RU2781141C2

RU2781141C2 - Increase in bioavailability of drugs in therapy with naltrexone

Info

Publication number: RU2781141C2
Application number: RU2017144631A
Authority: RU
Inventors: Шон ФЛАНАГАН; Эдуардо ДУНАЕВИЧ
Original assignee: Орексиджен Терапьютикс, Инк.
Priority date: 2010-12-03
Filing date: 2011-12-02
Publication date: 2022-10-06

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: in the present invention, a method for the treatment of overweight or obesity is proposed, including the administration of a pharmaceutical composition containing therapeutically effective amount of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and bupropion or its pharmaceutically acceptable salt, providing availability control when taken with food, which does not contain high-fat food.

EFFECT: obtaining a method for the treatment of overweight or obesity.

8 cl, 1 dwg, 4 tbl, 4 ex

Description

[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/419395, поданной 3 декабря 2010 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.[1] The present application claims priority from U.S. Provisional Application No. 61/419,395, filed Dec. 3, 2010, the contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

Область техникиTechnical field

[2] Настоящее изобретение относится к композициям, применениям, способам и наборам для повышения биодоступности лекарственных средств при терапии налтрексоном.[2] The present invention relates to compositions, uses, methods and kits for enhancing the bioavailability of drugs in naltrexone therapy.

Описание предшествующего уровня техникиDescription of the prior art

[3] Лекарственную терапию с применением налтрексона, включая комбинированную терапию с применением бупропиона, исследуют на предмет применения для лечения различных патологических состояний, включая избыточный вес и ожирение, факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, инсулинорезистентность, пищевую зависимость, состояния, связанные с висцеральным жиром, курение и большую депрессию. Несмотря на возможность применения налтрексона в ежедневном или иных видах систематического лечения, утвержденные в настоящее время инструкции по медицинскому применению препаратов, содержащих налтрексон, не содержат ссылок на исследования, в которых рассматривается воздействие принимаемой пищи на фармакокинетику. Кроме того, в утвержденной в настоящее время инструкции по применению WELLBUTRIN SR® описано воздействие принимаемой пищи на экспозицию бупропиона, но сообщается только об 11%-ном увеличении максимальной концентрации в плазме (С_max) и 17%-ном увеличении площади под кривой концентрация-время (ППК). Таким образом, инструкция по применению налтрексона, отдельно или в комбинации с бупропионом, не содержит указаний или ограничений, касающихся пищи или ее воздействия.[3] Naltrexone drug therapy, including bupropion combination therapy, is being investigated for use in the treatment of various medical conditions, including overweight and obesity, risk factors for cardiovascular disease, insulin resistance, nutritional dependence, conditions associated with visceral fat, smoking and major depression. Despite the possibility of using naltrexone in daily or other types of systemic treatment, currently approved instructions for medical use of preparations containing naltrexone do not contain references to studies that consider the effect of food intake on pharmacokinetics. In addition, the currently approved WELLBUTRIN SR® prescribing information describes the effect of food intake on bupropion exposure, but only reports an 11% increase in maximum plasma concentration (C _max ) and a 17% increase in area under the concentration- time (PPC). Thus, the instructions for use of naltrexone, alone or in combination with bupropion, do not contain instructions or restrictions regarding food or its effects.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

[4] В настоящем изобретении было выявлено неожиданное воздействие пищи при проведении лекарственной терапии с применением налтрексона. В настоящей заявке описаны клинические испытания, которые показывают, что введение налтрексона и бупропиона с пищей неожиданно увеличивает биодоступность каждого из указанных лекарственных средств, что указывает на положительное воздействие пищи. Например, введение субъекту, страдающему избыточным весом или ожирением, лекарственного средства для снижения веса, содержащего налтрексон и бупропион, с высокожирным, высококалорийным рационом питания увеличивает C_max и ППК каждого из указанных лекарственных средств, тем самым повышая эффективность лекарственного средства нацеленного на снижение веса. Несмотря на то, что обычно не рекомендуется принимать или употреблять высокожирную, высококалорийную пищу одновременно с видами лечения, которые обычно влекут за собой пищевые ограничения (например, лечением избыточного веса или ожирения, факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, инсулинорезистентности, пищевой зависимости или состояний, связанных с висцеральным жиром), в способах, описанных в настоящей заявке, предложены виды терапии, которые включают применение монотерапии или комбинированной терапии налтрексоном с разнообразной пищей.[4] In the present invention, an unexpected effect of food during drug therapy using naltrexone was revealed. This application describes clinical trials that show that the administration of naltrexone and bupropion with food unexpectedly increases the bioavailability of each of these drugs, which indicates a positive effect of food. For example, administering to an overweight or obese subject a weight loss drug containing naltrexone and bupropion in a high-fat, high-calorie diet increases the _Cmax and AUC of each of these drugs, thereby increasing the efficacy of the weight loss drug. Although it is generally not recommended to take or consume high-fat, high-calorie foods at the same time as treatments that typically involve dietary restrictions (eg, treatments for overweight or obesity, risk factors for cardiovascular disease, insulin resistance, food addiction, or conditions associated with visceral fat), the methods described herein provide therapies that include the use of naltrexone monotherapy or combination therapy with a varied diet.

[5] Принимая во внимание соображения, описанные в настоящей заявке, существует потребность в способах, которые учитывают положительное воздействие пищи, связанное с монотерапией и комбинированной терапией налтрексоном, включая способы увеличения биодоступности лекарственных средств, обеспечения улучшенной терапии и обеспечения субъектов информацией, касающейся указанного воздействия. В настоящей заявке предложены способы и наборы, которые основаны на указанных неожиданных результатах, включая способы и наборы, которые улучшают терапию налтрексоном и комбинированную терапию налтрексоном/бупропионом.[5] In view of the considerations described in this application, there is a need for methods that take into account the positive effects of food associated with monotherapy and combination therapy with naltrexone, including ways to increase the bioavailability of drugs, provide improved therapy and provide subjects with information regarding these effects. . The present application provides methods and kits that build on these unexpected results, including methods and kits that improve naltrexone therapy and naltrexone/bupropion combination therapy.

На фигуре 1 изображена последовательность лечения в ходе расширенного исследования фармакокинетики.The figure 1 depicts the sequence of treatment during an extended study of pharmacokinetics.

[6] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения избыточного веса или ожирения, включающий выявление субъекта, страдающего избыточным весом или ожирением, и введение субъекту с пищей терапевтически эффективного количества налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли.[6] In one embodiment, the present invention provides a method for treating overweight or obesity, comprising identifying an overweight or obese subject and administering to the subject with food a therapeutically effective amount of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[7] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ обеспечения субъекта лечением налтрексоном, включающий: обеспечение субъекта, нуждающегося в этом, налтрексоном или его фармацевтически приемлемой солью и обеспечение субъекта информацией в напечатанном виде, указывающей, что прием налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей приводит к увеличению биодоступности налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению с приемом такого же количества налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли без пищи.[7] In one embodiment, the present invention provides a method of providing a subject with naltrexone treatment, comprising: providing a subject in need thereof with naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and providing the subject with printed information indicating that taking naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof with food leads to an increase in the bioavailability of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt compared to taking the same amount of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt without food.

[8] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ обеспечения субъекта лечением налтрексоном, включающий: обеспечение субъекта, нуждающегося в этом, налтрексоном или его фармацевтически приемлемой солью и обеспечение субъекта инструкциями по приему налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей.[8] In one embodiment, the present invention provides a method of providing a subject with naltrexone treatment, comprising: providing a subject in need thereof with naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and providing the subject with instructions for taking naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof with food.

[9] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ обеспечения субъекта улучшенной терапией налтрексоном, включающий введение субъекту с пищей налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, находящемся в диапазоне от примерно 4 мг до примерно 32 мг в сутки.[9] In one embodiment, the present invention provides a method of providing a subject with improved naltrexone therapy, comprising administering to the subject with food naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount ranging from about 4 mg to about 32 mg per day.

[10] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен набор, содержащий емкость, которая содержит по меньшей мере одну лекарственную форму, содержащую налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль, и информацию в напечатанном виде, связанную с емкостью, причем указанная напечатанная информация говорит о том, что прием налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей приводит к увеличению биодоступности налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению с приемом такого же количества налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли без пищи.[10] In one embodiment, the present invention provides a kit containing a container that contains at least one dosage form containing naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and printed information associated with the container, and said printed information indicates that that taking naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt with food results in an increase in the bioavailability of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt compared to taking the same amount of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt without food.

[11] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен набор, содержащий по меньшей мере одну лекарственную форму, содержащую налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль, и связанную с ней информацию в напечатанном виде, предписывающую субъекту принимать налтрексон с пищей.[11] In one embodiment, the present invention provides a kit containing at least one dosage form containing naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and associated printed information directing a subject to take naltrexone with food.

[12] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ обеспечения субъекта режимом, нацеленным на снижение веса, включающий: выявление субъекта, нуждающегося в лечении избыточного веса или ожирения, консультирование субъекта с целью внесения в его образ жизни изменений, включающих улучшение рациона питания и физические упражнения, и обеспечение субъекта композицией, содержащей налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль, с инструкциями по приему указанной композиции с пищей.[12] In one embodiment, the present invention provides a method of providing a subject with a regimen aimed at weight loss, including: identifying a subject in need of treatment for overweight or obesity, counseling the subject to make changes in his lifestyle, including improving the diet and exercising; and providing the subject with a composition comprising naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with instructions for taking said composition with food.

[13] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ максимизации эффективности лечения избыточного веса или ожирения, включающий: чтение этикетки продукта, которая содержит информацию, касающуюся биодоступности композиции при приеме с пищей или без нее, при этом указанная композиция содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль; определение на основании информации на этикетке продукта увеличивает ли прием указанной композиции с пищей или без нее биодоступность указанной композиции, и ее введение с пищей на основании выяснения того, что введение указанной композиции с пищей увеличивает биодоступность указанной композиции.[13] In one embodiment, the present invention provides a method for maximizing the effectiveness of the treatment of overweight or obesity, including: reading the product label, which contains information regarding the bioavailability of the composition when taken with or without food, while the specified composition contains naltrexone or its pharmaceutical an acceptable salt and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof; determining, based on information on the product label, whether taking said composition with or without food increases the bioavailability of said composition, and administering it with food based on finding that administering said composition with food increases the bioavailability of said composition.

[14] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ максимизации эффективности лечения избыточного веса или ожирения пациента, включающий: чтение этикетки продукта, которая содержит информацию, касающуюся биодоступности композиции при приеме с пищей или без нее, при этом указанная композиция содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль, определение на основании информации на этикетке продукта, увеличивает ли введение указанной композиции с пищей или без нее биодоступность указанной композиции, и предписывание пациенту принимать указанную композицию с пищей на основании выяснения того, что введение указанной композиции с пищей увеличивает биодоступность указанной композиции.[14] In one embodiment, the present invention provides a method for maximizing the effectiveness of treating an overweight or obese patient, comprising: reading a product label that contains information regarding the bioavailability of the composition when taken with or without food, while said composition contains naltrexone or its a pharmaceutically acceptable salt and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof, determining from the information on the product label whether administering said composition with or without food increases the bioavailability of said composition, and instructing the patient to take said composition with food based on finding that administering said composition with food increases the bioavailability of said composition.

[15] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ улучшения соблюдения пациентом инструкций по приему композиции для снижения веса с пищей, включающий: обеспечение пациента композицией для снижения веса, содержащей налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль, предписывание пациенту принимать указанную композицию для снижения веса с пищей и улучшение соблюдения пациентом приема указанной композиции с пищей путем информирования указанного пациента о том, что прием указанной композиции с пищей увеличивает биодоступность указанной композиции по сравнению с приемом того же количества указанной композиции без пищи.[15] In one embodiment, the present invention provides a method for improving patient compliance with instructions for taking a weight loss composition with food, comprising: providing the patient with a weight loss composition containing naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof, prescribing the patient to take said weight loss composition with food and improve patient compliance with said composition with food by informing said patient that taking said composition with food increases the bioavailability of said composition compared to taking the same amount of said composition without food.

[16] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ обеспечения одобренного FDA (Food and Drug Administration, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США) лекарственного средства для снижения веса, включающий: снабжение субъекта композицией, содержащей налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль, и одобренной FDA этикеткой продукта для композиции, содержащей информацию, касающуюся биодоступности указанной композиции при приеме с пищей или без нее.[16] In one embodiment, the present invention provides a method for providing an FDA (Food and Drug Administration) approved weight loss drug, comprising: providing a subject with a composition containing naltrexone or a pharmaceutically acceptable thereof salt and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an FDA-approved product label for the composition containing information regarding the bioavailability of said composition with or without food.

[17] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от примерно 4 мг до примерно 32 мг в сутки; количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от примерно 90 мг до примерно 360 мг в сутки; налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой неизолированный состав налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли; по меньшей мере один из компонентов, представляющих собой налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль, находится в составе с замедленным высвобождением; каждый из компонентов, представляющих собой налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль, находится в составе с замедленным высвобождением; налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно с бупропионом или его фармацевтически приемлемой солью; налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль вводят до или после бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли; налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль и бупропион или его фармацевтически приемлемая соль входят в состав единичной лекарственной формы; указанная единичная лекарственная форма выбрана из группа, состоящей из пилюли, таблетки и капсулы; налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят или указанные соединения подходят для введения один или более раз в сутки; налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят или указанные соединения подходят для введения два или более раз в сутки; активность налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, нацеленная на снижение веса, увеличивается по сравнению с введением того же количества любого указанного соединения по отдельности; налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль находится в составе с замедленным высвобождением; бупропион или его фармацевтически приемлемая соль находится в составе с замедленным высвобождением; и/или налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль и бупропион или его фармацевтически приемлемая соль совместно входят в состав единичной лекарственной формы, причем указанная единичная лекарственная форма содержит или примерно содержит 4 мг, 8 мг или 16 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и содержит или примерно содержит 90 мг или 180 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, и где каждое из соединений, представляющих собой налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль, находится в составе с замедленным высвобождением.[17] In any of the embodiments of the present invention proposed in this application, the amount of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt is in the range from about 4 mg to about 32 mg per day; the amount of bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in the range of about 90 mg to about 360 mg per day; naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a non-isolated formulation of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof; at least one of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in a sustained release formulation; each of the naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in a sustained release formulation; naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered simultaneously with bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof; naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered before or after bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof; naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof are in unit dosage form; said unit dosage form is selected from the group consisting of pills, tablets and capsules; naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered, or said compounds are suitable for administration one or more times a day; naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered, or said compounds are suitable for administration two or more times a day; weight loss activity of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof is increased compared to administration of the same amount of either said compound alone; naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in a sustained release formulation; bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in a sustained release formulation; and/or naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof are together in a unit dosage form, wherein said unit dosage form contains or approximately contains 4 mg, 8 mg or 16 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and contains or contains approximately 90 mg or 180 mg of bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and wherein each of the compounds being naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in a sustained release formulation.

[18] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, биодоступность налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли увеличивается по сравнению с биодоступностью налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, введенных без пищи в таком же количестве; повышение биодоступности включает повышение максимальной концентрации в плазме (C_max) или степени всасывания (ППК) налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли; повышение биодоступности включает повышение C_max в диапазоне от примерно 91% до примерно 271% и повышение ППК в диапазоне от примерно 70% до примерно 107% при приеме налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли во время приема пищи по сравнению с таким же количеством налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, принятыми натощак; повышение биодоступности включает примерно 3,7-кратное повышение C_max и примерно 2,1-кратное повышение ППК при приеме налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли во время приема пищи по сравнению с таким же количеством налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, принятыми натощак; и/или повышение биодоступности включает примерно 1,9-кратное повышение C_max и примерно 1,7-кратное повышение ППК при приеме налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли во время приема пищи по сравнению с таким же количеством налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, принятыми натощак.[18] In any of the embodiments of the present invention proposed in this application, the bioavailability of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt is increased compared to the bioavailability of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt administered without food in the same amount; increasing bioavailability includes increasing the maximum plasma concentration (C _max ) or the degree of absorption (AUC) of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt; increased bioavailability includes an increase in _Cmax ranging from about 91% to about 271% and an increase in AUC ranging from about 70% to about 107% when naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is taken with food compared to the same amount of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt taken on an empty stomach; increased bioavailability includes an approximately 3.7-fold increase in C _max and an approximately 2.1-fold increase in AUC when taking naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt during meals compared with the same amount of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt taken on an empty stomach; and/or the increase in bioavailability includes an approximately 1.9-fold increase in C _max and an approximately 1.7-fold increase in AUC when taking naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt during meals compared with the same amount of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt taken on an empty stomach.

