular injections, nail polish, shampoo, soap, lotion, deodorant, and also made in the form of an impregnated patch, sponge, napkin, towel.
В частных случаях реализации композиция содержит вспомогательные компоненты, которые смешаны с бензилбензоатом в инертной атмосфере. В частных случаях реализации композиция после смешивания бензилбензоата с вспомогательными компонентами она подвергнута фильтрации через мембрану с диаметром пор 0,22 мкм. В частных случаях реализации композиция выполнена с возможностью обработки поверхностей и объектов для терапевтического лечения и профилактики грибковых заболеваний кожи и придатков кожи, обширных и системных микозов человека и животных. В частных случаях реализации композиция выполнена с возможностью применения индивидуально или в комбинации с терапией антимикробными средствами при лечении и профилактике инфекционных заболеваний человека и животных.In particular cases of implementation, the composition contains auxiliary components that are mixed with benzyl benzoate in an inert atmosphere. In special cases of the implementation of the composition after mixing benzyl benzoate with auxiliary components, it is filtered through a membrane with a pore diameter of 0.22 μm. In special cases of implementation, the composition is made with the possibility of treating surfaces and objects for therapeutic treatment and prevention of fungal diseases of the skin and skin appendages, extensive and systemic mycoses of humans and animals. In particular cases of implementation, the composition is adapted to be used individually or in combination with antimicrobial therapy in the treatment and prevention of infectious diseases of humans and animals.
Целесообразность использования бензилбензоата в качестве средства для терапевтического лечения и профилактики грибковых заболеваний кожи и придатков кожи, обширных и системных микозов кожи человека и животных была установлена в результате исследования его противогрибковых свойств. В результате было подтверждено, что бензилбензоат проявляет высокую антимикотическую активность, хорошо проникает в слои ногтя и волосы, быстро абсорбируется, распределяется в кровоток при инъекционных способах введения и может быть использован в качестве средства для лечения грибковых поражений кожи и придатков кожи, а также в комплексной терапии системных микозов.The feasibility of using benzyl benzoate as a means for the therapeutic treatment and prevention of fungal diseases of the skin and skin appendages, extensive and systemic mycoses of the skin of humans and animals has been established as a result of a study of its antifungal properties. As a result, it was confirmed that benzyl benzoate exhibits high antimycotic activity, penetrates well into the layers of the nail and hair, is rapidly absorbed, distributed into the bloodstream by injection methods of administration and can be used as a treatment for fungal infections of the skin and skin appendages, as well as in complex therapy of systemic mycoses.
Например, в качестве дополнительных компонентов для улучшения терапевтических и профилактических свойств композиций по изобретению могут использоваться различные природные и синтетические соединения органической и неорганической природы, дополняющие и усиливающие терапевтический и профилактический эффект. Предпочтительным является включение в состав композиции по изобретению одного и более из следующих вспомогательных средств, пригодных для модификации действия и улучшения состояния пациента и/или обрабатываемых поверхностей:For example, as an additional component to improve the therapeutic and prophylactic properties of the compositions of the invention, various natural and synthetic compounds of organic and inorganic nature can be used to complement and enhance the therapeutic and prophylactic effect. It is preferable to include in the composition according to the invention one or more of the following auxiliary agents suitable for modifying the action and improving the condition of the patient and / or the treated surfaces:
- противогрибковых средств, например, из числа системных и местных антимикотиков, например, нистатин, леворин, кетоконазол, итраконазол, каспофунгин, микафунгин, флуцитозин, тебинафин, нафтирин;- antifungal agents, for example, from systemic and local antimycotics, for example, nystatin, levorin, ketoconazole, itraconazole, caspofungin, micafungin, flucytosine, tebinafine, naphthyrin;
- антибиотиков, действующих на грамположительные и грамотрицательные бактерии, например, азитромицин, ломефлоксацин, эритромицин, олеандомицин, мидекамицин, спирамицин, лейкомицин, джозамицин, доксициклин, гликоциклин, морфоциклин, олететрин, миноциклин, амикацин, гентамицин, хлорамфеникол, ванкомицин, линкомицин, клиндамицин;- antibiotics acting on gram-positive and gram-negative bacteria, for example, azithromycin, lomefloxacin, erythromycin, oleandomycin, midecamycin, spiramycin, leukomycin, josamycin, doxycycline, glycocycline, morphocycline, oletetrin, minocyclic amincincin, amincicin, amincicin, amicamycin amycin, amicamycin amycin
- антисептиков, действующих на микрофлору неизбирательно, к которым чувствительны бактерии, грибы, простейшие, вирусы, в частности, йод, йодид калия, калия перманганат, салициловая, бензойная, борная кислота, резорцин, фукорцин, парабены, фонолы;- antiseptics that act on the microflora indiscriminately, to which bacteria, fungi, protozoa, viruses, in particular, iodine, potassium iodide, potassium permanganate, salicylic, benzoic, boric acid, resorcinol, fucorcin, parabens, phonols are sensitive;
- анальгезирующих и противовоспалительных средств, например, из числа производных пиразолона, в частности, антипирин, амидопирин, анальгин; из числа производных пара-аминофенола, в частности, фенацетин, парацетамол; из группы салицилатов, в частности, кислота ацетилсалицилиловая, ацелизин, салицилат натрия, салициламид, метилсалицилат, месазалазин; из числа производных пиразолона, в частности, бутадион, трибузон; из числа производных фенилпропионовой, фенилуксусной, индолинуксусной и антраниловой кислот, в частности, ибупрофен, ортофен, индометацин, напроксен, пироксикам, кетопрофен; а также сулиндак, кислота мефенамовая, нифлумовая и диоксибензойная, дифлунизал, хлотазол, диметилсульфоксид, нимезулид;- analgesic and anti-inflammatory drugs, for example, from among pyrazolone derivatives, in particular, antipyrine, amidopyrine, analgin; among para-aminophenol derivatives, in particular phenacetin, paracetamol; from the group of salicylates, in particular acetylsalicylic acid, acecelisine, sodium salicylate, salicylamide, methyl salicylate, mesazalazine; among pyrazolone derivatives, in particular, butadione, tribuzon; from the derivatives of phenylpropionic, phenylacetic, indoline acetic and anthranilic acids, in particular, ibuprofen, orthophene, indomethacin, naproxen, piroxicam, ketoprofen; as well as sulindac, mefenamic acid, niflumic and dioxibenzoic acid, diflunisal, chlotazole, dimethyl sulfoxide, nimesulide;
- ферментных препаратов, например, протеолитических ферментов, в частности, трипсин, химотрипсин, коллагеназа, террилитин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, аспераза, лизоамидаза, профезим, карипазин, лекозим, гиалуронидазы, увеличивающих проницаемость тканей и, напротив, для восстановления тканей, в частности, ронидаза;- enzyme preparations, for example, proteolytic enzymes, in particular trypsin, chymotrypsin, collagenase, terrilithin, ribonuclease, deoxyribonuclease, asperase, lysoamidase, profesim, caripazin, lecozyme, hyaluronidase, which increase tissue permeability and, in particular, for tissue repair, ronidase;
- кератолитических и кератопластических средств, например, салициловую, уксусную, бензойную кислоту, мочевину, диметилсульфоксид, сульфит аммония, сложные эфиры;- keratolytic and keratoplastic agents, for example, salicylic, acetic, benzoic acid, urea, dimethyl sulfoxide, ammonium sulfite, esters;
