RU2552926C1 - Pharmaceutical combination for treating and/or preventing disorders related to overweight and/or obesity, and based method of treating - Google Patents
Pharmaceutical combination for treating and/or preventing disorders related to overweight and/or obesity, and based method of treating Download PDFInfo
- Publication number
- RU2552926C1 RU2552926C1 RU2014125306/15A RU2014125306A RU2552926C1 RU 2552926 C1 RU2552926 C1 RU 2552926C1 RU 2014125306/15 A RU2014125306/15 A RU 2014125306/15A RU 2014125306 A RU2014125306 A RU 2014125306A RU 2552926 C1 RU2552926 C1 RU 2552926C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- metformin
- obesity
- sibutramine
- overweight
- microcrystalline cellulose
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к комбинации для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением. Изобретение относится также к применению вышеуказанной комбинации лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением и к способам профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.The invention relates to medicine, in particular to a combination for the treatment and / or prevention of disorders associated with overweight and / or obesity. The invention also relates to the use of the above combination of treatment and / or prevention of disorders associated with overweight and / or obesity, and to methods of preventing or treating disorders associated with overweight and / or obesity, including diabetes mellitus.
Внимание к проблеме ожирения среди исследователей во всем мире в течение последних лет связано с ведущей ролью этой патологии как фактора риска многочисленных серьезных заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых, деменции, синдрома апноэ, бронхолегочных заболеваний и других не менее значимых. Действительно с увеличением показателя индекса массы тела прогрессивно увеличивается смертность вследствие развития тяжелых заболеваний. Таким образом, любое лечение, направленное на изменение массы тела может рассматриваться как положительный шаг в сторону увеличения продолжительности жизни.Attention to the problem of obesity among researchers around the world in recent years is associated with the leading role of this pathology as a risk factor for numerous serious diseases, primarily cardiovascular, dementia, apnea, bronchopulmonary diseases and other no less significant. Indeed, with an increase in body mass index, mortality due to the development of serious diseases progressively increases. Thus, any treatment aimed at changing body weight can be considered as a positive step towards increasing life expectancy.
На сегодняшний день можно выделить три подхода к терапии ожирения. Первый подход связан с изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого стереотипа и режима физических нагрузок. Второй подход опирается на возможность снижения веса посредством хирургического лечения. Третий отражает применение лекарственных препаратов для контроля веса.To date, three approaches to the treatment of obesity can be distinguished. The first approach is associated with changes in the lifestyle of a patient with obesity, his nutritional stereotype and exercise regimen. The second approach relies on the possibility of weight loss through surgical treatment. The third reflects the use of drugs for weight control.
Каждый из подходов имеет свои достоинства и недостатки.Each approach has its own advantages and disadvantages.
В частности многими исследователями подчеркиваются важность и первоочередность коренных изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого стереотипа и режима физических нагрузок [The Eating Disorders / Ed. By A.J. Giannim, A.E. Slaby. - Springer-Verlag New York Inc., 1993, p. 283; Rozin P. Towards a Psycology of food choice. Institut Danone, 1998, р. 265]. Однако с помощью только диеты и коррекции режима физических нагрузок достичь целевых антропометрических показателей или удержать их от увеличения удается далеко не всем больным.In particular, many researchers emphasize the importance and priority of fundamental changes in the lifestyle of a patient with obesity, his eating stereotype and exercise regimen [The Eating Disorders / Ed. By A.J. Giannim, A.E. Slaby - Springer-Verlag New York Inc., 1993, p. 283; Rozin P. Towards a Psycology of food choice. Institut Danone, 1998, p. 265]. However, using only a diet and correction of the physical activity regime, not all patients manage to achieve the target anthropometric indicators or keep them from increasing.
Хирургический путь лечения связан с наличием большого круга противопоказаний, что ограничивает его использование для всей целевой группы больных, например больных с индексом массы тела меньше 40 кг/м2.Surgical treatment is associated with the presence of a wide range of contraindications, which limits its use for the entire target group of patients, for example, patients with a body mass index of less than 40 kg / m 2 .
В то же время использование медикаментозной терапии имеет меньшее число противопоказаний и способно применяться, например и у лиц страдающих морбидным ожирением.At the same time, the use of drug therapy has fewer contraindications and can be used, for example, in persons suffering from morbid obesity.
На сегодняшний день для терапии ожирения применяются препараты центрального действия, периферического и комбинированного.To date, drugs of central action, peripheral and combined are used for the treatment of obesity.
Препараты центрального действия обладают значимыми побочными эффектами при условии их постоянного применения, что ограничивает эффект их применения для целей постоянной терапии.Central-acting drugs have significant side effects if they are used continuously, which limits the effect of their use for continuous therapy.
Лекарственные средства периферического действия включают средства, в том числе действующие или на уменьшение аппетита, или уменьшающие поступление калорий в организм больного.Peripheral drugs include drugs, including those that act either to reduce appetite or to reduce the intake of calories in the patient's body.
Препараты, действующие на уменьшение аппетита, имеющие доказанное и достоверное действие, представляют собой разнородную группу, включающую в себя, в частности сибутрамин или флуоксетин.Drugs that act to reduce appetite, having a proven and reliable effect, are a heterogeneous group, including, in particular, sibutramine or fluoxetine.
Уменьшение поступления калорий из пищи достигается путем применения ингибитора кишечной липазы орлистата.Reducing calorie intake from food is achieved by the use of orlistat intestinal lipase inhibitor.
Однако проведенные исследования, включающие метаанализ (Padwal R., Li S.K., Lau D.C.W. Long-term pharmacotherapy for obesity and overweight / Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3), показали, что эффективность использования монотерапии данными препаратами является недостаточной. При этом она является несколько большей у сибутрамина.However, studies including meta-analysis (Padwal R., Li S.K., Lau D.C. W. Long-term pharmacotherapy for obesity and overweight / Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3) showed that the effectiveness of using monotherapy with these drugs is insufficient. At the same time, it is slightly larger in sibutramine.
