RU2510270C2 - Производное бензохинона е3330 в комбинации с химиотерапевтическими агентами для лечения рака и ангиогенеза - Google Patents
Производное бензохинона е3330 в комбинации с химиотерапевтическими агентами для лечения рака и ангиогенеза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2510270C2 RU2510270C2 RU2010113569/15A RU2010113569A RU2510270C2 RU 2510270 C2 RU2510270 C2 RU 2510270C2 RU 2010113569/15 A RU2010113569/15 A RU 2010113569/15A RU 2010113569 A RU2010113569 A RU 2010113569A RU 2510270 C2 RU2510270 C2 RU 2510270C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cells
- specified
- macular degeneration
- retinopathy
- combination
- Prior art date
Links
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title abstract description 22
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 13
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 title description 4
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims abstract 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims abstract 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 14
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 14
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N retinoic acid group Chemical group C\C(=C/C(=O)O)\C=C\C=C(\C=C\C1=C(CCCC1(C)C)C)/C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 10
- -1 2,3-Dimethoxy-6-methyl-1,4-benzoquinonyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 9
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 78
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 45
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 14
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 8
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 abstract description 7
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 abstract description 7
- 230000005012 migration Effects 0.000 abstract description 6
- 238000013508 migration Methods 0.000 abstract description 6
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 abstract description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 abstract 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 abstract 1
- 230000010802 Oxidation-Reduction Activity Effects 0.000 abstract 1
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100023118 Transcription factor JunD Human genes 0.000 abstract 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract 1
- 101150059062 apln gene Proteins 0.000 abstract 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 abstract 1
- 101100452003 Caenorhabditis elegans ape-1 gene Proteins 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 19
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 18
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 10
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100034533 Histone H2AX Human genes 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 5
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 5
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 5
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 5
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 101710195517 Histone H2AX Proteins 0.000 description 4
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 4
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150115477 Vldlr gene Proteins 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 3
- 208000003571 choroideremia Diseases 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000007959 normoxia Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 3
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 2
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 2
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001067891 Homo sapiens Histone H2AX Proteins 0.000 description 2
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 2
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 2
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000005954 phosphonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 102100037373 DNA-(apurinic or apyrimidinic site) endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710109420 DNA-(apurinic or apyrimidinic site) endonuclease Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101100220044 Homo sapiens CD34 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100537098 Mus musculus Alyref gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 102100039066 Very low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710177612 Very low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000003082 abrasive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 101150095908 apex1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000013043 cell viability test Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 231100000196 chemotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002604 chemotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000006846 excision repair Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000037425 regulation of transcription Effects 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003376 silicon Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Предложен способ подавления физиологических нарушений, связанных с измененным ангиогенезом, выбранных из ретинопатии, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, ретролентальной фиброплазии, возрастной макулярной дегенерации, опухоли поджелудочной железы и глиомы, включающий введение эффективного количества 3-[(5-(2,3-диметокси-6-метил-1,4-бензохинонил)]-2-нонил-2-пропеновой кислоты (Е3330) или ее фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Показано снижение количества VGEF и пролиферации эндотелиальных клеток сетчатки под действием Е3330 даже в присутствии фактора роста фибробластов, как в условиях нормоксии, так и гипоксии за счет ингибирования окислительно-восстановительной активности Ape1/Ref-1. Последнее, а также снижение активности HIF-1α, NFκβ, АР-1 под действием Е3330 и подавление за счет этого роста, выживаемости, миграции и метастазирования опухолевых клеток сопровождалось отсутствием существенного подавления роста нормальных клеток (гемопоэтических эмбриональных клеток или CD34+ прогениторных клеток человека). Кроме того, Е3330 усиливал терапевтический эффект других цитотоксических препаратов. 11 з.п. ф-лы, 36 ил.
Description
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По данной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США 60/989,566, поданной 21 ноября 2007, и предварительной заявки США 60/975,396, поданной 26 сентября 2007, которые включены сюда во всей полноте путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение в общем относится к областям молекулярной биологии, биохимии и патологии. В частности, в определенных аспектах изобретение касается применения ингибиторов окислительно-восстановительной активности Ape1/Ref-1 для лечения рака и для подавления ангиогенеза.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Апуриновая/апиримидиновая эндонуклеаза (Аре1), также известная под названием окислительно-восстановительного фактора (от англ. redox effector factor, Ref-1) (далее обозначаемая Ape1/Ref-1) представляет собой фермент, выполняющий двойную функцию. Кроме способности к эксцизионной репарации оснований ДНК (ЭРО), Ape1/Ref-1 также выполняет функцию окислительно-восстановительного эффектора, поддерживая активное восстановленное состояние транскрипционных факторов (см. Фиг.1).
Было показано, что Ape1/Ref-1 стимулирует ДНК-связывающую активность ряда транскрипционных факторов, таких как HIF-1α, NFкβ, АР-1 и р53 и других известных и неизвестных факторов, имеющих отношение к жизнеспособности и прогрессированию опухоли (Evans et al., Mutat Res 2000, 461, 83). Было показано нарушение экспрессии Ape1/Ref-1 при разных формах рака, включая рак молочной железы, рак шейки матки, герминогенные опухоли, глиомы у взрослых и детей, остеосаркомы, рабдомиосаркомы, немелкоклеточный рак легких и множественную миелому (Puglisi et al., Oncol Rep 2002, 9, 11; Thomson et al., Am J Pediatr Hematol Oncol 2001, 23, 234; Roberston et al., Cancer Res 2001, 61, 2220; Puglisi et al., Anticancer Res 2001, 21, 4041; Koukourakis et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001, 50, 27; Kakolyris et al., Br J Cancer 1998, 77, 1169; Bobola et al., Clin Cancer Res 2001, 7, 3510). Была также обнаружена корреляция повышенной экспрессии Ape1/Ref-1 с неблагоприятным исходом химио- и радиотерапии, неудовлетворительным ответом на лечение, более коротким временным промежутком до возникновения локального рецидива, более низкой выживаемостью и усиленным ангиогенезом (Koukourakis et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001, 50, 27; Kakolyris et al., Br J Cancer 1998, 77, 1169; Bobola et al., Clin Cancer Res 2001, 7, 3510).
Ангиогенез является важным компонентом опухолевого роста, выживаемости, миграции опухолевых клеток и метастазирования. Новые кровеносные сосуды, образующиеся в месте раковой опухоли, служат источником питательных веществ для усиленного роста и распространения опухоли, а также облегчают поступление опухолевых клеток в кровоток и распространение по другим частям тела. Таким образом, успешное подавление ангиогенеза представляет собой эффективный механизм замедления или предотвращения роста и распространения опухоли. Повышенная активность Ape1/Ref-1 связана с ангиогенезом. Фактор роста сосудистого эндотелия (от англ. Vascular endothelial growth factor, VEGF) является важным сигнальным белком, участвующим как в васкулогенезе, так и в ангиогенезе. Ape1/Ref-1 представляет собой компонент транскрипционного комплекса, индуцируемого гипоксией, формирующегося на отвечающем за гипоксию элементе гена VEGF (Ziel et al., Faseb J 2004, 18, 986).
