RU2536258C1 - Способ получения таблеток терифлуномида - Google Patents
Способ получения таблеток терифлуномида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2536258C1 RU2536258C1 RU2013154946/15A RU2013154946A RU2536258C1 RU 2536258 C1 RU2536258 C1 RU 2536258C1 RU 2013154946/15 A RU2013154946/15 A RU 2013154946/15A RU 2013154946 A RU2013154946 A RU 2013154946A RU 2536258 C1 RU2536258 C1 RU 2536258C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- teriflunomide
- tablets
- tablet
- mixture
- preparing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения таблеток терифлуномида, покрытых оболочкой, характеризующийся тем, что отбирают фракции терифлуномида и вспомогательных компонентов, включающих смесь наполнителя, выбранного из лактозы, кальция гидрофосфата, микрокристаллической целлюлозы или их комбинации, дезинтегранта, выбранного из натрия карбоксиметилкрахмала, крахмала прежелатинизированного, и антифрикционного агента, путем их просеивания через сита со средними размерами отверстий 0,14-0,20 мм, перемешивают до гомогенного состояния с последующим формованием смеси в виде таблетки при давлении прессования 15-20 кН/см2 и нанесением пленочной оболочки. Изобретение обеспечивает оптимизацию состава и технологического процесса получения таблеток, оптимальные характеристики высвобождения активного начала. 3 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым способам получения таблетированных лекарственных форм терифлуномида.
Одной из важнейших проблем настоящего времени является лечение рассеянного склероза. РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ - хроническое заболевание центральной нервной системы с непредсказуемым, часто с прогрессирующим течением. При рассеянном склерозе поражаются головной мозг, зрительные нервы, спинной мозг, что приводит к нарушению соответствующих функций организма. Болезнь характеризуется образованием хаотически рассеянных очагов демиелинизации - утраты миелина, вещества, покрывающего аксонынервные волокна, что приводит к нарушению иннервации.
Точная этиология рассеянного склероза неизвестна, следовательно, средства этиотропного лечения отсутствуют.
Лечение направлено, в основном, на купирование активного аутоиммунного воспалительного процесса, следствием которого является демиелинизация. Для лечения рассеянного склероза используют кортикостероидные препараты, преднизолон, метилпреднизолон, метипредмедрол, метилпреднизолона сукцинат Na, дексаметазон, кортизол. Указанные препараты сокращают длительность и выраженность воспалительного процесса, обладают иммуносупрессивным действием.
Одним из эффективных средств лечения рассеянного склероза является препарат терифлуномид - активный метаболит, обладающий иммуномодулирующим, противоревматическим свойством (5-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]-изоксазол-4-карбоксамид, лефлуномид):
Впервые препарат был описан в патенте US 4087535.
Разработан ряд таблетированных лекарственных форм на основе терифлуномида.
EP 2477611 раскрывает изобретение, которое относится к твердым фармацевтическая композициям, содержащим терифлуномид. Терифлуномид смешивается с дезинтегрантом, связующим, смазкой, кремния диоксидом коллоидным, и разбавителями для получения нужной концентрации и, наконец, с кислотным агентом. Смазывающий агент добавляется за 1-10 минут до окончания смешения. Смесь таблетируется на прессе или капсулируется. Также описан метод влажного гранулирования. Может быть нанесено пленочное покрытие для улучшения проглатывания таблетки.
В указанном документе изучался подбор подкисляющего агента и диоксида кремния для определенной распадаемости таблетки.
В качестве ближайшего аналога может быть указан способ получения фармацевтической композиции, который включает ряд этапов: в смеситель добавляют терифлуномид, лактозу/крахмал в гранулах, подсластитель из группы мальтоза, декстроза, сахароза или маннит из группы многоатомных спиртов, ароматизатор, стеарат магния, аспартам; смесь уплотняют, например, прямым прессованием в таблет-прессе с получением таблеток. (патент РФ 2471482). Другим способом, раскрытым в источнике, является способ с использованием предварительного гранулирования. Не делается различий в свойствах форм, полученных разными способами.