[19] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, способ дополнительно включает введение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли в виде нескольких доз, разделенных во времени, где по меньшей мере одну из доз, разделенных во времени, вводят с пищей; указанный способ дополнительно включает введение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли в виде нескольких доз, разделенных во времени, где каждую из доз, разделенных во времени, вводят с пищей; указанный способ дополнительно включает обеспечение или введение бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли; налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль обеспечивают или вводят в количестве, находящемся в диапазоне или в примерном диапазоне от 4 мг до 32 мг в сутки; и/или бупропион или его фармацевтически приемлемую соль обеспечивают или вводят в количестве, находящемся в диапазоне или в примерном диапазоне от 90 мг до 360 мг в сутки.[19] In any of the embodiments of the present invention proposed in this application, the method further includes the introduction of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and bupropion or its pharmaceutically acceptable salt in multiple doses separated in time, where at least one of the doses, separated in time, administered with food; said method further comprising administering naltrexone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and bupropion, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as multiple time-separated doses, where each of the time-separated doses is administered with food; said method further comprising providing or administering bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof; naltrexone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided or administered in an amount in or about a range of 4 mg to 32 mg per day; and/or bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided or administered in an amount in the range, or about the range, of 90 mg to 360 mg per day.

[20] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, указанная пища включает высокожирную пищу, и/или указанная пища включает пищу, выбранную из группы, состоящей из умеренно калорийной, умеренно жирной пищи, содержащей или примерно содержащей 575 калорий, и в которой жиры составляют или примерно составляют 23% от общей калорийности; высококалорийной, высокожирной пищи для одноразового приема, содержащей или примерно содержащей 1000 калорий, в которой жиры, составляют или примерно составляют 50% от общей калорийности, и пищи для одноразового приема, которая находится в диапазоне, ограниченном умеренно калорийной, умеренно жирной пищей и высококалорийной, высокожирной пищей.[20] In any of the embodiments of the present invention proposed in this application, the specified food includes a high-fat food, and/or the specified food includes a food selected from the group consisting of a moderately caloric, moderately fatty food containing or approximately containing 575 calories, and in which fats make up or about 23% of the total calories; a high-calorie, high-fat single meal containing or approximately 1,000 calories in which fat is or approximately 50% of the total calories; high fat food.

[21] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, указанный субъект имеет избыточный вес или тучный, и/или указанный субъект страдает ожирением или избыточным весом, и терапевтически эффективное количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли обеспечивают или вводят для лечения ожирения или избыточного веса.[21] In any of the embodiments of the present invention proposed in this application, the specified subject is overweight or obese, and/or the specified subject is obese or overweight, and a therapeutically effective amount of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and bupropion or its pharmaceutically acceptable an acceptable salt is provided or administered for the treatment of obesity or overweight.

[22] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту в соответствии с инструкциями, описанными в настоящей заявке; информация в напечатанном виде говорит о том, что повышение биодоступности включает повышение C_max или ППК налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли; указанная информация в напечатанном виде указывает на повышение C_max в диапазоне или примерном диапазоне от 91% до 271% и повышение ППК в диапазоне или примерном диапазоне от 70% до 107% при приеме налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли во время приема пищи по сравнению с таким же количеством налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, принятыми натощак; указанная информация в напечатанном виде дополнительно говорит о том, что прием налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей приводит к повышению биодоступности налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению с приемом такого же количества налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли без пищи; и/или указанная информация в напечатанном виде содержит информацию, требуемую государственными органами для разрешения продажи указанного набора.[22] In any of the embodiments of the present invention proposed in this application, naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt is administered to the subject in accordance with the instructions described in this application; information in printed form suggests that the increase in bioavailability includes an increase in C _max or AUC of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt; this information in printed form indicates an increase in C _max in the range or approximate range from 91% to 271% and an increase in AUC in the range or approximate range from 70% to 107% when taking naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt during a meal compared with the same amount of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof taken on an empty stomach; this information in printed form additionally states that taking naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt with food leads to an increase in the bioavailability of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt compared to taking the same amount of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt without food; and/or said printed information contains the information required by government authorities to authorize the sale of said set.

[23] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, указанный набор дополнительно содержит по меньшей мере одну лекарственную форму, содержащую бупропион или его фармацевтически приемлемую соль; указанный набор обеспечивает дозы для приема в течение нескольких суток, причем доза налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне или примерном диапазоне от 4 мг до 32 мг в сутки; указанный набор обеспечивает дозы для приема в течение нескольких суток, причем доза бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне или примерном диапазоне от 90 мг до 360 мг в сутки; и/или указанный набор дополнительно содержит емкость, причем указанная емкость содержит по меньшей мере одну лекарственную форму, и указанная напечатанная информация связана с указанной емкостью.[23] In any of the embodiments of the present invention proposed in this application, the specified set further comprises at least one dosage form containing bupropion or its pharmaceutically acceptable salt; said kit provides doses for administration over several days, wherein the dose of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in the range, or about a range, of 4 mg to 32 mg per day; said kit provides doses for administration over several days, wherein the dose of bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in the range, or about a range, of 90 mg to 360 mg per day; and/or said kit further comprises a container, wherein said container contains at least one dosage form, and said printed information is associated with said container.

[24] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, схема лечения налтрексоном или его фармацевтически приемлемой солью и бупропионом или его фармацевтически приемлемой солью представляет собой первое количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для первого периода лечения; второе количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для второго периода лечения, причем указанное второе количество содержит вдвое больше или примерно вдвое больше налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и, или и примерно, вдвое больше бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, чем первое количество; третье количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для третьего периода лечения, причем указанное третье количество содержит в три раза больше или примерно в три раза больше налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и, или и примерно, в три раза больше бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, чем первое количество; и четвертое количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для четвертого периода лечения, причем указанное четвертое количество содержит в четыре раза больше или примерно в четыре раза больше налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и, или и примерно, в четыре раза больше бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, чем первое количество.[24] In any of the embodiments of the present invention proposed in this application, the regimen of treatment with naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and bupropion or its pharmaceutically acceptable salt is the first amount of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and bupropion or its pharmaceutically acceptable salt for the first treatment period; a second amount of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof for a second treatment period, wherein said second amount contains twice as much or about twice as much naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and or and about twice as much bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof salt than the first amount; a third amount of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof for a third treatment period, wherein said third amount contains three times or about three times more than naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and, or and about three times more bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof than the first amount; and a fourth amount of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the fourth treatment period, wherein said fourth amount contains four times as much or about four times as much naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and, or and about four times more bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof than the first amount.

[25] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, указанная схема лечения налтрексоном или его фармацевтически приемлемой солью и бупропионом или его фармацевтически приемлемой солью представляет собой 8 мг или примерно 8 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и 90 мг или примерно 90 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли в течение первой недели лечения; 16 мг или примерно 16 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и 180 мг или примерно 180 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли в течение второй недели лечения; 24 мг или примерно 24 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и 270 мг или примерно 270 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли в течение третьей недели лечения и 32 мг или примерно 32 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и 360 мг или примерно 360 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли в течение четвертой и любой из последующих недель лечения.[25] In any of the embodiments of the present invention proposed in this application, the specified regimen of treatment with naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and bupropion or its pharmaceutically acceptable salt is 8 mg or about 8 mg of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and 90 mg or about 90 mg of bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof during the first week of treatment; 16 mg or about 16 mg of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 180 mg or about 180 mg of bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof during the second week of treatment; 24 mg or about 24 mg of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and 270 mg or about 270 mg of bupropion or its pharmaceutically acceptable salt during the third week of treatment and 32 mg or about 32 mg of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and 360 mg or about 360 mg bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof during the fourth and any subsequent weeks of treatment.

[26] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме двух 8 мг таблеток с замедленным высвобождением налтрексона дважды в сутки и двух 90 мг таблеток с замедленным высвобождением бупропиона дважды в сутки.[26] In any of the embodiments of the present invention proposed in this application, naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and bupropion or its pharmaceutically acceptable salt is administered in the form of two 8 mg naltrexone sustained release tablets twice a day and two 90 mg sustained release tablets releasing bupropion twice a day.

[27] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение по меньшей мере 28 недель, или налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение по меньшей мере 56 недель.[27] In any of the embodiments of the present invention proposed in this application, naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and bupropion or its pharmaceutically acceptable salt is administered for at least 28 weeks, or naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and bupropion or its pharmaceutically acceptable an acceptable salt is administered for at least 56 weeks.

[28] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения избыточного веса или ожирения, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке.[28] One embodiment of the present invention includes the use of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of overweight or obesity, as described in any of the embodiments of the present invention provided herein.

[29] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для повышения биодоступности лекарственных средств в комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом, нацеленной на снижение веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке.[29] One embodiment of the present invention includes the use of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for increasing drug bioavailability in naltrexone/bupropion combination therapy aimed at weight loss as described in any of embodiments of the present invention proposed in this application.

[30] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для обеспечения субъекта улучшенной терапией налтрексоном, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке.[30] One embodiment of the present invention includes the use of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof to form a medicament for providing a subject with improved naltrexone therapy as described in any of the embodiments of the present invention provided herein.

[31] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для обеспечения субъекта режимом, нацеленным на снижение веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке.[31] One embodiment of the present invention includes the use of naltrexone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and bupropion, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to form a medicament for providing a subject with a weight loss regimen as described in any of the embodiments of the present invention provided in this application.

[32] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для максимизации эффективности лечения избыточного веса или ожирения, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке.[32] One embodiment of the present invention includes the use of naltrexone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and bupropion, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to form a medicament for maximizing the effectiveness of the treatment of overweight or obesity, as described in any of the embodiments of the present invention provided herein. application.

[33] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для улучшения соблюдения пациентом инструкций по приему композиции для снижения веса с пищей, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке.[33] One embodiment of the present invention includes the use of naltrexone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and bupropion, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament to improve patient compliance with instructions for taking a weight loss composition with food, as described in any of the embodiments of this present invention. inventions proposed in this application.

[34] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для обеспечения одобренного FDA лекарственного средства для снижения веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке.[34] One embodiment of the present invention includes the use of naltrexone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and bupropion, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament to provide an FDA-approved weight loss drug as described in any of the embodiments of the present invention provided in this application.

[35] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для лечения избыточного веса или ожирения, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, содержащую налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.[35] One embodiment of the present invention includes a pharmaceutical composition for the treatment of overweight or obesity, as described in any of the embodiments of the present invention proposed in this application, containing naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and bupropion or its pharmaceutically acceptable salt.

[36] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для повышения биодоступности лекарственных средств в комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом, нацеленной на снижение веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанная фармацевтическая композиция содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.[36] One embodiment of the present invention includes a pharmaceutical composition for enhancing the bioavailability of drugs in combination therapy with naltrexone/bupropion aimed at weight loss, as described in any of the embodiments of the present invention proposed in this application, and the specified pharmaceutical composition contains naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[37] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для обеспечения субъекта улучшенной терапией налтрексоном, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанная фармацевтическая композиция содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.[37] One embodiment of the present invention includes a pharmaceutical composition for providing a subject with improved naltrexone therapy as described in any of the embodiments of the present invention provided herein, said pharmaceutical composition comprising naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof. acceptable salt.

[38] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для обеспечения субъекта режимом, нацеленным на снижение веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанная фармацевтическая композиция содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.[38] One embodiment of the present invention includes a pharmaceutical composition for providing a subject with a regimen aimed at weight loss, as described in any of the embodiments of the present invention proposed in this application, and the specified pharmaceutical composition contains naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[39] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для максимизации эффективности лечения избыточного веса или ожирения, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанная фармацевтическая композиция содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.[39] One embodiment of the present invention includes a pharmaceutical composition for maximizing the effectiveness of the treatment of overweight or obesity, as described in any of the embodiments of the present invention proposed in this application, and the specified pharmaceutical composition contains naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and bupropion or its pharmaceutically acceptable salt.

[40] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для улучшения соблюдения пациентом инструкций по приему композиции для снижения веса с пищей, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанная фармацевтическая композиция содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.[40] One embodiment of the present invention includes a pharmaceutical composition for improving patient compliance with instructions for taking the composition for weight loss with food, as described in any of the embodiments of the present invention proposed in this application, and the specified pharmaceutical composition contains naltrexone or its pharmaceutical composition. an acceptable salt; and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[41] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для обеспечения одобренного FDA лекарственного средства для снижения веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанная фармацевтическая композиция содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.[41] One embodiment of the present invention includes a pharmaceutical composition for providing an FDA-approved weight loss drug as described in any of the embodiments of the present invention provided herein, said pharmaceutical composition comprising naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[42] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает набор для лечения избыточного веса или ожирения, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанный набор содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.[42] One embodiment of the present invention includes a kit for the treatment of overweight or obesity, as described in any of the embodiments of the present invention proposed in this application, and the kit contains naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and bupropion or its pharmaceutically acceptable salt .

[43] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает набор для повышения биодоступности лекарственных средств в комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом, нацеленной на снижение веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанный набор содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.[43] One embodiment of the present invention includes a kit for increasing the bioavailability of drugs in combination therapy with naltrexone/bupropion, aimed at weight loss, as described in any of the embodiments of the present invention proposed in this application, and the specified kit contains naltrexone or its a pharmaceutically acceptable salt; and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[44] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает набор для обеспечения субъекта улучшенной терапией налтрексоном, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанный набор содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.[44] One embodiment of the present invention includes a kit for providing a subject with improved naltrexone therapy as described in any of the embodiments of the present invention proposed herein, said kit comprising naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .

[45] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает набор для обеспечения субъекта режимом, нацеленным на снижение веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанный набор содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.[45] One embodiment of the present invention includes a kit for providing a subject with a regimen aimed at weight loss, as described in any of the embodiments of the present invention proposed in this application, and the specified kit contains naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and bupropion or its a pharmaceutically acceptable salt.

[46] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает набор для максимизации эффективности лечения избыточного веса или ожирения, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанный набор содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.[46] One embodiment of the present invention includes a kit for maximizing the effectiveness of the treatment of overweight or obesity, as described in any of the embodiments of the present invention proposed in this application, and the specified kit contains naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and bupropion or its pharmaceutically acceptable acceptable salt.

[47] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает набор для улучшения соблюдения пациентом инструкций по приему композиции для снижения веса с пищей, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанный набор содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.[47] One embodiment of the present invention includes a kit for improving patient compliance with instructions for taking a weight loss composition with food as described in any of the embodiments of the present invention proposed herein, said kit containing naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[48] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает набор для обеспечения одобренного FDA лекарственного средства для снижения веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанный набор содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.[48] One embodiment of the present invention includes a kit for providing an FDA-approved weight loss drug as described in any of the embodiments of the present invention provided herein, said kit comprising naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or its a pharmaceutically acceptable salt.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА РЕАЛИЗАЦИИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENT OF THE PRESENT INVENTION

[49] В различных вариантах реализации настоящего изобретения, описанных в настоящей заявке, предложены способы повышения биодоступности налтрексона и/или бупропиона при терапии налтрексоном и комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом. Повышение биодоступности налтрексона и/или бупропиона может улучшать различные виды терапии. Например, повышенная биодоступность может обуславливать более эффективное дозирование. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения более эффективное дозирование позволяет снизить дозу налтрексона и/или бупропиона, вводимых субъекту. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения введение налтрексона и/или бупропиона с пищей также может снижать частоту и/или тяжесть побочных эффектов, вызванных налтрексоном, бупропионом или другими лекарственными средствами. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения снижение побочных эффектов приводит к улучшению соблюдения пациентом инструкций по лечению. Также применение терапии налтрексоном или комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом с пищей, как правило, может повысить стабильность фармакокинетики, вызванной терапией налтрексоном или комбинированной терапией налтрексоном/бупропионом, так как изменчивость фармакокинетики обычно бывает наиболее высокой при низкой биодоступности. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, указанное повышение стабильности создает возможности для более уверенного дозирования и повышения безвредности и/или переносимости налтрексона, бупропиона или других лекарственных средств.[49] In various embodiments of the present invention described in this application, proposed methods for increasing the bioavailability of naltrexone and/or bupropion during therapy with naltrexone and combination therapy with naltrexone/bupropion. Increasing the bioavailability of naltrexone and/or bupropion may improve various therapies. For example, increased bioavailability may result in more efficient dosing. In some embodiments of the present invention, more efficient dosing allows for a reduction in the dose of naltrexone and/or bupropion administered to a subject. In some embodiments of the present invention, the introduction of naltrexone and/or bupropion with food can also reduce the frequency and/or severity of side effects caused by naltrexone, bupropion, or other drugs. In some embodiments of the present invention, the reduction in side effects results in improved patient compliance with treatment instructions. Also, the use of naltrexone therapy or naltrexone/bupropion combination therapy with food can generally increase the stability of the pharmacokinetics induced by naltrexone therapy or naltrexone/bupropion combination therapy, since pharmacokinetic variability is usually greatest with low bioavailability. In some embodiments of the present invention, this increase in stability allows for more confident dosing and improved safety and/or tolerability of naltrexone, bupropion, or other drugs.