- аминокислот незаменимых и заменимых, пептидов и пептидомиметиков, проявляющих антимикробные, противовирусные, поверхностно-активные, стимулирующие, противовоспалительные и другие физиологические свойства [13];- amino acids irreplaceable and interchangeable, peptides and peptidomimetics exhibiting antimicrobial, antiviral, surface-active, stimulating, anti-inflammatory and other physiological properties [13];
- витаминов и витаминоподобных соединений, например, ретинол, дегидроретинол, альфа-токоферол, пантенол, перидоксин, биотин, инозит, левокарнитин, оротовая кислота, аскорбиновая кислота, триглицериды жырных кислот Омега-3 и Омега-6, метионин, S-метилметионинсульфоний хлорид;- vitamins and vitamin-like compounds, for example, retinol, dehydroretinol, alpha-tocopherol, panthenol, peridoxin, biotin, inositol, levocarnitine, orotic acid, ascorbic acid, omega-3 and omega-6 fatty acid triglycerides, methionine, S-methylmethionide, S-methylmethionide;
- средств, стимулирующих рецепторы кожи и подкожных тканей, например, растительного происхождения, содержащие эфирные масла, в частности, ментол, валидол, масло терпентинное, спирт муравьиный; содержащие горечи, в частности, сок подорожника, трава полыни, настойка горькая; синтетические средства, в частности, хлороформ, хлоробутанолгидрат, раствор аммиака; яд пчел;- agents stimulating the receptors of the skin and subcutaneous tissues, for example, of plant origin, containing essential oils, in particular menthol, validol, turpentine oil, ant alcohol; containing bitterness, in particular, plantain juice, wormwood herb, bitter tincture; synthetic agents, in particular chloroform, chlorobutanol hydrate, ammonia solution; bee venom;
- средств, стимулирующих метаболические процессы, например, производные пиримидина, тиазолидина, урацила, аденозина, гипоксантина; биогенные стимуляторы, в частности, экстракт алоэ, гумизоль, амниоцен и другие биогенные препараты;- agents that stimulate metabolic processes, for example, derivatives of pyrimidine, thiazolidine, uracil, adenosine, hypoxanthine; biogenic stimulants, in particular, aloe extract, humisole, amniocene and other biogenic preparations;
- поверхностно-активных средств, например, жирные кислоты и спирты, высокомолекулярные соединения, в частности, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, твины, бентониты;- surface-active agents, for example, fatty acids and alcohols, macromolecular compounds, in particular polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, twins, bentonites;
- серосодержащих соединений и муколитических средств, например, тиолов, в частности, N-(2-амино-3,5-дибромбензил)-N-метилциклогексиламина гидрохлорид, транс-4-[(2-амино-3,5-дибромбензил)амино]циклогексанола гидрохлорид, N-ацетилцистеин, унитиол; тиосульфатов, в частности, тиосульфат натрия;- sulfur-containing compounds and mucolytic agents, for example, thiols, in particular, N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -N-methylcyclohexylamine hydrochloride, trans-4 - [(2-amino-3,5-dibromobenzyl) amino ] cyclohexanol hydrochloride, N-acetylcysteine, unitiol; thiosulfates, in particular sodium thiosulfate;
- антиоксидантов, в частности, альфа-токоферол, аскорбилпальмиат, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат, эмоксипин, убихинон, аскорбиновая кислота, тиомочевина, сульфиты и гидросульфиты;- antioxidants, in particular alpha tocopherol, ascorbyl palmiate, butyl hydroxyanisole, butyl hydroxytoluene, propyl gallate, emoxypine, ubiquinone, ascorbic acid, thiourea, sulfites and hydrosulfites;
- смягчающих средств, в частности, глицерин, пропиленгликоль;- emollients, in particular glycerin, propylene glycol;
- комплексообразователей, в частности, этилендиаминтетрауксусная кислота, ферроцин;- complexing agents, in particular ethylenediaminetetraacetic acid, ferrocin;
- средств для коррекции кислотно-основного состояния, ионного равновесия и ионной силы, например, кислоты, в частности, салициловую, лимонную, уксусную, бензойную кислоту, соляную, серную, азотную, фосфорную, борную кислоту, фенол, сульфоновые кислоты; оснований, в частности, гидрксид аммония, калия, натрия, магния, кальция; солей, в частности, приведенных кислот и оснований;- means for correcting the acid-base state, ionic equilibrium and ionic strength, for example, acids, in particular salicylic, citric, acetic, benzoic acid, hydrochloric, sulfuric, nitric, phosphoric, boric acid, phenol, sulfonic acids; bases, in particular, ammonium hydroxide, potassium, sodium, magnesium, calcium; salts, in particular reduced acids and bases;
Композиции по изобретению могут содержать также компоненты для стабилизации составов и улучшения их потребительских свойств:The compositions of the invention may also contain components for stabilizing the compositions and improving their consumer properties:
- пленкообразующие основы, например нерастворимый в воде пленкообразователь, в частности, метилцелюлоза, нитратцелюлоза, поливинилацетат, (со)полимеры акриловой, метакриловой, этилакриловой, триметиламиноэтилметакриловой, виниловой, малеиновой, кротоновой кислот, N-винилпирролидона, их эфиров, ангидридов, нитрилов, амидов, эфиров, в частности, с содержанием четвертичных аммониевых групп, короткоцепочечных и жирных спиртов;- film-forming bases, for example, a water-insoluble film-forming agent, in particular methyl cellulose, nitrate cellulose, polyvinyl acetate, (co) polymers of acrylic, methacrylic, ethyl acrylic, trimethylaminoethyl methacrylic, vinyl, maleic, crotonic acid, N-vinylpyridridyl, nitride, pyrrolidone, , esters, in particular, containing quaternary ammonium groups, short chain and fatty alcohols;
- пластификаторы, например, на основе фталатов или камфоры, в частности, диалкилфталаты; масла, содержащие жирные оксикислоты, в частности, касторовое масло, силиконовые масла;- plasticizers, for example, based on phthalates or camphor, in particular dialkyl phthalates; oils containing fatty hydroxy acids, in particular castor oil, silicone oils;
- модификаторы пленки для улучшения наложения лака и его отверждения после испарения растворителя, например, акриловые, полиамидные, сульфамидные, арилсульфонамидформальдегидные смолы, производные целлюлозы, производные целлюлозы;- film modifiers to improve the application of varnish and its curing after evaporation of the solvent, for example, acrylic, polyamide, sulfamide, arylsulfonamide formaldehyde resins, cellulose derivatives, cellulose derivatives;
- красители и красящие пигменты, средства для перламутрового блеска, например, кристаллический фиолетовый, фуксин, бриллиантовый зеленый, бриллиантовый синий, сиена, эозин, железоокисные пигменты желтый и красный, титановый диоксид, фукорцин;- dyes and coloring pigments, pearlescent products, for example, crystalline violet, fuchsin, brilliant green, brilliant blue, siena, eosin, iron oxide pigments yellow and red, titanium dioxide, fucorcin;
- замедлители седиментации, например, твин-80, поливинол, аэросил, эфиры целлюлозы, бентониты, детергенты;- sedimentation inhibitors, for example, tween-80, polyvinyl, aerosil, cellulose ethers, bentonites, detergents;
- отдушки, например, коричный альдегид, этилпропионат, лимонен, этилмальтол, метилсалицилат, аллилгексаноат:;- perfumes, for example, cinnamaldehyde, ethyl propionate, limonene, ethyl maltol, methyl salicylate, allyl hexanoate :;
- растворители, предпочтительно физиологически приемлемые, например, применяемые в медицине и косметике углеводороды, спирты, простые и сложные эфиры, кетоны, в частности, эфиры уксусной кислоты и одноатомных спиртов, такие как этил-, пропил- и бутилацетат, при необходимости, в смеси с ароматическими углеводородами, такими как толуол, и/или спиртами, такими как этанол, пропанол, бутанол, фенол.- solvents, preferably physiologically acceptable, for example, hydrocarbons, alcohols, ethers and esters used in medicine and cosmetics, ketones, in particular esters of acetic acid and monohydric alcohols, such as ethyl, propyl and butyl acetate, if necessary, in a mixture with aromatic hydrocarbons, such as toluene, and / or alcohols, such as ethanol, propanol, butanol, phenol.