Кроме онкологических заболеваний, изменение ангиогенеза вносит вклад в патологические состояния, относящиеся, в том числе, к сердечно-сосудистым заболеваниям, хроническим воспалительным заболеваниям, ревматоидному артриту, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, ретролентальной фиброплазии, идиопатическому фиброзу легких, острому респираторному дистресс-синдрому взрослых, астме, эндометриозу, псориазу, келоидам и системному склерозу. Подавление ангиогенеза представляет собой благоприятный клинический исход, способствующий облегчению или предотвращению заболеваний, при которых отмечается усиленный ангиогенез.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Прицельное ингибирование окислительно-восстановительной активности Ape1/Ref-1 представляет собой новый подход для лечения рака и подавления ангиогенеза. В одном воплощении данное изобретение касается применения противоопухолевых терапевтических агентов, ингибирующих окислительно-восстановительную активность Ape1/Ref-1. В другом воплощении данное изобретение касается антиангиогенных агентов, ингибирующих окислительно-восстановительную активность Ape1/Ref-1.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фигура 1. Роль окислительно-восстановительной активности Ape1/Ref-1 в регуляции транскрипционных факторов, важных для выживаемости опухоли.
Фигура 2. Определение VEGF при помощи иммуно-ферментного анализа (ИФА).
Фигура 3А-3В. Определение VEGF при помощи ИФА.
Фигура 4А-4В. Определение VEGF при помощи ИФА.
Фигура 5. Определение VEGF при помощи ИФА.
Фигура 6. Определение VEGF при помощи ИФА.
Фигура 7. Определение VEGF при помощи ИФА.
Фигура 8. Тест на формирование капиллярных трубок с использованием эндотелиальных колониеформирующих клеток пуповинной крови (CB-ECFC), посаженных на матригель.
Фигура 9. Тест с предельным разведением.
Фигура 10. Оценка пролиферации эндотелиальных клеток сетчатки в присутствии или в отсутствии основного фактора роста фибробластов (от англ. basic fibroblast growth factor, bFGF) при помощи MTS-теста.
Фигура 11. Эффект Е3330 (RN3-3) на пролиферацию клеток RVEC (эндотелиальных клеток сосудов сетчатки) дикого типа, инфицированныхsv40.
Фигура 12. MTS-тест с использованием опухолевых клеток MCF-7, полученных из ткани аденокарциномы молочной железы человека. Для анализа выживаемости/роста клеток применяли тест с 3-(4-5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолиевой солью (MTS-тест).
Фигура 13. MTS-тест с использованием опухолевых клеток OVCAR-3, полученных из ткани аденокарциномы яичников человека.
Фигура 14A-14D. Эффект Е3330 (RN3-3) в сочетании с химиотерапевтическим препаратом мелфалан на клетки множественной миеломы.
Фигура 15. Эффект Е3330 (RN3-3) в сочетании с химиотерапевтическим препаратом мелфалан на клетки множественной миеломы в MTS-тесте через 72 часа.
Фигура 16. Эффект Е3330 (RN3-3) и гемцитабина (0,25 мкмоль) на клетки опухоли поджелудочной железы через 24 и 48 часов.
Фигура 17. MTS-тест на жизнеспособность клеток.
Фигура 18. MTS-тест на жизнеспособность клеток.
Фигура 19. Вес тела мышей-самцов, которым вводили Е3330 (RN3-3) (0-50 мг/кг).
Фигура 20. Данные по выживаемости мышей, получавших RN3-3 (Е3330) в различных дозировках и наблюдавшихся на 2, 3, 4 или 5 день после лечения.
Фигура 21A-21D. Данные по фармакокинетике Е3330 (RN3-3) в ходе 24-часового эксперимента.
Фигура 22. Данные по фармакокинетике Е3330 (RN3-3).
Фигура 23. Эффект Е3330 (RN3-3) и ретиноевой кислоты на усиление дифференцировки клеток.
Фигура 24. Исследование апоптоза клеток HL-60, обработанных как описано на Фиг.23, при помощи теста с аннексином/иодидом пропидия.
Фигура 25. Эффект RN3-3 (Е3330) и различных концентраций ретиноевой кислоты.
Фигура 26. Эффект Е3330 (RN3-3) и ретиноевой кислоты на клетки HL-60 в стадии апоптоза (тест с аннексином/иодидом пропидия).
Фигура 27A-27D. Эффект Е3330 (RN3-3) в сочетании с низкомолекулярным метоксиамином на клетки множественной миеломы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение направлено на применение противоопухолевых и анти-ангиогенных агентов, селективно ингибирующих окислительно-восстановительную активность Ape1/Ref-1. Подобное селективное ингибирование включает специфическое ингибирование или, другими словами, отсутствие эффекта или отсутствие заметного эффекта на ЭРО-активность APE1/Ref-1, а также преобладающее влияние на окислительно-восстановительную активность, по отношению к ЭРО-активности. Изобретение также включает применение подобных агентов в сочетании с дополнительными химиотерапевтическими/ терапевтическими агентами. Желательно, чтобы другие агенты воздействовали на субъекта иным образом, чем агенты, селективно ингибирующие окислительно-восстановительную активность Ape1/Ref1.
Физиологические нарушения, связанные с изменением ангиогенеза, включают такие нарушения, связанные с неадекватным ангиогенезом, которые прямо или косвенно оказывают на субъекта вредное воздействие. Изменение ангиогенеза вносит вклад в патологические состояния, относящиеся, в том числе, к онкологическим заболеваниям (включая рост, выживаемость, миграцию опухолевых клеток, их микроокружение и метастазирование), сердечно-сосудистым заболеваниям, хроническим воспалительным заболеваниям, ревматоидному артриту, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, ретролентальной фиброплазии, идиопатическому фиброзу легких, острому респираторному дистресс-синдрому взрослых, астме, эндометриозу, псориазу, келоидам и системному склерозу.
Термин «субъект» включает позвоночных животных и предпочтительно обозначает человека. Термин «ингибировать» и его производные включает его общепринятое значение, включающее препятствование, предотвращение, ограничение и замедление, остановку прогрессирования или выраженности, или их обратное развитие. Данные способы включают как медицинское терапевтическое, так и профилактическое введение, соответственно. Что касается применений в целях терапии по данному изобретению, субъектом, нуждающимся в этих способах введения считается тот, у которого выявлена необходимость или потребность в медицинских вмешательствах. Эффективное количество является таким количеством агента, которое необходимо для подавления патологического заболевания и нарушений, описанных здесь. В случае, когда субъекту вводят по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, агенты могут вводиться последовательно, одновременно или совместно, для получения благоприятного эффекта агентов.
Было обнаружено, что окислительно-восстановительная активность Ape1/Ref-1 селективно ингибируется 3-[(5-(2,3-диметокси-6-метил-1,4-бензохинолинил)]-2-нонил-2-пропеноевой кислотой, изображенной ниже (в данной заявке далее обозначаемой "Е3330", а также обозначаемой "RN3-3").
Более подробную информацию по ЕЗЗЗО можно найти у Abe et al., в патенте США 5,210,239, включенном сюда во всей полноте путем ссылки. В частности, в нем описаны процедуры приготовления, формулы и фармацевтически приемлемые соли.
Исследования, выполненные авторами изобретения, показали, что селективное блокирование окислительно-восстановительной активности Ape1/Ref-1 не вызывает апоптоза вообще или не вызывает сколько-нибудь заметного апоптоза в нормальных клетках. Можно предположить, что селективное блокирование, приводящее к усилению апоптоза в раковых клетках, будет также отражаться на нормальных клетках. Однако, этого не было обнаружено авторами изобретения.