[50] Термин «бупропион» в настоящей заявке может быть использован в общем виде, означая свободное основание бупропиона, фармацевтически приемлемую соль бупропиона (включая безводные формы, например безводный бупропион), метаболит бупропиона (например, гидроксибупропион, трео-гидробупропион и эритро-гидробупропион), изомер бупропиона или их смеси. В настоящей заявке упоминание «бупропиона» следует понимать как охватывающее все такие формы, если из контекста явно не следует иное.[50] The term "bupropion" in this application can be used in a general way, meaning a free base of bupropion, a pharmaceutically acceptable salt of bupropion (including anhydrous forms, such as anhydrous bupropion), a metabolite of bupropion (for example, hydroxybupropion, threo-hydrobupropion and erythro-hydrobupropion ), an isomer of bupropion, or mixtures thereof. In this application, the reference to "bupropion" should be understood as covering all such forms, unless the context clearly indicates otherwise.

[51] Термин «налтрексон» в настоящей заявке может быть использован в общем виде, означая свободное основание налтрексона, фармацевтически приемлемую соль налтрексона (включая гидраты и безводные формы, например налтрексона гидрохлорид дигидрат и безводный налтрексона гидрохлорид), метаболит налтрексона, изомер налтрексона или их смеси. В настоящей заявке упоминание «налтрексона» следует понимать как охватывающее все такие формы, если из контекста явно не следует иное.[51] The term "naltrexone" in this application can be used in a general way, meaning the free base of naltrexone, a pharmaceutically acceptable salt of naltrexone (including hydrates and anhydrous forms, for example, naltrexone hydrochloride dihydrate and anhydrous naltrexone hydrochloride), a metabolite of naltrexone, an isomer of naltrexone, or their mixtures. In this application, the reference to "naltrexone" should be understood as covering all such forms, unless the context clearly indicates otherwise.

[52] В настоящей заявке термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к форме соединения, которая не вызывает значительного раздражения в организме, в который ее вводят, и не уничтожает биологическую активность и свойства указанного соединения. Фармацевтические соли могут быть получены путем проведения стандартных экспериментов. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают бупропиона гидрохлорид, радафаксина гидрохлорид, налтрексона гидрохлорид и 6-β-налтрексола гидрохлорид.[52] As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a form of a compound that does not cause significant irritation in the organism into which it is administered and does not destroy the biological activity and properties of said compound. Pharmaceutical salts can be prepared by standard experimentation. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts include bupropion hydrochloride, radafaxine hydrochloride, naltrexone hydrochloride and 6-β-naltrexol hydrochloride.

[53] На всем протяжении настоящего описания при упоминании названия конкретного соединения, например бупропион или налтрексон, следует понимать, что объем настоящего изобретения охватывает фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды или метаболиты упомянутого соединения. Например, в любом из вариантов реализации настоящего изобретения активный метаболит налтрексона (например, 6-β-налтрексол) может быть применен в комбинации с налтрексоном или вместо него. В любом из вариантов реализации настоящего изобретения активный метаболит бупропиона, включая S,S-гидроксибупропион (то есть радафаксин), может быть применен в комбинации с бупропионом или вместо него.[53] Throughout the present description, when referring to the name of a particular compound, such as bupropion or naltrexone, it should be understood that the scope of the present invention covers pharmaceutically acceptable salts, esters, amides or metabolites of said compound. For example, in any of the embodiments of the present invention, the active metabolite of naltrexone (eg, 6-β-naltrexol) can be used in combination with or instead of naltrexone. In any of the embodiments of the present invention, the active metabolite of bupropion, including S,S-hydroxybupropion (ie, radafaxine), can be used in combination with or instead of bupropion.

[54] В настоящей заявке термин «замедленное высвобождение» имеет обычное значение, понятное специалистам в данной области, и, таким образом, включает, в качестве неограничивающего примера, контролируемое высвобождение лекарственного средства из лекарственной формы в течение длительного периода времени. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения лекарственные формы с замедленным высвобождением представляют собой такие лекарственные формы, скорость выделения лекарственного средства из которых меньше, чем из аналогичной формы с быстрым высвобождением, например меньше чем 80% от скорости выделения из лекарственной формы с быстрым высвобождением.[54] As used herein, the term "sustained release" has the usual meaning understood by those skilled in the art, and thus includes, as a non-limiting example, the controlled release of a drug from a dosage form over an extended period of time. For example, in some embodiments of the present invention, sustained release dosage forms are those dosage forms from which the release rate of the drug is less than from a similar fast release form, for example, less than 80% of the release rate from the fast release dosage form.

[55] Специалистам в данной области будет понятно, что препарат налтрексона с быстрым высвобождением, подходящий для применения в качестве стандартного образца, представляет собой препарат с налтрексона быстрым высвобождением, коммерчески широкодоступный в виде препарата налтрексона гидрохлорида под товарным знаком REVIA®, или его эквивалент. Специалистам в данной области также будет понятно, что препарат бупропиона с быстрым высвобождением, подходящий для применения в качестве стандартного образца, представляет собой препарат бупропиона с быстрым высвобождением, коммерчески широкодоступный в виде препарата бупропиона под товарным знаком WELLBUTRIN®, или его эквивалент. Правительство США устанавливает, каким образом рецептурные лекарственные средства могут быть маркированы, и, таким образом, упоминание в настоящей заявке препарата налтрексона гидрохлорида под товарным знаком REVIA® и препарата бупропиона под товарным знаком WELLBUTRIN® имеет для специалистов в данной области хорошо известный, неизменный и ясный смысл.[55] It will be appreciated by those skilled in the art that an immediate release formulation of naltrexone suitable for use as a reference is a rapid release formulation of naltrexone commercially available as a formulation of naltrexone hydrochloride under the trademark REVIA®, or its equivalent. It will also be appreciated by those skilled in the art that an immediate release bupropion formulation suitable for use as a reference material is a rapid release bupropion formulation commercially available as a bupropion formulation under the trademark WELLBUTRIN®, or its equivalent. The US Government establishes how prescription drugs may be labeled and thus the reference in this application to the REVIA® trademarked naltrexone hydrochloride preparation and WELLBUTRIN® trademarked bupropion preparation is well known, unaltered and clear to those skilled in the art. meaning.

[56] В настоящей заявке термин «лекарственная форма для перорального введения» имеет обычное значение, понятное специалистам в данной области, и, таким образом, включает, в качестве неограничивающего примера, препарат лекарственного средства или лекарственных средств в форме, подходящей для введения субъекту, включая пилюли, таблетки, таблетки-ядра, капсулы, каплеты, пудру, растворы и суспензии.[56] In this application, the term "dosage form for oral administration" has the usual meaning understood by specialists in this field, and thus includes, as a non-limiting example, a preparation of a drug or drugs in a form suitable for administration to a subject, including pills, tablets, cores, capsules, caplets, powders, solutions and suspensions.

[57] В настоящей заявке термин «воздействие пищи» относится к явлению, которое может влиять на всасывание лекарственных средств после их введения. Воздействие пищи может быть названо «негативным», если всасывание понижается, или «позитивным», если всасывание повышается и проявляется в виде повышения биодоступности (например, о чем свидетельствует ППК). Воздействие пищи также может относиться к изменениям максимальной концентрации (C_max) или времени достижения максимальной концентрации (T_max) независимо от всасывания в целом. Вследствие этого, для достижения наилучшего желаемого эффекта некоторые лекарственные средства предпочтительно могут быть приняты натощак или при приеме пищи. В настоящей заявке термины «с пищей» и «при приеме пищи» могут использоваться взаимозаменяемо. В настоящей заявке термины «без пищи», «натощак» и «воздерживаясь от приема пищи» могут использоваться взаимозаменяемо.[57] In this application, the term "effect of food" refers to a phenomenon that can affect the absorption of drugs after their administration. The effect of food can be called "negative" if absorption is reduced, or "positive" if absorption is increased and manifested as an increase in bioavailability (eg, as indicated by AUC). Food exposure can also refer to changes in peak concentration (C _max ) or time to peak concentration (T _max ) independent of overall absorption. Therefore, in order to achieve the best desired effect, some drugs may preferably be taken on an empty stomach or with food. In this application, the terms "with food" and "with food" can be used interchangeably. In this application, the terms "without food", "on an empty stomach" and "refraining from eating" can be used interchangeably.

[58] В настоящей заявке термины «снижать» набор веса или «снижение» набора веса включают ограничение набора веса или снижение количества набранного веса, вызванное, например, введением лекарственного средства или изменением жизнедеятельности. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения снижение набора веса измеряют относительно набора веса, который обычно происходит, если вводят только налтрексон или бупропион или не вводят ни одного из них.[58] As used herein, the terms "reduce" weight gain or "reduce" weight gain include limiting weight gain or reducing the amount of weight gained caused, for example, by drug administration or lifestyle changes. In some embodiments of the present invention, the reduction in weight gain is measured relative to the weight gain that typically occurs if naltrexone or bupropion alone or neither is administered.

[59] В настоящей заявке термин «стимулирование» снижения веса включает вызывание снижения веса относительно исходного веса в течение по меньшей мере части периода лечения. Указанное стимулирование включает субъекта, который сначала набирает некоторый вес, но во время прохождения курса лечения теряет вес относительно исходного состояния до начала лечения, а также субъектов, которые восстанавливают часть веса или весь вес, который теряется к окончанию периода лечения. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения по окончанию периода лечения субъект похудел относительно исходного состояния. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения снижение набора веса или стимулирование потери веса у пациента, которому вводят налтрексон и бупропион, является большим, чем у пациента, которому вводят только налтрексон или бупропион или не вводят ни одного из них, и более предпочтительно при введении двух указанных соединений достигается по меньшей мере аддитивный эффект или лучший, чем аддитивный, то есть синергический, эффект.[59] As used herein, the term "promoting" weight loss includes causing weight loss relative to baseline weight for at least a portion of the treatment period. Said stimulation includes a subject who initially gains some weight, but during the course of treatment loses weight relative to the initial state before treatment, as well as subjects who regain some or all of the weight that is lost by the end of the treatment period. In a preferred embodiment of the present invention, at the end of the treatment period, the subject has lost weight relative to the initial state. In a preferred embodiment of the present invention, the reduction in weight gain or the promotion of weight loss in a patient treated with naltrexone and bupropion is greater than in a patient treated with naltrexone or bupropion alone or neither, and more preferably when both are administered. compounds, at least an additive effect or better than an additive, i.e. synergistic, effect is achieved.

[60] В настоящей заявке термины «фармакокинетический профиль» или «фармакокинетика» имеют обычные значения, понятные специалистам в данной области, и, таким образом, включают, в качестве неограничивающего примера, характеристики кривой, которая является результатом построения графика зависимости концентрации (например, в плазме или сыворотке крови) лекарственного средства от времени после введения субъекту указанного лекарственного средства. Таким образом, фармакокинетический профиль включает фармакокинетический параметр или набор параметров, которые могут быть применены для описания фармакокинетики конкретного лекарственного средства или лекарственной формы при введении подходящей группе субъектов. Специалистам в данной области известны различные фармакокинетические параметры, включая площадь под кривой концентрация-время (ППК), площадь под кривой концентрация-время от нулевого момента времени до момента отбора последней количественной пробы (ППК_0-t), площадь под кривой концентрация-время от нулевого момента времени, экстраполированная в бесконечность (ППК_0-∞), площадь под кривой концентрация-время за промежуток времени между введениями лекарственного средства в стабильном состоянии или от нулевого момента времени до двенадцати часов (ППК_0-12) при введении дозы два раза в сутки, максимальная концентрация (например, в плазме/сыворотке крови) после введения (C_max) и время достижения максимальной концентрации (например, в плазме/сыворотке крови) после введения (Т_max). ППК_посл обозначает площадь под кривой концентрации в плазме крови - время от времени введения до времени последнего сбора данных. Фармакокинетические параметры могут быть измерены различными способами, известными специалистам в данной области, например для одной дозы или стабильного состояния. Различия в одном или более фармакокинетических профилях (например, C_max) могут указывать на фармакокинетическую разницу между двумя составами.[60] In this application, the terms "pharmacokinetic profile" or "pharmacokinetics" have the usual meanings understood by specialists in this field, and thus include, as a non-limiting example, the characteristics of the curve that is the result of plotting the dependence of the concentration (for example, in plasma or serum) of the drug from time after administration of said drug to a subject. Thus, a pharmacokinetic profile includes a pharmacokinetic parameter or set of parameters that can be used to describe the pharmacokinetics of a particular drug or dosage form when administered to an appropriate group of subjects. Various pharmacokinetic parameters are known to those skilled in the art, including the area under the concentration-time curve (AUC), the area under the concentration-time curve from time zero to the last quantitative sample (AUC _0-t ), the area under the concentration-time curve from time zero, extrapolated to infinity (AUC _0-∞ ), the area under the concentration-time curve for the time interval between drug administrations at steady state or from time zero to twelve hours (AUC _0-12 ) when dosing twice a day day, the maximum concentration (eg, in plasma/serum) after administration (C _max ) and the time to reach the maximum concentration (eg, in plasma/serum) after administration (T _max ). AUC _sec denotes the area under the plasma concentration curve from the time of administration to the time of the last data collection. Pharmacokinetic parameters can be measured in a variety of ways known to those skilled in the art, such as for a single dose or steady state. Differences in one or more pharmacokinetic profiles (eg C _max ) may indicate a pharmacokinetic difference between two formulations.

[61] В настоящей заявке термин «изолированный» относится к лекарственному средству, которое практически не выделяется после введения лекарственной формы, содержащей указанное лекарственное средство. Например, лекарственные формы, содержащие сульфат морфина и налтрексон были приготовлены таким образом, что происходит значительное снижение выделения налтрексона in vivo после введения интактной разновидности указанной лекарственной формы, например, описанной в патентной публикации США №2009/0162450, которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте и для любых задач, включая, без ограничений, задачу описания изолированного налтрексона.[61] In this application, the term "isolated" refers to a drug that is practically not released after administration of a dosage form containing the specified drug. For example, dosage forms containing morphine sulfate and naltrexone have been formulated in such a way that there is a significant reduction in the release of naltrexone in vivo after administration of an intact version of the specified dosage form, for example, described in US patent publication No. 2009/0162450, which is incorporated herein by reference. in its entirety and for any purposes, including, without limitation, the issue of describing isolated naltrexone.

[62] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, описанных в настоящей заявке, способы лечения в качестве альтернативы могут подразумевать включение пунктов на применение формулы изобретения, таких как пункты швейцарского типа. Например, способ лечения избыточного веса или ожирения с применением композиции в качестве альтернативы может охватывать применение композиции в производстве лекарственного средства для лечения избыточного веса или ожирения или применение композиции для лечения избыточного веса или ожирения.[62] In any of the embodiments of the present invention described in this application, methods of treatment may alternatively involve the inclusion of claims on the application of the claims, such as claims of the Swiss type. For example, a method for treating overweight or obesity using the composition may alternatively include the use of the composition in the manufacture of a medicament for the treatment of overweight or obesity, or the use of the composition for the treatment of overweight or obesity.