Сибутрамин является пролекарством и проявляет свое действие in vivo за счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват могоаминов (преимущественно серотонина и норадреналина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных 5НТ-серотониновых и адренергических рецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции. Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови ЛПВП и понижением количества триглицеридов, общего холестерина. Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО; не обладают сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5-НТ1, 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ2С, 5-НТ2С), адренергические (бета1 бета2; бета3, альфа1, альфа2), дофаминовые (D1, D2), мускариновые, гистаминовые (H1), бензодиазепиновые и NMDA рецепторы. После приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) не менее чем на 77%. При "первичном прохождении" через печень подвергается биотрансформации под влиянием изофермента CYP3A4 с образованием двух активных метаболитов (монодесметилсибутрамин (M1) и дидесметилсибутрамин (М2)). После приема разовой дозы 15 мг максимальная концентрация в крови (Cmax) монодесметилсибутрамина (M1) составляет 4 нг/мл (3,2-4,8 нг/мл), дидесметилсибутрамина (М2) - 6,4 нг/мл (5,6-7,2 нг/мл). Cmax достигается через 1,2 ч (сибутрамин), 3-4 ч (активные метаболиты). Одновременный прием пищи понижает Cmax метаболитов на 30% и увеличивает время ее достижения на 3 ч, не изменяя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC). Быстро распределяется по тканям. Связь с белками составляет 97% (сибутрамин) и 94% (M1 и М2). Равновесная концентрация активных метаболитов в крови достигается в течение 4 дней после начала лечения и примерно в 2 раза превышает концентрацию в плазме крови после приема разовой дозы. Активные метаболиты подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов, которые экскретируются преимущественно почками. Период полувыведения сибутрамина - 1,1 ч, M1 - 14 ч, М2 -16 ч.Sibutramine is a prodrug and exerts its effect in vivo due to metabolites (primary and secondary amines) that inhibit the reuptake of mojamines (mainly serotonin and norepinephrine). An increase in the content of neurotransmitters in synapses increases the activity of central 5HT-serotonin and adrenergic receptors, which contributes to an increase in satiety and a decrease in food demand, as well as an increase in thermal production. A decrease in body weight is accompanied by an increase in the concentration of HDL in serum and a decrease in the amount of triglycerides, total cholesterol. Sibutramine and its metabolites do not affect the release of monoamines, do not inhibit MAO; do not have an affinity for a large number of neurotransmitter receptors, including serotonin receptors (5-HT 1 , 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 2C , 5-HT 2C ), adrenergic (beta 1 beta 2 ; beta 3 , alpha 1 , alpha 2 ), dopamine (D 1 , D 2 ), muscarinic, histamine (H 1 ), benzodiazepine and NMDA receptors. After oral administration, it is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract (GIT) by at least 77%. During the "primary passage" through the liver, it undergoes biotransformation under the influence of the CYP3A4 isoenzyme with the formation of two active metabolites (monodesmethylsibutramine (M1) and didesmethylsibutramine (M2)). After taking a single dose of 15 mg, the maximum blood concentration (C max ) of monodesmethylsibutramine (M1) is 4 ng / ml (3.2-4.8 ng / ml), didesmethylsibutramine (M2) is 6.4 ng / ml (5, 6-7.2 ng / ml). C max is achieved after 1.2 hours (sibutramine), 3-4 hours (active metabolites). A simultaneous meal lowers C max metabolites by 30% and increases the time to reach it by 3 hours, without changing the area under the concentration-time curve (AUC). It is quickly distributed on fabrics. Communication with proteins is 97% (sibutramine) and 94% (M1 and M2). The equilibrium concentration of active metabolites in the blood is reached within 4 days after the start of treatment and is approximately 2 times higher than the concentration in the blood plasma after taking a single dose. Active metabolites undergo hydroxylation and conjugation to form inactive metabolites, which are excreted mainly by the kidneys. The half-life of sibutramine is 1.1 hours, M1 is 14 hours, M2 is 16 hours.
Одним из факторов, действующих на развитие ожирения, является нарушения присутствующие в углеводном обмене и которые могут выражаться, например, в виде нарушения толерантности к углеводам или гипергликемии натощак. Поэтому использование средств действующих на углеводный обмен является оправданным с точки зрения стратегии лечения ожирения.One of the factors acting on the development of obesity is a violation present in carbohydrate metabolism and which can be expressed, for example, in the form of impaired tolerance to carbohydrates or fasting hyperglycemia. Therefore, the use of funds acting on carbohydrate metabolism is justified in terms of the treatment strategy for obesity.
Таким средством, в частности может являться метформин. Метформин является пероральным гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического действия у здоровых лиц; повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками, снижает выработку глюкозы печенью за счет мнгибирования глюконеогенеза и гликогенолиза, задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы, кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов (снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и ТГ). На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается. После приема препарата внутрь метформин достаточно полно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. Cmax в плазме составляет приблизительно 2 мкг/мл или 15 мкмоль и достигается через 2,5 ч. Метформин быстро распределяется в ткани организма. Практически не связывается с белками плазмы. В очень незначительной степени подвергается метаболизму. Выводится почками. Клиренс метформина у здоровых лиц составляет 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем клиренс креатинина (КК)), что свидетельствует об активной канальцевой секреции. Период полувыведения (Т1/2) составляет приблизительно 6,5 ч. Эффективность снижения массы тела с помощью метформина в качестве дополнения к диете у лиц с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа [Теире В., Bergis К. Prospective randomized two years clinical study comparing additional metformin treatment with reducing diet in type 2 diabetes. Diabete Metabolisme, 1991, v. 17, p.p. 213-17], позволила считать метморфин препаратом первого выбора для сахароснижающей терапии пациентов с избыточной массой тела и ожирением.Such a tool, in particular, may be metformin. Metformin is an oral hypoglycemic drug from the biguanide group. Metformin reduces hyperglycemia without leading to the development of hypoglycemia. Unlike sulfonylurea derivatives, it does not stimulate insulin secretion and does not have a hypoglycemic effect in healthy individuals; increases the sensitivity of peripheral receptors to insulin and the utilization of glucose by cells, reduces the production of glucose by the liver due to mngibirovanii gluconeogenesis and glycogenolysis, delays the absorption of glucose in the intestine. Metformin stimulates glycogen synthesis by acting on glycogen synthetase. It increases the transport capacity of all types of membrane glucose transporters, in addition, it has a beneficial effect on lipid metabolism (reduces total cholesterol, LDL and TG). While taking metformin, the patient's body weight either remains stable or decreases moderately. After taking the drug inside, metformin is absorbed quite completely from the gastrointestinal tract (GIT). With simultaneous ingestion, the absorption of metformin is reduced and delayed. Absolute bioavailability is 50-60%. C max in plasma is approximately 2 μg / ml or 15 μmol and is reached after 2.5 hours. Metformin is rapidly distributed into body tissue. It practically does not bind to plasma proteins. It is very slightly metabolized. It is excreted by the kidneys. The clearance of metformin in healthy individuals is 400 ml / min (4 times more than the creatinine clearance (CC)), which indicates active tubular secretion. The half-life (T 1/2 ) is approximately 6.5 hours. The effectiveness of weight loss with metformin as a supplement to the diet in individuals with obesity and type 2 diabetes [Teire B., Bergis K. Prospective randomized two years clinical study comparing additional metformin treatment with reducing diet in type 2 diabetes. Diabete Metabolisme, 1991, v. 17, pp 213-17], allowed metmorphine to be considered the drug of first choice for sugar-lowering therapy for patients with overweight and obesity.
Однако поскольку ожирение является полиэтиологическим заболеванием и поэтому использование препаратов действующих на несколько патогенетических путей одновременно представляется более предпочтительным с точки зрения эффективности фармакотерапии данного заболевания.However, since obesity is a polyetiological disease, and therefore the use of drugs acting on several pathogenetic pathways at the same time seems to be more preferable from the point of view of the effectiveness of pharmacotherapy of this disease.
Следуя данной логике, были проведены испытания комбинаций метформина с орлистатом, сибутрамином и флуоксетином.Following this logic, tests of combinations of metformin with orlistat, sibutramine and fluoxetine were conducted.
В плацебо-контролированном проспективном рандомизированном многоцентровом исследовании, посвященном комбинированной терапии лиц с ожирением (n=195) сибутрамином (15-20 мг/сутки) и метформином, было достоверно доказано преимущество такой комбинированной терапии. При этом снижение веса в группе пациентов, которые принимали метформин 1250 мг/сутки + сибутрамин 15-20 мг/сутки, составляло до 8,0±0,9 кг по сравнению с монотерапией метформином 1250 мг/сутки - 0,2±0,5 кг (р<0,001). Кроме того, при комбинированной терапии 10% снижение веса было достигнуто в 14 и 27%, а 5% снижение веса - в 46 и 65% в группах пациентов, которые принимали сибутрамин 15 мг и 20 мг соответственно (К.О. Зуев, Метформин как средство снижения веса, Международный эндокринологический журнал 5(11) 2007).In a placebo-controlled, prospective, randomized, multicenter study on combination therapy for obese people (n = 195) with sibutramine (15-20 mg / day) and metformin, the benefit of such combination therapy was reliably proven. In this case, the weight loss in the group of patients who took metformin 1250 mg / day + sibutramine 15-20 mg / day amounted to 8.0 ± 0.9 kg compared with metformin monotherapy 1250 mg / day - 0.2 ± 0, 5 kg (p <0.001). In addition, with combination therapy, 10% weight loss was achieved in 14 and 27%, and 5% weight loss in 46 and 65% in groups of patients who took sibutramine 15 mg and 20 mg, respectively (K.O. Zuev, Metformin as a means of weight loss, International Endocrinological Journal 5 (11) 2007).