В тех случаях, когда предполагается осуществлять введение у субъектов, особенно у человека, будет необходимо изготовлять фармацевтическую композицию в форме, подходящей для соответствующего введения. Как правило, это подразумевает изготовление композиций, практически не содержащих примесей, которые могут нанести вред субъекту.
Введение агентов может осуществляться орально, внутривенно, внутримышечно, внутриплеврально или интраперитонеально в дозировках, рассчитанных в зависимости от веса тела и степени прогрессирования заболевания у субъекта, и может производиться один, два или даже четыре раза в сутки.
Как правило, желательно использовать соответствующие соли и буферы для стабилизации агентов и обеспечения их поглощения клетками-мишенями. Водные растворы по данному изобретению включают эффективное количество агента, растворенного или диспергированного в фармацевтически приемлемом носителе или водной среде. Подобные композиции также обозначаются нетоксичными. Словосочетание «фармацевтически» или «фармакологически приемлемый» относится к молекулярным формам и композициям, не вызывающим побочных, аллергических или иных неблагоприятных реакций при введении субъекту. Здесь, фармацевтически приемлемый носитель включает любые и всевозможные растворители, дисперсные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие абсорбцию агенты и т.п. Применение таких сред и агентов с фармацевтически активными веществами известно в данной области техники. В состав композиций также могут входить дополнительные активные ингредиенты.
Композиции для применения в данном изобретении могут включать традиционные фармацевтические препараты. Введение этих композиций согласно данному изобретению будет осуществляться посредством любого общепринятого способа, пока они не достигнут ткани-мишени. Сюда относится оральное, назальное, трансбуккальное, ректальное, вагинальное или локальное введение.
Кроме того, может проводиться ортотопическое, интрадермальное, подкожное, внутримышечное, интраперитонеальное или внутривенное введение. Такие композиции, как правило, вводят в виде фармацевтически приемлемых композиций, описанных выше.
Например, компоненты могут быть смешаны с общепринятыми наполнителями, дилюентами или носителями и сформированы в таблетки, капсулы, суспензии, порошки и тому подобное. Примеры наполнителей, дилюентов и носителей, подходящих для таких композиций, включают следующее: наполнители и добавки, такие как крахмал, сахара, маннитол и кремниевые производные; связывающие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинил пирролидон; смачивающие агенты, такие как глицерин; дезинтегрирующие агенты, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; агенты для замедления растворения, такие как парафин; ускорители резорбции, такие как соединения четырехвалентного аммония; поверхностно активные агенты, такие как цетиловый спирт, моностеарат глицерина; адсобрирующие носители, такие как каолин и бентонит; и любриканты, такие как тальк, стеарат кальция и магния и твердые полиэтиленгликоли.
Активные компоненты можно также вводить парентерально или интраперитонеально. Растворы активных компонентов в виде свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей могут быть приготовлены в воде, соответствующим образом смешанной с сурфактантом, таким как гидроксипропилцеллюлозой. Дисперсии могут также быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях, а также в маслах. При обычных условиях хранения и применения такие препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Лекарственные формы, подходящие для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки, для экстемпорального приготовления стерильных растворов для инъекций или дисперсий. Во всех случаях лекарственная форма должна быть стерильной и жидкой для обеспечения легкого введения при помощи шприца. Она должна быть стабильна в условиях производства и хранения и должна быть защищена от контаминирующего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерол, пропилен гликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их подходящие смеси и растительные масла. Необходимая текучесть может поддерживаться, например, при помощи покрытия, такого как лецитин, за счет поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и за счет применения поверхностно активных веществ. Предотвратить воздействие микроорганизмов можно при помощи различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабенов, хлоробутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимерозала и т.п. Во многих случаях желательно включать изотонические агенты, например, сахара или хлорид натрия. Пролонгированной абсорбции вводимых композиций можно добиться за счет применения в композициях агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные растворы для инъекций готовят путем включения активных компонентов в требуемое количество соответствующего растворителя с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, согласно требованиям, с последующей стерилизацией фильтрованием. Как правило, дисперсии готовят путем включения различных стерильных активных ингредиентов в стерильный носитель, содержащий основную дисперсную среду и другие необходимые ингредиенты из тех, что перечислены выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций, предпочтительными способами приготовления являются методы вакуумной сушки и лиофилизации, позволяющие получить порошок активного ингредиента вместе с любым дополнительным желательным ингредиентом из их раствора, предварительного простерилизованного фильтрацией.
Агенты по данному изобретению для орального применения могут быть смешаны с эксципиентами и применяться в форме эликсиров для полоскания рта и паст. Эликсир для полоскания рта можно приготовить при помощи включения активного ингредиента в требуемое количество соответствующего растворителя, такого как раствор бората натрия (раствор Добелла). Кроме того, активный ингредиент можно включить в антисептический эликсир, содержащий борат натрия, глицерин и бикарбонат калия. Активный ингредиент может также быть диспергирован в зубных пастах, включая гели, пасты, порошки и суспензии. Активный ингредиент можно добавлять в терапевтически активном количестве к зубной пасте, которая может содержать воду, связующие вещества, абразивы, ароматизаторы, пенящиеся агенты и увлажняющие агенты.
Композиции для применения в данном изобретении могут быть приготовлены в нейтральной форме или форме соли. Фармацевтически приемлемые соли включают кислые аддитивные соли (образованные при участии свободных аминогрупп белка), образованные при участии неорганических кислот, таких как, например, соляная или фосфорная кислоты, или таких органических кислот, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная и т.п. Соли, образованные при участии свободной карбоксильной группировки, могут также быть получены из неорганического основания, такого как, например, гидроксид натрия, калия, аммония, кальция или железа и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, гистидин, прокаин и т.п.
После изготовления растворы будут вводить способом, соответствующим типу композиции, в таком количестве, которое является терапевтически эффективным. Композиции легко вводятся в различных лекарственных формах, таких как растворы для инъекций, капсулы, выделяющие лекарства и т.п. Например, для парентерального введения в виде водного раствора, раствор должен быть при необходимости забуферен соответствующим образом, и жидкий растворитель вначале доведен до изотонической концентрации при помощи достаточного количества физиологического раствора или глюкозы. Эти определенные водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и интраперитонеального введения. Стерильные водные среды, которые могут использоваться в связи с данным изобретением, известны специалистам. Например, она доза может быть растворена в 1 мл изотонического раствора NaCl и либо добавлена к 1000 мл жидкости для подкожного введения, либо использована для инъекции в предполагаемом участке (см, например, "Remington′s Pharmaceutical Sciences", 15 издание, страницы 1035-1038 и 1570-1580). В зависимости от состояния субъекта, получающего лечение, будут непременно возникать некоторые вариации в дозировках. Ответственный за введение человек будет, в любом случае, определять соответствующую дозировку для отдельного субъекта. Более того, для введения человеку препараты должны соответствовать стандартам стерильности, общей безопасности и чистоты, в соответствии с требованиями FDA и аналогичных зарубежных агентств.
Было показано, что ингибирование окислительно-востановительной активности Ape1/Ref-1 снижает секрецию VEGF, нарушает формирование капиллярных трубок и ингибирует рост колоний с большим количеством клеток, что указывает на антиангиогенный эффект. Следующие ниже примеры являются иллюстративными и не ограничивают рамок данного изобретения.