В частности, комбинация растворителей имеет решающее значение для времени сушки лака для ногтей, способности распределяться и других свойств лака и лаковой пленки. В этом случае комбинация растворителей состоит предпочтительно из смеси низкокипящих (с температурой кипения до 100°С) и среднекипящих (с температурой кипения до 200°С) растворителей.In particular, the combination of solvents is crucial for the drying time of the nail polish, the ability to distribute and other properties of the varnish and varnish film. In this case, the combination of solvents preferably consists of a mixture of low boiling (with a boiling point up to 100 ° C) and medium boiling (with a boiling point up to 200 ° C) solvents.
Предлагаемые по изобретению противогрибковые композиции, содержащие в качестве действующего вещества бензилбензоат, могут быть выполнены в виде растворов, эмульсий (мазь, крем, гель), суспензий (паста), аэрозолей, твердых золей (пудр), пена, в том числе в виде капсул, суппозиторий, таблеток, растворов для энтерального и/или парентерального введения, лаков для ногтей, шампуней, гелей, мыла, лосьонов, дезодорантов, а также выполненные в виде пластырей, губок, салфеток, полотенец. В частности, противогрибковые композиции для лечения гладкой кожи выполняются предпочтительно в виде крема или мази, для лечения волосистой кожи и волос - предпочтительно в виде раствора, аэрозоля или геля, для лечения онихомикозов - предпочтительно в виде мази или лака для ногтей, для протирания и обработки поверхностей и объектов, рук, пораженных участков - предпочтительно в виде раствора, аэрозоля, пропитанных губок и салфеток; для лечения системных микозов - предпочтительно в виде растворов для инфузий и внутримышечных инъекций.The antifungal compositions according to the invention, containing benzyl benzoate as the active substance, can be made in the form of solutions, emulsions (ointment, cream, gel), suspensions (paste), aerosols, solid sols (powders), foam, including capsules , suppository, tablets, solutions for enteral and / or parenteral administration, nail polishes, shampoos, gels, soaps, lotions, deodorants, and also made in the form of plasters, sponges, napkins, towels. In particular, antifungal compositions for treating smooth skin are preferably in the form of a cream or ointment, for treating scalp and hair, preferably in the form of a solution, aerosol or gel, for treating onychomycosis, preferably in the form of an ointment or nail polish, for wiping and processing surfaces and objects, hands, affected areas - preferably in the form of a solution, aerosol, soaked sponges and napkins; for the treatment of systemic mycoses, preferably in the form of solutions for infusion and intramuscular injection.
Содержание бензилбензоата в композициях по изобретению может составлять от 0,1 до 100 вес.%, предпочтительно от 5 до 60 вес.%, в частности 5, 10, 20 или 50% для лечебного применения. Содержание бензилбензоата в композициях по изобретению для профилактических целей предпочтительно составляет от 0,1 до 5 вес.%. Содержание других добавочных компонентов в композициях по изобретению зависит от структуры каждого соединения и, таким образом, от его свойств, в частности физиологических и физико-химических свойств (физиологическое действие, способности проникать в ноготь, кожу, растворимость и др.).The content of benzyl benzoate in the compositions according to the invention can be from 0.1 to 100 wt.%, Preferably from 5 to 60 wt.%, In particular 5, 10, 20 or 50% for therapeutic use. The content of benzyl benzoate in the compositions according to the invention for prophylactic purposes is preferably from 0.1 to 5 wt.%. The content of other additional components in the compositions according to the invention depends on the structure of each compound and, therefore, on its properties, in particular physiological and physico-chemical properties (physiological effect, ability to penetrate the nail, skin, solubility, etc.).
Названные выше кислоты могут входить как в свободной форме, так и в виде физиологически приемлемых солей с органическими или неорганическими основаниями. В качестве активного компонента и дополнительных компонентов могут применяться соответствующие соединения независимо от способа получения при удовлетворении требованиям химической чистоты. Вода может быть использована дистиллированная, или питьевая умягченная, или питьевая, соответствующая требованиям СанПиН 2.1.4.1074-01.The above acids can be included both in free form and in the form of physiologically acceptable salts with organic or inorganic bases. Appropriate compounds can be used as the active component and additional components, regardless of the preparation method, while meeting the requirements of chemical purity. Water can be used distilled, or drinking softened, or drinking, meeting the requirements of SanPiN 2.1.4.1074-01.