[63] Специалистам в данной области будет понятно, что фармакокинетические параметры могут быть определены путем сравнения со стандартным образцом с применением способов клинических испытаний, известных специалистам в данной области и одобренных ими, например описанных в примерах, приведенных в настоящей заявке. Поскольку фармакокинетика лекарственного средства может варьироваться от пациента к пациенту, такие клинические испытания обычно предполагают наличие множества пациентов и соответствующие статистические анализы полученных данных (например, ANOVA при 90% достоверности). Сравнения фармакокинетических параметров могут происходить на основе регулирования доз, как понятно специалистам в данной области.[63] Those skilled in the art will appreciate that pharmacokinetic parameters can be determined by comparison with a reference standard using clinical trial methods known and approved by those skilled in the art, such as those described in the examples provided herein. Since the pharmacokinetics of a drug may vary from patient to patient, such clinical trials usually involve multiple patients and appropriate statistical analyzes of the data (eg, ANOVA at 90% certainty). Comparisons of pharmacokinetic parameters may be based on dose adjustments, as will be understood by those skilled in the art.

[64] Фармакокинетические профили могут быть определены путем анализа группы пациентов, которая получала лечение только налтрексоном или комбинированное лечение налтрексоном и одним или более другими лекарственными средствами (такими как бупропион) с пищей, и ее сравнения с аналогичной группой пациентов, которые получали такое же лечение без пищи. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фармакокинетические свойства измеряют после приема одной дозы лекарственного средства, тогда как в других их измеряют в стабильном состоянии. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фармакокинетика может быть определена путем мониторинга профиля концентрации налтрексона и/или активного метаболит налтрексона (например, 6β-налтрексола) в плазме. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фармакокинетика может быть определена путем мониторинга профиля концентрации бупропиона и/или активного метаболита бупропиона (например, трео-гидробупропиона) в плазме.[64] Pharmacokinetic profiles can be determined by analyzing a group of patients treated with naltrexone alone or combined treatment with naltrexone and one or more other drugs (such as bupropion) with food and comparing it with a similar group of patients who received the same treatment. without food. In some embodiments of the present invention, pharmacokinetic properties are measured after a single dose of a drug, while in others they are measured at steady state. In some embodiments of the present invention, pharmacokinetics can be determined by monitoring the plasma concentration profile of naltrexone and/or the active metabolite of naltrexone (eg, 6β-naltrexol). In some embodiments of the present invention, pharmacokinetics can be determined by monitoring the plasma concentration profile of bupropion and/or the active metabolite of bupropion (eg, threo-hydrobupropion).

[65] Повышение биодоступности может быть определено с применением одного или более критериев, известных специалисту в данной области, таких как повышение ППК, C_max или T_max, которые, каждый независимо от других, могут представлять собой повышение, составляющее, составляющее примерно, составляющее по меньшей мере, составляющее по меньшей мере примерно 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500%, 600%, 700% или более или находящееся в диапазоне, ограниченном любыми двумя из указанных значений (например, 5%-500%, 10%-400% или 20%-300%), при этом указанное повышение представляет собой повышение по сравнению со значением при стандартном лечении (например, в состоянии голода или при другом состоянии, связанном с приемом пищи).[65] The increase in bioavailability can be determined using one or more criteria known to the person skilled in the art, such as an increase in AUC, C _max or T _max , which, independently of the others, can be an increase, constituting, constituting approximately, constituting at least being at least about 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300% , 350%, 400%, 450%, 500%, 600%, 700% or more, or within a range limited by any two of the specified values (for example, 5%-500%, 10%-400%, or 20%-300 %), wherein said increase is an increase over standard treatment (eg, in a state of hunger or other eating condition).

[66] В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения биодоступность налтрексона, бупропиона или их метаболитов выходит за пределы стандартного диапазона 80%-125% для биоэквивалентности. Например, 90%-ный доверительный интервал («ДИ») для C_max или ППК для налтрексона может быть больше, чем 125% от значения при стандартном лечении (например, в состоянии голода или при другом состоянии, связанном с приемом пищи).[66] In preferred embodiments of the present invention, the bioavailability of naltrexone, bupropion, or their metabolites is outside the standard range of 80%-125% for bioequivalence. For example, the 90% confidence interval ("CI") for C _max or AUC for naltrexone may be greater than 125% of the value for standard treatment (eg, fasting or other eating condition).

[67] Пища, принимаемая при монотерапии налтрексоном или комбинированной терапии, предпочтительно представляет собой твердую пищу в достаточном количестве и с достаточным содержанием жиров, чтобы не всасываться незамедлительно после употребления. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, указанная принимаемая пища представляет собой пищу.[67] The food taken with naltrexone monotherapy or combination therapy is preferably solid food in sufficient quantity and with sufficient fat content so as not to be absorbed immediately after consumption. In a preferred embodiment of the present invention, said food taken is food.

[68] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения пищу принимают в однократной дозе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения пищу принимают в виде нескольких доз. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную пищу принимают в виде нескольких доз до установления стабильного состояния. Например, прием пищи в ходе лечения может происходить через регулярные промежутки времени три раза в сутки до тех пор, пока C_max налтрексона и/или бупропиона не достигнет стабильного состояния.[68] In some embodiments of the present invention, food is taken in a single dose. In some embodiments of the present invention, food is taken in multiple doses. In some embodiments of the present invention, the specified food is taken in the form of several doses until a stable condition is established. For example, meals during treatment may occur at regular intervals three times a day until the C _max of naltrexone and/or bupropion reaches a stable state.

[69] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения пищу принимают до, одновременно с или после введения налтрексона или применения комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения время между употреблением пищи и введением налтрексона или применением комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом составляет, составляет примерно, составляет не более, составляет не более чем примерно 5, 10, 15, 30, 45 или 60 минут или находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения время между употреблением пищи и введением налтрексона или применением комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом является постоянным, тогда как в других вариантах реализации настоящего изобретения время между употреблением пищи и введением налтрексона или применением комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом меняется. В вариантах реализации настоящего изобретения, в которых налтрексон и бупропион принимают по отдельности, время между употреблением пищи и введением налтрексона может отличаться от времени между употреблением пищи и введением бупропиона.[69] In some embodiments of the present invention, food is taken before, simultaneously with or after the administration of naltrexone or the use of combination therapy with naltrexone/bupropion. In some embodiments of the present invention, the time between a meal and administration of naltrexone or use of combination therapy with naltrexone/bupropion is, is about, is no more than, is no more than about 5, 10, 15, 30, 45, or 60 minutes, or is in the range , limited by any two of the previous values. In some embodiments of the present invention, the time between a meal and the administration of naltrexone or the use of combination therapy with naltrexone/bupropion is constant, while in other embodiments of the present invention, the time between a meal and the administration of naltrexone or the use of combination therapy with naltrexone/bupropion varies. In embodiments of the present invention in which naltrexone and bupropion are taken separately, the time between eating and naltrexone administration may be different from the time between eating and bupropion administration.

[70] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения действие по обеспечению включает обеспечение, приобретение или введение (включая самостоятельное введение) композиции, описанной в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения «обеспечение» пищей включает приобретение и употребление пищи собственными силами субъекта. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект выбирает и покупает пищу, которую он употребляет согласно способам, предложенным в настоящей заявке.[70] In some embodiments of the present invention, the act of providing includes providing, acquiring, or administering (including self-administration) the composition described herein. In some embodiments of the present invention, "providing" food includes the acquisition and consumption of food by the subject's own efforts. For example, in some embodiments of the present invention, the subject selects and buys food, which he consumes according to the methods proposed in this application.

[71] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы повышения биодоступности лекарственных средств при терапии налтрексоном или комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения субъекта с применением налтрексона, причем указанного субъекта обеспечивают информацией, предпочтительно в напечатанном виде, касающейся биодоступности и/или инструкций по приему налтрексона или применению комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом с пищей. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы улучшения терапии налтрексоном.[71] In some embodiments, the present invention provides methods for improving the bioavailability of drugs during naltrexone therapy or naltrexone/bupropion combination therapy. In some embodiments, the present invention provides methods of treating a subject with naltrexone, wherein said subject is provided with information, preferably in printed form, regarding bioavailability and/or instructions for taking naltrexone or naltrexone/bupropion combination therapy with food. In some embodiments, the present invention provides methods for improving naltrexone therapy.

[72] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способы, предложенные в настоящей заявке, такие как способы повышения биодоступности лекарственных средств или обеспечения улучшенной терапии, применяют при введении лекарственного средства. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное лекарственное средство эффективно способствует снижению веса или снижению набора веса у субъекта, страдающего избыточным весом или ожирением. Степень ожирения определяется с помощью индекса массы тела (ИМТ). ИМТ рассчитывается как масса тела (кг)/[рост (м)]². Согласно рекомендациям Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для взрослых старше 20 лет значение ИМТ попадает в одну из следующих категорий: значение ниже 18,5 рассматривается как недостаточная масса тела, значение в диапазоне 18,5-24,9 рассматривается как нормальная масса тела, значение в диапазоне 25,0-29,9 рассматривается как избыточная масса и значение 30,0 и выше рассматривается как ожирение (World Health Organization. Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Geneva, Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Series).[72] In some embodiments of the present invention, the methods proposed in this application, such as methods for increasing the bioavailability of drugs or providing improved therapy, are used when a drug is administered. In some embodiments of the present invention, said drug is effective in promoting weight loss or weight gain reduction in an overweight or obese subject. The degree of obesity is determined using body mass index (BMI). BMI is calculated as body weight (kg)/[height (m)] ² . The U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) and the World Health Organization (WHO) recommend that for adults over 20 years of age, a BMI value falls into one of the following categories: a value below 18.5 is considered underweight, a value in the range of 18.5 -24.9 is considered normal body weight, a value in the range of 25.0-29.9 is considered overweight and a value of 30.0 and above is considered obese (World Health Organization. Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Geneva , Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Series).

[73] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект имеет индекс массы тела (ИМТ) по меньшей мере 25 кг/м². В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект имеет ИМТ по меньшей мере 30 кг/м². В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект имеет ИМТ по меньшей мере 40 кг/м². В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект имеет ИМТ менее 25 кг/м² или приобретает ИМТ менее 25 кг/м² во время курса введений налтрексона и бупропиона. В указанных вариантах реализации настоящего изобретения это может быть полезным для здоровья или в косметических целях, чтобы снизить последующий набор веса или способствовать снижению веса, тем самым снижая ИМТ еще больше. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения врач диагностировал у указанного субъекта наличие избыточного веса или ожирения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанного субъекта идентифицируют, включая самоидентификацию, как имеющего избыточный вес или ожирение или идентифицируют как имеющего диагноз «избыточный вес» или «ожирение».[73] In some embodiments of the present invention, said subject has a body mass index (BMI) of at least 25 kg/m ² . In some embodiments of the present invention, said subject has a BMI of at least 30 kg/m ² . In some embodiments of the present invention, said subject has a BMI of at least 40 kg/m ² . In some embodiments of the present invention, said subject has a BMI of less than 25 kg/m ² or acquires a BMI of less than 25 kg/m ² during a course of administration of naltrexone and bupropion. In these embodiments of the present invention, this may be beneficial for health or cosmetic purposes to reduce subsequent weight gain or promote weight loss, thereby reducing BMI even further. In some embodiments of the present invention, the physician has diagnosed said subject as being overweight or obese. In some embodiments of the present invention, said subject is identified, including self-identifying, as being overweight or obese, or is identified as being diagnosed as overweight or obese.

[74] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения стимулирование снижения веса оценивают с применением величины изменения массы тела в процентах от исходной массы. В некоторых из указанных вариантов реализации настоящего изобретения количество потерянного веса составляет, составляет примерно, составляет по меньшей мере, составляет по меньшей мере примерно 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15% или более от исходной массы тела или находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения стимулирование снижения веса оценивают как снижение набранного веса по сравнению с количеством веса, набор которого происходит в случае, если вводят только налтрексон и только бупропион или не вводят ни одного из них, и величина снижения набора веса составляет, составляет примерно, составляет по меньшей мере, составляет по меньшей мере примерно 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120% или более или находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений.[74] In some embodiments of the present invention, the stimulation of weight loss is evaluated using the amount of change in body weight as a percentage of the original weight. In some of these embodiments of the present invention, the amount of weight lost is, is about, is at least, is at least about 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15% or more of baseline body weight, or within the range of any two of the previous values. In some embodiments of the present invention, weight loss promotion is measured as a reduction in weight gain compared to the amount of weight gain that occurs when naltrexone and bupropion alone or neither are administered, and the amount of weight gain reduction is, is about , is at least, is at least about 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120% or more, or within the range of any two of the previous values.

[75] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения снижение набора веса оценивают с применением величины изменения массы тела в процентах от исходной массы. В некоторых из указанных вариантов реализации настоящего изобретения количество набранного веса составляет, составляет примерно, составляет не более, составляет не более чем примерно 0%, 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% или более от исходной массы тела или находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений.[75] In some embodiments of the present invention, the reduction in weight gain is evaluated using the amount of change in body weight as a percentage of the original weight. In some of these embodiments of the present invention, the amount of weight gained is, is about, is no more than, is no more than about 0%, 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3 %, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% or more of the original body weight, or is in the range limited by any two of the previous values.

[76] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения дозу налтрексона и/или бупропиона регулируют таким образом, что пациент теряет вес со скоростью примерно 3% от исходной массы тела каждые шесть месяцев. Однако скорость снижения веса пациента может быть скорректирована лечащим врачом на основании конкретных потребностей пациента.[76] In some embodiments of the present invention, the dose of naltrexone and/or bupropion is adjusted so that the patient loses weight at a rate of about 3% of the initial body weight every six months. However, the rate of weight loss for a patient can be adjusted by the attending physician based on the specific needs of the patient.

[77] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения снижение набора веса или стимулирование снижения веса происходит за счет усиления чувства насыщения субъекта. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения снижение набора веса или стимулирование снижения веса происходит за счет подавления аппетита человека. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное лечение включает назначение определенного режима питания и/или повышенной активности.[77] In some embodiments of the present invention, reducing weight gain or promoting weight loss occurs by enhancing the subject's sense of satiety. In some embodiments of the present invention, the reduction in weight gain or the promotion of weight loss is by suppressing the appetite of the individual. In some embodiments of the present invention, the specified treatment includes the appointment of a specific diet and/or increased activity.

[78] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения терапия налтрексоном или комбинацией лекарственных средств, включая налтрексон в комбинации с бупропионом или флуоксетином, присутствует в количестве, достаточном для воздействия, нацеленного на снижение веса, снижения фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, повышения чувствительности к инсулину, снижения пищевой зависимости, лечения состояния, связанной с висцеральным жиром, снижения набора веса или стимулирования снижения веса при отказе от курения или обеспечения терапией, нацеленной на снижение веса, пациентов с большой депрессией. Неограничивающие примеры таких способов лечения предложены в документах, представляющих собой патенты США №№7375111 и 7462626, патентные публикации США №№2007/0275970, 2007/0270450, 2007/0117827, 2007/0179168, 2008/0214592, 2007/0128298 и 2007/0129283, заявки на патенты США №№12/751970, 61/167486 и 61/293844 и WO 2009/158114, каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте и для любых задач, включая, без ограничений, задачу описания способов воздействия, нацеленного на снижение веса, снижения факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, повышения чувствительности к инсулину, снижения пищевой зависимости, лечения состояний, связанных с висцеральным жиром, снижения набора веса или стимулирования снижения веса при отказе от курения и обеспечения терапией, нацеленной на снижение веса, пациентов с большой депрессией. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний включает один или более следующих факторов: общий уровень холестерина, уровень холестерина ЛПНП, уровень холестерина ЛПВП, уровень триглицеридов, уровень глюкозы и уровень инсулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний включает один или более следующих факторов: общий уровень холестерина, уровень холестерина ЛПВП и уровень триглицеридов.[78] In some embodiments of the present invention, therapy with naltrexone or a combination of drugs, including naltrexone in combination with bupropion or fluoxetine, is present in an amount sufficient to affect weight loss, reduce the risk factor for developing cardiovascular diseases, increase sensitivity to insulin, reducing food addiction, treating a condition associated with visceral fat, reducing weight gain or promoting weight loss while quitting smoking, or providing weight loss therapy to patients with major depression. Non-limiting examples of such treatments are provided in US Pat. Nos. 7,375,111 and 7,462,626; US Patent Publications Nos. 2007/0275970; 0129283, US Patent Applications Nos. 12/751970, 61/167486 and 61/293844 and WO 2009/158114, each of which is incorporated herein by reference in its entirety and for any purpose, including, without limitation, the purpose of describing methods weight loss, reducing risk factors for cardiovascular disease, improving insulin sensitivity, reducing food addiction, treating conditions associated with visceral fat, reducing weight gain or promoting weight loss when quitting smoking, and providing therapies aimed at weight loss, patients with major depression. In some embodiments of the present invention, the cardiovascular risk factor includes one or more of the following: total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglycerides, glucose, and insulin. In some embodiments of the present invention, the cardiovascular risk factor includes one or more of the following: total cholesterol, HDL cholesterol, and triglycerides.