В рандомизированном плацебо-контролированном исследовании с участием 503 пациентов с ожирением (ИМТ=28-43 кг/м2) на протяжении 1 года терапии метформином в дозе 2000 мг/сутки снижение веса от исходного уровня составляло 1,7±0,3%, тогда как в группе комбинированной терапии метформином и орлистатом 120 мг 3 раза в день - 4,6±0,3% (р<0,001) (К.О. Зуев, Метформин как средство снижения веса, Международный эндокринологический журнал, 5(11), 2007).In a randomized, placebo-controlled study involving 503 obese patients (BMI = 28-43 kg / m 2 ) during 1 year of metformin therapy at a dose of 2000 mg / day, weight loss from the baseline was 1.7 ± 0.3%, whereas in the combination therapy group with metformin and orlistat 120 mg 3 times a day - 4.6 ± 0.3% (p <0.001) (K.O. Zuev, Metformin as a means of weight loss, International Endocrinological Journal, 5 (11) , 2007).
В открытом проспективном контролируемом клиническом исследовании, посвященном комбинированной терапии ожирения метформином и флуоксетином, приняли участие женщины (n=91) с ожирением и избыточной массой тела, которые предварительно прошли обучение навыкам диеты и получили курс поведенческой терапии. Исследуемая группа получала лечение в виде комбинации флуоксетина 20 мг и метформина 500 мг 3 раза в сутки. Через 6,68 месяца в исследуемой группе было отмечено уменьшение веса на 7,89 кг (9,32%), а также снижение ИМТ на 10,14%, тогда как в контрольной группе в среднем через 8,12 месяца масса тела уменьшилась лишь на 0,48 кг (0,52%), а ИМТ - на 0,42%. Разница была недостоверной. При этом в исследуемой группе пациентами не было отмечено серьезных побочных эффектов терапии (К.О. Зуев, Метформин как средство снижения веса, Международный эндокринологический журнал, 5(11), 2007).An open, prospective, controlled, clinical study of the combination therapy of obesity with metformin and fluoxetine involved women (n = 91) who were obese and overweight, who had previously been trained in dietary skills and received a course of behavioral therapy. The study group received treatment in the form of a combination of fluoxetine 20 mg and metformin 500 mg 3 times a day. After 6.68 months, the study group showed a decrease in weight of 7.89 kg (9.32%), as well as a decrease in BMI of 10.14%, while in the control group, on average, after 8.12 months, body weight decreased only by 0.48 kg (0.52%), and BMI - by 0.42%. The difference was unreliable. At the same time, in the study group, patients did not observe serious side effects of therapy (K.O. Zuev, Metformin as a means of weight loss, International Endocrinological Journal, 5 (11), 2007).
Из вышеуказанного следует, что наиболее предпочтительным с точки зрения фармакотерапии ожирения является комбинация метформина и сибутрамина в суточной дозе метформин 1250 мг/сутки + сибутрамин 15-20 мг/сутки.From the above it follows that the combination of metformin and sibutramine in a daily dose of metformin 1250 mg / day + sibutramine 15-20 mg / day is the most preferable from the point of view of pharmacotherapy of obesity.
Таким образом, с учетом изложенного, прототипом предлагаемой нами группы изобретений является комбинация и способ лечения с использованием данной комбинации, описанные в заявке WO 2010151565, опубликованной 29.12.2010. Данная заявка раскрывает комбинацию из сибутрамина и метформина с учетом их суточной дозы от 0,001-250 мг/кг в день метформина и 0,1-25 мг/кг сибутрамина. Данная широта доз в заявке никак не обоснована и экспериментально не подтверждена, что не позволяет считать такую терапевтическую широту доказанной. В то же время как уже отмечалось выше комбинация метформина и сибутрамина в суточной дозе метформин 1250 мг/сутки + сибутрамин 15-20 мг/сутки имеет значимый эффект.Thus, in view of the foregoing, the prototype of our group of inventions is a combination and method of treatment using this combination described in WO 2010151565, published December 29, 2010. This application discloses a combination of sibutramine and metformin, taking into account their daily dose of 0.001-250 mg / kg per day of metformin and 0.1-25 mg / kg of sibutramine. This breadth of doses in the application is in no way justified and experimentally not confirmed, which does not allow us to consider such a therapeutic breadth proven. At the same time, as noted above, the combination of metformin and sibutramine in a daily dose of metformin 1250 mg / day + sibutramine 15-20 mg / day has a significant effect.
Не оспаривая приведенные данные, нами было неожиданно, что включение в состав такой комбинации микрокристаллической целлюлозы способно значительно усилить эффективность действия комбинации сибутрамина и метформина.Without disputing the above data, we were unexpected that the inclusion of microcrystalline cellulose in the composition of such a combination can significantly enhance the effectiveness of the combination of sibutramine and metformin.
Микрокристаллическая целлюлоза, известная также как МКЦ или целлюлозный гель, обычно используется в качестве связующего вещества и разрыхлителя в пероральных формах, в качестве суспендирующего агента в жидких фармацевтических препаратах и в качестве связующего вещества и стабилизатора в пищевых применениях, включая напитки, а также в качестве стабилизаторов, связующих веществ, разрыхлителей и вспомогательных технологических добавок в промышленных областях применения, товарах бытовой химии, таких как таблетки детергентов и/или отбеливающих средств, агрохимические препараты и изделия, предназначенные для личной гигиены, такие как зубные пасты и косметические препараты.Microcrystalline cellulose, also known as MCC or cellulose gel, is commonly used as a binder and disintegrant in oral forms, as a suspending agent in liquid pharmaceutical preparations and as a binder and stabilizer in food applications, including beverages, and also as stabilizers , binders, disintegrants and processing aids in industrial applications, household chemicals such as detergent tablets and / or bleached cleaning agents, agrochemicals, and personal care products such as toothpastes and cosmetics.
Действительно использование дополнительных вспомогательных компонентов, к которым и относится микрокристаллическая целлюлоза, в составе единой лекарственной формы обеспечивает поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентрации, что сказывается на достигаемом фармакологическом эффекте (Промышленная технология лекарств, под ред. Проф. В.И. Чуешова, Харьков, МТК Книга, 2002).Indeed, the use of additional auxiliary components, which includes microcrystalline cellulose, as part of a single dosage form ensures the maintenance of an optimal level of a drug substance in the body, the absence of sharp fluctuations in its concentration, which affects the achieved pharmacological effect (Industrial Technology of Medicines, under the editorship of Prof. B . I. Chueshov, Kharkov, MTK Book, 2002).