Стадии приготовления композиций по изобретению можно проводить при температуре от -5 до 200°С, в частности при 10-50°С, предпочтительно при 10-20°С. Стадии добавления соединений, способных окисляться, предпочтительно проводить в инертной атмосфере, например, азота, аргона при пониженной температуре. На различных этапах приготовления смесь может быть отфильтрована через мембрану, например, с диаметром пор 0,22 мкм. В некоторых случаях различные компоненты, в том числе и бензилбензоат, могут быть смешаны, растворены или разбавлены непосредственно перед применением средства. Следует учесть, что бензилбензоат и некоторые соединения из числа дополнительных компонентов чувствительны к кислотности среды - гидролизуются/деградируют в щелочной и кислых средах. Поэтому для композиций на основе воды, содержащих бензилбензоат и другие рН чувствительные дополнительные компоненты, предпочтительным является значение рН 5-6, в частности рН от 3 до 8, менее предпочтительно рН от 2 до 11. Прочие условия, а также порядок смешивания компонентов при приготовлении соответствующих композиций подбираются на основании физикохимических свойств отдельных компонентов смеси, а также общей смеси исходя из научной обоснованности и экономической целесообразности, без ущерба лечебных, профилактических, потребительских свойств фармацевтической композиции.The stage of preparation of the compositions according to the invention can be carried out at a temperature of from -5 to 200 ° C, in particular at 10-50 ° C, preferably at 10-20 ° C. The steps of adding compounds capable of oxidizing are preferably carried out in an inert atmosphere, for example nitrogen, argon at a reduced temperature. At various stages of preparation, the mixture can be filtered through a membrane, for example, with a pore diameter of 0.22 μm. In some cases, various components, including benzyl benzoate, can be mixed, dissolved or diluted immediately before use. It should be noted that benzyl benzoate and some compounds from among the additional components are sensitive to the acidity of the medium - they hydrolyze / degrade in alkaline and acidic environments. Therefore, for water-based compositions containing benzyl benzoate and other pH sensitive additional components, a pH of 5-6 is preferred, in particular a pH of 3 to 8, less preferably a pH of 2 to 11. Other conditions, as well as the order in which the components are mixed in the preparation appropriate compositions are selected based on the physicochemical properties of the individual components of the mixture, as well as the general mixture based on scientific feasibility and economic feasibility, without prejudice to therapeutic, preventive, consumer x properties of the pharmaceutical composition.
Некоторые примеры противогрибковых композиций по изобретениюSome examples of antifungal compositions of the invention
Противогрибковая композиция в виде мази содержит в весовых процентах следующие компоненты: бензилбензоат - 10-50%, глицерин - 10-20%, сорбитол 15-50%, спирт цетостеариловый 3-10%, дистилированная вода - до 100%.The antifungal composition in the form of an ointment contains in weight percent the following components: benzyl benzoate - 10-50%, glycerin - 10-20%, sorbitol 15-50%, cetostearyl alcohol 3-10%, distilled water - up to 100%.
Противогрибковая композиция в виде лака для ногтей содержит в весовых процентах следующие компоненты: бензилбензоат - 30-50%, ломифлаксацин - 0-20%, глицерин - 5%, мочевина - 1%, карбоксиметилцеллюлоза - 5-15%, этилацетат - 30-50%, этанол - 5%, дистилированная вода - до 100%.The antifungal composition in the form of nail polish contains in weight percent the following components: benzyl benzoate - 30-50%, lomiflaxacin - 0-20%, glycerin - 5%, urea - 1%, carboxymethyl cellulose - 5-15%, ethyl acetate - 30-50 %, ethanol - 5%, distilled water - up to 100%.
Противогрибковая композиция в виде раствора для внутримышечной инъекции содержит в весовых процентах следующие компоненты: бензилбензоат - 1-70%, бензиловый спирт - 0-10%, этиловый эфир олеиновой кислоты - 30-90%.The antifungal composition in the form of a solution for intramuscular injection contains in weight percent the following components: benzyl benzoate - 1-70%, benzyl alcohol - 0-10%, oleic acid ethyl ester - 30-90%.
Противогрибковая композиция в виде геля содержит в весовых процентах следующие компоненты: бензилбензоат - 2-30%, пропиленгликоль - 2-5%, карбомер 910 - 2-4%, N-ацетил-цистеин - 0-2%, нистатин - 0-1%, хлорамфеникол - 0-1%, ментол - 0-0,2%, метилпарабен - 0,1-0,2%, альфа-токоферол - 0,01-0,05%, лимонен - 0,01-0,05%, вода до 100%.The antifungal composition in the form of a gel contains the following components in weight percent: benzyl benzoate - 2-30%, propylene glycol - 2-5%, carbomer 910 - 2-4%, N-acetyl-cysteine - 0-2%, nystatin - 0-1 %, chloramphenicol - 0-1%, menthol - 0-0.2%, methyl paraben - 0.1-0.2%, alpha-tocopherol - 0.01-0.05%, limonene - 0.01-0, 05%, water up to 100%.
Противогрибковая композиция в виде эмульсии содержит в весовых процентах следующие компоненты: бензилбензоат - 2-30%, полиэтиленгликоля цетилстеариловый эфир - 1-5%, стеарат натрия - 5-10%, экстракт алоэ - 0-1%, химотрипсин 0-0,1%, этилендиаминотетраацетат натрия - 0,01-0,05%, вода до 100%.The antifungal composition in the form of an emulsion contains in weight percent the following components: benzyl benzoate - 2-30%, polyethylene glycol cetyl stearyl ether - 1-5%, sodium stearate - 5-10%, aloe extract - 0-1%, chymotrypsin 0-0.1 %, sodium ethylenediaminetetraacetate - 0.01-0.05%, water up to 100%.
Противогрибковая композиция в виде пасты содержит в весовых процентах следующие компоненты: бензилбензоат - 2-50%, диметилсульфоксид - 0-10%, кислота салициловая - 0,1-0,5%, диоксида титана - 1-5%, крахмал 10-20%, вазелин медицинский до 100%.The antifungal composition in the form of a paste contains the following components in weight percent: benzyl benzoate - 2-50%, dimethyl sulfoxide - 0-10%, salicylic acid - 0.1-0.5%, titanium dioxide - 1-5%, starch 10-20 %, medical vaseline up to 100%.
Противогрибковая композиция в виде мыла содержит в весовых процентах следующие компоненты: бензилбензоат - 2-50%, метилсалицилат - 0,1-0,5%, триэтанол амин - 0,1-0,2%, натрия стеарат - 40-72%, натрия карбонат - 1-2%.The antifungal composition in the form of soap contains in weight percent the following components: benzyl benzoate - 2-50%, methyl salicylate - 0.1-0.5%, triethanol amine - 0.1-0.2%, sodium stearate - 40-72%, sodium carbonate - 1-2%.
Противогрибковая композиция в форме спрея содержит в весовых процентах следующие компоненты: бензилбензоат - 2-50%, эфирное масло мяты перечной 0,1-0,2%, этиловый спирт до 100%.The antifungal composition in the form of a spray contains the following components in weight percent: benzyl benzoate - 2-50%, peppermint essential oil 0.1-0.2%, ethyl alcohol up to 100%.
Противогрибковая композиция в форме спрея содержит (в вес.%) 0,1-50% бензилбензоата, 5% дистиллированной воды, до 100% этилового спирта).The antifungal composition in the form of a spray contains (in wt.%) 0.1-50% benzyl benzoate, 5% distilled water, up to 100% ethyl alcohol).
Противогрибковая композиция в форме мягкой желатиновой капсулы содержит 0,1-0,5 г бензилбензоата, 0,2-0,4 г ломифлаксацина. Оболочка капсулы содержит в весовых процентах следующие компоненты: желатин - 45-50%, глицерин - 10-12%, вода до 100%.The antifungal composition in the form of a soft gelatin capsule contains 0.1-0.5 g of benzyl benzoate, 0.2-0.4 g of lomiflaxacin. The capsule shell contains in weight percent the following components: gelatin - 45-50%, glycerin - 10-12%, water up to 100%.