Ингибирование секреции VEGF. Определение VEGF при помощи иммуно-ферментного анализа (ИФА). Различные клеточные линии опухолевых клеток сажали на 24-луночные плашки в дупликатах и инкубировали в течение 24 ч в условиях нормоксии (около 21% кислорода) или гипоксии (около 2% кислорода). Клеточные супернатанты собирали и проводили иммуно-ферментный анализ с помощью набора, специфичного для человеческого VEGF, согласно инструкции производителя (R&D Systems, Minneapolis, MN). Результаты ИФА-определения VEGF считывали при помощи ридера для 96-луночных плашек путем измерения поглощения при 450 нм с поправкой при 540 нм. Гипоксия вызывала увеличение секреции VEGF (Фиг.2). (Для Фиг.2-7, черные столбики = нормоксия; серые столбики = гипоксия).
Определение VEGF при помощи иммуно-ферментного анализа. Клетки линий Неу-С2 (рак яичника), SKOV-3X (рак яичника), Panel (рак поджелудочной железы), РаСа-2 (поджелудочной железы) и Igrov (рак яичника) сажали в 24-луночные плашки в дупликатах и инкубировали с различными концентрациями Е3330 (RN3-3e) в течение 24 ч в условиях нормоксии (около 21% кислорода) или гипоксии (около 2% кислорода). Клеточные супернатанты собирали и проводили проводили иммуно-ферментный анализ с помощью набора, специфичного для человеческого VEGF, согласно инструкции производителя (R&D Systems, Minneapolis, MN). Результаты ИФА-определения VEGF считывали при помощи ридера для 96-луночных плашек путем измерения поглощения при 450 нм с поправкой при 540 нм. ЕЗЗЗО (RN3-3e) снижал количество VEGF, секретируемого клетками как в условиях нормоксии, так и гипоксии за счет ингибирования окислительно-восстановительной активности Ape1/Ref-1 (Фиг.2-7).
Ингибирование формирования капилляроподобных трубок. Формирование капилляроподобных трубок проводили с использованием эндотелиальных колониеформирующих клеток пуповинной крови (CB-ECFC), посаженных на матригель (Matrigel) и инкубируемых в присутствии Е3330 или контрольной среды. Эндотелиальные колониеформирующие клетки (ECFC) выращивали, как описано ранее (Blood, 1 November 2004, Vol.104, No.9, pp.2752-2760). Колонии ECFC появлялись между 5 и 22 днем культивирования. Количество колоний подсчитывали при визуальной оценке при помощи инвертированного микроскопа (Olympus, Lake Success, NY) при увеличении ×40. Пассажи клеток проводили, как описано ранее (Blood, 1 November 2004, Vol.104, No.9, pp.2752-2760.)
Тест на формирование трубок проводили, как описано ранее (J.Biol. Chem. 274 (1999), pp.35562-35570). Е3330 добавляли к CB-ECFC в различных концентрациях приблизительно на 30 мин при комнатной температуре перед тем, как их посеять на слой матригеля в концентрации приблизительно 1×104 клеток на лунку. Через 8 часов при помощи микроскопа в случайно выбранных полях зрения подсчитывали количество полноценных трубок, образующих замкнутую сеть, и делали снимки. Е3330 и его аналоги ингибируют формирование трубок, что указывает на их антиангиогенный и антипролиферативный эффект (Фиг.8).
Метод предельного разведения. Е3330 ингибирует рост колоний с большим количеством клеток в тесте с предельным разведением, что также указывает на антиангиогенный эффект (Фиг.9). Клетки ECFC культивировали, как описано ранее (Blood, 1 November 2004, Vol.104, No.9, pp.2752-2760). Колонии ECFC появлялись между 5 и 22 днем культивирования. Количество колоний и клеток в колониях подсчитывали при визуальной оценке при помощи инвертированного микроскопа. Е3330 ингибирует рост колоний с большим количеством клеток в тесте с предельным разведением, что также указывает на антиангиогенный эффект. Увеличение количества Е3330 (RN3-3) приводит к уменьшению количества колоний с большим количеством клеток и увеличению количества колоний с малым количеством клеток, что указывает на ингибирование роста клеток (Фиг.9). (На Фиг.9, слева направо, столбики обозначают этанол и концентрации Е330, равные 25 мкмоль, 37,5 мкмоль и 50 мкмоль)
Ингибирование пролиферации эндотелиальных клеток. Е3330 в концентрациях около 10-100 мкмоль подавляет пролиферацию эндотелиальных клеток сетчатки при инкубации в присутствии или в отсутствии основного фактора роста фибробластов (от англ. basic fibroblast growth factor, bFGF). После выделения ткани сетчатки у молодых взрослых мышей проводили их ферментативную обработку. Клетки сажали на 24-луночные плашки и растили до уровня конфлюэнтности, затем для экспериментов пересаживали в 96-луночные плашки. Через три дня после пассажа определяли общее количество клеток при помощи MTS-теста (Promega). Степень пролиферации подсчитывали согласно инструкциям производителя. Пролиферацию эндотелиальных клеток сетчатки (REC) сравнивали в различных группах и определяли статистически достоверные отличия. Е3330 (RN3-3) блокировал пролиферацию REC, что указывало на эффект, препятствующий формированию кровеносных сосудов (Фиг.10).
Е3330 в концентрациях 10-100 мкмоль подавлял пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов сетчатки (RVEC) (Фиг.11). В основной среде Е330 ингибировал клеточную пролиферацию RVEC во всех 4 исследованных концентрациях, 10 мкмоль - 57%, 25 мкмоль - 93% (р<0,01). Пролиферация REC значительно повышалась при добавлении в среду bFGF. Схожий ингибиторный эффект также наблюдался в среде, содержащей bFGF, при концентрациях Е3330 10 мкмоль, 25 мкмоль и выше.
Тест на формирование трубок In vitro. Кроме того, было обнаружено, что в тесте на формирование трубок in vitro, Е3330, подобно авастину, предотвращал формирование капилляроподобных трубочек эндотелиальными клетками, эффект был дозозависимым. В этом тесте было также обнаружено, что совместное применение авастина и ЕЗЗЗО характеризовалось синергизмом и было более эффективно, чем их действие при раздельном применении.
Субретинальная неоваскуляризация в тесте у мышей с нокаутом vldlr-/-. Было обнаружено, что при введении в стекловидное тело Е3330 значительно уменьшает количество субретинальных неоваскулярных мембран (СНМ) сетчатки у мышей vldlr-/-. Эксперименты проводили на мышах с нокаутом рецептора к липопротеинам очень низкой плотности (vidr) для определения ингибирующего эффекта Е3330 на развитие СНМ у мутантов vldlr-/-. Каждому животному производили инъекцию в стекловидное тело 1 мкл BSS в качестве плацебо, а в другой глаз вводили 200 мкмоль Е3330 в объеме 1 мкл. Конечная концентрация Е3330 в сетчатке была эквивалентна приблизительно 20 мкмоль. Количественное определение СНМ проводили через неделю после лечения по всему срезу сетчатки при окраске с помощью пектина, конъюгированного с FITC. Результаты показали, что у 17 из 20 особей количество СНМ при введении в глаз Е3330 было сокращено приблизительно на 30%. Напротив, ни применение авастина (антитела к VEGF), ни применение антитела к bFGF не было связано с каким-либо уменьшением количества формирующихся СНМ. Очевидное увеличение количества СНМ после инъекции антител могло быть следствием описанного ранее иммунного ответа на чужеродный белок (Tator et аl., 2008). Е3330 вызывал статистически значимое уменьшение количества СНМ (р<0,01 в парном t-тесте Стьюдента). Эти данные являются очень обнадеживающими, поскольку данная модель ангиоматозной пролиферации сетчатки, имеет сходство с человеческой, сложно поддается лечению и характеризуется плохим ответом на существующие в настоящее время способы лечения, включая антагонисты VEGF и bFGF. Ингибитор Ape1/Ref-1 позволяет разработать новый подход к контролированию ангиогенеза при лечении возрастной макулярной дегенерации.