[79] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения повышение эффективности лечения, нацеленного на снижение веса, описанного в настоящей заявке, включает улучшение конечного результата. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения повышение эффективности повышает количество потерянного веса. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения повышение эффективности снижает частоту или тяжесть побочных эффектов, включая, но не ограничиваясь ими, тошноту, запор, рвоту, головокружение, сухость во рту, головную боль, бессонницу. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения повышение эффективности улучшает другой, второстепенный критерий оценки, включая, но не ограничиваясь ими, окружность талии, уровни С-реактивного белка, определяемые высокочувствительным методом (hs-СРБ), уровни триглицеридов, уровни холестерина ЛПВП или отношение уровней холестерина ЛПНП/ЛПВП. Специалисту в данной области будет понятно, что в некоторых случаях желательно уменьшить окружность талии, снизить уровни hs-СРБ, уровни триглицеридов и отношение уровней холестерина ЛПНП/ЛПВП и повысить уровни холестерина ЛПВП. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения улучшение полученного в результате значения критерия составляет, составляет примерно, составляет по меньшей мере или составляет по меньшей мере примерно 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 20 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100% или находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из указанных значений.[79] In some embodiments of the present invention, improving the effectiveness of the treatment aimed at reducing weight, described in this application, includes improving the end result. For example, in some embodiments of the present invention, increasing efficiency increases the amount of weight lost. In some embodiments of the present invention, increased efficacy reduces the frequency or severity of side effects, including, but not limited to, nausea, constipation, vomiting, dizziness, dry mouth, headache, insomnia. In some embodiments of the present invention, the improvement in performance improves another, secondary measure of evaluation, including, but not limited to, waist circumference, levels of C-reactive protein, determined by a highly sensitive method (hs-CRP), triglyceride levels, HDL cholesterol levels, or the ratio of cholesterol levels LDL/HDL. One skilled in the art will appreciate that in some cases it is desirable to reduce waist circumference, lower hs-CRP levels, triglyceride levels and LDL/HDL cholesterol ratio, and increase HDL cholesterol levels. In some embodiments of the present invention, the improvement in the resulting criterion value is, is about, is at least, or is at least about 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 20 30, 40, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or 100%, or within the range of any two of the above.

[80] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения количество потерянного веса при приеме лекарственного средства во время приема пищи значительно больше, чем количество потерянного веса при приеме лекарственного средства без пищи. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения количество потерянного веса при приеме лекарственного средства во время приема высокожирной пищи значительно больше, чем количество потерянного веса при приеме лекарственного средства без пищи. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения количество потерянного веса при приеме лекарственного средства во время приема высокожирной пищи в стабильном состоянии в случае комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом значительно больше, чем количество потерянного веса при приеме лекарственного средства в таких же условиях без пищи.[80] In some embodiments of the present invention, the amount of weight loss when taking the drug during a meal is significantly greater than the amount of weight lost when taking the drug without food. In some embodiments of the present invention, the amount of weight loss when taking the drug during a high-fat meal is significantly greater than the amount of weight lost when taking the drug without food. In some embodiments of the present invention, the amount of weight loss when taking the drug during a high-fat meal at steady state in the case of combination therapy with naltrexone/bupropion is significantly greater than the amount of weight lost when taking the drug in the same conditions without food.

[81] Точный состав, способ введения и доза препарата для терапии налтрексоном и комбинированной терапии налтрексоном, описанных в настоящей заявке, могут быть выбраны лечащим врачом с учетом состояния пациента. (См., например, Fingl с соавт., 1975, в «The Pharmacological Basis of Therapeutics", гл. 1, стр. 1). Несмотря на то что комбинация налтрексона и бупропиона является предпочтительной комбинацией, комбинация налтрексона и флуоксетина также предусмотрена и может быть заменять комбинацию налтрексона и бупропиона везде, где она описана в настоящей заявке.[81] The exact composition, route of administration, and dosage of the naltrexone therapy and naltrexone combination therapy described herein can be selected by the attending physician based on the condition of the patient. (See, for example, Fingl et al., 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1, p. 1.) Although the combination of naltrexone and bupropion is the preferred combination, the combination of naltrexone and fluoxetine is also contemplated and may be substituted for the combination of naltrexone and bupropion wherever it is described in this application.

[82] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон или налтрексон и бупропион вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждое из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, разделяют на равные дозы и вводят более чем один раз в сутки. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждое из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, разделяют на неравные дозы и вводят более чем один раз в сутки. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон и бупропион разделяют на различное количество доз и вводят различное количество раз в сутки. В одном из таких вариантов реализации настоящего изобретения одно из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон или бупропион, разделено на дозы, тогда как другое не разделено.[82] In some embodiments of the present invention, naltrexone or naltrexone and bupropion are administered once a day. In some embodiments of the present invention, each of the naltrexone and bupropion drugs is divided into equal doses and administered more than once a day. In some embodiments of the present invention, each of the naltrexone and bupropion drugs is divided into unequal doses and administered more than once a day. In some embodiments of the present invention, naltrexone and bupropion are divided into a different number of doses and administered a different number of times per day. In one such embodiment of the present invention, one of the drugs, which is naltrexone or bupropion, is divided into doses, while the other is not divided.

[83] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения одно из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, или оба указанных средства вводят один, два, три, четыре или более раз в сутки. Одно из соединений или оба соединения могут вводить реже одного раза в сутки, например каждые 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 суток или каждые 1 или 2 недели, или интервал введения находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения количество введений в сутки является постоянным (например, один раз в сутки). В других вариантах реализации настоящего изобретения количество введений является переменным. Количество введений может меняться в зависимости от эффективности лекарственной формы, наблюдаемых побочных эффектов, внешних факторов (например, изменения, касающегося другого лекарственного средства) или отрезка времени, в течение которого вводили лекарственную форму.[83] In some embodiments of the present invention, one or both of the naltrexone and bupropion drugs is administered one, two, three, four or more times per day. One or both compounds may be administered less frequently than once a day, for example every 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 days, or every 1 or 2 weeks, or the interval of introduction is in the range limited by any two of the previous values. In some embodiments of the present invention, the number of administrations per day is constant (eg, once a day). In other embodiments of the present invention, the number of injections is variable. The number of administrations may vary depending on the effectiveness of the dosage form, observed side effects, external factors (for example, a change regarding another drug) or the length of time during which the dosage form was administered.

[84] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения суточная доза налтрексона может находиться в диапазоне от примерно 4 мг до примерно 50 мг, или от примерно 4 мг до примерно 32 мг, или от примерно 8 мг до примерно 32 мг, или от примерно 8 мг до примерно 16 мг. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная суточная доза составляет примерно 4 мг, примерно 8 мг, примерно 12 мг, примерно 16 мг, примерно 32 мг или примерно 48 мг налтрексона или находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений. Выбор конкретной дозы может быть основан на весе пациента. Выбор конкретной дозы может быть основан на особенностях, дозе и/или режиме дозирования другого совместно вводимого соединения. Однако в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения может существовать необходимость в применении доз вне указанных диапазонов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную суточную дозу вводят в виде лекарственной формы для однократного перорального введения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения суточная доза налтрексона является одинаковой, а в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная суточная доза является различной.[84] In some embodiments of the present invention, the daily dose of naltrexone may be in the range of from about 4 mg to about 50 mg, or from about 4 mg to about 32 mg, or from about 8 mg to about 32 mg, or from about 8 mg up to about 16 mg. In some embodiments of the present invention, the specified daily dose is about 4 mg, about 8 mg, about 12 mg, about 16 mg, about 32 mg, or about 48 mg of naltrexone, or is in the range limited by any two of the previous values. The choice of a particular dose may be based on the weight of the patient. The choice of a particular dose may be based on the characteristics, dose and/or dosing regimen of the other co-administered compound. However, in some embodiments of the present invention, it may be necessary to use doses outside the specified ranges. In some embodiments of the present invention, the specified daily dose is administered in the form of a dosage form for a single oral administration. In some embodiments of the present invention, the daily dose of naltrexone is the same, and in some embodiments of the present invention, the specified daily dose is different.

[85] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения суточная доза бупропиона может находиться в диапазоне от примерно 30 мг до примерно 500 мг, или от примерно 30 мг до примерно 360 мг, или от примерно 90 мг до примерно 360 мг. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная суточная доза составляет примерно 30 мг, примерно 90 мг, примерно 180 мг, примерно 360 мг или примерно 450 мг бупропиона или находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений. Выбор конкретной дозы может быть основан на весе пациента. Выбор конкретной дозы может быть основан на особенностях, дозе и/или режиме дозирования другого совместно вводимого соединения. Однако в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения может существовать необходимость в применении доз вне указанных диапазонов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную суточную дозу вводят в виде лекарственной формы для однократного перорального введения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения суточная доза бупропиона является одинаковой, а в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная суточная доза является различной.[85] In some embodiments of the present invention, the daily dose of bupropion may be in the range of from about 30 mg to about 500 mg, or from about 30 mg to about 360 mg, or from about 90 mg to about 360 mg. In some embodiments of the present invention, the specified daily dose is about 30 mg, about 90 mg, about 180 mg, about 360 mg, or about 450 mg of bupropion, or is within the range of any two of the previous values. The choice of a particular dose may be based on the weight of the patient. The choice of a particular dose may be based on the characteristics, dose and/or dosing regimen of the other co-administered compound. However, in some embodiments of the present invention, it may be necessary to use doses outside the specified ranges. In some embodiments of the present invention, the specified daily dose is administered in the form of a dosage form for a single oral administration. In some embodiments of the present invention, the daily dose of bupropion is the same, and in some embodiments of the present invention, the specified daily dose is different.

[86] Композиции, описанные в настоящей заявке, могут быть распространены, предоставлены пациенту для самостоятельного введения или введены субъекту. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения комбинированные терапии налтрексоном/бупропионом включают третье соединение.[86] The compositions described in this application can be distributed, provided to the patient for self-administration, or introduced to the subject. In some embodiments of the present invention, naltrexone/bupropion combination therapies include a third compound.

[87] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон и/или бупропион обеспечивают или вводят в виде лекарственной формы для перорального введения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная лекарственная форма для перорального введения представляет собой пилюлю, таблетку, таблетку-ядро, капсулу, каплету, пудру, раствор или суспензию. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанная лекарственная форма для перорального введения представляет собой пилюлю, таблетку или капсулу. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения комбинированную терапию налтрексоном/бупропионом обеспечивают в виде лекарственной формы для однократного перорального введения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная лекарственная форма для перорального введения представляет собой трехслойную таблетку, описанную в патентной публикации США №2008/0113026, которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте и для любых задач, включая, без ограничений, задачу описания трехслойных таблеток, способов приготовления и разработки трехслойных таблеток и способов их введения.[87] In some embodiments of the present invention, naltrexone and/or bupropion is provided or administered in an oral dosage form. In some embodiments of the present invention, said oral dosage form is a pill, tablet, tablet core, capsule, caplet, powder, solution, or suspension. In a preferred embodiment of the present invention, said oral dosage form is a pill, tablet or capsule. In some embodiments of the present invention, naltrexone/bupropion combination therapy is provided as a single oral dosage form. In some embodiments of the present invention, said dosage form for oral administration is a three-layer tablet described in US Patent Publication No. 2008/0113026, which is incorporated herein by reference in its entirety and for any purposes, including, without limitation, the task of describing three-layer tablets, methods for the preparation and development of three-layer tablets and methods for their administration.

[88] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одно из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, вводят с различной частотой в ходе лечения. В некоторых из указанных вариантов реализации настоящего изобретения различная частота включает снижение частоты со временем. Например, одно из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, или оба указанных средства сначала могут вводить более одного раза в сутки с последующим введением только один раз в сутки на более позднем этапе лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения суточная доза по меньшей мере одного из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, является постоянной, несмотря на различную частоту введения. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения сначала вводят две таблетки каждого из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, два раза в сутки, тогда как на более позднем этапе лечения вводят четыре таблетки каждого из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, один раз в сутки. В качестве альтернативы, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения на более позднем этапе лечения вводят одну или две таблетки каждого из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, при этом одна или две таблетки содержат такую же общую суточную дозу, как и две таблетки каждого из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, которые первоначально вводят два раза в сутки.[88] In some embodiments of the present invention, at least one of the drugs, representing naltrexone and bupropion, is administered at different frequencies during treatment. In some of these embodiments of the present invention, the varying frequency includes decreasing the frequency over time. For example, one or both of naltrexone and bupropion may be administered more than once daily at first, followed by only once daily administration at a later stage of treatment. In some embodiments of the present invention, the daily dose of at least one of the naltrexone and bupropion drugs is constant despite varying frequency of administration. For example, in some embodiments of the present invention, two tablets of each of the drugs that are naltrexone and bupropion are initially administered twice a day, while at a later stage of treatment four tablets of each of the drugs that are naltrexone and bupropion are administered, one once a day. Alternatively, in some embodiments of the present invention, at a later stage of treatment, one or two tablets of each of the naltrexone and bupropion drugs are administered, with one or two tablets containing the same total daily dose as two tablets of each of drugs, which are naltrexone and bupropion, which are initially administered twice a day.

[89] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения при введении одного из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, или обоих указанных средств в составе с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением (ЗВ) менее одного раза в сутки дозу выбирают так, что пациент получает суточную дозу, которая является примерно такой же, как суточная доза, описанная в настоящей заявке.[89] In some embodiments of the present invention, when one of the drugs, representing naltrexone and bupropion, or both of these drugs in a controlled release or sustained release (SR) formulation is selected less than once a day, the dose is selected so that the patient receives a daily dose, which is about the same as the daily dose described in this application.

[90] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, налтрексон, отдельно или в комбинационном лечении, находится в неизолированной форме. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон находится в неизолированном составе, а именно в составе с контролируемым высвобождением. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон представляет собой неизолированный состав, а именно состав с замедленным высвобождением. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере 50% налтрексона выделяется в течение 24 часов после введения.[90] In some embodiments of the present invention, naltrexone, alone or in combination treatment, is in non-isolated form. For example, in some embodiments of the present invention, naltrexone is in a non-isolated formulation, namely a controlled release formulation. In some embodiments of the present invention, naltrexone is a non-isolated formulation, namely a sustained release formulation. In preferred embodiments of the present invention, at least 50% of naltrexone is excreted within 24 hours of administration.

[91] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одно из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон или бупропион, вводят в одинаковых суточных дозах в течение всего периода лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одно из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон или бупропион, в период лечения вводят в различных суточных дозах. В некоторых из указанных вариантов реализации настоящего изобретения указанные суточные дозы включают увеличение суточных доз со временем. В некоторых из указанных вариантов реализации настоящего изобретения указанные суточные дозы включают снижение суточных доз со временем.[91] In some embodiments of the present invention, at least one of the drugs, representing naltrexone or bupropion, is administered in the same daily doses throughout the treatment period. In some embodiments of the present invention, at least one of the naltrexone or bupropion drugs is administered at various daily doses during the treatment period. In some of these embodiments of the present invention, these daily doses include increasing daily doses over time. In some of these embodiments of the present invention, these daily doses include the reduction of daily doses over time.