Однако проведенные ранее исследования показали, что использование микрокристаллической целлюлозы в составе метформина является наименее предпочтительным по сравнению с другими вспомогательными веществами, такими как гидроксипропилцеллюлоза или коповидон при изготовлении лекарственной формы, такой как таблетка (Эдмонт В. Стоянова и другие. Роль связующего при прямом прессовании таблеток метформина пролонгированного действия: больше чем просто связующее, «Фармацевтическая отрасль», июнь №3 (38) 2013).However, previous studies have shown that the use of microcrystalline cellulose in metformin is the least preferred in comparison with other excipients, such as hydroxypropyl cellulose or copovidone in the manufacture of a dosage form such as a tablet (Edmont V. Stoyanova et al. Role of the binder in direct compression of tablets long-acting metformin: more than just a binder, Pharmaceutical Industry, June No. 3 (38) 2013).
Как уже отмечалось ранее, нами экспериментально было установлено, что включение в составе комбинации микрокристаллической целлюлозы в определенном диапазоне суточных доз способно усилить эффективность действия комбинации сибутрамина и метформина.As previously noted, we experimentally found that the inclusion of microcrystalline cellulose in the combination in a certain range of daily doses can enhance the effectiveness of the combination of sibutramine and metformin.
Авторами настоящего изобретения впервые предложена фармацевтическая комбинация для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, включающая в качестве компонентов метформин или его соли, сибутрамин или его соли, а также целлюлозу микрокристаллическую в суточной дозе:The authors of the present invention for the first time proposed a pharmaceutical combination for the treatment and / or prevention of disorders associated with overweight and / or obesity, comprising as components metformin or its salt, sibutramine or its salt, and microcrystalline cellulose in a daily dose:
сибутрамин или его соли 4-17 мгsibutramine or its salts 4-17 mg
метформин или его соли 800-2700 мгmetformin or its salts 800-2700 mg
целлюлоза микрокристаллическая (25-153,4) или (153,6-158,4), или (158,6-500) мг.microcrystalline cellulose (25-153.4) or (153.6-158.4), or (158.6-500) mg.
Комбинация обладает выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в значительном повышении эффективности воздействия при совместном применении в составе комбинации метформина, сибутрамина и вспомогательного вещества, такого как целлюлоза микрокристаллическая при избыточном весе и/или ожирении, в частности, при сахарном диабете П типа или метаболическом синдроме. Обнаруженный синергетический эффект совместного использования метформина, сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы позволяет усилить их терапевтическое действие и, тем самым, обеспечить профилактическую защиту и оптимизировать лечение больных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом II типа или метаболическим синдромом.The combination has a pronounced synergistic effect, which manifests itself in a significant increase in the effectiveness of the effect when combined with the use of metformin, sibutramine and an auxiliary substance, such as microcrystalline cellulose in case of overweight and / or obesity, in particular, with type II diabetes mellitus or metabolic syndrome. The discovered synergistic effect of the combined use of metformin, sibutramine and microcrystalline cellulose can enhance their therapeutic effect and, thus, provide preventive protection and optimize the treatment of patients with overweight and / or obesity, including type II diabetes mellitus or metabolic syndrome.
Еще один аспект изобретения касается применения фармацевтической комбинации согласно изобретению для профилактики и/или лечения нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом II типа или метаболическим синдромом.Another aspect of the invention relates to the use of a pharmaceutical combination according to the invention for the prevention and / or treatment of disorders associated with overweight and / or obesity, including type II diabetes mellitus or metabolic syndrome.
Также изобретение касается способа профилактики и/или лечения нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом II типа или метаболическим синдромом, включающего назначение пациенту фармацевтической комбинации согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве, указанным выше.The invention also relates to a method for the prevention and / or treatment of disorders associated with overweight and / or obesity, including type II diabetes mellitus or metabolic syndrome, comprising administering to a patient a pharmaceutical combination according to the invention in a therapeutically effective amount specified above.
Также может быть заявлен набор, который содержит следующие компоненты метформин или его соли, сибутрамин или его соли, а также целлюлозу микрокристаллическую в суточной дозе:A kit may also be claimed that contains the following components of metformin or its salt, sibutramine or its salt, as well as microcrystalline cellulose in a daily dose:
сибутрамин или его соли 4-17 мгsibutramine or its salts 4-17 mg
метформин или его соли 800-2700 мгmetformin or its salts 800-2700 mg
целлюлоза микрокристаллическая (25-153,4) или (153,6-158,4), или (158,6-500) мг.microcrystalline cellulose (25-153.4) or (153.6-158.4), or (158.6-500) mg.
Фармацевтическая комбинация согласно предложенному изобретению представляет собой комбинированное лекарственное средство, включающее пероральные средства, содержащие в качестве гипогликемического средства метформин и его соли и в качестве средства против ожирения сибутрамин и его соли, а также в качестве одного из компонентов - микрокристаллическую целлюлозу».The pharmaceutical combination according to the invention is a combined drug comprising oral agents containing metformin and its salts as a hypoglycemic agent and sibutramine and its salts as an anti-obesity agent, as well as microcrystalline cellulose as one of the components. "
Пероральные средства согласно изобретению представляет собой твердую форму, включающую порошки, таблетки, пилюли, драже, капсулы, гранулы. Порошки представляют сыпучие твердые лекарственные формы. Капсулы представляют специальные оболочки дозированных порошкообразных, гранулированных активных веществ согласно изобретению и могут быть желатиновыми или крахмальными или целлюлозными. Таблетки представляют твердую дозированную лекарственную форму, получаемую методом прессования. Драже - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая в результате множественных наслаиваний лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы.Oral agents according to the invention is a solid form comprising powders, tablets, pills, dragees, capsules, granules. Powders are granular solid dosage forms. Capsules represent special coatings of the metered powdery, granular active substances according to the invention and can be gelatinous or starchy or cellulosic. Tablets represent a solid dosage form obtained by compression. Dragee - a solid dosage form obtained as a result of multiple layering of medicinal and auxiliary substances on sugar granules.
Предложенный способ профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете II типа или метаболическом синдроме эффективен, в частности, при сахарном диабете II типа у пациентов с ожирением с индексом массы тела 27 кг/м2 и более, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузокThe proposed method for the prevention or treatment of disorders associated with overweight and / or obesity, including type II diabetes mellitus or metabolic syndrome, is effective, in particular, type II diabetes mellitus in patients with obesity with a body mass index of 27 kg / m 2 and more, with the ineffectiveness of diet therapy and physical activity
Суточная доза зависит от тяжести заболевания, веса пациента и желаемого эффекта.The daily dose depends on the severity of the disease, the weight of the patient and the desired effect.
При терапии следует следить за динамикой изменения концентрации глюкозы в крови и динамикой снижения веса. Если через одну-две недели не достигнуты оптимальные значения концентрации глюкозы в крови, увеличивают дозу метформина. Предпочтительно, сибутрамин и метформин в составе композиции назначают 1-2 раза в сутки. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности в указанных в заявке пределах.During therapy, the dynamics of changes in the concentration of glucose in the blood and the dynamics of weight loss should be monitored. If after one or two weeks the optimal values of the concentration of glucose in the blood are not reached, increase the dose of metformin. Preferably, sibutramine and metformin in the composition are prescribed 1-2 times a day. The dose is set individually, depending on tolerability and clinical efficacy within the limits specified in the application.
Ниже приведен частный случай осуществления изобретения на примере комбинации включающей таблетки и капсулы в составе комбинированного лекарственного средства.The following is a particular case of carrying out the invention by the example of a combination of a tablet and capsule as part of a combination drug.
