RU2533231C1 - Supramolecular complex, possessing anti-inflammatory and angioprotective activity and method of obtaining thereof - Google Patents
Supramolecular complex, possessing anti-inflammatory and angioprotective activity and method of obtaining thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2533231C1 RU2533231C1 RU2013122124/15A RU2013122124A RU2533231C1 RU 2533231 C1 RU2533231 C1 RU 2533231C1 RU 2013122124/15 A RU2013122124/15 A RU 2013122124/15A RU 2013122124 A RU2013122124 A RU 2013122124A RU 2533231 C1 RU2533231 C1 RU 2533231C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dihydroquercetin
- water
- arabinogalactan
- complex
- solution
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности, касается производства водорастворимого комплекса с повышенной фармакологической активностью, состоящего из малорастворимого в воде лекарственного средства дигидрокверцетина и водорастворимого комплексообразователя.The group of inventions relates to the pharmaceutical industry, relates to the production of a water-soluble complex with increased pharmacological activity, consisting of a drug which is poorly soluble in water, dihydroquercetin and a water-soluble complexing agent.
Спектр применения дигидрокверцетина (ДКВ) достаточно широк, он применяется в производстве различной продукции, в том числе в фармацевтической промышленности для производства БАД и лекарственных средств, а также в пищевой промышленности в качестве антиокислителя. Его недостатком является низкая биодоступность из-за плохой водорастворимости. В связи с широким использованием ДКВ в пищевой, медицинской, косметической промышленности задача получения водорастворимого комплекса дигидрокверцетина с высокой фармакологической активностью и разработка усовершенствованных способов его получения остается актуальной.The range of applications of dihydroquercetin (DHQ) is quite wide, it is used in the manufacture of various products, including in the pharmaceutical industry for the production of dietary supplements and medicines, as well as in the food industry as an antioxidant. Its disadvantage is the low bioavailability due to poor water solubility. Due to the widespread use of DHQ in the food, medical, and cosmetic industries, the task of obtaining a water-soluble complex of dihydroquercetin with high pharmacological activity and the development of improved methods for its preparation remains relevant.
Известно, что для получения водорастворимых форм лекарственных препаратов к малорастворимому в воде лекарственному средству добавляют различные водорастворимые природные олиго- и полисахариды, например декстран, инулин, мальтодекстрин и циклодекстрин, которые образуют водорастворимые комплексы с целевым препаратом и, соответственно, повышают его биодоступность.It is known that in order to obtain water-soluble forms of drugs, various water-soluble natural oligo- and polysaccharides, for example dextran, inulin, maltodextrin and cyclodextrin, are added to the water-insoluble drug, which form water-soluble complexes with the target drug and, accordingly, increase its bioavailability.
Известна водорастворимая композиция, включающая малорастворимый антибиотик в количестве 20-60% и природный полисахарид, выбранный из группы - декстран, инулин и мальтодекстрин, взятые в определенном соотношении. Известную композицию получают путем смешения растворов антибиотиков и полисахаридов с последующей сушкой и выделением сухого аддукта, в котором антибиотики с полисахаридами связаны нековалентными и неионными связями (патент US 6821959 B1, оп. 23.11.2004).Known water-soluble composition, including a sparingly soluble antibiotic in an amount of 20-60% and a natural polysaccharide selected from the group - dextran, inulin and maltodextrin, taken in a certain ratio. The known composition is obtained by mixing solutions of antibiotics and polysaccharides, followed by drying and isolation of a dry adduct, in which antibiotics with polysaccharides are linked by non-covalent and non-ionic bonds (US patent 6821959 B1, op. 23.11.2004).
Известна водорастворимая композиция, включающая малорастворимое лекарственное вещество и циклодекстрин, преимущественно бета-циклодекстрин. В качестве малорастворимого лекарственного вещества композиция содержит нестероидное противовоспалительное средство (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероид, простагландин, простациклин, барбитурат, сульфонамид, сердечный гликозид. Водорастворимые межмолекулярные комплексы липофильных органических соединений образуются в растворе за счет интеркаляции их молекул в эту полость (J. Szejtli, Industrial Applications of cyclodextrins. - In Inclusion Compounds, v.3. ed. Atwood J.L., Davies J.E., Mcnicob D.D., Academic Press, N-Y., 1984, p.331-390).A water-soluble composition is known comprising a sparingly soluble drug substance and cyclodextrin, preferably beta-cyclodextrin. As a sparingly soluble drug substance, the composition contains a non-steroidal anti-inflammatory drug (paracetamol, ibuprofen, ketoprofen, flufenamic and mefenamic acids, etc.), a steroid, prostaglandin, prostacyclin, barbiturate, sulfonamide, cardiac glycoside. Water-soluble intermolecular complexes of lipophilic organic compounds are formed in solution by intercalating their molecules into this cavity (J. Szejtli, Industrial Applications of cyclodextrins. - In Inclusion Compounds, v. 3. Ed. Atwood JL, Davies JE, Mcnicob DD, Academic Press, NY., 1984, p. 313-390).