Данные литературы свидетельствуют о том, что 41,5% фармацевтических производителей при производстве таблеток используют метод прямого прессования и 47,2% используют метод прессования предварительно полученных гранул.
Использование технологии прямого прессования по сравнению с другими имеет ряд преимуществ. Во-первых, технология прямого прессования позволяет исключить несколько технологических операций: увлажнение таблеточной смеси, грануляцию, сушку. Во-вторых, процесс позволяет исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты, и, в конечном счете, снизить стоимость конечного продукта.
Однако, несмотря на перечисленные преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, прессуемостью, влажностью и др.). Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, имеющих изометрическую форму частиц, приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций.
Задачей настоящей работы является оптимизация составов и технологических процессов получения таблетированных лекарственных форм современными методами на основе системного изучения технологических характеристик вспомогательных веществ, их рационального выбора.
Задача решается новым способом получения таблеток терифлуномида, покрытых оболочкой, включающим отбор фракций активного и вспомогательных компонентов, включающих смесь наполнителя, выбранного из лактозы, кальция гидрофосфата, микрокристаллической целлюлозы или их комбинации, дезинтегранта, выбранного из натрия карбоксиметилкрахмала, крахмала прежелатинизированного, и антифрикционного агента, путем их просеивания через сита со средними размерами отверстий 0,14-0,20 мм, перемешивания до гомогенного состояния с последующим формованием смеси в виде таблетки при давлении прессования 15-20 кН/см2 и нанесением пленочной оболочки.
Важное значение при получении таблеток терифлуномида методом прямого прессования имеет гомогенность, характер распадаемости матрицы.
Порошкообразные лекарственные препараты и вспомогательные вещества являются грубодисперсными системами и состоят из частиц различных форм и размеров. Форма и размер влияют на насыпную плотность и соответственно технологические свойства массы для прессования. В настоящем решении частицы компонентов таблетки просеивают через сита со средними размерами отверстий ячеек 0,14-0,20 мм, что является неожиданным, поскольку в области прямого таблетирования оптимумом считается 0,5-1 мм.
В качестве вспомогательных веществ используются смеси наполнителя, выбранного из лактозы, кальция гидрофосфата, микрокристаллической целлюлозы или их комбинации, дезинтегранта, выбранного из натрия карбоксиметилкрахмала, крахмала прежелатинизированного, и антифрикционного агента.
Антифрикционным агентом может быть тальк, аэросил, стеараты и т.п. Предпочтительно использование стеарата магния.
Скорость вращения смесителя может составлять от 8 до 15 оборотов/мин.
Также нами установлено значительное влияние удельного давления при прессовании таблеток на кинетику терифлуномида. Согласно настоящему изобретению оно составило 15-20 кН/см2.
Скорость прессования может влиять на вес таблетки. Предпочтительно скорость составляет 50 тыс. таблеток в час. При данной скорости достигается дополнительное преимущество: наименьшие отклонения в весе таблетки.
Нанесение оболочки преследует следующие цели: придать таблеткам красивый внешний вид, увеличить их механическую прочность, скрыть неприятный вкус, запах, защитить от воздействия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха). Пленочные оболочки создаются на таблетках путем нанесения раствора или суспензии пленкообразующего вещества с последующим удалением растворителя. При этом на поверхности таблеток образуется тонкая (0,05-0,2 мм) оболочка. Пленочные покрытия в зависимости от растворимости делят на следующие группы: водорастворимые, растворимые в желудочном соке, растворимые в кишечнике и нерастворимые покрытия. Пленочные оболочки образуют ПВП, МЦ, оксипропиленметилцеллюлоза, Na КМЦ и др. наносимые в виде водноэтанольных или водных растворов. Предпочтительным вариантом согласно изобретению является нанесение оболочки путем распыления суспензии, содержащей воду очищенную, диоксид титана, тальк, гипромелозу и макрогол, (например серии опадрай с разными пигментами, такими, как оксиды железа) и высушивания.
Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована ниже представленными примерами.
Пример 1. Способ получения таблеток терифлуномида 14 мг, покрытых оболочкой.
1. Получение массы для таблетирования.
В смеситель V-образного типа вместимостью загружают предварительно просеянные через сито с отверстиями диаметром 0,16 мм - терифлуномид, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарата. Массу перемешивают в течение 5 минут. Скорость вращения смесителя 8 об/мин.
2. Таблетирование. Полученную таблетмассу прессуют на таблетпрессе. Давление прессования - 18 кН/см2, скорость таблетирования - 50 тыс. таб./час.
3. Покрытие оболочкой.
Приготовление суспензии для покрытия оболочкой: в реактор загружают воду очищенную, добавляют гипромелозу и включают мешалку. Процесс ведут до полного растворения. В емкости растворяют в воде очищенной макрогол (ПЭГ 6000). Полученный раствор загружают в реактор с раствором гипромелозы. В фарфоровую ступку помещают диоксид титана и тальк и перемешивают. К полученной массе порциями при перемешивании приливают воду очищенную, процеживая надосадочную жидкость через сито в реактор с раствором гипромелозы и макрогола. Суспензия должна быть однородной. В котел загружают полученных ранее ядра таблеток, на пульте управления устанавливают следующие параметры:
Частота вращения котла, об/мин | 6 |
Температура входящего воздуха, °C | 50 |
Давление распыления, бар | 1,2 |
Расход суспензии, мл/мин | 16, через 2 часа довести до 40 |
Включают подачу суспензии. Покрытие таблеток ведут до полного расхода суспензии в реакторе.
Пример 2. Способ получения таблеток терифлуномида 7 мг, покрытых оболочкой.
1. Получение массы для таблетирования.
В смеситель V-образного типа вместимостью загружают предварительно просеянные через сито с отверстиями диаметром 0,16 мм - терифлуномид, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, крахмал прежелатинизированный, кальция стеарат. Массу перемешивают в течение 5 минут. Скорость вращения смесителя 10 об/мин.
2. Таблетирование. Полученную таблетмассу прессуют на таблетпрессе. Давление прессования - 20 кН/см2, скорость таблетирования - 60 тыс. таб./час.
3. Покрытие оболочкой. Как в примере 1.
Claims (4)
1. Способ получения таблеток терифлуномида, покрытых оболочкой, характеризующийся тем, что отбирают фракции терифлуномида и вспомогательных компонентов, включающих смесь наполнителя, выбранного из лактозы, кальция гидрофосфата, микрокристаллической целлюлозы или их комбинации, дезинтегранта, выбранного из натрия карбоксиметилкрахмала, крахмала прежелатинизированного, и антифрикционного агента, путем их просеивания через сита со средними размерами отверстий 0,14-0,20 мм, перемешивают до гомогенного состояния с последующим формованием смеси в виде таблетки при давлении прессования 15-20 кН/см2 и нанесением пленочной оболочки.
2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что наносят оболочку путем распыления суспензии, содержащей воду очищенную, диоксид титана, тальк, гипромелозу и макрогол, и высушивания.
3. Способ по п.1, характеризующийся тем, что скорость вращения смесителя составляет от 8 до 15 оборотов/мин.