Данное изобретение также включает применение агентов, ингибирующих окислительно-восстановительную активность Ape1/Ref-1, в качестве противоопухолевых препаратов. К таким видам рака относится рак молочной железы, простаты, поджелудочной железы, толстого кишечника, шейки матки, герминогенные опухоли, глиомы у взрослых и детей, остеосаркомы, рабдомиосаркомы, немелкоклеточный рак легких, лейкозы и множественная миелома. Было показано, что Ape1/Ref-1 стимулирует ДНК-связывающую активность нескольких факторов транскрипции, таких как HIF-1α, NFкβ, АР-1 и р53, играющих роль в выживаемости и прогрессировании опухоли. Селективное ингибирование окислительно-восстановительной функции Ape1/Ref-1 при помощи Е3330 подавляет связывание транскрипционных факторов с ДНК и нарушает способность опухолевых клеток разрастаться. Следующие ниже примеры являются иллюстративными и не ограничивают рамок данного изобретения.
Снижение выживаемости опухолевых клеток. Клетки MCF-7 или OVCAR-3 (около 2-4000) рассаживали по лункам 96-луночной плашки в трипликате и оставляли на ночь для адгезии. В культуральную среду добавляли Е3330 (RN3-3). Спустя приблизительно 24 или 72 ч в каждую лунку вносили около 0,05 мг/мл реагента MTS (3-(4-5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолиевой соли) и инкубировали при 37°С в течение 4 ч с последующим измерением поглощения при 490 нм. Значения стандартизовали относительно лунок, содержащих только среду. Е3330 самостоятельно вызывал гибель опухолевых клеток MCF-7, полученных из аденокарциномы молочной железы человека (Фиг.12), и опухолевых клеток OVCAR-3, полученных из аденокарциномы яичников человека (Фиг.13), эффект был дозозависимым. Аналогичный эффект может наблюдаться на клетках, полученных при множественной миеломе, карциноме предстательной железы, - немелкоклеточной карциноме легких, толстого кишечника и при глиоме. В отличие от этого, в исследованиях, выполненных авторами изобретения, не наблюдалось существенного подавления роста нормальных клеток, таких как гемопоэтических эмбриональных клеток или CD34+ прогениторных клеток человека. Эти данные являются новыми в том отношении, что они указывают то, что окислительно-восстановительная активность Ape1/REF-1 играет роль для выживаемости раковых клеток, однако не задействована в выживаемости «нормальных» клеток.
Тест миграции клеток глиомы. Была изучена способность Е3330 ингибировать миграционную активность клеток глиомы SF767. С этой целью 1,5×106 клеток SF767 сажали в 60-мм культуралычые чашки и оставляли на ночь для прикрепления и образования конфлюэнтного монослоя. Монослой процарапывали поперек чашки или повреждали при помощи 200-мкл наконечника для пипетки, как описано ранее (Liang 2007). Затем клетки отмывали для удаления плавающих клеток и добавляли среду, содержащую 25, 50, 75 или 100 мкмоль Е3330 или соответствующий контроль в виде носителя, DMSO. Среду, содержащую препарат, удаляли через 24 ч и добавляли свежую среду. Через 0, 24, 36 и 48 ч после добавления препарата делали снимки трех промаркированных участков вдоль царапины. Миграцию оценивали по десяти стандартным полям каждого отснятого изображения с помощью программного обеспечения Spot Software (Diagnostic Instruments, Sterling Heights, MI) для определения расстояния в микронах между передними краями царапины. Каждый массив данных, всего по 30 на каждую точку, нормализовали относительно миграции в контроле (с носителем) через Очи использовали для определения стандартного отклонения. Результаты указывают на то, что Е3330 подавлял способность клеток SF767 к миграции, и через 48 ч снижал миграцию клеток, обработанных 100 мкмоль Е3330, в 4 раза по сравнению с контролем (с носителем).
Результаты, полученные авторами изобретения, свидетельствуют о возможности воздействия на микроокружение или строму. Микроокружение, отличающееся для различных типов раковых клеток само по себе, играет роль в прогрессировании опухоли, в том числе и метастазировании. Оно может ограничивать доступ лекарственных препаратов к опухоли, изменять метаболизм лекарств и вносить вклад в устойчивость к лекарственным препаратам. Очевидно, что способность воздействовать на микроокружение может помочь добиться максимальных результатов противоопухолевой терапии.
В другом воплощении данное изобретение направлено на применение агентов, ингибирующих окислительно-восстановительную активность Ape1/Ref-1 в сочетании с другими препаратами. Такие препараты включают мелфалан, гемцитабин, цисплатин, метоксиамин, талидомид и его производные и ретиноевую кислоту (РК), но не ограничиваются ими. Селективное ингибирование Ape1/Ref-1 может усиливать действие других препаратов, повышая эффективность противоопухолевой терапии. Так, можно вводить более низкие дозы препаратов, которые в более высоких дозировках вызывают слабость и токсичны для нормальных клеток, без снижения их противоопухолевой эффективности. Применение агентов, селективно ингибирующих окислительно-восстановительную активность Ape1/Ref-1, может обеспечить защиту нормальных клеток от воздействия цисплатина и других хемотоксичных соединений. Следующие ниже примеры являются иллюстративными и не ограничивают рамок данного изобретения.
Е3330 в сочетании с химиотерапевтическим препаратом мелфалан. Е3330 в сочетании с химиотерапевтическим препаратом мелфалан обладает синергетическим эффектом, усиливая гибель клеток множественной миеломы (Фиг.14). Графики, демонстрирующие синергетический эффект, построены при помощи программного обеспечения CalcuSyn. Е3330 применяли либо отдельно, либо в сочетании с мелфаланом. В качестве индикатора двунитевых разрывов ДНК определяли фосфорилирование гистона Н2АХ по Ser139 при помощи антитела, специфичного к фосфорилированному Н2АХ, производства Upstate Cell Signaling Solutions (Waltham, MD). Клетки инкубировали отдельно с мелфаланом или с мелфаланом в сочетании с Е3330. После воздействия препарата собирали клетки, находящиеся в экспоненциальной фазе роста, отмывали холодным PBS и лизировали в 100 мкл буфера RIPA, как описано выше. Определяли количество белка и разделяли путем электрофореза в загрузочном буфере в 12% SDS-полиакриламидном геле. Мышиные моноклональные антитела к фосфорилированному гистону Н2АХ (примерно 1:1000) или актину (примерно 1:1000; использовали в качестве контроля количества внесенного образца, LabVision Corp., NeoMarkers, Fremont, CA) использовали для определения количества белка, как описано ранее. Полосы проявляли при помощи хемилюминесцентного набора производства Roche Applied Biosciences (Indianapolis, IN). Полосы визуализировали при помощи Bio-Rad Chemidoc XRS (Hercules, CA) и проводили их количественную оценку при помощи программного обеспечения Chemidoc, Quantity One 4.6.1. Мелфалан в сочетании с ЕЗЗЗО (RN3-3) вызывал увеличение количества двунитевых разрывов ДНК по сравнению с мелфаланом отдельно.