Известен комплекс на основе дигидрокверцетина, представляющий собой водный раствор дигидрокверцетина в молекулярно-капсулированной форме в виде водорастворимого ассоциата. Для получения данного комплекса осуществляют гомогенизацию дигидрокверцетина в расплаве поверхностно-активного вещества, предпочтительно Cremophor RH 40, или в общем растворителе - этаноле при соотношении ПАВ к дигидрокверцетину 5:1 в диапазоне температур 40-70°C с последующим перемешиванием с водой и концентрированием путем испарения воды (патент RU 2406496 C1, оп. 20.12.2010). Изобретение позволяет повысить растворимость и биодоступность дигидрокверцетина.A known complex based on dihydroquercetin, which is an aqueous solution of dihydroquercetin in molecularly encapsulated form in the form of a water-soluble associate. To obtain this complex, dihydroquercetin is homogenized in a melt of a surfactant, preferably Cremophor RH 40, or in a common ethanol solvent with a surfactant to dihydroquercetin ratio of 5: 1 in the temperature range of 40-70 ° C, followed by stirring with water and concentration by evaporation water (patent RU 2406496 C1, op. 20.12.2010). The invention improves the solubility and bioavailability of dihydroquercetin.
Недостатком известного комплекса является невысокая растворимость дигидрокверцетина, а также сложный и длительный способ его получения.A disadvantage of the known complex is the low solubility of dihydroquercetin, as well as a complex and lengthy method for its preparation.
Известна фармацевтическая композиция, включающая малорастворимое лекарственное вещество и арабиногалактан (АГ), взятые в соотношении 1:(5-20) по весу, которую получают путем механической обработки смеси, предпочтительно в шаровых мельницах, в частности планетарных (патент RU 2337710 С2, оп. 10.11.2008).A known pharmaceutical composition comprising a sparingly soluble drug and arabinogalactan (AG), taken in a ratio of 1: (5-20) by weight, which is obtained by machining the mixture, preferably in ball mills, in particular planetary (patent RU 2337710 C2, op. November 10, 2008).
Однако способ получения водорастворимой композиции требует применения ударно-истирающих и других интенсивных механических воздействий, в том числе давления и сдвиговых деформаций, что приводит к разрушению кристаллической структуры дигидрокверцетина.However, the method of obtaining a water-soluble composition requires the use of shock-abrasion and other intense mechanical stresses, including pressure and shear deformations, which leads to the destruction of the crystal structure of dihydroquercetin.
Наиболее ближайшим к заявляемому комплексу на основе дигидрокверцетина и способу его получения - прототипом, является твердая нанокомпозиция для доставки биологически активных веществ, содержащая 0,1-15% активного компонента, в качестве которого нанокомпозиция содержит таксифолин, 40-95% полимера, в качестве которого нанокомпозиция содержит арабиногалактан, или полиэтиленгликоли, или поливинилпирролидоны, или поливинолы различных молекулярных масс, 0-56% водорастворимого компонента, выбираемого из ряда возможных наполнителей: kollidon VA64 (сополимер винилпирролидона и винилацетата), kollidon 90F (высокомолекулярный поливинилпирролидон с М.м. 1000000-1500000), ludipress (модифицированная лактоза), сахарная пудра, изомальтоза, 0-6% гидрофобного или инертного полимера с целью достижения контролируемого высвобождения лекарственного вещества, где в качестве гидрофобного компонента нанокомпозиция содержит compritol 888 АТО (композиция моно-, ди- и триглицеридов бегеновой кислоты), в качестве инертного - kollidon SR. (смесь полимеров поливинилпирролидона и поливинилацетата).The closest to the claimed complex based on dihydroquercetin and the method for its preparation - the prototype, is a solid nanocomposite for the delivery of biologically active substances containing 0.1-15% of the active component, the nanocomposition of which contains taxifolin, 40-95% of the polymer, which the nanocomposition contains arabinogalactan, or polyethylene glycols, or polyvinylpyrrolidones, or polyvinyls of various molecular weights, 0-56% of a water-soluble component selected from a number of possible excipients: kollidon VA64 (co vinyl pyrrolidone and vinyl acetate example), kollidon 90F (high molecular weight polyvinyl pyrrolidone with M.M. 1,000,000 to 1,500,000), ludipress (modified lactose), powdered sugar, isomaltose, 0-6% hydrophobic or inert polymer in order to achieve controlled release of the drug substance, where As a hydrophobic component, the nanocomposite contains compritol 888 ATO (a composition of mono-, di- and triglycerides of behenic acid), and as an inert component - kollidon SR. (a mixture of polymers of polyvinylpyrrolidone and polyvinyl acetate).
Способ получения нанокомпозиции, содержащей таксифолин и арабиногалактан в весовом соотношении 1:10, включает следующие стадии: арабиногалактан (10 г) растворяют в 10 мл воды; отдельно готовят раствор таксифолина путем растворения последнего (1 г) в 10 мл воды при перемешивании и при нагревании в термостатированном сосуде до полного растворения таксифолина; в сосуд с раствором арабиногалактана при перемешивании и термостатировании добавляют раствор таксифолина до получения гомогенной среды с последующей лиофилизацией продукта (патент RU 2351352 С2, оп. 10.04.2009).A method for producing a nanocomposite containing taxifolin and arabinogalactan in a weight ratio of 1:10 includes the following steps: arabinogalactan (10 g) is dissolved in 10 ml of water; separately prepare a solution of taxifolin by dissolving the latter (1 g) in 10 ml of water with stirring and by heating in a thermostated vessel until taxifolin is completely dissolved; in a vessel with a solution of arabinogalactan with stirring and thermostating add a solution of taxifolin to obtain a homogeneous medium followed by lyophilization of the product (patent RU 2351352 C2, op. 10.04.2009).