4. Способ по п.1, характеризующийся тем, что скорость прессования составляет 50 тысяч таблеток в час.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013154946/15A RU2536258C1 (ru) | 2013-12-11 | 2013-12-11 | Способ получения таблеток терифлуномида |
PCT/RU2014/000163 WO2015088380A1 (ru) | 2013-12-11 | 2014-03-14 | Способ получения таблеток терифлуномида |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013154946/15A RU2536258C1 (ru) | 2013-12-11 | 2013-12-11 | Способ получения таблеток терифлуномида |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2536258C1 true RU2536258C1 (ru) | 2014-12-20 |
Family
ID=53286299
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013154946/15A RU2536258C1 (ru) | 2013-12-11 | 2013-12-11 | Способ получения таблеток терифлуномида |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2536258C1 (ru) |
WO (1) | WO2015088380A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106880608A (zh) * | 2015-12-15 | 2017-06-23 | 北大方正集团有限公司 | 一种特立氟胺分散片及其制备方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017056104A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Natco Pharma Limited | Stable pharmaceutical compositions of teriflunomide |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991005547A1 (en) * | 1989-10-18 | 1991-05-02 | Eastman Kodak Company | Direct compression carrier composition |
EP0975337B1 (en) * | 1997-03-22 | 2003-05-14 | The Boots Company PLC | Fast release compressed tablet of flurbiprofen |
RU2471482C1 (ru) * | 2011-10-27 | 2013-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" | Композиция для лечения рассеянного склероза (варианты) |
-
2013
- 2013-12-11 RU RU2013154946/15A patent/RU2536258C1/ru active
-
2014
- 2014-03-14 WO PCT/RU2014/000163 patent/WO2015088380A1/ru active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991005547A1 (en) * | 1989-10-18 | 1991-05-02 | Eastman Kodak Company | Direct compression carrier composition |
EP0975337B1 (en) * | 1997-03-22 | 2003-05-14 | The Boots Company PLC | Fast release compressed tablet of flurbiprofen |
RU2471482C1 (ru) * | 2011-10-27 | 2013-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА ИНТЕЛЛЕКТ" | Композиция для лечения рассеянного склероза (варианты) |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Технология лекарственных форм: учебник в 2-х томах. Т. 2. Под ред. Л.А. Ивановой. М.: Медицина, 1991. 544 с * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106880608A (zh) * | 2015-12-15 | 2017-06-23 | 北大方正集团有限公司 | 一种特立氟胺分散片及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2015088380A1 (ru) | 2015-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0487774B1 (en) | A direct tabletting auxiliary | |
JPS62174013A (ja) | 直打用ビタミン顆粒、その製造法および錠剤 | |
TW200824721A (en) | Dry granulation binders, products, and use thereof | |
JP5184383B2 (ja) | ドンペリドン口腔内崩壊錠剤 | |
JPS6191118A (ja) | チアミン塩の顆粒,その製造法および錠剤 | |
CN102665764A (zh) | 可用作可再压实药物赋形剂的微晶纤维素和碳酸钙组合物 | |
US20020142044A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms with enhanced cohesive and compressiblity properties | |
WO2015110952A1 (en) | Solid oral pharmaceutical compositions comprising ticagrelor or salt thereof | |
CA2599649C (en) | Drug formulations having controlled bioavailability | |
JP6092626B2 (ja) | 医薬品賦形剤としての有用性を有する微結晶性セルロースとリン酸カルシウムの組成物 | |
RU2536258C1 (ru) | Способ получения таблеток терифлуномида | |
JP2019214625A (ja) | 酢酸亜鉛水和物錠及びその製造方法 | |
WO2002087549A1 (fr) | Comprimes a liberation prolongee du type a unites multiples | |
JP5511663B2 (ja) | タムスロシン塩酸塩を含有する球形微粒子の製造方法 | |
JP3341768B1 (ja) | 分岐鎖アミノ酸を含有するチュアブル剤 | |
JP2012051810A (ja) | 口腔内崩壊錠およびその製造法 | |
CN106456640B (zh) | 色瑞替尼制剂 | |
JP2017052754A (ja) | 口腔内崩壊錠の製造方法、およびそれに用いる顆粒 | |
JP4698000B2 (ja) | 水易溶性薬物含有錠剤 | |
WO2012107541A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin | |
JP4756153B2 (ja) | 低成分含量の錠剤の製造方法 | |
JP2008127320A (ja) | 口腔内速崩壊性固形製剤 | |
JP2007332074A (ja) | 口腔内速崩壊錠およびその製造方法 | |
JP6887506B2 (ja) | ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩及びメマンチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む認知症(dementia)及び認知機能障害の予防又は治療用薬学組成物及びその製造方法 | |
WO2012107092A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180405 |