Е3330 (RN3-3) обладал синергетическим эффектом при использовании в сочетании с химиотерапевтическим препаратом мелфалан, усиливая гибель клеток множественной миеломы в MTS-тесте через 72 ч (Фиг.15). Е3330 (RN3-3) использовали либо в отдельности, либо в сочетании с мелфаланом, и на графике, построенном при помощи программного обеспечению CalcuSyn, в основе которого лежит алгоритм Chou-Talalay (Chou-Talalay; Advances in Enzyme Regulation 22, 27-55), откладывали ED50 против контроля в процентах. Сочетание мелфалана с Е3330 (RN3-3) оказалось более эффективным, чем каждый из агентов по-отдельности.
Е3330 в сочетании с химиотерапевтическим препаратом гемцитабин. Е3330 усиливал проапоптотический эффект гемцитабина (около 0,25 мкмоль) на клетки опухоли поджелудочной железы (Фиг.16). Для изучения апоптоза клетки сажали и оставляли на ночь для прикрепления. Клетки обрабатывали либо Е3330 отдельно, либо в сочетании с гемцитабином. Апоптоз оценивали через 24 и 48 ч после обработки. Клетки трипсинизировали, осаждали, отмывали в ледяном PBS и ресуспендировали в 1x связывающем буфере [приблизительно 10 ммоль/л HEPES/NaOH (рН 7,4), 140 ммоль/л NaCl, 2,5 ммоль/л СаСl2]. Апоптоз оценивали при помощи конъюгированного с Alexa Fluor 488 аннексина V из набора Vybrant Apoptosis Assay в сочетании с иодидом пропидия (Molecular Probes, Eugene, OR), как описано ранее (Clinical Cancer Research 13, 260-267, January 1, 2007). Клетки, сильно позитивные по аннексину, считались позитивными в отношении апоптоза. Образцы анализировали при помощи проточной цитометрии в отделе проточной цитометрии онкологического центра университета Индианы.
Е3330 в сочетании с химиотерапевтическим препаратом цисплатин. ЕЗЗЗО в концентрациях до 120 мкмоль не нарушал выживаемости клеток ганглиев дорсальных корешков крысы, культивируемых до 72 ч, согласно результатам MTS-теста на жизнеспособность клеток (Фиг.17). Также не было выявлено эффекта Е3330 (RN3-3) на постмитотические клетки ганглиев дорсальных корешков крысы, что указывало на отсутствие токсического эффекта Е3330 (RN3-3) на неделящиеся клетки.
Культивирование клеток ганглиев дорсальных корешков крысы и их обработку проводили аналогично опубликованным ранее процедурам с применением Е3330 в отдельности (DNA Repair Volume 4, Issue 3, 2 March 2005, pp 367-379). Кроме того, Е3330 обеспечивал защиту от нейротоксических эффектов химиотерапевтического препарата цисплатин при введении в клетки ганглиев дорсальных корешков крысы (Фиг.18). Это показывает, что наряду с усилением эффекта некоторых химиотерапевтических агентов, Е3330 (RN3-3) обладает протективным эффектом в отношении неделящихся постмитотических клеток (например, клеток ганглиев дорсальных корешков крысы) даже в присутствии химиотерапевтического агента.
Е3330 в сочетании с ретиноевой кислотой. Е3330 усиливает эффекты ретиноевой кислоты, способствуя клеточной дифференцировке (Фиг.23). Клетки HL-60 инкубировали отдельно с плацебо (этанол; контроль), Е3330, ретиноевой кислотой (РК) или Е3330 в сочетании с РК в указанных концентрациях, и на шестой день определяли морфологию клеток. Анализ морфологии указывал на усиление дифференцировки клеток HL-60, обработанных Е3330 (RN3-3). Анализ клеток HL-60 на 6 день на апоптоз позволил обнаружить, что сочетание Е3330 и РК вызывает увеличение количества клеток, находящихся в состоянии апоптоза, по сравнению с клетками, обработанными только Е3330, и при концентрации Е3330 25 мкмоль происходит приблизительно 1,5-кратное увеличение доли апоптотических клеток по сравнению только с РК (Фиг.24).
Е3330 усиливал эффект РК в концентрациях в 1000 раз более низких, но вызывал аналогичную степень дифференцировки, как при использовании более высоких концентраций РК. CD11, являющийся маркером дифференцировки HL-60, показал, что добавление Е3330 к РК позволяет использовать приблизительно в 1000 раз меньшее (на 3 порядка) количество РК для обеспечения такой же степени дифференцировки, как и при более высоких концентрациях РК (Фиг.25).
Е3330 не вызывал существенное повышение уровня клеток HL-60 в состоянии апоптоза (тест с аннексином/иодидом пропидия) при более низких концентрациях РК, даже несмотря на значительное, приблизительно в 1000 раз, увеличение степени дифференцировки (Фиг.26).
Данные результаты свидетельствуют о том, что Е3330 в сочетании с РК приводит к дифференцировке клеток, но не усиливает апоптоз в этих клетках и модельных системах при более низких концентрациях РК.
Е3330 в сочетании с метоксиамином - клетки множественной миеломы. Е3330 в сочетании с низкомолекулярным препаратом метоксиамином усиливает гибель клеток множественной миеломы согласно результатам MTS-теста (Фиг.27). Данные были рассчитаны с помощью программного обеспечения CalcuSyn, в основе которого лежит алгоритм Chou-Talalay (Chou-Talalay; Advances in Enzyme Regulation 22, 27-55). Е3330 использовали либо в отдельности, либо в сочетании с метоксиамином.
В качестве индикатора двунитевых разрывов ДНК определяли фосфорилирование гистона Н2АХ по Ser139 при помощи антитела, специфичного к фосфорилированному Н2АХ, производства Upstate Cell Signaling Solutions (Waltham, MD). Клетки инкубировали отдельно с ЕЗЗЗО или с ЕЗЗЗО в сочетании с метоксиамином. После воздействия препарата собирали клетки, находящиеся в экспоненциальной фазе роста, отмывали холодным PBS и лизировали в 100 мкл буфера RIPA, как описано выше. Определяли количество белка и разделяли путем электрофореза в загрузочном буфере в 12% SDS-полиакриламидном геле.
Мышиные моноклональные антитела к фосфорилированному гистону Н2АХ (примерно 1:1000) или актину (примерно 1:1000; использовали в качестве контроля количества внесенного образца, LabVision Corp., NeoMarkers, Fremont, CA) использовали для определения количества белка, как описано ранее. Полосы проявляли при помощи хемилюминесцентного набора производства Roche Applied Biosciences (Indianapolis, IN). Полосы визуализировали при помощи Bio-Rad Chemidoc XRS (Hercules, CA) и проводили их количественную оценку при помощи программного обеспечения Chemidoc, Quantity One 4.6.1.