[92] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон и бупропион вводят по отдельности. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон и бупропион вводят в одной фармацевтической композиции, содержащей налтрексон и бупропион. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одно из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон или бупропион, находится в составе с замедленным высвобождением или контролируемым высвобождением. Например, формы налтрексона с замедленным высвобождением описаны в патентной публикации США №2007/0281021, которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте и для любых задач, включая, без ограничений, задачу описания форм налтрексона и бупропиона с замедленным высвобождением, способов приготовления указанных форм и их превращения в подходящие лекарственные формы и способов их введения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одно из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон или бупропион, вводят с физиологически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом или их комбинацией. Неограничивающие примеры комбинаций налтрексона/бупропиона, составов, содержащих указанные лекарственные средства, и способов их введения предложены в патентах США №№7375111 и 7462626, которые включены в настоящее описание посредством ссылок во всей полноте и для любых задач, включая, без ограничений, задачу описания комбинаций налтрексона и бупропиона, способов изготовления указанных комбинаций и их превращения в подходящие лекарственные формы и способов их введения. Следует понимать, что упоминание в настоящей заявке применения или введения налтрексона и комбинаций налтрексона/бупропиона относится ко всем способам введения, предложенным или упоминаемым в настоящей заявке, включая, без ограничений, раздельное введение, введение в виде лекарственной формы для однократного введения, введение в виде солей и/или метаболитов и/или введение в виде форм с замедленным высвобождением. Технологии приготовления и введения соединений согласно настоящей заявке можно найти в «Remington's Pharmaceutical Sciences», Mack Publishing Co., Easton, PA, 18-е изд., 1990, которое полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.[92] In some embodiments of the present invention, naltrexone and bupropion are administered separately. In some embodiments of the present invention, naltrexone and bupropion are administered in a single pharmaceutical composition containing naltrexone and bupropion. In some embodiments of the present invention, at least one of the naltrexone or bupropion drugs is in a sustained release or controlled release formulation. For example, sustained release forms of naltrexone are described in U.S. Patent Publication No. 2007/0281021, which is incorporated herein by reference in its entirety and for any purpose, including, without limitation, the purpose of describing sustained release forms of naltrexone and bupropion, methods of preparing said forms and their transformation into suitable dosage forms and ways of their introduction. In some embodiments of the present invention, at least one of the naltrexone or bupropion drugs is administered with a physiologically acceptable carrier, diluent, or excipient, or a combination thereof. Non-limiting examples of naltrexone/bupropion combinations, formulations containing said drugs, and routes of administration are provided in US Pat. combinations of naltrexone and bupropion, methods for making said combinations and converting them into suitable dosage forms, and methods for administering them. Reference in this application to the use or administration of naltrexone and naltrexone/bupropion combinations should be understood to refer to all routes of administration proposed or referred to in this application, including, without limitation, separate administration, administration as a single dose dosage form, administration as salts and/or metabolites and/or administration in the form of sustained release forms. Technologies for preparing and administering the compounds of the present application can be found in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th ed., 1990, which is incorporated herein by reference in its entirety.

[93] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон вводят до бупропиона. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон вводят после бупропиона. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон и бупропион вводят совместно. В настоящей заявке совместное введение включает введение в одной лекарственной форме или отдельных лекарственных формах, которые вводят одновременно или почти одновременно.[93] In some embodiments of the present invention, naltrexone is administered prior to bupropion. In some embodiments of the present invention, naltrexone is administered after bupropion. In some embodiments of the present invention, naltrexone and bupropion are administered together. As used herein, co-administration includes administration in a single dosage form or separate dosage forms administered at the same time or almost simultaneously.

[94] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения введение налтрексона и бупропиона продолжают в течение периода, составляющего или составляющего примерно 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48 или 52 недели или находящегося в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения введение налтрексона и бупропиона продолжают до тех пор, пока ослабление симптомов заболевания, расстройства или состояния не стабилизируется в течение периода, составляющего или составляющего примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более недель или находящегося в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом продолжают до тех пор, пока снижение набора веса или воздействие, стимулирующее снижение веса у субъекта, не стабилизируется в течение периода, составляющего или составляющего примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более недель или находящегося в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения введение налтрексона или налтрексона и бупропиона продолжают до момента, когда субъект больше не нуждается в лечении.[94] In some embodiments of the present invention, the administration of naltrexone and bupropion is continued for a period of or about 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, or 52 weeks or within the range of any two of the previous values. In some embodiments of the present invention, the administration of naltrexone and bupropion is continued until the relief of symptoms of the disease, disorder, or condition stabilizes for a period of or about 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more weeks, or is in a range bounded by any two of the previous values. For example, in some embodiments of the present invention, the use of combination therapy with naltrexone/bupropion is continued until the reduction in weight gain or the effect that stimulates weight loss in the subject stabilizes for a period of, or is about 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more weeks, or within the range of any two of the previous values. In some embodiments of the present invention, the administration of naltrexone or naltrexone and bupropion is continued until the point where the subject no longer needs treatment.

[95] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения «введение» лекарственного средства включает самостоятельное приобретение и прием лекарственного средства субъектом. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект приобретает лекарственное средство в аптеке и самостоятельно вводит указанное лекарственное средство согласно способам, предложенным в настоящей заявке.[95] In some embodiments of the present invention, "administration" of a drug includes self-acquisition and administration of a drug by a subject. For example, in some embodiments of the present invention, the subject purchases a drug from a pharmacy and self-administers the specified drug according to the methods proposed in this application.

[96] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к набору. Указанный набор может содержать одну или более единичных лекарственных форм, содержащих налтрексон, бупропион или налтрексон и бупропион. Единичные лекарственные формы могут представлять собой формы для перорального введения. Например, указанные единичные лекарственные формы могут включать пилюли, таблетки или капсулы. Указанный набор может содержать множество единичных лекарственных форм. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные единичные лекарственные формы находятся в емкости. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные лекарственные формы представляют собой лекарственные формы для однократного перорального введения, содержащие налтрексон и бупропион или их фармацевтически приемлемые соли.[96] In some embodiments, the present invention relates to a kit. Said kit may contain one or more unit dosage forms containing naltrexone, bupropion, or naltrexone and bupropion. Unit dosage forms may be forms for oral administration. For example, said unit dosage forms may include pills, tablets or capsules. Said kit may contain a plurality of unit dosage forms. In some embodiments of the present invention, these unit dosage forms are in a container. In some embodiments of the present invention, these dosage forms are dosage forms for single oral administration containing naltrexone and bupropion or their pharmaceutically acceptable salts.

[97] Способы, композиции и наборы, предложенные в настоящей заявке, могут включать информацию. Указанная информация может присутствовать в форме, установленной правительственным органом, контролирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, причем информационное сообщение отражает одобрение указанным органом формы лекарственного средства для введения человеку или животному. Такая информация, например, может представлять собой маркировку, утвержденную Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или утвержденный листок-вкладыш. Указанная информация может включать необходимую информацию, касающуюся дозы и лекарственных форм, режима введения или способа введения, побочных эффектов, противопоказаний, предостережения и мер предосторожности, взаимодействия лекарственных средств и применения конкретными группами субъектов (см., например, 21 C.F.R. §201.57, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки), а в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения для продажи указанного лекарственного средства необходимо, чтобы указанная информация присутствовала на указанном лекарственном средстве или была связана с ним. Лекарственные формы, содержащие состав с замедленным высвобождением налтрексона согласно настоящему изобретению, приготовленный в совместимом фармацевтическом носителе, также могут быть получены, помещены в соответствующую емкость и маркированы как предназначенные для лечения указанного состояния. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения набор предназначен для продажи лекарственного средства, отпускаемого по рецепту, требующего одобрения и подпадающего под действие норм правительственного органа, такого как Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный набор содержит этикетку или листок-вкладыш, требуемые указанным органом, таким как FDA, в случае продажи указанного набора потребителям, например, в США.[97] the Methods, compositions and kits proposed in this application may include information. Said information may be in the form prescribed by a government agency that controls the manufacture, use, or sale of pharmaceuticals, wherein the informational message reflects approval by said agency of the form of the drug for administration to a human or animal. Such information could, for example, be a US Food and Drug Administration (FDA)-approved label for prescription drugs or an approved package insert. This information may include necessary information regarding dose and dosage forms, mode of administration or route of administration, side effects, contraindications, warnings and precautions, drug interactions, and use by specific subject groups (see, for example, 21 C.F.R. §201.57, which is fully included in the present description by reference), and in some embodiments of the present invention for the sale of the specified medicinal product, it is necessary that the specified information be present on the specified medicinal product or be associated with it. Dosage forms containing the sustained release formulation of naltrexone of the present invention formulated in a compatible pharmaceutical carrier may also be prepared, placed in an appropriate container, and labeled for the treatment of the condition in question. In some embodiments of the present invention, the kit is for the sale of a prescription drug that requires approval and is subject to the regulations of a government agency, such as the US Food and Drug Administration (FDA). In some embodiments of the present invention, said kit contains a label or package leaflet required by said authority, such as the FDA, when said kit is sold to consumers, for example, in the United States.

[98] Указанная информация может содержать инструкции для введения единичной лекарственной формы с дозой налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли примерно 4 мг, примерно 8 мг, примерно 12 мг, примерно 16 мг, примерно 32 мг или примерно 48 мг. Указанная информация может содержать инструкции для введения указанной единичной лекарственной формы с дозой бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли примерно 30 мг, примерно 90 мг, примерно 180 мг, примерно 360 мг или примерно 450 мг. Указанные инструкции могут быть обеспечены различными способами. Указанная информация может содержать инструкции о том, когда следует вводить единичные лекарственные формы. Например, указанная информация может содержать инструкции о том, когда следует вводить единичные лекарственные формы относительно приема другого лекарственного средства или пищи. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения указанная информация предписывает субъекту принимать налтрексон или налтрексон и бупропион с пищей, предпочтительно при одноразовом организованном приеме пищи.[98] This information may include instructions for administering a unit dosage form of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof of about 4 mg, about 8 mg, about 12 mg, about 16 mg, about 32 mg, or about 48 mg. Said information may include instructions for administering said unit dosage form at a dosage of bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof of about 30 mg, about 90 mg, about 180 mg, about 360 mg, or about 450 mg. These instructions may be provided in various ways. This information may include instructions on when to administer unit dosage forms. For example, said information may include instructions on when to administer unit dosage forms in relation to taking another drug or food. In preferred embodiments of the present invention, said information directs the subject to take naltrexone or naltrexone and bupropion with food, preferably at a single meal plan.

[99] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают информацию, предпочтительно в напечатанном виде, о том, что прием налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей приводит к повышению биодоступности налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению с приемом такого же количества налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли без пищи. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают информацию, предпочтительно в напечатанном виде, о том, что прием бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей приводит к повышению биодоступности бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению с приемом такого же количества бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли без пищи. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают информацию, предпочтительно в напечатанном виде, о том, что прием налтрексона и бупропиона или их фармацевтически приемлемых солей с пищей приводит к повышению биодоступности налтрексона и/или бупропиона или их фармацевтически приемлемых солей по сравнению с приемом такого же количества налтрексона и бупропион или их фармацевтически приемлемых солей без пищи. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают информацию, предпочтительно в напечатанном виде, о том, что прием налтрексона и/или бупропиона или их фармацевтически приемлемых солей с пищей приводит к меньшему количеству или меньшей тяжести побочных эффектов, вызванных указанными лекарственными средствами, чем прием такого же количества налтрексона и бупропиона или их фармацевтически приемлемых солей без пищи. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные побочные эффекты представляют собой гастроинтестинальные побочные эффекты. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект обеспечивается информацией, касающейся биодоступности, побочных эффектов или инструкций по режимам введения, субъект обеспечивается лекарственной формой, содержащей лекарственное средство, описание которого содержится в указанной информации, и указанную лекарственную форму вводят согласно указанной информации. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект представляет собой пациента, нуждающегося в указанном лекарственном средстве. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное лекарственное средство вводят в качестве терапии заболевания, описанного в настоящей заявке.[99] Some embodiments of the present invention include information, preferably in printed form, that taking naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof with food results in increased bioavailability of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof compared to taking the same amount of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. acceptable salt without food. Some embodiments of the present invention include information, preferably in printed form, that taking bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof with food results in an increase in the bioavailability of bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof compared to taking the same amount of bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof without food. Some embodiments of the present invention include information, preferably in printed form, that taking naltrexone and bupropion or their pharmaceutically acceptable salts with food results in an increase in the bioavailability of naltrexone and/or bupropion or their pharmaceutically acceptable salts compared to taking the same amount of naltrexone and bupropion or their pharmaceutically acceptable salts without food. Some embodiments of the present invention include information, preferably in printed form, that taking naltrexone and/or bupropion or their pharmaceutically acceptable salts with food results in fewer or less severe side effects caused by these drugs than taking the same amount naltrexone and bupropion or their pharmaceutically acceptable salts without food. In some embodiments of the present invention, these side effects are gastrointestinal side effects. In some embodiments of the present invention, the subject is provided with information regarding bioavailability, side effects, or instructions for administration regimens, the subject is provided with a dosage form containing the drug described in said information, and said dosage form is administered according to said information. In some embodiments of the present invention, the specified subject is a patient in need of the specified drug. In some embodiments of the present invention, the specified drug is administered as a therapy for the disease described in this application.

[100] Инструкции и/или информация могут присутствовать в различных формах, включая информацию, напечатанную на подходящем носителе или подходящей основе (например, листок или листки бумаги, на которых напечатана указанная информация), машиночитаемый носитель (например, дискету, CD и т.д., на которые записали указанную информацию) или адрес веб-сайта, доступ к которому может быть осуществлен через Интернет. Информация в напечатанном виде может быть обеспечена, например, на этикетке, связанной с лекарственным продуктом, находящейся на емкости для лекарственного продукта, упакованной с лекарственным продуктом или данной пациенту отдельно, наряду с лекарственным продуктом, или обеспечена таким образом, чтобы пациент мог самостоятельно получить указанную информацию (например, на веб-сайте). Информацией в напечатанном виде также может быть обеспечена медсестра, участвующая в лечении пациента. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанной информацией субъект обеспечивается устно.[100] Instructions and/or information may be present in various forms, including information printed on a suitable medium or substrate (e.g., a sheet or sheets of paper on which said information is printed), a computer-readable medium (e.g., a floppy disk, CD, etc.) on which the specified information was recorded) or the address of a website that can be accessed via the Internet. The information in printed form may be provided, for example, on a label associated with the drug product, found on a container for the drug product, packaged with the drug product, or given to the patient separately along with the drug product, or provided in such a way that the patient can independently obtain the indicated information (for example, on a website). Information in printed form may also be provided by a nurse involved in patient care. In some embodiments of the present invention, said information is provided to the subject orally.

[101] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают упаковку терапевтического средства, подходящую для свободной продажи. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают емкость. Указанная емкость может представлять собой предмет любой традиционной формы или внешнего вида, известный в данной области, который изготовлен из фармацевтически приемлемого материала, например бумажную или картонную коробку, стеклянную или пластиковую бутылочку или баночку, герметизируемый пакет для многоразового применения (например, для хранения дополнительного запаса таблеток для помещения в другую емкость) или блистерную упаковку с единичными дозами для выдавливания из указанной упаковки согласно терапевтическому режиму. Вид применяемой емкости может зависеть от конкретной лекарственной формы, которую предполагается содержать в указанной емкости, например традиционную картонную коробку, как правило, не следует применять для содержания жидкой суспензии. Допустимо совместное применение более одной емкости в составе одной упаковки для реализации одной лекарственной формы. Например, таблетки могут содержаться в бутылочке, которая в свою очередь содержится в коробке. Неограничивающие примеры упаковок и дозаторов, а также лекарственных форм для перорального введения предложены в патентных публикациях США №№2008/0110792 и 2008/0113026, которые включены в настоящее описание посредством ссылок во всей полноте и для любых задач, включая, без ограничений, задачу описания комбинаций налтрексона и бупропиона, способов приготовления указанных комбинаций и их превращения в подходящие лекарственные формы, способов их упаковки и дозирования и способов их введения.[101] Some embodiments of the present invention include packaging of a therapeutic agent suitable for over-the-counter sale. Some embodiments of the present invention include a capacitance. Said container may be an object of any conventional shape or appearance known in the art, which is made from a pharmaceutically acceptable material, such as a paper or cardboard box, a glass or plastic bottle or jar, a resealable bag for refillable use (for example, to store an additional supply tablets to be placed in another container) or a blister pack with single doses to be squeezed out of said pack according to the therapeutic regimen. The type of container used may depend on the particular dosage form that is intended to be contained in said container, for example, a traditional cardboard box should generally not be used to contain a liquid suspension. It is acceptable to use more than one container as part of one package for the implementation of one dosage form. For example, tablets may be contained in a bottle, which in turn is contained in a box. Non-limiting examples of packages and dispensers, as well as dosage forms for oral administration, are provided in US Patent Publications Nos. combinations of naltrexone and bupropion, methods for preparing said combinations and converting them into suitable dosage forms, methods for packaging and dosing them, and methods for administering them.