Комбинированное лекарственное средство содержит два отдельных лекарственных средства в одной упаковке: гипогликемическое средство для перорального применения группы бигуанидов в лекарственной форме таблетки - метформин и целлюлозу микрокристаллическую, а также средство для лечения ожирения в лекарственной форме капсулы, содержащее в своем составе сибутрамин и целлюлозу микрокристаллическую.The combined drug contains two separate drugs in one package: a hypoglycemic agent for oral administration of the biguanide group in the tablet dosage form - metformin and microcrystalline cellulose, and also a capsule dosage form for the treatment of obesity containing sibutramine and microcrystalline cellulose.
Каждая таблетка содержит:Each tablet contains:
метформина гидрохлорид 850 мг.metformin hydrochloride 850 mg.
целлюлоза микрокристаллическая - 25,5 мг,microcrystalline cellulose - 25.5 mg,
кроскармеллоза натрия - 51,0 мг,croscarmellose sodium - 51.0 mg,
вода очищенная - 17,0 мг,purified water - 17.0 mg,
повидон (поливинилпирролидон) - 68,0 мг,povidone (polyvinylpyrrolidone) - 68.0 mg,
магния стеарат - 8,5 мг.magnesium stearate - 8.5 mg.
Таблетки овальной двояковыпуклой формы белого или почти белого цвета с риской с одной стороны.Oval biconvex tablets of white or almost white color with a risk on one side.
Каждая капсула дозировкой 10 мг + 158,5 мг содержит:Each capsule with a dosage of 10 mg + 158.5 mg contains:
- сибутрамина гидрохлорида моногидрата - 10 мг,- sibutramine hydrochloride monohydrate - 10 mg,
- целлюлозы микрокристаллической - 158,5 мг,microcrystalline cellulose - 158.5 mg,
- кальция стеарат 1,5 мг.- calcium stearate 1.5 mg.
Состав капсулы: титана диоксид - 2,0000%, краситель азорубин - 0,0041%, краситель бриллиантовый голубой - 0,0441%, желатин - до 100%.The composition of the capsule: titanium dioxide - 2.0000%, dye azorubine - 0.0041%, diamond blue dye - 0.0441%, gelatin - up to 100%.
Каждая капсула дозировкой 15 мг + 153,5 мг содержит:Each capsule with a dosage of 15 mg + 153.5 mg contains:
- сибутрамина гидрохлорида моногидрата - 15 мг,- sibutramine hydrochloride monohydrate - 15 mg,
- целлюлозы микрокристаллической - 153,5 мг,microcrystalline cellulose - 153.5 mg,
- кальция стеарат 1,5 мг.- calcium stearate 1.5 mg.
Состав капсулы: титана диоксид - 2,0000%, краситель синий патентованный - 0,2737%, желатин - до 100%.The composition of the capsule: titanium dioxide - 2.0000%, blue patented dye - 0.2737%, gelatin - up to 100%.
Капсулы голубого цвета для дозировки 10 мг + 158,5 мг или синего цвета для дозировки 15 мг + 153,5 мг. Содержимое капсул - порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета.Blue capsules for a dosage of 10 mg + 158.5 mg or blue for a dosage of 15 mg + 153.5 mg. The contents of the capsules are white or white powder with a slightly yellowish tint.
Способ применения и дозыDosage and administration
Рекомендуемая начальная доза составляет 1 таблетку, содержащую 850 мг метформина и 1 капсулу, содержащую 10 мг сибутрамина и содержащие, соответственно, 184 мг микрокристаллической целлюлозы. Таблетки и капсулы следует принимать утром одновременно, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (1 стакан воды) в сочетании с приемом пищи.The recommended starting dose is 1 tablet containing 850 mg of metformin and 1 capsule containing 10 mg of sibutramine and containing, respectively, 184 mg of microcrystalline cellulose. Tablets and capsules should be taken in the morning at the same time, without chewing and drinking plenty of fluids (1 glass of water) in combination with a meal.
Следует следить за динамикой изменения концентрации глюкозы в крови и динамикой снижения массы тела. Если через одну-две недели не достигнуты оптимальные значения концентрации глюкозы в крови, следует увеличить дозу метформина до 2 таблеток с увеличением количества микрокристаллической целлюлозы соответственно.You should monitor the dynamics of changes in the concentration of glucose in the blood and the dynamics of weight loss. If after one or two weeks the optimal values of the concentration of glucose in the blood are not reached, the dose of metformin should be increased to 2 tablets with an increase in the amount of microcrystalline cellulose, respectively.
Обычная поддерживающая доза метформина составляет 1700 мг в сутки. Максимальная суточная доза метформина составляет 2550 мг. Для уменьшения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта суточную дозу метформина можно разделить на 2 приема. Например, принимать 1 таблетку утром и 1 таблетку вечером.The usual maintenance dose of metformin is 1700 mg per day. The maximum daily dose of metformin is 2550 mg. To reduce side effects from the gastrointestinal tract, the daily dose of metformin can be divided into 2 doses. For example, take 1 tablet in the morning and 1 tablet in the evening.
Если в течение 4-х недель от начала лечения не достигнуто снижение массы тела на 2 кг, то доза сибутрамина увеличивается до 15 мг/сут.If within 4 weeks from the start of treatment, a decrease in body weight of 2 kg has not been achieved, then the dose of sibutramine increases to 15 mg / day.
Лечение средством не должно продолжаться более 3 месяцев у пациентов, которые недостаточно хорошо реагируют на терапию, т.е. которым в течение 3-х месяцев лечения не удается достичь снижения массы тела на 5% от исходного показателя. Лечение не следует продолжать, если при дальнейшей терапии после достигнутого снижения массы тела пациент вновь прибавляет в массе тела 3 кг и более. Длительность лечения не должна превышать 1 года, поскольку в отношении более продолжительного периода приема сибутрамина данные об эффективности и безопасности отсутствуют.Treatment with the drug should not last more than 3 months in patients who do not respond well to therapy, i.e. which within 3 months of treatment cannot achieve a decrease in body weight of 5% from the initial indicator. Treatment should not be continued if, with further therapy after the achieved decrease in body weight, the patient again adds 3 kg or more in body weight. The duration of treatment should not exceed 1 year, since for a longer period of taking sibutramine, efficacy and safety data are not available.
Лечение комбинированным средством должно осуществляться в комплексе с диетой и физическими упражнениями под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения.Treatment with a combination agent should be carried out in conjunction with a diet and exercise under the supervision of a physician with practical experience in treating obesity.
Поскольку метформин выводится почками, перед началом приема препарата и регулярно в последующем необходимо определять КК: не реже одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2-4 раза в год у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с КК на нижней границе нормы.Since metformin is excreted by the kidneys, it is necessary to determine QC before taking the drug and regularly thereafter: at least once a year in patients with normal renal function, and 2-4 times a year in elderly patients, as well as in patients with CC on the lower the border of the norm.
Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету (но не менее 1000 ккал/сут).Patients are advised to continue on a diet with an even intake of carbohydrates throughout the day. Overweight patients are advised to continue to follow a low-calorie diet (but not less than 1000 kcal / day).
Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.It is recommended that regular laboratory tests be performed to monitor diabetes.