Недостатками известной твердой нанокомпозиции являются сложность состава, использование большого количества импортных труднодоступных компонентов, высокая себестоимость целевого продукта, а также длительность и трудоемкость его получения (необходимость использования дорогостоящей лиофильной сушки).The disadvantages of the known solid nanocomposite are the complexity of the composition, the use of a large number of imported hard-to-reach components, the high cost of the target product, as well as the length and complexity of its production (the need to use expensive freeze drying).
Задачей группы изобретений является создание комплекса на основе дигидрокверцетина с повышенной растворимостью в воде и способа его получения.The objective of the group of inventions is to create a complex based on dihydroquercetin with increased solubility in water and a method for its preparation.
Технический результат: повышение водорастворимости дигидрокверцетина в комплексе и увеличение его фармакологической активности, сокращение длительности способа получения комплекса.Effect: increasing the water solubility of dihydroquercetin in the complex and increasing its pharmacological activity, reducing the duration of the method of obtaining the complex.
Поставленная задача решается заявляемым составом комплекса и способом его получения.The problem is solved by the claimed composition of the complex and the method of its production.
Комплекс включает дигидрокверцетин, арабиногалактан и воду, при следующем содержании компонентов, масс.%:The complex includes dihydroquercetin, arabinogalactan and water, with the following components, wt.%:
Способ получения комплекса заключается в смешивании арабиногалактана с водой до полного растворения, затем добавление дигидрокверцетина, нагревание раствора до 40-45°C, перемешивание в течение 0,5-1 часа, с последующей сушкой полученного раствора методом распыления. Для этого в емкости, содержащей деионизированную воду, растворяют арабиногалактан до полного растворения, затем в раствор добавляют дигидрокверцетин в соотношении дигидрокверцетин: арабиногалактан, равном 1:(3-100), предпочтительно 1:(50-100) по весу соответственно, раствор подвергают нагреву до 40-45°C, перемешивают в течение 0,5-1 часа, далее полученный раствор сушат методом распыления.The method of obtaining the complex consists in mixing arabinogalactan with water until completely dissolved, then adding dihydroquercetin, heating the solution to 40-45 ° C, stirring for 0.5-1 hours, followed by drying of the resulting solution by spraying. For this, arabinogalactan is dissolved in a container containing deionized water until it is completely dissolved, then dihydroquercetin is added to the solution in the ratio dihydroquercetin: arabinogalactan equal to 1: (3-100), preferably 1: (50-100) by weight, respectively, the solution is heated to 40-45 ° C, stirred for 0.5-1 hours, then the resulting solution was dried by spraying.
Для высушивания комплекса могут быть использованы распылительные сушилки с центробежным распылом (тип СРЦ), снабженные лопастным (плоская рабочая поверхность) высокооборотным диском или распылительные сушилки с форсуночным распылом (тип СРФ), оснащенные пневматическими или механическими (высокого давления) форсунками.To dry the complex, spray dryers with a centrifugal spray (type SRC) equipped with a blade (flat working surface) high-speed disk or spray dryers with a spray nozzle (type SRF) equipped with pneumatic or mechanical (high pressure) nozzles can be used.
Арабиногалактан представляет собой водорастворимый полисахарид с м.м. 9-18 кД, главная цепь которого состоит из звеньев галактозы, боковые цепи - из звеньев арабинозы и галактозы. Эта особенность строения способствует образованию прочных межмолекулярных комплексов лекарственных препаратов, молекулы которых вероятнее всего связываются межмолекулярными водородными связями в пространстве, образованном боковыми цепями. Учитывая конформационную подвижность макромолекул арабиногалактана, это пространство может варьироваться, способствуя образованию межмолекулярных комплексов с широким кругом веществ. Кроме того, возможно образование комплексов различного стехиометрического состава, когда одна молекула арабиногалактана может связываться с несколькими молекулами других органических соединений - лекарственных веществ, позволяя изменять соотношения этих компонентов в широких пределах. В этом состоят преимущества арабиногалактана как комплексообразователя по сравнению с обычно используемыми для этих целей циклодекстринами.Arabinogalactan is a water-soluble polysaccharide with m.m. 9-18 kD, the main chain of which consists of galactose units, the side chains of arabinose and galactose units. This structural feature contributes to the formation of strong intermolecular complexes of drugs, the molecules of which are most likely bound by intermolecular hydrogen bonds in the space formed by the side chains. Given the conformational mobility of arabinogalactan macromolecules, this space can vary, contributing to the formation of intermolecular complexes with a wide range of substances. In addition, it is possible to form complexes of different stoichiometric composition, when one molecule of arabinogalactan can bind to several molecules of other organic compounds - drugs, allowing you to change the ratio of these components over a wide range. This is the advantage of arabinogalactan as a complexing agent compared to cyclodextrins commonly used for these purposes.
Таким же образом, возможно, происходит взаимодействие молекул дигидрокверцетина с комплексообразователем арабиногалактаном. Молекула дигидрокверцетина может внедряться между длинными полисахаридными цепями арабиногалактана, формируя супрамолекулярный комплекс, который обладает более высокой растворимостью в воде по сравнению с малорастворимым дигидрокверцетином. В результате при сохранении терапевтического действия дигидрокверцетина удается в десятки раз повысить его растворимость и эффективность.In the same way, it is possible that dihydroquercetin molecules interact with the complexing agent arabinogalactan. The dihydroquercetin molecule can be introduced between the long polysaccharide chains of arabinogalactan, forming a supramolecular complex, which has a higher solubility in water compared to poorly soluble dihydroquercetin. As a result, while maintaining the therapeutic effect of dihydroquercetin, it is possible to increase its solubility and effectiveness by tens of times.