[102] Указанная информация может быть связана с указанной емкостью, например, будучи: написанной на этикетке (например, этикетке на упаковке с лекарством или отдельной этикетке), приклеенной к бутылочке, которая содержит лекарственную форму, описанную в настоящей заявке; написанной на листке-вкладыше, заключенном внутри емкости, такой как коробка, которая содержит пакетики с единичными дозами; нанесенной непосредственно на указанную емкость, в том числе напечатанной на стенке коробки; или прикрепленной путем привязывания или обматывания лентой, например, в виде инструкции, прикрепленной к горлышку бутылочки с помощью завязки, нити или другой веревки, шнурка или устройства для привязывания. Указанная информация может быть напечатана непосредственно на упаковке с единичной дозой или блистерной упаковке или на картонной подложке для блистерной упаковки.[102] Said information may be associated with said container, for example, by being: written on a label (eg, drug pack label or standalone label) affixed to a bottle that contains the dosage form described herein; written on a package leaflet contained within a container, such as a box, which contains unit dose sachets; applied directly to the specified container, including printed on the wall of the box; or attached by tying or wrapping a tape, for example, in the form of instructions, attached to the neck of a bottle with a string, thread or other rope, cord or tie-down device. This information may be printed directly on the unit dose or blister pack or on the blister pack backing.

[103] Специалистам в данной области должно быть понятно, что многочисленные и различные модификации могут быть созданы без отклонения от сущности настоящего изобретения. Таким образом, следует ясно понимать, что варианты реализации настоящего изобретения, предложенные в настоящей заявке, являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Любая ссылка в настоящей заявке включена посредством ссылки в обсуждаемый в настоящей заявке материал во всей полноте.[103] Specialists in this field should be clear that numerous and various modifications can be made without deviating from the essence of the present invention. Thus, it should be clearly understood that the embodiments of the present invention proposed in this application are illustrative only and are not intended to limit the scope of the present invention. Any reference in this application is incorporated by reference into the material discussed in this application in its entirety.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

[104] Приведенные ниже примеры не являются ограничивающими и всего лишь описывают различные аспекты настоящего изобретения.[104] The following examples are not limiting and merely describe various aspects of the present invention.

Пример 1: Однократная доза налтрексона и бупропионаExample 1: Single dose of naltrexone and bupropion

[105] Для оценки воздействия пищи на фармакокинетику в плазме комбинации замедленно высвобождаемого налтрексона («налтрексона ЗВ») 7 замедленно высвобождаемого бупропиона («бупропиона ЗВ») в форме трехслойных таблеток проводили открытое, рандомизированное, трехстороннее перекрестное исследование фазы I с применением однократной дозы. Здоровых взрослых добровольцев (n=18; 15 мужчин, 3 женщины; средний возраст составлял 37 лет; возрастной диапазон составлял 21-59 лет) случайным образом разбивали на группы для получения каждого из трех разновидностей лечения по перекрестной схеме с как минимум 14-суточным «периодом отмывания» между лечениями. Указанные разновидности лечения заключаются в приеме однократной дозы (1) двух таблеток, содержащих 8 мг налтрексона ЗВ / 90 мг бупропиона ЗВ (то есть двух «НБ 8/90 таблеток») натощак; (2) двух НБ 8/90 таблеток, принимаемых вскоре после приема стандартизированной высокожирной пищи; или (3) двух НБ 8/90 таблеток, принимаемых вскоре после приема стандартизированной умеренно жирной пищи. Образцы крови для определения концентраций налтрексона, бупропиона и их соответствующих метаболитов в плазме брали на анализ за 15 минут до приема дозы (нулевой момент времени) и в моменты времени в диапазоне от 0,5 до 120 часов после приема дозы.[105] To assess the effect of food on the plasma pharmacokinetics of a combination of sustained-release naltrexone ("naltrexone SR") 7 sustained-release bupropion ("bupropion SR") in the form of three-layer tablets, an open-label, randomized, three-way, single-dose phase I crossover study was performed. Healthy adult volunteers (n=18; 15 males, 3 females; mean age 37 years; age range 21-59 years) were randomly assigned to receive each of the three treatments in a cross-over regimen with at least 14 days of washout period" between treatments. These treatments consist of taking a single dose of (1) two tablets containing 8 mg naltrexone ER/90 mg bupropion ER (i.e. two "NB 8/90 tablets") on an empty stomach; (2) two NB 8/90 tablets taken shortly after a standardized high fat meal; or (3) two NP 8/90 tablets taken shortly after a standardized moderately fatty meal. Blood samples for determination of plasma concentrations of naltrexone, bupropion and their respective metabolites were taken for analysis 15 minutes before the dose (time zero) and at time points ranging from 0.5 to 120 hours after the dose.

[106] Сводные результаты сравнений воздействия пищи в случае субъектов, принимавших НБ 8/90 таблетки, также приведены в Таблице 1. В Таблице 2 представлены результаты статистических сравнений приема препарата во время приема пищи (то есть лечения 3) и натощак (то есть лечения 1). Прием НБ 8/90 таблеток во время приема высокожирной пищи приводил к повышению значений C_max и ППК для налтрексона на 271% и 107% соответственно (то есть соответственно 3,7-кратному и 2,1-кратному повышению значений при приеме натощак) и к повышению C_max и ППК для бупропиона на 80% и 38% соответственно (то есть соответственно 1,8-кратному и 1.4-кратному повышению значений при приеме натощак) по сравнению со значениями, наблюдавшимися при приеме таких же таблеток натощак. 90%-ные ДИ-ы для процентных отношений средних геометрических значений C_max и ППК для налтрексона и бупропиона не попадали в диапазон от 80% до 125%. Среднее значение Т_max и конечный период полувыведения t_1/2 для налтрексона были аналогичными в условиях приема с пищей и натощак. Для бупропиона среднее Т_max было на один час короче в условиях приема с пищей, чем в условиях приема натощак; значения конечного периода полувыведения t_1/2 были аналогичными, составляя 22,70 и 20,44 ч соответственно. Это означает, что пища не снижает клиренс, а, скорее, повышает всасывание и/или снижает эффект первого прохождения.[106] Summary results of comparisons of food exposure for subjects taking NB 8/90 tablets are also shown in Table 1. Table 2 presents the results of statistical comparisons of drug intake during meals (i.e., treatment 3) and on an empty stomach (i.e., treatment one). The intake of NB 8/90 tablets during a high-fat meal resulted in an increase in _Cmax and AUC for naltrexone by 271% and 107%, respectively (i.e., respectively, 3.7-fold and 2.1-fold increase in values when taken on an empty stomach) and to an increase in C _max and AUC for bupropion by 80% and 38%, respectively (i.e., respectively, 1.8-fold and 1.4-fold increase in values when taken on an empty stomach) compared with the values observed when taking the same tablets on an empty stomach. The 90% CIs for percentages of geometric mean _Cmax and AUC for naltrexone and bupropion did not fall within the range of 80% to 125%. The mean T _max and terminal half-life t _1/2 for naltrexone were similar when taken with food and on an empty stomach. For bupropion, the mean _Tmax was one hour shorter under fed conditions than under fasted conditions; the values of the final half-life t _1/2 were similar, amounting to 22.70 and 20.44 hours, respectively. This means that food does not decrease clearance, but rather increases absorption and/or reduces the first pass effect.

[107] В случае метаболитов, C_max повышалась на 52% для 6β-налтрексола, на 26% для трео-гидробупропиона и на 40% для смеси метаболитов бупропиона, взвешенной по фармакологической активности, (PAWC, одна суммарная концентрация всех активных метаболитов бупропиона с учетом относительной активности) в условиях приема с высокожирной пищей по сравнению с приемом натощак, а верхние границы 90%-ных ДИ-ов для процентных отношений средних геометрических значений C_max указанных метаболитов, как правило, были выше 125%. ППК для всех метаболитов и PAWC и C_max для гидроксибупропиона и эритрогидробупропиона были аналогичными в условиях приема с высокожирной пищей и натощак со всеми 90%-ными ДИ-ами в диапазоне от 80% до 125%.[107] In the case of metabolites, C _max increased by 52% for 6β-naltrexol, by 26% for threo-hydrobupropion, and by 40% for a mixture of bupropion metabolites weighted by pharmacological activity (PAWC, one total concentration of all active metabolites of bupropion with taking into account relative activity) under conditions of intake with high-fat food compared with fasting, and the upper limits of 90% CIs for the percentage ratios of the geometric mean C _max values of these metabolites, as a rule, were above 125%. AUCs for all metabolites and PAWC and C _max for hydroxybupropion and erythrohydrobupropion were similar under high-fat and fasting conditions with all 90% CIs ranging from 80% to 125%.

[108] Прием НБ 8/90 таблеток в сочетании с приемом высокожирной стандартизованной пищи приводил к положительному воздействию пищи с повышением C_max и ППК для налтрексона примерно на 300% и 100% соответственно и повышением C_max и ППК для бупропиона примерно на 80% и 40% соответственно. Кроме того, введение указанной комбинации с пищей приводило к снижению побочных эффектов, особенно гастроинтестинальных побочных эффектов, таких как тошнота. Трое из 18 пациентов в группе, принимавшей таблетки натощак, ощущали побочный эффект, вызванный лекарственными средствами, (17%>), тогда как только один из 16 пациентов в группе, принимавшей таблетки с пищей, ощущал побочный эффект (6%).[108] The intake of NB 8/90 tablets in combination with a high-fat standardized meal resulted in a positive effect of food with an increase in C _max and AUC for naltrexone by about 300% and 100%, respectively, and an increase in C _max and AUC for bupropion by about 80% and 40% respectively. In addition, the introduction of this combination with food led to a decrease in side effects, especially gastrointestinal side effects such as nausea. Three of 18 patients in the group taking the tablets on an empty stomach experienced a drug-induced side effect (17%>), while only one of 16 patients in the group taking the tablets with food experienced a side effect (6%).

Пример 2: Воздействие пищи на налтрексон и бупропион в стабильном состоянииExample 2: Exposure of Food to Naltrexone and Bupropion at Steady State

[109] Для оценки фармакокинетики в плазме комбинации НБ в форме таблеток в условиях приема с пищей и натощак проводили открытое исследование фазы I в стабильном состоянии. Продление срока исследования позволяло оценить воздействие пищи на фармакокинетику комбинации НБ в форме таблеток. Введение доз лекарственных средств в стабильном состоянии дает возможность исследовать кумуляцию бупропиона и метаболитов и, таким образом, лучше оценить интенсивность фармакокинетических взаимодействий, ожидаемых после длительного приема.[109] To evaluate the plasma pharmacokinetics of the combination of NB in the form of tablets under conditions of intake with food and on an empty stomach, an open phase I study was conducted at steady state. The extension of the study period made it possible to evaluate the effect of food on the pharmacokinetics of the NB tablet combination. Administration of doses of drugs at steady state makes it possible to investigate the accumulation of bupropion and metabolites and thus better assess the intensity of pharmacokinetic interactions expected after long-term administration.

[110] 1-31 дни указанного исследования посвящали предварительному анализу фармакокинетики метопролола в условиях введения доз комбинации НБ в форме таблеток в стабильном состоянии. Субъекты (n=18) принимали таблетку БВ, содержащую 50 мг метопролола, в 1 и 31 дни. НБ принимали в дозе, возраставшей каждую неделю от одной НБ 8/90 таблетки в сутки на 3 день до максимальной дозы НБ 32/360 (две НБ 8/90 таблетки два раза в сутки), начиная с 24 дня. В клинических условиях (дни 1-3 и 27-31) перед введением доз и отбором фармакокинетических проб обеспечивали одноразовые приемы пищи из стандартизированных блюд. Указанные блюда отличались умеренным содержанием жиров и калорий. Субъектам давали указание принимать исследуемый препарат с пищей во время амбулаторной фазы исследования (дни 4-26).[110] Days 1-31 of this study were devoted to a preliminary analysis of the pharmacokinetics of metoprolol under conditions of administration of doses of a combination of NB in the form of tablets in a stable state. Subjects (n=18) took a BV tablet containing 50 mg metoprolol on days 1 and 31. NB was taken at a dose increasing every week from one NB 8/90 tablet per day on day 3 to the maximum dose of NB 32/360 (two NB 8/90 tablets twice a day) starting from day 24. In the clinical setting (days 1-3 and 27-31), single meals of standardized meals were provided prior to dosing and pharmacokinetic sampling. These meals were moderate in fat and calories. Subjects were instructed to take study drug with food during the outpatient phase of the study (days 4-26).

[111] После 31 дня субъектам (n=11; 7 мужчинам, 4 женщинам; средний возраст составлял 34 года; возрастной диапазон составлял 19-45 лет) предоставляли возможность подвергаться продленному на 3 дня лечению, предназначенному для оценки воздействия пищи на фармакокинетику налтрексона и бупропиона. Указанная оценка обеспечивала сравнение рационов питания (или «умеренного» рациона, или высокожирного, высококалорийного рациона) и сравнение обоих рационов питания с приемом лекарственных средств натощак. Последовательность лечения в ходе расширенного исследования показана на фигуре 1.[111] After 31 days, subjects (n=11; 7 males, 4 females; mean age was 34 years; age range was 19-45 years) were allowed to undergo a 3-day extension of treatment designed to evaluate the effect of food on the pharmacokinetics of naltrexone and bupropion. This assessment provided a comparison of diets (either a "moderate" diet or a high-fat, high-calorie diet) and a comparison of both diets with fasted drug intake. The treatment sequence during the extended study is shown in Figure 1.

[112] Фармакокинетические данные для налтрексона и бупропиона после приема с «умеренной» пищей получали на 30 день. Субъекты, по их желанию включенные в число участников расширенного исследования, продолжали прием доз два раза в сутки (с «умеренной» пищей) в течение 32 дня. На 33 день субъектов случайным образом разбивали на группы примерно в соотношении 1:1 для приема утренней дозы исследуемого препарата или натощак, или при приеме высокожирной (57%), высококалорийной (910 ккал) пищи. В случае вечерней дозы на 33 день исследуемый препарат давали с пищей (при приеме «умеренной» пищи). На 34 день субъекты принимали утреннюю дозу в условиях, противоположных тем, в которых они принимали дозу утром 33 дня. На 33 и 34 дни отбирали пробы для определения фармакокинетики налтрексона, бупропиона и их соответствующих метаболитов до приема дозы и через 12 часов после отбора проб после утренней дозы. Для исследования воздействия пищи осуществляли сравнения фармакокинетики на 30 день (при приеме с «умеренной» пищей) и при приемах натощак и с высокожирной пищей, осуществленных на 33 день и 34 день.[112] Pharmacokinetic data for naltrexone and bupropion after administration with a "moderate" meal were obtained at day 30. Subjects, optionally included in the expanded study, continued to receive twice daily doses (with "moderate" food) for 32 days. On day 33, subjects were randomly assigned to groups in an approximately 1:1 ratio to receive the morning dose of study drug, either on an empty stomach, or on a high-fat (57%), high-calorie (910 kcal) meal. For the evening dose on day 33, study drug was given with food (when taking a “moderate” meal). On day 34, subjects received the morning dose under conditions opposite to those in which they received the dose on the morning of day 33. On days 33 and 34, samples were taken to determine the pharmacokinetics of naltrexone, bupropion, and their respective metabolites pre-dose and 12 hours after sampling after the morning dose. To study the effect of food, pharmacokinetic comparisons were made at day 30 (when taken with a "moderate" meal) and when taken on an empty stomach and with a high-fat meal taken on day 33 and day 34.