Е3330 в сочетании с метоксиамином - панкреатические клетки. Е3330 усиливал проапоптотический эффект метоксиамина на клетки опухоли поджелудочной железы. Для изучения клеточного апоптоза клетки сажали и оставляли на ночь для прикрепления. Клетки обрабатывали либо Е3330 отдельно, либо в сочетании с метоксиамином. Апоптоз оценивали через 24 и 96 ч после обработки. Клетки трипсинизировали, осаждали, отмывали в ледяном PBS и ресуспендировали в 1x связывающем буфере [приблизительно 10 ммоль/л HEPES/NaOH (pH 7,4), 140 ммоль/л NaCl, 2,5 ммоль/л СаСl2]. Апоптоз оценивали при помощи конъюгированного с Alexa Fluor 488 аннексина V из набора Vybrant Apoptosis Assay в сочетании с иодидом пропидия (Molecular Probes, Eugene, OR), как описано ранее (Clinical Cancer Research 13, 260-267, January 1, 2007). Клетки, сильно позитивные по аннексину, считались позитивными в отношении апоптоза. Образцы анализировали при помощи проточной цитометрии в отделе проточной цитометрии онкологического центра университета Индианы.
Предварительные эксперименты in-vivo. Для изучения безопасности и определения фармакокинетических свойств Е3330 были проведены предварительные эксперименты in vivo на мышах (Фиг.19-22).
Фиг.19. Вес тела самцов мышей, которым вводили Е3330 (RN3-3) (0-50 мг/кг). При концентрациях Е3330 (RN3-3) ниже 50 мг/кг не наблюдалось токсичности для мышей. Мышам давали RN3-3 (Е3330) и взвешивали либо за два дня до начала лечения, либо после введения вещества в трех дозировках.
Фиг.20. Данные по выживаемости мышей, получавших различное количество RN3-3 (Е3330) на 2, 3, 4 или 5 день от начала лечения. Число выживших мышей из общего числа представлено в виде соотношения: «количество выживших / общее количество».
Фиг.21. Данные по фармакокинетике Е3330 (RN3-3) в ходе 24-часового эксперимента. Мышам давали Е3330 (RN3-3), а затем определяли его концентрацию в крови в отделе клинической фармакологии и аналитики. На графике время изображено против концентрации Е3330 (RN3-3), а в таблице приведена оцениваемая концентрация. Для построения каждой временной точки использовали трех мышей, данные представляют среднее значение со стандартным отклонением (значения не приведены), указанное для каждого времени.
Фиг.22. Данные по фармакокинетике Е3330 (RN3-3). В данной таблице приведены данные, собранные по выживаемости, весу и фармакокинетическим показателям. Время полужизни RN3-3 (Е3330) и концентрации определяли для самцов, самок и объединенной группы животных, вес которых также определяли.
Claims (12)
1. Способ подавления физиологических нарушений, связанных с измененным ангиогенезом, выбранных из ретинопатии, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, ретролентальной фиброплазии, возрастной макулярной дегенерации, опухоли поджелудочной железы и глиомы взрослых и детей, включающий введение нуждающемуся субъекту эффективного количества агента, выбранного из 3-[(5-(2,3-диметокси-6-метил-1,4-бензохинонил)]-2-нонил-2-пропеновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
2. Способ по п.1, где указанное нарушение выбрано из ретинопатии, диабетической ретинопатии, макулярной дегенерации, ретролентальной фиброплазии и возрастной макулярной дегенерации.
3. Способ по п.1, где указанным нарушением является возрастная макулярная дегенерация.
4. Способ по любому из пп.1-3, где указанным агентом является 3-[(5-(2,3-диметокси-6-метил-1,4-бензохинонил)]-2-нонил-2-пропеновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
5. Способ по п.4, где указанному субъекту вводится по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
6. Способ по п.5, где указанным дополнительным терапевтическим агентом является ретиноевая кислота.
7. Способ по п.5, где указанным дополнительным терапевтическим агентом является бевацизумаб.
8. Способ по п.1, где указанное заболевание выбрано из опухоли поджелудочной железы и глиомы взрослых и детей.
9. Способ по п.5, где указанным заболеванием является опухоль поджелудочной железы.
10. Способ по любому из пп.8 и 9, где указанным агентом является 3-[(5-(2,3-диметокси-6-метил-1,4-бензохинонил)]-2-нонил-2-пропеновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
11. Способ по п.10, где указанному субъекту вводят по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.
12. Способ по п.11, где указанный дополнительный терапевтический агент выбран из мелфалана, гемцитабина, цисплатина, талидомида и его производных и ретиноевой кислоты.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97539607P | 2007-09-26 | 2007-09-26 | |
US60/975,396 | 2007-09-26 | ||
US98956607P | 2007-11-21 | 2007-11-21 | |
US60/989,566 | 2007-11-21 | ||
PCT/US2008/077210 WO2009042542A1 (en) | 2007-09-26 | 2008-09-22 | Benzoquinone derivative e3330 in combination with chemotherapeutic agents for the treatment of cancer and angiogenesis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010113569A RU2010113569A (ru) | 2011-11-10 |
RU2510270C2 true RU2510270C2 (ru) | 2014-03-27 |
Family
ID=39951652
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010113569/15A RU2510270C2 (ru) | 2007-09-26 | 2008-09-22 | Производное бензохинона е3330 в комбинации с химиотерапевтическими агентами для лечения рака и ангиогенеза |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9040505B2 (ru) |
EP (4) | EP2203161B1 (ru) |
JP (4) | JP5646327B2 (ru) |
KR (2) | KR101689796B1 (ru) |
AU (5) | AU2008304619C1 (ru) |
BR (1) | BRPI0817293A2 (ru) |
CA (2) | CA2700274C (ru) |
ES (2) | ES2653855T3 (ru) |
IL (1) | IL204675A0 (ru) |
MX (1) | MX2010003315A (ru) |
RU (1) | RU2510270C2 (ru) |
WO (2) | WO2009042542A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201002246B (ru) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009042542A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Indiana University Research And Technology Corporation | Benzoquinone derivative e3330 in combination with chemotherapeutic agents for the treatment of cancer and angiogenesis |
US11331294B2 (en) | 2007-09-26 | 2022-05-17 | Indiana University Research And Technology Corporation | Benzoquinone derivative E3330 in combination with chemotherapeutic agents for the treatment of bladder cancer |
US9567346B2 (en) * | 2010-10-29 | 2017-02-14 | Life Technologies Corporation | Biotin derivatives |
US9517244B2 (en) | 2011-04-22 | 2016-12-13 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Therapeutic combinations for use in neoplasia |
CN103781753B (zh) * | 2011-05-26 | 2016-08-17 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 用于治疗ape1介导的疾病的醌化合物 |
US20140128398A1 (en) | 2011-06-03 | 2014-05-08 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds, compositions and methods for treating oxidative dna damage disorders |