Определяющими отличиями предлагаемого комплекса и способа его получения по сравнению с прототипом являются:The defining differences of the proposed complex and the method of its production in comparison with the prototype are:
1. Заявляемый супрамолекулярный комплекс после сушки содержит дигидрокверцетин и арабиногалактан, взятые в соотношении дигидрокверцетин: арабиногалактан, равном 1:(3,3-96,8) по весу соответственно, а также воду, что позволяет повысить растворимость ДКВ в воде в 11,8-22,5 раза и увеличить его фармакологическую активность.1. The claimed supramolecular complex after drying contains dihydroquercetin and arabinogalactan taken in the ratio dihydroquercetin: arabinogalactan equal to 1: (3.3-96.8) by weight, respectively, as well as water, which allows to increase the solubility of DHQ in water by 11.8 -22.5 times and increase its pharmacological activity.
2. Способ получения комплекса на основе дигидрокверцетина включает смешивание арабиногалактана с водой до полного растворения, затем добавление дигидрокверцетина в соотношении дигидрокверцетин: арабиногалактан, равном 1:(3-100), предпочтительно 1:(50-100) по весу соответственно, нагревание раствора до 40-45°C, перемешивание в течение 0,5-1 часа, с последующей сушкой полученного раствора методом распыления, что позволяет сократить длительность способа при сохранении высокого качества целевого продукта.2. A method of producing a complex based on dihydroquercetin involves mixing arabinogalactan with water until completely dissolved, then adding dihydroquercetin in a ratio of dihydroquercetin: arabinogalactan equal to 1: (3-100), preferably 1: (50-100) by weight, respectively, heating the solution to 40-45 ° C, stirring for 0.5-1 hours, followed by drying the resulting solution by spraying, which reduces the duration of the method while maintaining the high quality of the target product.
Процесс распылительной сушки протекает чрезвычайно быстро (обычно 15-30 сек) и частицы композиции в зоне повышенных температур имеют насыщенную поверхность. Благодаря мгновенной сушке и невысокой температуре распыленных частиц комплекса высушенный продукт получается хорошего качества, т.к. не происходит нарушения нативных свойств дигидрокверцетина и арабиногалактана, что имеет особое значение для химико-фармацевтической промышленности.The spray drying process is extremely fast (usually 15-30 seconds) and the particles of the composition in the zone of elevated temperatures have a saturated surface. Due to instant drying and low temperature of the sprayed particles of the complex, the dried product is of good quality, because there is no violation of the native properties of dihydroquercetin and arabinogalactan, which is of particular importance for the pharmaceutical industry.
Кроме этого, поскольку смешивание веществ осуществляют в жидкой фазе, предпочтительно в деионизированной воде, то происходит равномерное распределение веществ по всему объему растворителя, в результате чего достигается гомогенность полученных комплексов.In addition, since the mixing of substances is carried out in the liquid phase, preferably in deionized water, there is a uniform distribution of substances throughout the volume of the solvent, resulting in the homogeneity of the obtained complexes.
При применении высушивания методом распыления значительно сокращен и полностью механизирован технологический цикл получения готового сухого комплекса дигидрокверцетина с арабиногалактаном. В этом случае исключены процессы кристаллизации, высаживания, фильтрации, центрифугирования, высушивания, измельчения, размола готового продукта, что значительно уменьшает энергозатраты.When using spray drying, the technological cycle of obtaining the finished dry complex of dihydroquercetin with arabinogalactan is significantly shortened and completely mechanized. In this case, crystallization, precipitation, filtration, centrifugation, drying, grinding, grinding of the finished product are excluded, which significantly reduces energy consumption.
Высушиваемый материал в процессе сушки не соприкасается с поверхностями сушилки до тех пор, пока он не высохнет. Это упрощает разрешение проблемы коррозии и выбора материала для сушильной камеры. При других способах сушки влажный продукт соприкасается с металлическими поверхностями.The dried material during drying does not come into contact with the surfaces of the dryer until it dries. This simplifies the solution to the problem of corrosion and the choice of material for the drying chamber. In other drying methods, the wet product is in contact with metal surfaces.
Технико-экономические показатели метода распылительной сушки могут быть значительно улучшены за счет интенсификации процесса испарения в распылительных сушилках. Как показала практика, при высушивании высокодиспергированных материалов можно значительно интенсифицировать процесс, в результате чего сокращаются габариты установки и расходы электроэнергии и тепла.The technical and economic indicators of the spray drying method can be significantly improved due to the intensification of the evaporation process in spray dryers. As practice has shown, when drying highly dispersed materials, the process can be significantly intensified, as a result of which the dimensions of the installation and the consumption of electricity and heat are reduced.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.The present invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Получение комплексов на основе дигидрокверцетинаExample 1. Obtaining complexes based on dihydroquercetin
В емкости, содержащие деионизированную воду, добавляли арабиногалактан и дигидрокверцетин, взятые в массовых соотношениях, равных 1:3, 1:5, 1:10, 1:20, 1:30, 1:50 и 1:100 соответственно, раствор подвергали нагреву до 40-45°C, перемешивали в течение 0,5-1 часа и получали водные растворы комплексов ДКВ/АГ, которые затем подвергали физико-химическим методам анализа.Arabinogalactan and dihydroquercetin, taken in mass ratios of 1: 3, 1: 5, 1:10, 1:20, 1:30, 1:50 and 1: 100, respectively, were added to containers containing deionized water, respectively, and the solution was heated to 40-45 ° C, was stirred for 0.5-1 hours and received aqueous solutions of the complexes DKV / AG, which were then subjected to physico-chemical methods of analysis.