Средство следует применять только в тех случаях, когда все немедикаментозные мероприятия по снижению массы тела малоэффективны - если снижение массы тела в течение 3-х месяцев составило менее 5 кг. Лечение средством должно осуществляться в рамках комплексной терапии по снижению массы тела под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения. Комплексная терапия включает в себя как изменение диеты и образа жизни, так и увеличение физической активности. Важным компонентом терапии является создание предпосылок к стойкому изменению пищевого поведения и образа жизни, которые необходимы для сохранения достигнутого снижения массы тела и после отмены медикаментозной терапии. Пациентам необходимо в рамках терапии препаратом изменить свой жизненный уклад и привычки таким образом, чтобы после завершения лечения обеспечить сохранение достигнутого уменьшения массы тела. Пациенты должны четко представлять себе, что несоблюдение этих требований приведет к повторному увеличению массы тела и повторным обращениям к лечащему врачу.The tool should be used only in cases where all non-drug measures to reduce body weight are ineffective - if the decrease in body weight for 3 months was less than 5 kg. Treatment with the drug should be carried out as part of complex therapy to reduce body weight under the supervision of a doctor with practical experience in treating obesity. Complex therapy includes both a change in diet and lifestyle, and an increase in physical activity. An important component of therapy is the creation of prerequisites for a persistent change in eating behavior and lifestyle, which are necessary to maintain the achieved reduction in body weight even after drug therapy is discontinued. Patients, as part of drug therapy, need to change their lifestyle and habits in such a way that, after treatment is completed, ensure that the achieved decrease in body weight is maintained. Patients should clearly understand that failure to comply with these requirements will lead to a repeated increase in body weight and repeated visits to the attending physician.
У пациентов, принимающих, необходимо измерять артериальное давление и частоту сердечных сокращений. В первые 3 месяца лечения эти параметры следует контролировать каждые 2 недели, а затем ежемесячно. Если во время двух визитов подряд выявляется увеличение частоты сердечных сокращений в покое ≥10 ударов в минуту или систолического/диастолического давления ≥10 мм рт.ст., необходимо прекратить лечение. У пациентов с артериальной гипертензией, у которых на фоне гипотензивной терапии артериальное давление выше 145/90 мм. рт.ст., этот контроль должен проводиться особенно тщательно и, при необходимости, через более короткие интервалы. У пациентов, у которых артериальное давление дважды при повторном измерении превышало 145/90 мм рт.ст., лечение препаратом должно быть приостановлено.In patients taking, it is necessary to measure blood pressure and heart rate. In the first 3 months of treatment, these parameters should be monitored every 2 weeks, and then monthly. If, during two consecutive visits, an increase in resting heart rate ≥10 beats per minute or systolic / diastolic pressure ≥10 mm Hg is detected, treatment should be discontinued. In patients with arterial hypertension, in whom, against the background of antihypertensive therapy, blood pressure is higher than 145/90 mm. Hg, this control should be carried out especially carefully and, if necessary, at shorter intervals. In patients in whom blood pressure twice during repeated measurement exceeded 145/90 mm Hg, treatment with the drug should be suspended.
У пациентов с синдромом апноэ во сне необходимо особенно тщательно контролировать артериальное давление.In patients with sleep apnea syndrome, blood pressure should be monitored especially carefully.
Хотя клинические данные о привыкании к сибутрамину отсутствуют, следует выяснить, не было ли в анамнезе пациента случаев лекарственной зависимости, и обратить внимание на возможные признаки злоупотребления лекарственными препаратами.Although clinical data on addiction to sibutramine are not available, it should be ascertained whether there were any cases of drug dependence in the patient’s history and pay attention to possible signs of drug abuse.
Форма выпускаRelease form
Набор: таблетки 850 мг + капсулы 10 мг + 184 мг; таблетки 850 мг + капсулы 15 мг + 178,5 мг.Set: 850 mg tablets + 10 mg capsules + 184 mg; 850 mg tablets + 15 mg capsules + 178.5 mg.
По 10, 60 таблеток метформина + целлюлозы микрокристаллической в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.10, 60 tablets of metformin + microcrystalline cellulose in blister strip packaging from a film of polyvinyl chloride and aluminum foil printed varnished.
По 7, 10, 14 или 15 капсул сибутрамина + целлюлозы микрокристаллической в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.On 7, 10, 14 or 15 capsules of sibutramine + microcrystalline cellulose in a blister strip packaging from a film of polyvinyl chloride and varnished aluminum foil.
По 7, 10, 14, 15, 28, 30, 60, 90, 120, 150, 160 или 180 капсул сибутрамина + целлюлозы микрокристаллической в контейнер полимерный для лекарственных средств.On 7, 10, 14, 15, 28, 30, 60, 90, 120, 150, 160 or 180 capsules of sibutramine + microcrystalline cellulose in a polymer container for medicines.
По 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100 или 120 таблеток метформина + целлюлозы микрокристаллической в банки полимерные для лекарственных средств.For 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100 or 120 tablets of metformin + microcrystalline cellulose in polymer jars for medicines.
По 1 банке, содержащей таблетки метформина + целлюлозы микрокристаллической и по 1 контейнеру, содержащему капсулы сибутрамина + целлюлозы микрокристаллической или по 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 или 22 контурных ячейковых упаковок, содержащих таблетки метформина + целлюлозы микрокристаллической и по 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 контурных ячейковых упаковок, содержащих капсулы сибутрамина + целлюлозы микрокристаллической, соответственно, вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.1 jar containing microcrystalline metformin + cellulose tablets and 1 container containing microcrystalline sibutramine + microcrystalline capsules or 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, or 22 blister packs, containing metformin + microcrystalline cellulose tablets and 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, or 11 blister packs containing sibutramine + microcrystalline capsules, respectively, are placed in a pack with instructions for use from cardboard.
Приготовление таблеток содержащих метформин и целлюлозу микрокристаллическую, а также капсул сибутрамина и целлюлозы микрокристаллической осуществляется следующим образом:The preparation of tablets containing metformin and microcrystalline cellulose, as well as capsules of sibutramine and microcrystalline cellulose, is as follows:
Приготовление таблеток.Preparation of pills.
Подготавливают очищенную воду, например с помощью установки мембранной обратноосмотической двухступенчатой "Альмус 330". Осуществляют развешивание сырья, где:Prepared purified water, for example, by installing a membrane reverse osmosis two-stage "Almus 330". Carry out the hanging of raw materials, where:
Метформина гидрохлорида 3502,0Metformin hydrochloride 3502.0
МКЦ 26,265MCC 26.265
Кроскармеллоза натрия 52,53Croscarmellose sodium 52.53
Повидон (ПВП) в смесь 43,775Povidone (PVP) in the mixture 43,775
Повидон (ПВП) в раствор 105,06Povidone (PVP) in solution 105.06
Магния стеарат 35,02Magnesium Stearate 35.02
Вода очищенная 420,24Purified water 420.24
После чего приготовливают гранулирующий раствор путем смешивания воды очищенной 420,24 и Повидон (ПВП) 105,06 г. Раствор перемешивают в приблизительно в течение 60 минут. Далее смешивают метформина гидрохлорида, кроскармеллозу натрия и МКЦ, и добавляют раствор Повидона, перемешивают в течение 30 секунд с последующей фильтраций через сито с размером ячеек 1 мм. Получившийся гранулят высушивают при температуре 55°С в течение 5-20 минут. Далее гранулят опудривают магнием стеаратом. Из получившейся смеси для таблетирования осуществляют формирование таблеток с последующим анализом подлинности, распадаемости, растворения, наличия посторонних примесей, количественным определением. После чего таблетку помещают в блистер и запаивают в нем.Then a granulating solution is prepared by mixing purified water 420.24 and Povidone (PVP) 105.06 g. The solution is stirred for approximately 60 minutes. Next, metformin hydrochloride, croscarmellose sodium and MCC are mixed, and a Povidone solution is added, stirred for 30 seconds, followed by filtration through a sieve with a mesh size of 1 mm. The resulting granulate is dried at a temperature of 55 ° C for 5-20 minutes. Next, the granulate is dusted with magnesium stearate. From the resulting mixture for tabletting, tablets are formed, followed by analysis of authenticity, disintegration, dissolution, the presence of impurities, and quantification. Then the tablet is placed in a blister and sealed in it.