Противогрибковая композиция в форме раствора содержит следующие ингредиенты (в вес.%): от 2 до 50% бензилбензоата, от 0 до 30% диметилсульфоксида, от 0 до 30% витамина А, от 0 до 30% витамина Е, остальное до 100% - масло органического (рапсовое, кукурузное, льняное, подсолнечное, оливковое, персиковое, шиповниковое, пихтовое, репейное, касторовое) или минерального (силиконовое) происхождения.The antifungal composition in the form of a solution contains the following ingredients (in wt.%): From 2 to 50% benzyl benzoate, from 0 to 30% dimethyl sulfoxide, from 0 to 30% vitamin A, from 0 to 30% vitamin E, the rest up to 100% - oil of organic (rapeseed, corn, linseed, sunflower, olive, peach, rosehip, fir, burdock, castor) or mineral (silicone) origin.
Противогрибковая композиция в форме раствора для пропитки гигиенических салфеток, содержащего следующие ингредиенты (в вес.%): от 2 до 60% бензилбензоата, от 0 до 50% диметилсульфоксида, остальное до 100% - дистиллированная вода.An antifungal composition in the form of a solution for the impregnation of sanitary napkins containing the following ingredients (in wt.%): From 2 to 60% benzyl benzoate, from 0 to 50% dimethyl sulfoxide, the rest up to 100% - distilled water.
Способ применения бензилбензоата по новому назначению и противогрибковых композиций по изобретению, содержащих бензилбензоат, может быть как независимым, так и в комбинации с терапией противогрибковыми средствами прямого действия при лечении грибковых заболеваний, или в комбинации с другими средствами когда, в силу тех или иных причин, возникает риск грибкового поражения. В частности, препарат и композиции по изобретению могут использоваться индивидуально или в комбинации с терапией антимикробными средствами при лечении различных инфекционных заболеваний человека и животных, в частности, при лечении антибиотиками, кортикостероидами и цитостатиками, когда возникает риск осложнения грибковой инфекцией основного терапевтического курса лечения. Способ применения может сочетаться также с техническими приемами и подходами, например, обработке противогрибковым средством предшествует удаление пораженного участка ногтя механическим путем или при помощи кератолитических пластырей.The method of using benzyl benzoate for a new purpose and the antifungal compositions of the invention containing benzyl benzoate can be either independent or in combination with direct-action antifungal therapy in the treatment of fungal diseases, or in combination with other agents when, for one reason or another, there is a risk of fungal infection. In particular, the preparation and compositions of the invention can be used individually or in combination with antimicrobial therapy in the treatment of various infectious diseases of humans and animals, in particular in the treatment of antibiotics, corticosteroids and cytostatics, when there is a risk of complication of the main therapeutic course of treatment with a fungal infection. The method of application can also be combined with technical methods and approaches, for example, treatment with an antifungal agent is preceded by the removal of the affected area of the nail mechanically or using keratolytic plasters.
Технический результат настоящего изобретения: Бензилбензоат обладает высокой активностью к большинству видов возбудителей микозов, а его концентрация, создаваемая на поверхности очага поражения, намного превосходит минимальную подавляющую концентрацию роста грибков. Препараты бензилбензоата и композиции по изобретению, содержащие бензилбензоат, могут быть легко изготовлены в виде средств наружного и местного применения, а также инъекционного введения, стабильны, содержание действующего компонента высокое, имеют низкую себестоимость. Лечение предлагаемыми композициями по изобретению имеет следующие достоинства: эффективное лечение грибковых заболеваний кожи и придатков кожи человека и животных, доступность для амбулаторного лечения, низкая стоимость (примерно на порядок ниже коммерческих препаратов), применение препаратов в комбинации с системной терапией противогрибковыми средствами прямого действия для лечения выраженных/тяжелых микозов превосходит по эффекту монотерапию системными препаратами.Technical result of the present invention: Benzyl benzoate is highly active against most types of pathogens of mycoses, and its concentration created on the surface of the lesion far exceeds the minimum inhibitory concentration of fungal growth. Benzyl benzoate preparations and compositions of the invention containing benzyl benzoate can be easily formulated as topical and topical agents, as well as injection, are stable, the content of the active ingredient is high, and have a low cost. The treatment with the proposed compositions of the invention has the following advantages: effective treatment of fungal diseases of the skin and appendages of human and animal skin, accessibility for outpatient treatment, low cost (about an order of magnitude lower than commercial drugs), the use of drugs in combination with systemic therapy with direct-acting antifungal drugs pronounced / severe mycoses superior in effect to monotherapy with systemic drugs.
Достижение вышеуказанного технического результата обеспечивается тем, что при лечении грибковых поражений кожи и придатков кожи на поверхность пораженного участка наносится препарат бензилбензоата или композиция по изобретению, с содержанием бензилбензоата от 0,1 до 100 вес.%. Средство предпочтительно втирается в чистую и сухую кожу пораженного участка (после тщательного мытья мылом и теплой водой). При лечении онихомикозов композиция по изобретению, например, в виде лака для ногтей предпочтительно наносится 3-5 раз в неделю на все ногти кистей и стоп. При лечении обширных микозов композиция предпочтительно применяется после тщательного мытья под душем, при этом средство втирается в кожу рук, туловища, ног, включая подошвы и пальцы, ногти, волосистые части тела. При лечении обширных и системных микозов дополнительно следует применять фармацевтические композиции в виде растворов для инфузий и внутримышечных инъекций, содержащих бензилбензоат от 0,1 до 100 вес.%, предпочтительно от 5 до 20 вес.%, в частности 10 вес.%.The achievement of the above technical result is ensured by the fact that in the treatment of fungal lesions of the skin and skin appendages, a benzyl benzoate preparation or a composition according to the invention with a benzyl benzoate content of 0.1 to 100% by weight is applied to the surface of the affected area. The product is preferably rubbed into clean and dry skin of the affected area (after thorough washing with soap and warm water). In the treatment of onychomycosis, the composition according to the invention, for example, in the form of nail polish is preferably applied 3-5 times a week to all nails of the hands and feet. In the treatment of extensive mycoses, the composition is preferably applied after thorough washing in the shower, while the product is rubbed into the skin of the hands, trunk, legs, including soles and fingers, nails, and hairy parts of the body. In the treatment of extensive and systemic mycoses, pharmaceutical compositions in the form of solutions for infusion and intramuscular injection containing benzyl benzoate from 0.1 to 100 wt.%, Preferably from 5 to 20 wt.%, In particular 10 wt.%, Should also be used.
Пригодность предлагаемого изобретения для профилактики и лечения грибковых поражений кожи и ее придатков подтверждаются следующими примерами.The suitability of the invention for the prevention and treatment of fungal lesions of the skin and its appendages is confirmed by the following examples.
Пример 1. Корова, 8 лет. Диагноз - грибок копыта. Объективно: очаг поражения розоватого цвета переднего копыта, вздутие, начальные признаки отслоения копыта. Лечение: Препарат бензилбензоата, мазь 20%, наносили ровным слоем на пораженные участки копыта 2-3 раз в сутки и 1 раз в сутки на остальные конечности. После 3 месяцев отмечено полное излечение.Example 1. A cow, 8 years old. The diagnosis is hoof fungus. Objectively: the lesion focus is pinkish in the front hoof, bloating, initial signs of hoof exfoliation. Treatment: The preparation of benzyl benzoate, ointment 20%, was applied evenly to the affected areas of the hoof 2-3 times a day and 1 time per day on the other limbs. After 3 months, a complete cure was noted.