В качестве дигидрокверцетина использовали коммерческий продукт «Лавитол (дигидрокверцетин)», партия №700в от 23.08.11 г., ТУ 9325-001-70692152-07), а в качестве арабиногалактана - коммерческий продукт «Лавитол-арабиногалактан», партия №44 от 09.11.2011 г., ТУ 9325-008-70692152-08). Результаты исследования состава полученных комплексов, включая воду, в вес.%, перед процессом высушивания методом распыления, представлены в таблице 1.As the dihydroquercetin used the commercial product "Lavitol (dihydroquercetin)", batch No. 700v from 08.23.11, TU 9325-001-70692152-07), and as an arabinogalactan, the commercial product "Lavitol-arabinogalactan", batch No. 44 from November 9, 2011, TU 9325-008-70692152-08). The results of the study of the composition of the obtained complexes, including water, in wt.%, Before the spray drying process, are presented in table 1.
Из данных таблицы 1 видно, что для получения комплекса нужного соотношения возможно варьирование вес.% дигидрокверцетина и жидкой фазы при постоянных вес.% арабиногалактана.From the data of table 1 it can be seen that to obtain the complex of the desired ratio, it is possible to vary the wt.% Of dihydroquercetin and the liquid phase at constant wt.% Of arabinogalactan.
Пример 2. Получение комплекса дигидрокверцетина с арабиногалактаном в соотношении 1:3Example 2. Obtaining a complex of dihydroquercetin with arabinogalactan in a ratio of 1: 3
Комплекс дигидрокверцетина с арабиногалактаном в соотношении 1:3 по массе соответственно получали следующим образом. В емкости, содержащей деионизированную воду объемом 48,0 л, растворяли порошок арабиногалактана массой 9,00 кг. После полного растворения арабиногалактана в раствор добавляли порошок дигидрокверцетина массой 3,00 кг, раствор подвергали нагреву до 40°C, перемешивание проводили в течение 1 часа, далее полученный раствор сушили методом распыления.The complex of dihydroquercetin with arabinogalactan in a ratio of 1: 3 by weight, respectively, was obtained as follows. An arabinogalactan powder weighing 9.00 kg was dissolved in a container containing 48.0 L deionized water. After complete dissolution of arabinogalactan, dihydroquercetin powder weighing 3.00 kg was added to the solution, the solution was heated to 40 ° C, stirring was carried out for 1 hour, then the resulting solution was spray dried.
Высушивание комплекса проводили методом распыления в сушилке марки GLP-60 с центробежным распылом (тип СРЦ), снабженной лопастным (плоская рабочая поверхность) высокооборотным диском.The complex was dried by spraying in a dryer of the GLP-60 brand with a centrifugal spray (type СРЦ) equipped with a high-speed blade (flat working surface).
Время нахождения высушиваемого материала в камере сушилки 1,5-2,0 сек, температура подаваемого воздуха на входе составляет 180-200°C, на выходе 70-80°C.The time spent by the dried material in the dryer chamber is 1.5-2.0 seconds, the temperature of the supplied air at the inlet is 180-200 ° C, at the outlet 70-80 ° C.
В результате получили водорастворимый комплекс, содержащий, масс.%:The result was a water-soluble complex containing, wt.%:
Пример 3. Получение комплекса дигидрокверцетина с арабиногалактаном в соотношении 1:20Example 3. Obtaining a complex of dihydroquercetin with arabinogalactan in a ratio of 1:20
Комплекс дигидрокверцетина с арабиногалактаном в соотношении 1:20 по массе соответственно получали следующим образом. В емкости, содержащей деионизированную воду объемом 50,55 л, растворяли порошок арабиногалактана массой 9,00 кг. После полного растворения арабиногалактана в раствор добавляли порошок дигидрокверцетина массой 0,45 кг, раствор подвергали нагреву до 45°C, перемешивание проводили в течение 0,5 часа, далее полученный раствор сушили методом распыления аналогично примеру 2.A complex of dihydroquercetin with arabinogalactan in a ratio of 1:20 by weight, respectively, was obtained as follows. In a container containing deionized water with a volume of 50.55 L, arabinogalactan powder weighing 9.00 kg was dissolved. After complete dissolution of arabinogalactan, dihydroquercetin powder weighing 0.45 kg was added to the solution, the solution was heated to 45 ° C, stirring was carried out for 0.5 hours, then the resulting solution was dried by spraying as in example 2.