Получившейся продукт содержит примеси 1 - цианогуанидина - не более 0,02%. Любой неидентифицированной примеси - не более 0,1%. Сумма примесей - не более 0,6%. Количественное определение, например, для дозировки 500 мг: от 475 мг до 525 мг; для дозировки 850 мг: от 808 мг до 893 мг для дозировки 1000 мг: от 950 мг до 1050 мг метформина гидрохлорида, считая на среднюю массу одной таблеткиThe resulting product contains impurities of 1 - cyanoguanidine - not more than 0.02%. Any unidentified impurity - not more than 0.1%. The amount of impurities is not more than 0.6%. Quantitative determination, for example, for a dosage of 500 mg: from 475 mg to 525 mg; for a dosage of 850 mg: from 808 mg to 893 mg for a dosage of 1000 mg: from 950 mg to 1050 mg of metformin hydrochloride, based on the average weight of one tablet
Пример приготовления капсулCapsule Preparation Example
Осуществляют развешивание сырья, гдеCarry out the hanging of raw materials, where
Водопроводная вода поступает в комплекс водоочистки, далее проходит стадию фильтрации, откуда вода, очищенная, из отделения водоподготовки поступает в емкость для воды очищенной.Tap water enters the water treatment complex, then passes the filtration stage, from where the purified water from the water treatment department enters the purified water tank.
Субстанция сибутрамина гидрохлорида моногидрата поступает со склада в емкость для сибутрамина г/х моногидрата, далее происходит взвешивание, просеивание сырья на вибростоле. Отсеянное сырье поступает в емкость для отсева сибутрамина г/х моногидрата, остальное сырье поступает в емкость для просеивания сибутрамина г/х моногидрата, откуда попадает в смеситель барабанного типа.The substance of sibutramine hydrochloride monohydrate comes from the warehouse to the tank for sibutramine g / x monohydrate, then weighing, sifting of the raw material on the vibrating table takes place. The screened raw material enters the tank for screening sibutramine g / x monohydrate, the rest of the raw material enters the tank for sifting sibutramine g / x monohydrate, from where it enters the drum type mixer.
Целлюлоза микрокристаллическая поступает со склада в емкость для целлюлозы микрокристаллической, далее на весы электронные и в емкость для отвешивания целлюлозы микрокристаллической, откуда попадет в смеситель барабанного типа.Microcrystalline cellulose comes from the warehouse to the microcrystalline cellulose tank, then to the electronic balance and to the microcrystalline cellulose weighing tank, from where it gets into the drum type mixer.
Таким образом, в смеситель барабанного типа попадет сибутрамина г/х моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая и вспомогательные вещества. Из барабана смесь поступает в емкость для капсульной смеси, далее на весы электронные, далее в автоматическую машину для наполнения твердых капсул. Происходит фасовка по капсулам, далее каждая капсула проходит этап взвешивания на весах лабораторных. Далее три варианта: вариант 1 - капсулы попадают в емкость для кондиционных капсул, вариант 2 - в емкость для некондиционных капсул, вариант 3 - в емкость для брака. Далее кондиционные капсулы в машине для полировки капсул проходят данный этап и попадают в емкость для полированных капсул, откуда поступают в автомат упаковки капсул в контурную ячейковую упаковку. Одновременно, в автомат поступает фольга и пленка ПВХ. Далее ячейковая упаковка поступает в емкость для упаковки и одновременно с пачками со склада, попадает на стол для упаковки контурных ячейковых упаковок в пачки; для упаковки пачек в гофроящики. Далее упакованный продукт поступает на склад готовой продукции.Thus, sibutramine g / x monohydrate, microcrystalline cellulose and auxiliary substances will enter the drum type mixer. From the drum, the mixture enters the container for the capsule mixture, then to the electronic balance, then to the automatic machine for filling hard capsules. Capsule packing takes place, then each capsule goes through a weighing step on a laboratory balance. Then there are three options: option 1 - the capsules fall into the container for conditional capsules, option 2 - into the container for substandard capsules, option 3 - into the container for marriage. Further, the conditioned capsules in the capsule polishing machine go through this stage and end up in a container for polished capsules, from where they enter the capsule packaging machine in blister packs. At the same time, foil and PVC film enter the machine. Next, the cell packaging enters the container for packaging and at the same time with the bundles from the warehouse, gets on the table for packaging blister packs in packs; for packing packs in corrugated boxes. Next, the packaged product arrives at the finished goods warehouse.
Получившейся продукт содержит примеси с относительным временем: удерживания около 0,9 не более 1,0%. Содержание любой неидентифицированной примеси не более 0,1%. Суммарное содержание всех неидентифицированных примесей не более 1,0%. Количественное определение, например, для дозировки сибутрамина гидрохлорида моногидрата 10 мг должно быть от 9,0 до 11,0 мг и от 13,5 до 16,5 мг, соответственно для дозировки 15, считая на среднюю массу содержимого одной капсулы.The resulting product contains impurities with a relative time: retention of about 0.9 not more than 1.0%. The content of any unidentified impurity is not more than 0.1%. The total content of all unidentified impurities is not more than 1.0%. Quantitative determination, for example, for the dosage of sibutramine hydrochloride monohydrate 10 mg should be from 9.0 to 11.0 mg and 13.5 to 16.5 mg, respectively, for a dosage of 15, based on the average weight of the contents of one capsule.
Данное изобретение иллюстрируется следующими данными.The invention is illustrated by the following data.
Влияние метформина и сибутрамина, а также микрокристаллической целлюлозы в составе фармацевтической комбинации согласно изобретению на контроль массы тела при усиленном питании и на уровень содержания глюкозы в крови было исследовано на группе из 595 пациентов, женщинах и/или мужчинах в возрасте 35-55 лет, проявляющих, в частности признаки ожирения с индексом массы тела 27 кг/м2 и имеющие признаки диабета II типа.The effect of metformin and sibutramine, as well as microcrystalline cellulose in the pharmaceutical combination according to the invention on body weight control with enhanced nutrition and blood glucose levels was studied in a group of 595 patients, women and / or men aged 35-55 years, showing in particular signs of obesity with a body mass index of 27 kg / m 2 and having signs of type II diabetes.
Влияние фармацевтической комбинации, содержащей сибутрамина гидрохлорида моногидрат, микрокристаллическую целлюлозу и метформина гидрохлорид, на контроль массы тела было изучено при усиленном питании со спортивными нагрузками средней степени: мужчины получали 3600-4000 ккал в день, женщины - 2800-3200 ккал в день. Пациенты получали фармацевтическую композицию в виде набора капсул и таблеток.The effect of the pharmaceutical combination containing sibutramine hydrochloride monohydrate, microcrystalline cellulose and metformin hydrochloride on body weight control was studied with enhanced nutrition with moderate exercise loads: men received 3600-4000 kcal per day, women - 2800-3200 kcal per day. Patients received a pharmaceutical composition in the form of a set of capsules and tablets.
В исследовании было достоверно доказано преимущество комбинированной терапии сибутрамином и метформином, а также микрокристаллической целлюлозы как относительно снижении веса (табл. 1), так и контроля уровня содержания глюкозы в крови (табл. 2), по сравнению с аналогами. Действие комбинации носило ярко выраженный дозозависимый эффект, что позволило определить нам оптимальный диапазон доз.In the study, the advantage of combination therapy with sibutramine and metformin, as well as microcrystalline cellulose, both with respect to weight reduction (Table 1) and control of the level of glucose in the blood (Table 2), in comparison with analogues, was reliably proved. The combination had a pronounced dose-dependent effect, which allowed us to determine the optimal range of doses.