Пример 2. Больной доброволец, 35 лет. Диагноз - рубромикоз стоп. Объективно: несколько очагов поражения розовато-синюшного цвета с четкими границами. Лечение: амбулаторно. Фармацевтическую композицию в виде мази (состав в вес.%: 20% бензилбензоата, 20% салицловой кислоты, 10% глицерина, 2% мыла) наносили тонким ровным слоем на пораженные участки кожи 3-5 раз в сутки и слегка втирали. После 1 месяца отмечено полное излечение.Example 2. Sick volunteer, 35 years old. The diagnosis is rubromycosis of the feet. Objectively: several lesions of pinkish-cyanotic color with clear boundaries. Treatment: outpatient. The pharmaceutical composition in the form of an ointment (composition in wt.%: 20% benzyl benzoate, 20% salicylic acid, 10% glycerol, 2% soap) was applied with a thin even layer on the affected areas of the skin 3-5 times a day and lightly rubbed. After 1 month, a complete cure was noted.
Пример 3. Больной доброволец 45 лет. Диагноз: онихомикоз кистей. Объективно: 2 ногтя с различной степенью поражения желтоватого цвета, утолщены. Лечение: амбулаторно. Фармацевтическую композицию в виде лака для ногтей следующего состава (вес.%): 30% бензилбензоата, 5% глицерина, 1% мочевины, 5% карбоксиметилцеллюлозы, 30% этилацетата, 5% этанола, дистиллированной воды до 100%, наносили 3-5 раз в неделю на все ногти кистей и стоп. После 5 месяцев отмечено полное излечение.Example 3. A sick volunteer of 45 years. Diagnosis: onychomycosis of the hands. Objectively: 2 nails with varying degrees of yellowish lesion, thickened. Treatment: outpatient. The pharmaceutical composition in the form of nail polish of the following composition (wt.%): 30% benzyl benzoate, 5% glycerol, 1% urea, 5% carboxymethyl cellulose, 30% ethyl acetate, 5% ethanol, distilled water up to 100%, applied 3-5 times per week on all nails of the hands and feet. After 5 months, a complete cure was noted.
Пример 4. Больной 65 лет. Диагноз: онихомикоз стоп. Объективно: 2 ногтя с различной степенью поражения желтоватого цвета, утолщены. Лечение: амбулаторно. Чистую субстанцию бензилбензоата наносили тонким слоем два раза в день на все ногти кистей и стоп. После 7 месяцев отмечено полное излечение.Example 4. A patient is 65 years old. Diagnosis: onychomycosis of the feet. Objectively: 2 nails with varying degrees of yellowish lesion, thickened. Treatment: outpatient. The pure substance of benzyl benzoate was applied in a thin layer twice a day on all nails of the hands and feet. After 7 months, a complete cure was noted.
Пример 5. Проведено исследование профилактической эффективности композиции по изобретению в виде геля относительно композиции-плацебо у двух групп сотрудников общественных бань, в каждой группе по пять мужчины и пять женщин. Участники первой группы перед началом работы и после окончания работы наносили ровным слоем на открытые участи рук и стоп композицию в виде геля следующего состава (вес.%): 30% бензилбензоата, 3% пропиленгликоля, 3% карбомера 910, 1% N-ацетил-цистеина, 0,1% ментола, 0,1% метилпарабена, 0,01% альфа-токоферола, 0,01% лимонена, дистиллированной воды до 100%. Участники второй группы (контрольной) аналогичным образом использовали композицию геля-плацебо следующего состава: 3% пропиленгликоля, 3% карбомера 910, 1% N-ацетил-цистеина, 0,1% ментола, 0,% метилпарабена, 0,01% альфа-токоферола, 0,01% лимонена, дистиллированной воды до 100%. За время испытаний участники обеих групп не применяли другие средства, в том числе специальные средства профилактики грибковых заболеваний. После шести месяцев наблюдения отмечено снижение частоты возникновения грибковых поражений кожи и ее придатков в первой группе относительно контрольной группы в четыре раза.Example 5. A study was made of the prophylactic effectiveness of the composition according to the invention in the form of a gel relative to the placebo composition in two groups of employees of public baths, in each group of five men and five women. The participants of the first group, before starting work and after finishing work, applied an even layer to the open parts of the hands and feet in the form of a gel of the following composition (wt.%): 30% benzyl benzoate, 3% propylene glycol, 3% carbomer 910, 1% N-acetyl cysteine, 0.1% menthol, 0.1% methylparaben, 0.01% alpha-tocopherol, 0.01% limonene, distilled water to 100%. Participants in the second group (control) similarly used a placebo gel composition of the following composition: 3% propylene glycol, 3% carbomer 910, 1% N-acetyl cysteine, 0.1% menthol, 0% methyl paraben, 0.01% alpha tocopherol, 0.01% limonene, distilled water up to 100%. During the tests, participants in both groups did not use other means, including special means for the prevention of fungal diseases. After six months of observation, a four-fold decrease in the incidence of fungal lesions of the skin and its appendages was noted in the first group relative to the control group.
Пример 6. Проведено исследование профилактической эффективности композиции в виде спрея, который использовался для обработки внутренней поверхности личной обуви двух групп военнослужащих, в каждой группе по десять военнослужащих. Внутренняя поверхность обуви участников первой группы обрабатывали спреем (состав в весовых процентах: 20% бензилбензоата, 5% дистиллированной воды, 100% этилового спирта) один раз в неделю. Обувь участников второй группы (контрольной) обрабатывалась аналогичным способом спреем-плацебо (состав в вес.%: 5% дистиллированной воды, этилового спирта до 100%). Внутренняя поверхность обуви обеих групп не обрабатывалась другими средствами, в том числе специальными средствами профилактики грибковых заболеваний. Участники двух групп не применяли другие средства, в том числе специальные средства профилактики грибковых заболеваний. После шести месяцев наблюдения отмечено снижение частоты возникновения грибковых поражений кожи стоп и ее придатков в первой группе относительно контрольной группы в семь раз.Example 6. The study of the preventive effectiveness of the composition in the form of a spray, which was used to process the inner surface of the personal shoes of two groups of military personnel, in each group of ten military personnel. The inner surface of the shoes of the participants of the first group was treated with a spray (composition in weight percent: 20% benzyl benzoate, 5% distilled water, 100% ethyl alcohol) once a week. Shoes of the participants of the second group (control) were treated in the same way with a placebo spray (composition in wt.%: 5% distilled water, ethyl alcohol up to 100%). The inner surface of the shoes of both groups was not processed by other means, including special means for the prevention of fungal diseases. Participants in the two groups did not use other means, including special means for the prevention of fungal diseases. After six months of observation, there was a seven-fold decrease in the incidence of fungal lesions of the skin of the feet and its appendages in the first group relative to the control group.