В результате получили водорастворимый комплекс, содержащий, в масс.%:The result is a water-soluble complex containing, in wt.%:
Пример 4. Получение комплекса дигидрокверцетина с арабиногалактаном в соотношении 1:100Example 4. Obtaining a complex of dihydroquercetin with arabinogalactan in a ratio of 1: 100
Комплекс дигидрокверцетина с арабиногалактаном в соотношении 1:100 по массе соответственно получали следующим образом. В емкости, содержащей деионизированную воду объемом 50,91 л, растворяли порошок арабиногалактана массой 9,00 кг. После полного растворения арабиногалактана в раствор добавляли порошок дигидрокверцетина массой 0,09 кг, раствор подвергали нагреву до 45°C, перемешивание проводили в течение 0,5 часа, далее полученный раствор сушили методом распыления. В результате получили водорастворимый комплекс, содержащий, в масс.%:The complex of dihydroquercetin with arabinogalactan in a ratio of 1: 100 by weight, respectively, was obtained as follows. An arabinogalactan powder weighing 9.00 kg was dissolved in a container containing 50.91 L deionized water. After complete dissolution of arabinogalactan, dihydroquercetin powder weighing 0.09 kg was added to the solution, the solution was heated to 45 ° C, stirring was carried out for 0.5 hours, then the resulting solution was spray dried. The result is a water-soluble complex containing, in wt.%:
Аналогичным способом получали комплексы арабиногалактана с дигидрокверцетином в остальных соотношениях.In a similar manner, complexes of arabinogalactan with dihydroquercetin in the remaining ratios were obtained.
Пример 5. Исследование состава полученных комплексовExample 5. The study of the composition of the obtained complexes
Идентификацию и количественное содержание дигидрокверцетина в комплексе определяли методом ВЭЖХ с использованием прибора Милихром А-02 (ЗАО «Эконова», г. Новосибирск), 290 нм, градиентный режим, в качестве элюента использовали смесь ацетонитрил: вода, в качестве внутреннего стандарта использовали кофеин, в качестве внешнего стандарта - стандартный образец дигидрокверцетина фирмы «Сигма-алдрич». Обработку данных проводили с помощью программного обеспечения «Мультихром».The identification and quantitative content of dihydroquercetin in the complex was determined by HPLC using a Milichrom A-02 device (Ekonova CJSC, Novosibirsk), 290 nm, gradient mode, acetonitrile: water was used as an eluent, caffeine was used as an internal standard, as an external standard - a standard sample of dihydroquercetin company Sigma-Aldrich. Data processing was performed using the "Multichrom" software.
Хроматограммы стандартного образца ДКВ (а) и комплекса ДКВ:АГ (1:3) (б) с использованием внутреннего стандарта кофеина представлены на чертеже. Пик дигидрокверцетина, входящего в композицию, на хроматограмме соответствует пику стандартного образца.Chromatograms of a standard sample of DKV (a) and a complex of DKV: AG (1: 3) (b) using the internal standard of caffeine are shown in the drawing. The peak of the dihydroquercetin included in the composition in the chromatogram corresponds to the peak of the standard sample.
Каждый полученный комплекс в вышеуказанных соотношениях анализировался хроматографическим методом в аналогичных условиях.Each complex obtained in the above ratios was analyzed by chromatographic method under similar conditions.
Содержание АГ в композиции определяли фотометрическим методом по реакции с антроном в кислой среде. Полученные данные по составу полученных водорастворимых комплексов приведены в таблице 2.The AH content in the composition was determined by the photometric method by reaction with an anthron in an acidic medium. The obtained data on the composition of the obtained water-soluble complexes are shown in table 2.
Из таблицы 2 следует, что при образовании комплекса методом распылительной сушки новых химических связей не образуется, химические вещества по составу не меняются, а происходит образование только межмолекулярных связей между молекулой ДКВ и АГ, повышающих растворимость ДКВ в воде.From table 2 it follows that when a complex is formed by spray drying, no new chemical bonds are formed, the chemicals do not change in composition, and only intermolecular bonds between the DHQ and AG molecules increase, which increase the solubility of DHQ in water.
Пример 6. Исследование водорастворимости комплексов дигидрокверцетина с арабиногалактаномExample 6. The study of the water solubility of complexes of dihydroquercetin with arabinogalactan
Проведен эксперимент по исследованию водорастворимости полученных комплексов. Для этого образцы растворяли в 100 мл дистиллированной воды при температуре 20°C на магнитной мешалке (400 об/мин). Растворение проводили до тех пор, пока добавляемые навески не прекращали растворяться. Концентрацию ДКВ в растворе определяли фотометрическим методом.An experiment was conducted to study the water solubility of the obtained complexes. For this, the samples were dissolved in 100 ml of distilled water at a temperature of 20 ° C on a magnetic stirrer (400 rpm). Dissolution was carried out until the added samples stopped dissolving. The concentration of DHQ in the solution was determined by the photometric method.
Из таблицы 3 видно, что при увеличении содержания АГ в комплексе растворимость ДКВ увеличивается.From table 3 it is seen that with increasing AG content in the complex, the solubility of DHQ increases.
Пример 7. Исследование противовоспалительной активности комплексов дигидрокверцетина с арабиногалактаномExample 7. The study of the anti-inflammatory activity of complexes of dihydroquercetin with arabinogalactan
Противовоспалительную активность исследовали на модели острого экссудативного воспаления у мышей, вызванного сублантарным введением 0,04 мл 2% раствора формалина в левую заднюю лапку. Исследуемые комплексы вводили внутрижелудочно в воде, очищенной за 1 час до введения формалина. Группа контрольных животных получала эквиобъемное количество воды очищенной. Через 3 ч после инъекции измеряли массу левой и правой задних лапок и по разнице между ними судили о выраженности отека.Anti-inflammatory activity was investigated in a model of acute exudative inflammation in mice caused by subplantation of 0.04 ml of a 2% formalin solution in the left hind paw. The studied complexes were administered intragastrically in water purified 1 hour before the introduction of formalin. A group of control animals received an equivolume amount of purified water. 3 hours after the injection, the mass of the left and right hind legs was measured and the severity of edema was judged by the difference between them.