Из представленных экспериментальных данных видно, что комбинация обладает выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в значительном повышении эффективности воздействия при совместном применении метформина, сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы при избыточном весе и/или ожирении, в частности, при сахарном диабете II типа. Обнаруженный синергетический эффект совместного использования метформина, сибутрамина и микрокристаллической целлюлозы в заявленных соотношениях позволяет усилить их терапевтическое действие и, тем самым, обеспечить профилактическую защиту и оптимизировать лечение больных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом II типа или метаболическим синдромом.From the presented experimental data, it can be seen that the combination has a pronounced synergistic effect, which manifests itself in a significant increase in the effectiveness of the effect with the combined use of metformin, sibutramine and microcrystalline cellulose with excess weight and / or obesity, in particular, with type II diabetes mellitus. The synergistic effect of the combined use of metformin, sibutramine and microcrystalline cellulose in the stated ratios allows us to enhance their therapeutic effect and, thus, provide preventive protection and optimize the treatment of patients with overweight and / or obesity, including type II diabetes mellitus or metabolic a syndrome.
Claims (6)
сибутрамин или его соли 4-17 мг,
метформин или его соли 800-2700 мг,
целлюлоза микрокристаллическая (25-153,4), или (153,6-158,4), или (158,6-500) мг.1. A pharmaceutical combination for the treatment and / or prevention of disorders associated with overweight and / or obesity, comprising as components metformin or its salt, sibutramine or its salt, as well as microcrystalline cellulose in a daily dose:
sibutramine or its salts 4-17 mg,
metformin or its salts 800-2700 mg,
microcrystalline cellulose (25-153.4), or (153.6-158.4), or (158.6-500) mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014125306/15A RU2552926C1 (en) | 2014-06-23 | 2014-06-23 | Pharmaceutical combination for treating and/or preventing disorders related to overweight and/or obesity, and based method of treating |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014125306/15A RU2552926C1 (en) | 2014-06-23 | 2014-06-23 | Pharmaceutical combination for treating and/or preventing disorders related to overweight and/or obesity, and based method of treating |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2552926C1 true RU2552926C1 (en) | 2015-06-10 |
Family
ID=53295151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014125306/15A RU2552926C1 (en) | 2014-06-23 | 2014-06-23 | Pharmaceutical combination for treating and/or preventing disorders related to overweight and/or obesity, and based method of treating |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2552926C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114028370A (en) * | 2021-11-10 | 2022-02-11 | 中山大学 | Composition with effects of preventing and treating obesity and related diseases and application thereof |
| RU2767879C1 (en) * | 2021-06-01 | 2022-03-22 | Румиса Рамзановна Бериханова | Method for correcting metabolic disorders in perimenopausal women |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1307264B1 (en) * | 2000-07-28 | 2004-10-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New pharmaceutical composition |
| WO2010151565A2 (en) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Metabolous Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for the treatment of obesity |
| WO2011009115A2 (en) * | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Metabolous Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for the treatment of obesity |
| MX2009010752A (en) * | 2009-10-05 | 2011-04-20 | Medix S A De C V Prod | Novel pharmaceutical composition for treating overweight, obesity and/or the metabolic complications thereof. |
-
2014
- 2014-06-23 RU RU2014125306/15A patent/RU2552926C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1307264B1 (en) * | 2000-07-28 | 2004-10-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New pharmaceutical composition |
| WO2010151565A2 (en) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Metabolous Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for the treatment of obesity |
| WO2011009115A2 (en) * | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Metabolous Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for the treatment of obesity |
| MX2009010752A (en) * | 2009-10-05 | 2011-04-20 | Medix S A De C V Prod | Novel pharmaceutical composition for treating overweight, obesity and/or the metabolic complications thereof. |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ШИШКИН А.Н. и др., Классические и современные представления о метаболическом синдроме. Часть 3. Лечение и профилактика, Вестник Санкт-Петербургского Университета, 2009, вып. 3, с. 27-37. CAMILO M. G. at al, Sibutramine versus Metformin: assessment of anthropometric, lipid and glycemic parameters in obese and overweight high-risk patients, Rev CiÊnc Farm BÁsica Apl., 2012, 33(1), рр.49-55 . Love-Osborne K. et al., Addition of metformin to a lifestyle modification program in adolescents with insulin resistance, J. Pediatr., 2008, v. 152, N 6, рр. 817-822 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2767879C1 (en) * | 2021-06-01 | 2022-03-22 | Румиса Рамзановна Бериханова | Method for correcting metabolic disorders in perimenopausal women |
| CN114028370A (en) * | 2021-11-10 | 2022-02-11 | 中山大学 | Composition with effects of preventing and treating obesity and related diseases and application thereof |
| CN114028370B (en) * | 2021-11-10 | 2023-10-24 | 中山大学 | Composition with effects of preventing and treating obesity and related diseases and application thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2640561C2 (en) | Increase of drug bidostasticity at therapy by naltrexone | |
| CA2693992A1 (en) | Methods of improving the pharmacokinetics of doxepin | |
| RU2201272C2 (en) | Application of inhibitors of gastro- intestinal lipase | |
| RU2552926C1 (en) | Pharmaceutical combination for treating and/or preventing disorders related to overweight and/or obesity, and based method of treating | |
| RU2530628C1 (en) | Pharmaceutical composition and kit for treating and/or preventing obesity-related disorders, and method of treating and/or preventing obesity-related disorders | |
| CN101897698A (en) | Sugar-lowering drug composition containing vildagliptin and B vitamins and application thereof | |
| CN104840480B (en) | Metformin/folic acid/vitamin B12New application of pharmaceutical composition | |
| JP5571000B2 (en) | Combination of metformin and MTP inhibitor | |
| Agent | PrAPO-METFORMIN ER | |
| ITFI20010126A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR ORAL USE, CONTAINING, IN COMBINATION, METFORMIN AND GLYCLAZIDE | |
| Tuli | Evaluation of Pharmaceutical Equivalence of Two Different Brands (Limaryl and Dactus) of Glimepiride Tablets (2mg) Available in Bangladesh | |
| RU2781141C2 (en) | Increase in bioavailability of drugs in therapy with naltrexone | |
| Agent | PrGPC-METFORMIN XR | |
| US20100247637A1 (en) | Compositions and pharmaceutical forms for the oral administration of thyroid hormones able to combat the action of sequestrants in the gastrointestinal tract | |
| AU2009204796B2 (en) | Combination of metformin and an MTP inhibitor | |
| DK201200198Y4 (en) | Compositions containing cetilistate | |
| WO2012011118A2 (en) | Development of a fixed dose combination dosage form containing ramipril and carvedilol | |
| Nithin Kumar | Formulation and Evaluation of Bilayer Tablets of Losartan Potassium for Immediate Release and Metformin Hydrochloride for Sustained Release | |
| BESYLATE | N. RAJESWAR REDDY | |
| CN101340903A (en) | Combinations of metformin and meglitinide | |
| EA022732B1 (en) | Pharmaceutical composition and set for prevention and treatment of disorders, associated with excessive weight or obesity, use thereof and method for prevention and treatment of disorders, associated with excessive weight or obesity | |
| CA3239386A1 (en) | Increasing drug bioavailability in naltrexone therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20151125 |