[113] Сводные результаты сравнений воздействия пищи в случае субъектов, принимавших НБ 8/90 таблетки, также приведены в Таблице 1. В Таблице 3 представлено сводное и статистическое сравнение фармакокинетических параметров налтрексона и бупропиона в стабильном состоянии при приеме с различными рационами питания. Замена в пищевой композиции, принимаемой перед приемом утренней дозы, умеренно жирной, умеренно калорийной пищи на высокожирную, высококалорийную пищу не оказывала воздействия на значения параметров С_max и ППК_0-12 для налтрексона, при этом отношения средних геометрических и ДИ-ы для сравнения находились в диапазоне биоэквивалентности 80-125%. Однако нижняя граница 90%-ного ДИ для сравнения С_min находилась ниже 80% нижнего предела. Результаты для 6β-налтрексола были аналогичны результатам для налтрексона за исключением того, что 90%-ные ДИ-ы для С_min попадали в диапазон 80-125%.[113] Summary results of food exposure comparisons for subjects taking NB 8/90 tablets are also shown in Table 1. Table 3 provides a summary and statistical comparison of steady state pharmacokinetic parameters of naltrexone and bupropion when taken with different diets. Replacing moderately fatty, moderately high-calorie foods with high-fat, high-calorie foods in the food composition taken before taking the morning dose had no effect on the values of parameters _Cmax and AUC _0-12 for naltrexone, while the ratios of geometric means and CIs for comparison were in the bioequivalence range of 80-125%. However, the lower limit of the 90% CI for comparison with _min was below 80% of the lower limit. The results for 6β-naltrexol were similar to those for naltrexone, except that the 90% CI for C _min fell in the 80-125% range.

[114] Прием двух НБ 8/90 таблеток после приема умеренно жирной, умеренно калорийной пищи и после приема высокожирной, высококалорийной пищи приводил к повышению значений С_max налтрексона на 81% и 92% соответственно (то есть 1,8-кратному и 1,9-кратному повышению значения при приеме натощак) и к повышению значений ППК_0-12 на 70% (для обоих рационов) (то есть 1,7-кратному повышению значения при приеме натощак) по сравнению с приемом натощак. Воздействие на значения C_min было меньшим и не одинаковым, заключаясь в 10% повышении C_min при приеме во время приема умеренно жирной, умеренно калорийной пищи по сравнению с приемом натощак и 12% снижении C_min при приеме во время приема высокожирной, высококалорийной пищи по сравнению с приемом натощак. В отличие от воздействия, отмеченного в случае налтрексона, не обнаружилось влияния какой-либо разновидности рациона питания на параметры экспозиции 6β-налтрексола. За исключением С_max при приеме с высокожирной пищей по сравнению с приемом натощак, которая немного повышалась, все параметры и 90%-ные ДИ-ы попадали в диапазон 80-125%.[114] Taking two NB 8/90 tablets after a moderately fatty, moderately high-calorie meal and after a high-fat, high-calorie meal resulted in an increase in _Cmax values of naltrexone by 81% and 92%, respectively (i.e., 1.8-fold and 1. 9-fold increase in fasted value) and a 70% increase in AUC _0-12 (both diets) (i.e., 1.7-fold increase in fasted value) compared to fasting. The effect on C _min values was smaller and not the same, consisting in a 10% increase in C _min when taken during a moderately fatty, moderately high-calorie meal compared to fasting and a 12% decrease in C _min when taken during a high-fat, high-calorie meal according to compared with fasting. In contrast to the effects noted in the case of naltrexone, there was no effect of any type of diet on the exposure parameters of 6β-naltrexol. With the exception of _Cmax when taken with a high-fat meal compared to fasting, which was slightly increased, all parameters and 90% CIs were in the 80-125% range.

[115] Замена в пищевой композиции, принимаемой перед приемом утренней дозы, умеренно жирной, умеренно калорийной пищи на высокожирную, высококалорийную пищу не оказывала воздействия на всасывание бупропиона при приеме двух НБ 8/90 таблеток. В случае отношений средних геометрических и 90% ДИ-ов для сравнений параметров C_max, C_min и ППК_0-12 для бупропиона при приеме после приема высокожирной, высокожирной пищи и умеренно жирной, умеренно калорийной пищи С_max изменялось на -10%, и все параметры полностью находились в диапазоне биоэквивалентности 80-125%.[115] Substituting a moderately fatty, moderately high calorie meal for a high fat, high calorie meal in the food composition before the morning dose had no effect on bupropion absorption when two NB 8/90 tablets were taken. In the case of geometric mean ratios and 90% CIs for comparisons of C _max , C _min and AUC _0-12 for bupropion when taken after a high fat, high fat meal and a moderately fatty, moderate calorie meal, C _max changed by -10%, and all parameters were completely in the bioequivalence range of 80-125%.

[116] Прием двух НБ 8/90 таблеток после приема умеренно жирной, умеренно калорийной пищи и после приема высокожирной, высококалорийной пищи показывал, что пища вообще не оказывала воздействия на минимальную и общую экспозицию бупропиона по сравнению с приемом натощак, при этом отношения средних геометрических и 90%-ные ДИ-ы для сравнений обоих параметров С_min и ППК_0-12 находились в диапазоне биоэквивалентности 80-125%. Прием с пищей приводил к С_max бупропиона, находившейся в непосредственной близости от диапазона биоэквивалентности, по сравнению с приемом натощак, при этом отношения средних геометрических (90%-ных ДИ-ов) составляли 117% (107,95%-127,25%) соответственно при приеме с умеренно жирной, умеренно калорийной пищей по сравнению с приемом натощак и 128% (118,72%-137,95%) соответственно при приеме с высокожирной, высококалорийной пищей по сравнению с приемом натощак. Прием с пищей не оказывал действия на метаболиты бупропиона или на PAWC, при этом все отношения средних геометрических и 90%-ные ДИ-ы попадали в диапазон 80-125%.[116] Taking two NP 8/90 tablets after a moderately fatty, moderately high-calorie meal and after a high-fat, high-calorie meal showed that the food had no effect on trough and total bupropion exposure compared to fasting, with geometric mean ratios and 90% CIs for comparisons of both C _min and AUC _0-12 were in the bioequivalence range of 80-125%. Ingestion with food resulted in a _Cmax of bupropion in close proximity to the bioequivalence range compared to fasting, with geometric mean ratios (90% CIs) of 117% (107.95%-127.25% ) respectively when taken with a moderately fatty, moderately high-calorie meal compared with an empty stomach and 128% (118.72%-137.95%), respectively, when taken with a high-fat, high-calorie meal compared with an empty stomach. Dietary intake had no effect on bupropion metabolites or on PAWC, with all geometric mean ratios and 90% CIs falling within the 80-125% range.

[117] Таким образом, в случае терапии налтрексоном/бупропионом субъектов в стабильном состоянии прием двух НБ 8/90 таблеток после приема умеренно жирной, умеренно калорийной пищи или после приема высокожирной, высококалорийной пищи приводил к значительному повышению значений С_max и ППК_0-12 для налтрексона и умеренному повышению значений С_max бупропиона по сравнению с приемом натощак.[117] Thus, in the case of naltrexone/bupropion therapy in stable subjects, taking two NB 8/90 tablets after a moderately fatty, moderately high-calorie meal or after a high-fat, high-calorie meal resulted in a significant increase in _Cmax and AUC _0-12 for naltrexone and a moderate increase in _Cmax values of bupropion compared with fasting.

Пример 3: Прием налтрексона и бупропиона при приеме умеренно жирной, умеренно калорийной пищиExample 3: Taking naltrexone and bupropion while eating a moderately fatty, moderately high-calorie meal

[118] Два открытых, перекрестных исследования сравнивали для оценки воздействия умеренно жирного, умеренно калорийного рациона питания с отсутствием питания на фармакокинетику налтрексона и бупропиона после приема однократной дозы. Здоровые взрослые добровольцы в рамках первого открытого, перекрестного исследования с применением однократной дозы (n=20) принимали две НБ 8/90 таблетки натощак. Здоровые взрослые добровольцы в рамках второго открытого, перекрестного исследования с применением однократной дозы (n=18) принимали две НБ 8/90 таблетки вскоре после приема умеренно жирной (23%), умеренно калорийной (575 ккал) пищи (аналогично условиям приема пищи в фазе 3 испытаний, нацеленных на снижение веса с применением комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом).[118] Two open-label, cross-sectional studies were compared to assess the impact of a low-fat, low-calorie no-nutrition diet on the pharmacokinetics of naltrexone and bupropion after a single dose. Healthy adult volunteers in the first open-label, single-dose crossover study (n=20) took two NB 8/90 tablets on an empty stomach. Healthy adult volunteers in a second open-label, single-dose, crossover study (n=18) took two NB 8/90 tablets shortly after a moderately fatty (23%), moderately high-calorie (575 kcal) meal (similar to the meal conditions in the 3 trials targeting weight loss with naltrexone/bupropion combination therapy).

[119] Сводные результаты сравнений воздействия пищи в случае субъектов, принимавших НБ 8/90 таблетки, также приведены в Таблице 1. В Таблице 4 представлены результаты статистических сравнений приема препарата с пищей (то есть второго исследования) и натощак (то есть первого исследования). Прием во время приема умеренно жирной, умеренно калорийной пищи повышал С_max и ППК_0-∞ для налтрексона на 114% и 80% соответственно по сравнению с приемом натощак (то есть происходило соответственно 2,1-кратное и 1,8-кратное повышение значений при приеме натощак). На фармакокинетику бупропиона указанная разновидность рациона питания повлияла незначительно, при этом С_max и ППК в условиях приема с пищей были несколько меньше по сравнению с приемом натощак. Воздействие умеренно жирного, умеренно калорийного рациона питания на фармакокинетику налтрексона и бупропиона, таким образом, было менее заметным, чем воздействие пищи после приема высокожирной, высококалорийной пищи в условиях приема однократной дозы, но в случае налтрексона оставалось статистически значимым.[119] Summary results of food exposure comparisons for subjects taking NB 8/90 tablets are also shown in Table 1. Table 4 presents the results of statistical comparisons of drug intake with food (i.e. the second study) and on an empty stomach (i.e. the first study). . Ingestion of a moderately fatty, moderately high-calorie meal during the intake increased _Cmax and AUC _0-∞ for naltrexone by 114% and 80%, respectively, compared with fasting (that is, there was a 2.1-fold and 1.8-fold increase in values, respectively). when taken on an empty stomach). The indicated type of diet had little effect on the pharmacokinetics of bupropion, while _Cmax and AUC under conditions of ingestion with food were slightly lower compared to fasting. The effect of a moderate-fat, moderate-calorie diet on the pharmacokinetics of naltrexone and bupropion was therefore less pronounced than the effect of a meal after a high-fat, high-calorie meal in a single dose setting, but remained statistically significant in the case of naltrexone.

Пример 4: Исследование воздействия пищи на налтрексон и бупропионExample 4: Study of the effect of food on naltrexone and bupropion

[120] Исследование проводили для оценки фармакокинетики в плазме комбинации НБ в форме таблеток при приеме натощак и с пищей. Лечебные группы состояли из пациентов, которым давали указание (1) принимать однократную дозу двух НБ 8/90 таблеток без пищи; (2) принимать однократную дозу двух НБ 8/90 таблеток с пищей или (3) принимать две НБ 8/90 таблетки с пищей в стабильном состоянии, достигнутом в результате приема НБ 8/90. Для определения концентраций налтрексона, бупропиона и их соответствующих метаболитов в плазме отбирали образцы крови перед приемом дозы (нулевой момент времени) и в определенные моменты времени после приема дозы.[120] A study was conducted to evaluate the plasma pharmacokinetics of a combination of NB in the form of tablets when taken on an empty stomach and with food. Treatment groups consisted of patients who were instructed to (1) take a single dose of two NB 8/90 tablets without food; (2) take a single dose of two NR 8/90 tablets with food, or (3) take two NR 8/90 tablets with food at steady state achieved with NR 8/90. Blood samples were taken pre-dose (time zero) and at specific time points post-dose to determine plasma concentrations of naltrexone, bupropion and their respective metabolites.

[121] При приеме НБ 8/90 с пищей ППК и С_max для налтрексона значительно повышались. При приеме НБ 8/90 с пищей в стабильном состоянии, достигнутом в результате приема НБ 8/90, ППК и С_max для налтрексона значительно повышались.[121] When taking NB 8/90 with food, AUC and C _max for naltrexone increased significantly. When taking NB 8/90 with food at steady state, achieved as a result of taking NB 8/90, AUC and C _max for naltrexone increased significantly.

Claims

1. Способ лечения избыточного веса или ожирения, включающий:1. A method for the treatment of overweight or obesity, including:

введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, при этом указанную композицию вводят в комбинации с пищей, не содержащей высокожирную пищу, для контролирования доступности лекарственного средства в ходе комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом, направленной на снижение веса.administering a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof, said composition being administered in combination with a high-fat meal to control drug availability during naltrexone/bupropion combination therapy, aimed at weight loss.

2. Способ по п. 1, где указанную фармацевтическую композицию вводят субъекту с пищей, не содержащей высокожирную пищу, выбранной с обеспечением менее чем 3,7-кратного и 2,1-кратного повышения C_max и ППК, соответственно, для указанного налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли после введения единичной дозы указанной фармацевтической композиции субъекту, не проходившему лечение, по сравнению с C_max и ППК для такого же количества указанного налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, вводимого без пищи, и менее чем 1,8-кратного и 1,4-кратного повышения C_max и ППК, соответственно, для указанного бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли после введения единичной дозы указанной фармацевтической композиции субъекту, не проходившему лечение, по сравнению с C_max и ППК для такого же количества указанного бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, вводимого без пищи.2. The method of claim 1, wherein said pharmaceutical composition is administered to a subject on a diet that does not contain a high fat meal, selected to provide less than a 3.7-fold and 2.1-fold increase in C _max and AUC, respectively, for said naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt after administration of a single dose of said pharmaceutical composition to an untreated subject, compared with C _max and AUC for the same amount of said naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt administered without food, and less than 1.8 times and 1 4-fold increase in C _max and AUC, respectively, for the specified bupropion or its pharmaceutically acceptable salt after administration of a single dose of the specified pharmaceutical composition to an untreated subject, compared with C _max and AUC for the same amount of the specified bupropion or its pharmaceutically acceptable salt given without food.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что количество указанного бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 90 мг до 360 мг в сутки, и количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 8 мг до 32 мг в сутки.3. The method according to claim. 1 or 2, characterized in that the amount of said bupropion or its pharmaceutically acceptable salt is in the range from 90 mg to 360 mg per day, and the amount of naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt is in the range from 8 mg to 32 mg per day.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и указанный бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят два или более раз в сутки.4. The method according to any one of paragraphs. 1-3, characterized in that said naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and said bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered two or more times a day.

5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что указанный налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и указанный бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде нескольких доз, разделенных во времени, причем по меньшей мере одну из указанных разделенных во времени доз вводят с пищей, не содержащей высокожирную пищу.5. The method according to any one of paragraphs. 1-4, characterized in that the specified naltrexone or its pharmaceutically acceptable salt and the specified bupropion or its pharmaceutically acceptable salt are administered in the form of several doses separated in time, and at least one of the specified doses separated in time is administered with food that does not contain high fat food.

6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанная пища содержит среднежирную пищу.6. The method according to any one of paragraphs. 1-5, characterized in that said food contains medium fat food.

7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что указанный налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль и указанный бупропион или его фармацевтически приемлемая соль находятся в составе с замедленным высвобождением.7. The method according to any one of paragraphs. 1-6, characterized in that said naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and said bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof are in a sustained release composition.

8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и указанный бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме двух 8 мг таблеток с замедленным высвобождением налтрексона дважды в сутки и двух 90 мг таблеток с замедленным высвобождением бупропиона дважды в сутки.8. The method according to any one of paragraphs. 1-7, characterized in that said naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and said bupropion or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered in the form of two 8 mg naltrexone sustained release tablets twice a day and two 90 mg bupropion sustained release tablets twice a day.