Полученные данные по влиянию однократного внутрижелудочного введения исследуемых комплексов на увеличение массы левой лапки по отношению к правой (Δ, %) представлены в таблице 4.The obtained data on the effect of a single intragastric administration of the studied complexes on the increase in the mass of the left foot in relation to the right (Δ,%) are presented in table 4.
Из данных таблицы 4 видно, что комплекс дигидрокверцетина с арабиногалактаном в соотношении (1:3), (1:5) и (1:10) проявили большую противоспалительную активность, чем чистый дигидрокверцетин.From the data of table 4 it is seen that the complex of dihydroquercetin with arabinogalactan in the ratio of (1: 3), (1: 5) and (1:10) showed greater anti-inflammatory activity than pure dihydroquercetin.
Пример 8. Исследование ангиопротекторной активности комплексов дигидрокверцетина с арабиногалактаномExample 8. The study of angioprotective activity of complexes of dihydroquercetin with arabinogalactan
Изучение ангиопротекторной активности проводили по реакции на ксилол, который вводили крысам в количестве 0,02 мл внутрикожно в депилированную область живота через 10 мин после внутривенной инъекции 2 мл/кг 1% раствора синего Эванса. Критерием сосудистой проницаемости служило время (с) между введением ксилола и появлением первых признаков окраски кожи. Исследуемые вещества вводились внутрижелудочно в течение 7 суток в очищенной воде. Группа контрольных животных получала эквиобъемное количество воды очищенной. Последнее введение веществ осуществляли за 1 час до инъекции раствора синего Эванса. Данные по влиянию курсового внутрижелудочного введения комплексов на проницаемость капилляров у крыс приведены в таблице 5.The study of angioprotective activity was carried out by reaction to xylene, which was administered to rats in an amount of 0.02 ml intradermally in the depilated region of the abdomen 10 minutes after intravenous injection of 2 ml / kg of 1% Evans blue solution. The criterion of vascular permeability was the time (s) between the introduction of xylene and the appearance of the first signs of skin color. The test substances were administered intragastrically for 7 days in purified water. A group of control animals received an equivolume amount of purified water. The last injection of substances was carried out 1 hour before the injection of a solution of blue Evans. Data on the effect of course intragastric administration of complexes on capillary permeability in rats are shown in table 5.
Из данных таблицы 5 следует, что исследованные комплексы дигидрокверцетина с арабиногалактаном обладают выраженными ангиопротекторными свойствами.From the data of table 5 it follows that the studied complexes of dihydroquercetin with arabinogalactan have pronounced angioprotective properties.
Изобретение позволяет увеличить растворимость дигидрокверцетина в воде до 11,8-22,5 раз, улучшить его биодоступность путем повышения всасываемости комплекса, вследствие чего появляется возможность снижения дозы лекарственного средства дигидрокверцетина при сохранении его фармакологической активности.The invention allows to increase the solubility of dihydroquercetin in water to 11.8-22.5 times, to improve its bioavailability by increasing the absorbability of the complex, as a result of which it becomes possible to reduce the dose of the drug dihydroquercetin while maintaining its pharmacological activity.
Изобретение также позволяет существенно сократить длительность способа получения комплекса при сохранении высокого качества целевого продукта.The invention also allows to significantly reduce the duration of the method of obtaining the complex while maintaining the high quality of the target product.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013122124/15A RU2533231C1 (en) | 2013-05-14 | 2013-05-14 | Supramolecular complex, possessing anti-inflammatory and angioprotective activity and method of obtaining thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013122124/15A RU2533231C1 (en) | 2013-05-14 | 2013-05-14 | Supramolecular complex, possessing anti-inflammatory and angioprotective activity and method of obtaining thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2533231C1 true RU2533231C1 (en) | 2014-11-20 |
Family
ID=53382629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013122124/15A RU2533231C1 (en) | 2013-05-14 | 2013-05-14 | Supramolecular complex, possessing anti-inflammatory and angioprotective activity and method of obtaining thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2533231C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2698455C1 (en) * | 2018-11-26 | 2019-08-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Сибирский федеральный научный центр агробиотехнологий Российской академии наук | Biopolymer matrix based on chitosan, arabinogalactan succinate and a method for production thereof |
| RU2748311C1 (en) * | 2020-01-29 | 2021-05-21 | Общество с ограниченной ответственностью "ФармЭко" | Pharmaceutical composition containing solid dispersions of amorphous cladribine and pharmaceutically acceptable water-soluble carrier |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2003120469A (en) * | 2003-07-09 | 2005-02-20 | Общесто с ограниченной ответственностью "Компани "Чиста лини " (RU) | COMPOSITION WITH RADIOPROTECTIVE ACTION "SOFILAR" AND METHOD FOR PRODUCING IT |
| UA14891U (en) * | 2004-04-01 | 2006-06-15 | Elit Pharm Ltd Liability Compa | "elit-capillar" biologically active additive of plant origin |
| RU2351352C2 (en) * | 2007-04-09 | 2009-04-10 | Закрытое акционерное общество "Санкт-Петербургский институт фармации" | Solid nanocomposition for delivery of biologically active substances |
| CH698172B1 (en) * | 2006-02-01 | 2009-06-15 | Ooo Sp Arkaim | A method for complex processing of waste in the provision and processing of larch wood. |