Пример 7. Больной 37 лет. Диагноз: онихомикоз стоп, продолжительность болезни: 10 лет. Ранее проходил курсы лечения средствами на основе флуконазола в виде капсул 15 мг и тербинафина в виде таблеток 200 мг. Однако лечение было прекращено из-за обнаружения признаков побочного действия флуконазола и тербинафина. При осмотре: ногтевая пластинка большого пальца стопы имеет полосы желтого, желтого с серым цвета по краям и в центральной части, вдоль линии роста. Окрашенные зоны ногтевой пластины утолщены за счет роговых масс (умеренный подногтевой гиперкератоз). Свободный край пластинки разрыхлен. На коже стоп имеются небольшие пораженные участки межпальцевых складок и подошв с выраженными покраснениями и шелушением.Example 7. Patient 37 years old. Diagnosis: onychomycosis of the feet, duration of the disease: 10 years. He previously underwent treatment with fluconazole-based drugs in the form of 15 mg capsules and terbinafine in the form of 200 mg tablets. However, treatment was discontinued due to the detection of side effects of fluconazole and terbinafine. On examination: the nail plate of the big toe has strips of yellow, yellow with gray in color at the edges and in the central part, along the growth line. The stained areas of the nail plate are thickened due to horny masses (moderate subungual hyperkeratosis). The free edge of the plate is loosened. On the skin of the feet there are small affected areas of the interdigital folds and soles with pronounced redness and peeling.
Лечение амбулаторно. На первой процедуре поверхность ногтя стачивали с помощью косметической пилочки, удаляя материал ногтя увлажненным ватным тампоном. На подготовленную поверхность ногтя наносили несколько капель раствора, содержащего (в вес.%) 50% бензилбензоата, 20% масла персикового и 30% диметилсульфоксида, с помощью сухого ватного тампона раствор равномерно распределяли по поверхности пластины, захватывая небольшие околоногтевые участки кожи. Процедуру нанесения повторяли 2 раза в неделю в течение 6 месяцев. После окончания лечения по внешним признакам неизмененные ногтевые пластинки отросли до 2/3 ногтевого ложа.Outpatient treatment. In the first procedure, the surface of the nail was ground with a cosmetic file, removing the material of the nail with a moistened cotton swab. A few drops of a solution were applied to the prepared nail surface, containing (in wt.%) 50% benzyl benzoate, 20% peach oil and 30% dimethyl sulfoxide, using a dry cotton swab, the solution was evenly distributed over the surface of the plate, capturing small near-nail sections of the skin. The application procedure was repeated 2 times a week for 6 months. After the end of treatment, by appearance, the unchanged nail plates grew to 2/3 of the nail bed.
На пораженные участки кожи наносили гель, содержащий (в вес.%) 20% бензилбензоата, 1% ареспол, триэтаноламин (до рН 6,0), 0,2% нипагин, 0,1% нипазол, 0,1% твин-80, дистиллированной воды до 100%. Процедуру нанесения геля повторяли 2 раза в день. После первого применения геля было зафиксировано исчезновение ощущения сухости, жжения и зуда в области пораженных участков кожи. На третий день кожа имела естественный оттенок, шелушение прекратилось. Лечение продолжили еще 7 дней до полного восстановления пораженных участков кожи.A gel containing (in wt.%) 20% benzyl benzoate, 1% arerespol, triethanolamine (up to pH 6.0), 0.2% nipagin, 0.1% nipazole, 0.1% tween-80 was applied to the affected areas of the skin distilled water up to 100%. The gel application procedure was repeated 2 times a day. After the first application of the gel, the disappearance of a sensation of dryness, burning and itching in the area of the affected skin was recorded. On the third day, the skin had a natural shade, peeling stopped. The treatment was continued for another 7 days until the full restoration of the affected skin areas.
Пример 8. Проведено исследование профилактической эффективности композиции по изобретению в виде гигиенических салфеток, пропитанных раствором, содержащим (в вес.%): 20% бензилбензоата, 40% диметилсульфоксида и дистиллированной воды до 100%, относительно композиции-плацебо у двух групп сотрудников общественных бань, в каждой группе по четыре мужчины и пять женщин. Участники первой группы через каждые два часа протирали открытые участи рук и стоп гигиеническими салфетками, пропитанными раствором вышеуказанного состава. Участники второй группы (контрольной) аналогичным образом использовали коммерчески доступные гигиенические салфетки. За время испытаний участники обеих групп не применяли другие средства, в том числе специальные средства профилактики грибковых заболеваний. После шести месяцев наблюдения отмечено снижение частоты возникновения грибковых поражений кожи и ее придатков в первой группе относительно контрольной группы в шесть раз.Example 8. The study of the preventive effectiveness of the composition according to the invention in the form of sanitary napkins impregnated with a solution containing (in wt.%): 20% benzyl benzoate, 40% dimethyl sulfoxide and distilled water up to 100%, relative to the placebo composition in two groups of employees of public baths , in each group there are four men and five women. Participants of the first group every two hours wiped open areas of their hands and feet with sanitary napkins soaked in a solution of the above composition. Participants in the second group (control) similarly used commercially available sanitary napkins. During the tests, participants in both groups did not use other means, including special means for the prevention of fungal diseases. After six months of observation, a six-fold decrease in the incidence of fungal lesions of the skin and its appendages was noted in the first group relative to the control group.
Указанные составы противогрибковых фармацевтических композиций и способы их применения не являются исчерпывающими. Настоящее изобретение может быть осуществлено многими другими вариантами в соответствии с его сущностью в рамках заявленных притязаний, поэтому следует понимать, что приведенное описание является лишь иллюстративным и ни в коем случае не ограничивает настоящее изобретение.These formulations of antifungal pharmaceutical compositions and methods for their use are not exhaustive. The present invention can be implemented in many other ways in accordance with its essence within the scope of the claimed claims, therefore, it should be understood that the description is merely illustrative and in no way limits the present invention.
Источники информацииInformation sources
1. Diagnosis and treatment of human mycoses. Eds. Hospenthal D.R. and Rinaldi M.G. Humana Press. Totowa, New Jersey. 2008.1. Diagnosis and treatment of human mycoses. Eds. Hospenthal D.R. and Rinaldi M.G. Humana Press. Totowa, New Jersey. 2008.
2. Покровский В.И., Лобзин Ю.В. Терапевтический архив. 2005, 11, 5-7.2. Pokrovsky V.I., Lobzin Yu.V. Therapeutic Archive. 2005, 11, 5-7.
3. Сергеев Ю.В. Медицинская микология. 2007, 1, 305-312.3. Sergeev Yu.V. Medical mycology. 2007, 1, 305-312.
4. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. Изд. 2-е. М.: Боргес, 2002 г.4. A practical guide to anti-infectious chemotherapy. Ed. Strachunsky L.S., Belousova Yu.B., Kozlova S.N. Ed. 2nd. M .: Borges, 2002.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 12-е. М.: Медицина, т.2, 1993 г.5. Mashkovsky M.D. Medicines Ed. 12th M .: Medicine, v.2, 1993
6. RU 2261701 С2, 28.02.2001.6. RU 2261701 C2, 02.28.2001.
7. US 6040307, 2000-03-21.7. US 6040307, 2000-03-21.
8. Реестр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Изд. 14-е. М., 2007 г.8. The register of medicines of Russia. Encyclopedia of drugs. Ed. 14th M., 2007
9. RU 2210365 C1, 17.12.2001.9. RU 2210365 C1, 12/17/2001.
10. RU 02261089 С1, 12.08.2004.10. RU 02261089 C1, 08/12/2004.
11. RU 2104696 C1, 12.05.1997.11. RU 2104696 C1, 05/12/1997.
12. RU 2141845 С1, 24.07.96.12. RU 2141845 C1, 07.24.96.
13. Михалкин А.П. Получение, свойства и применение N-ациламинокислот. Успехи химии. 1995, 64, 275-292.13. Mikhalkin A.P. Obtaining, properties and application of N-acylamino acids. The success of chemistry. 1995, 64, 275-292.
Claims (22)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008103675/15A RU2573976C2 (en) | 2008-02-05 | 2008-02-05 | Use of benzyl benzoate for new purpose as antimycotic agent, producing and using antimycotic pharmaceutical compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008103675/15A RU2573976C2 (en) | 2008-02-05 | 2008-02-05 | Use of benzyl benzoate for new purpose as antimycotic agent, producing and using antimycotic pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008103675A RU2008103675A (en) | 2009-08-10 |
| RU2573976C2 true RU2573976C2 (en) | 2016-01-27 |
Family
ID=41049070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008103675/15A RU2573976C2 (en) | 2008-02-05 | 2008-02-05 | Use of benzyl benzoate for new purpose as antimycotic agent, producing and using antimycotic pharmaceutical compositions |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2573976C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2730852C2 (en) * | 2018-10-08 | 2020-08-26 | Лариса Викторовна Фортунская | Composition of ingredients for treating fungal skin diseases of feet and nails (versions) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2546041C2 (en) * | 2013-08-14 | 2015-04-10 | Государственное бюджетное учреждение Республики Башкортостан "Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством Академии наук Республики Башкортостан" | Antifungal preparation, based on methyl ether of 2-benzimidazolylcarbamic acid, or its derivatives |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2104696C1 (en) * | 1997-05-12 | 1998-02-20 | Закрытое акционерное общество Научно-производственное объединение "Химсинтез" | Medicinal preparation "ethol" |
| FR2881951A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-18 | Symrise Sa | Use of specified diol compound as cosolvant in scenting composition used in composition for care or cosmetic treatment of body or hair |
-
2008
- 2008-02-05 RU RU2008103675/15A patent/RU2573976C2/en active IP Right Revival
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2104696C1 (en) * | 1997-05-12 | 1998-02-20 | Закрытое акционерное общество Научно-производственное объединение "Химсинтез" | Medicinal preparation "ethol" |
| FR2881951A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-18 | Symrise Sa | Use of specified diol compound as cosolvant in scenting composition used in composition for care or cosmetic treatment of body or hair |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ru 2261089 C1 27.09.2005 реферат базы данных PubMed: Hart BJ et al. In vitro evaluation of acaricidal and fungicidal activity of the house dust mite acaricide, Allerbiocid. Clin Exp Allergy. 1992 Oct; 22(10):923-8. [on line] PMID: 146048 [найдено 01.03.2010] * |
| реферат базы данных PubMed: Brant B. et al. [The control of storage mites in the mycological laboratory] Mycoses. 1991; 34 Suppl 1:99-102 [on line] PMID: 1818272 [найдено 01.03.2010]JP 58039620 A 08.03.1983 реферат [он-лайн] [найдено 2010-03-01]. Найдено из базы данных Esp@cenet. * |
| ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ под ред. Л.А. Ивановой М., Медицина 1991 т.2 с. 255-264 ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ под ред. Т.С. Кондратьевой М., Медицина 1991 т. 1 с. 70-108 СПРАВОЧНИК ПРАКТИЧЕСКОГО ВРАЧА Под ред. А.И. Воробьева М., Медицина 1990 т. 2 с. 154-155, 159-160, 174-175 * |
| ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ М., РЛС 2001 с. 129-130, с. 1317, 1322-1324, 1330 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2730852C2 (en) * | 2018-10-08 | 2020-08-26 | Лариса Викторовна Фортунская | Composition of ingredients for treating fungal skin diseases of feet and nails (versions) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008103675A (en) | 2009-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102006950B1 (en) | Cosmetics compositions for hair growth promoter | |
| JP2003531860A (en) | Olive seed plant extract and its use as NO synthase inhibitors | |
| JP2003532644A (en) | Plant extracts of Vitis vinifera species as NO synthase inhibitors and their use | |
| CA2784516C (en) | Compositions, use and method for the use of surface active proteins in topical drug delivery across keratin | |
| CN105188691A (en) | Alpha adrenergic agonists for the treatment of tissue trauma | |
| CN110279844A (en) | Artificial synthetic antimicrobial peptide is preparing application and inhibiting bacteria and diminishing inflammation acne-removing composition in inhibiting bacteria and diminishing inflammation acne-eliminating cosmetic or external medicine preparation | |
| RU2573976C2 (en) | Use of benzyl benzoate for new purpose as antimycotic agent, producing and using antimycotic pharmaceutical compositions | |
| JP2005047910A (en) | Sebum secretion-inhibiting composition | |
| KR20130055182A (en) | Composition for improving acnes and kit for improving acnes containing the same | |
| WO2020111621A1 (en) | Composition for inhibiting hair loss or skin inflammation | |
| JP2003531845A (en) | Lipochroman-6 as NO synthase inhibitor and its use | |
| JPH0899819A (en) | Anti-fungus pharmaceutical preparation for making-up and dermatology | |
| KR100610951B1 (en) | Composition for Skin-antiacne | |
| KR101716806B1 (en) | Compositions for Inhibition, Improvement or Alleviation of Itching | |
| EP1194136A1 (en) | Non-solid composition for local application | |
| KR20180122324A (en) | Compositions and methods affecting skin irritation | |
| US11154542B2 (en) | Nail lacquer composition containing ciclopirox | |
| JP2010150237A (en) | Ceramide production promotor, and pharmaceutical formulation, external preparation for skin, cosmetic composition and cosmetic product, using the ceramide production promotor | |
| JP5175437B2 (en) | Hair restorer and hair restorer composition | |
| GB2507639A (en) | Pharmaceutical serum comprising an alkyl lactate and Simmondsia chinensis seed oil | |
| JP5980488B2 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of stomatitis | |
| JP3516792B2 (en) | External preparation for skin | |
| KR20110068203A (en) | Cosmetic composition for controlling anti-acne and anti-comed | |
| KR20170130159A (en) | Composition comprising water-soluble propolis composition for preventing or treating acne | |
| JP7002828B2 (en) | External agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20110418 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20120413 |
|
| FA94 | Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees) |
Effective date: 20130701 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160206 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20180124 |