| WO2010117296A1 (en) * | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" | Agent for preventing influenza and acute respiratory diseases |
| RU2421215C1 (en) * | 2010-04-15 | 2011-06-20 | Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" | Composition with higher pharmacological activity of dihydroquercetin and herbal polysaccharides (versions) |
-
2013
- 2013-05-14 RU RU2013122124/15A patent/RU2533231C1/en active IP Right Revival
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2003120469A (en) * | 2003-07-09 | 2005-02-20 | Общесто с ограниченной ответственностью "Компани "Чиста лини " (RU) | COMPOSITION WITH RADIOPROTECTIVE ACTION "SOFILAR" AND METHOD FOR PRODUCING IT |
| UA14891U (en) * | 2004-04-01 | 2006-06-15 | Elit Pharm Ltd Liability Compa | "elit-capillar" biologically active additive of plant origin |
| CH698172B1 (en) * | 2006-02-01 | 2009-06-15 | Ooo Sp Arkaim | A method for complex processing of waste in the provision and processing of larch wood. |
| RU2351352C2 (en) * | 2007-04-09 | 2009-04-10 | Закрытое акционерное общество "Санкт-Петербургский институт фармации" | Solid nanocomposition for delivery of biologically active substances |
| WO2010117296A1 (en) * | 2009-04-06 | 2010-10-14 | Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" | Agent for preventing influenza and acute respiratory diseases |
| RU2421215C1 (en) * | 2010-04-15 | 2011-06-20 | Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" | Composition with higher pharmacological activity of dihydroquercetin and herbal polysaccharides (versions) |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| \par * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2698455C1 (en) * | 2018-11-26 | 2019-08-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Сибирский федеральный научный центр агробиотехнологий Российской академии наук | Biopolymer matrix based on chitosan, arabinogalactan succinate and a method for production thereof |
| RU2748311C1 (en) * | 2020-01-29 | 2021-05-21 | Общество с ограниченной ответственностью "ФармЭко" | Pharmaceutical composition containing solid dispersions of amorphous cladribine and pharmaceutically acceptable water-soluble carrier |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cervera et al. | Effects of spray drying on physicochemical properties of chitosan acid salts | |
| Gómez-Mascaraque et al. | Coaxial electrospraying of biopolymers as a strategy to improve protection of bioactive food ingredients | |
| RU2421215C1 (en) | Composition with higher pharmacological activity of dihydroquercetin and herbal polysaccharides (versions) | |
| Ghumman et al. | Formulation and evaluation of quince seeds mucilage–sodium alginate microspheres for sustained delivery of cefixime and its toxicological studies | |
| Phaechamud et al. | Chitosan citrate as film former: compatibility with water-soluble anionic dyes and drug dissolution from coated tablet | |
| Liu et al. | Preparation and characterization of glutaraldehyde cross-linked O-carboxymethylchitosan microspheres for controlled delivery of pazufloxacin mesilate | |
| CN110882220B (en) | Preparation method of water-soluble florfenicol powder and water-soluble florfenicol powder prepared by same | |
| Yin et al. | Preparation, characterization and application of a novel biodegradable macromolecule: Carboxymethyl zein | |
| KR100237719B1 (en) | Pleuromutilin derivatives process for their preparation and their use | |
| Abioye et al. | Thermodynamic changes induced by intermolecular interaction between ibuprofen and chitosan: effect on crystal habit, solubility and in vitro release kinetics of ibuprofen | |
| Wagh et al. | Formulation and evaluation of glimepiride solid dispersion tablets for their solubility enhancement | |
| RU2533231C1 (en) | Supramolecular complex, possessing anti-inflammatory and angioprotective activity and method of obtaining thereof | |
| Domján et al. | Monoclonal antibody formulation manufactured by high-speed electrospinning | |
| Coty et al. | Use of Spray Flash Evaporation (SFE) technology to improve dissolution of poorly soluble drugs: Case study on furosemide nanocrystals | |
| CN106265536B (en) | Bortezomib pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| Šalamúnová et al. | Evaluation of β-glucan particles as dual-function carriers for poorly soluble drugs | |
| Al-Taani et al. | Enhancement of the release of curcumin by the freeze drying technique using inulin and neusilin as carriers | |
| KR20200131355A (en) | Method for producing hyaluronidase conjugate with polyethylenepiperazine derivatives and the use of the conjugate produced | |
| Bakshi et al. | Design of modified xanthan mini-matrices for monitoring oral discharge of highly soluble Soluplus®–glibenclamide dispersion | |
| Al-Hassani et al. | Formulation and In-Vitro Evaluation of Meloxicam Solid Dispersion using Natural Polymers. | |
| JPH0818943B2 (en) | Solid iodine composition | |
| KR100321617B1 (en) | Eutectic mixture of antifungal agent and organic acid and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient | |
| Huanbutta et al. | Physical stability of different chitosan salts in matrix tablet formulations | |
| Goh et al. | Mini review on synthesis and characterization methods for ternary inclusion complexes of cyclodextrins with drugs | |
| Mehta et al. | Formulation and evaluation of solid dispersions of an anti-diabetic drug |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160515 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20170411 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20170619 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180515 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20210513 |