CN103717606A (zh) * | 2011-08-05 | 2014-04-09 | 帝人株式会社 | 稠合多环芳香族化合物、芳香族聚合物及芳香族化合物的合成方法 |
WO2013116228A1 (en) * | 2012-01-31 | 2013-08-08 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compounds and methods for inhibition of ap endonuclease-1/ redox factor-1 (hape1) activity |
EP2825162B1 (en) | 2012-03-14 | 2018-09-12 | Indiana University Research and Technology Corporation | Compounds and methods for treating leukemia |
CN104470957B (zh) | 2012-05-30 | 2016-11-16 | 日本瑞翁株式会社 | 聚合性化合物、聚合性组合物、高分子、以及光学各向异性体 |
CN107253935B (zh) | 2012-07-09 | 2020-10-09 | 日本瑞翁株式会社 | 肼化合物、聚合性化合物的制备方法及将肼化合物作为聚合性化合物的制造原料使用的方法 |
JP6476862B2 (ja) | 2012-10-22 | 2019-03-06 | 日本ゼオン株式会社 | 位相差板、円偏光板、及び画像表示装置 |
US10273322B2 (en) | 2013-08-22 | 2019-04-30 | Zeon Corporation | Polymerizable compound, polymerizable composition, polymer, and optical anisotropic body |
KR102315630B1 (ko) | 2013-10-31 | 2021-10-20 | 제온 코포레이션 | 중합성 화합물, 중합성 조성물, 고분자, 및 광학 이방체 |
KR101612097B1 (ko) | 2015-01-07 | 2016-04-12 | 충남대학교산학협력단 | 아세틸화된 산화환원조절단백-1의 제조방법 및 이를 함유하는 유방암 예방 및 치료용 조성물 |
JP6669160B2 (ja) | 2015-03-19 | 2020-03-18 | 日本ゼオン株式会社 | 液晶性組成物、位相差層の製造方法及び円偏光板 |
MX2017014750A (es) | 2015-05-21 | 2018-02-09 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Metodos de orientacion a ape1/ref-1 para inhibir genes de señalizacion de hipoxia. |
CN107533183B (zh) | 2015-05-28 | 2020-09-25 | 日本瑞翁株式会社 | 圆偏振光分离膜及其制造方法 |
KR20170052345A (ko) * | 2015-11-04 | 2017-05-12 | 충남대학교산학협력단 | 환원형 산화환원조절단백-1를 함유하는 염증 예방 및 치료용 약학 조성물 |
US10647920B2 (en) | 2015-12-22 | 2020-05-12 | Zeon Corporation | Liquid crystalline composition, liquid crystal cured layer, method for producing same, and optical film |
KR20180118133A (ko) | 2016-03-08 | 2018-10-30 | 니폰 제온 가부시키가이샤 | 액정성 조성물, 액정 경화층 및 그 액정 경화층의 제조 방법 |
EP3573606A4 (en) * | 2017-01-25 | 2020-11-25 | Indiana University Research and Technology Corporation | PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA |
EP3735968A1 (en) * | 2017-03-20 | 2020-11-11 | Indiana University Research & Technology Corporation | Use of ape1/ref-1 inhibitors in combination therapies for treatment of cancer |
EP3605167A4 (en) | 2017-03-24 | 2020-12-09 | Zeon Corporation | LIQUID CRYSTAL COMPOSITION, LIQUID CRYSTAL HARDENED FILM AND METHOD FOR MANUFACTURING THEREOF |
KR20190128643A (ko) | 2017-03-24 | 2019-11-18 | 니폰 제온 가부시키가이샤 | 액정 경화 필름 및 그 제조 방법 |
EP3440047A4 (en) | 2017-04-17 | 2020-04-01 | Indiana University Research & Technology Corporation | PREVENTION AND INVERSION OF INFLAMMATION-INDUCED DNA ALTERATION |
WO2018232238A1 (en) * | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Indiana University Research And Technology Corporation | Therapeutic agent for tuberous sclerosis complex (tsc) |
CA3090766A1 (en) * | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Indiana University Research And Technology Corporation | Targeting ocular diseases with novel ape1/ref-1 inhibitors |
CN108440271A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-08-24 | 中山大学 | 一种6-甲氧基萘嵌苯酮类化合物的制备方法 |
CA3122284A1 (en) * | 2018-12-17 | 2020-06-25 | Indiana University Research And Technology Corporation | Treatment of gastrointestinal disorders and symptoms thereof |
CN117500492A (zh) * | 2021-04-30 | 2024-02-02 | 奥库菲尔制药股份有限公司 | 用于治疗糖尿病视网膜病变和相关病症的方法和组合物 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07291859A (ja) * | 1994-04-28 | 1995-11-07 | Eisai Co Ltd | 転写因子活性阻害剤 |
JP2001510468A (ja) * | 1996-12-27 | 2001-07-31 | オクシス アイル オブ マン,リミテッド | 環状有機セレン化合物、その製造及びその使用 |
WO2002085897A1 (en) * | 2001-04-05 | 2002-10-31 | Alangudi Sankaranarayanan | Heterocyclic compounds for aging-related and diabetic vascular complications |
US20030229004A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-12-11 | Pangene Corporation | Modulation of tumor cells using BER inhibitors in combination with a sensitizing agent and DSBR inhibitors |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3438998A (en) * | 1964-10-05 | 1969-04-15 | Research Corp | Antibiotic lambertellin and method for production |
JPS51128932A (en) * | 1975-04-30 | 1976-11-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Organic compounds |
JPS58177934A (ja) * | 1982-04-13 | 1983-10-18 | Takeda Chem Ind Ltd | ベンゾキノン誘導体 |
FI102273B1 (fi) | 1989-09-11 | 1998-11-13 | Eisai Co Ltd | Kinonijohdannaiset, niiden valmistaminen ja niiden farmakologinen käyttö |
US6228879B1 (en) * | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US5629327A (en) * | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
US5919643A (en) | 1996-06-11 | 1999-07-06 | Advanced Research & Technology Institute | Methods and compositions for the use of apurinic/apyrimidinic endonucleases |
US6406917B1 (en) | 1996-06-11 | 2002-06-18 | Advanced Research And Technology Institute | Methods and compositions for the use of apurinic/apyrimidinic endonucleases |
EP0813866A3 (en) * | 1996-06-17 | 1999-01-20 | Eisai Co., Ltd. | Therapeutic agent for joint diseases |
US5849793A (en) * | 1997-08-15 | 1998-12-15 | The Picower Institute For Medical Research | HIV matrix protein tyrosine position 29 pocket binders |
AU5873000A (en) | 1999-06-24 | 2001-01-31 | Pharmacia Corporation | Combination of tumors necrocis factor (tnf) antagonists and cox-2 inhibitors forthe treatment of inflammation |
WO2002076499A2 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Aphton Corporation | Combination treatment of pancreatic cancer |
WO2003090681A2 (en) * | 2002-04-24 | 2003-11-06 | Research Development Foundation | SYNERGISTIC EFFECTS OF NUCLEAR TRANSCRIPTION FACTOR NF-κB INHIBITORS AND ANTI-NEOPLASTIC AGENTS |
ME00425B (me) * | 2003-05-30 | 2011-10-10 | Genentech Inc | Liječenje sa anti-vegf antitijelima |
US20060024691A1 (en) * | 2004-03-25 | 2006-02-02 | Buck Institute For Age Research | Novel pathways in the etiology of cancer |
WO2009042542A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Indiana University Research And Technology Corporation | Benzoquinone derivative e3330 in combination with chemotherapeutic agents for the treatment of cancer and angiogenesis |
-
2008
- 2008-09-22 WO PCT/US2008/077210 patent/WO2009042542A1/en active Application Filing
- 2008-09-22 US US12/679,824 patent/US9040505B2/en active Active
- 2008-09-22 JP JP2010527064A patent/JP5646327B2/ja active Active
- 2008-09-22 EP EP08834585.5A patent/EP2203161B1/en active Active
- 2008-09-22 CA CA2700274A patent/CA2700274C/en active Active
- 2008-09-22 EP EP17197372.0A patent/EP3299015A1/en not_active Withdrawn
- 2008-09-22 RU RU2010113569/15A patent/RU2510270C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-09-22 ES ES08832991.7T patent/ES2653855T3/es active Active
- 2008-09-22 KR KR1020157007066A patent/KR101689796B1/ko active IP Right Grant
- 2008-09-22 WO PCT/US2008/077213 patent/WO2009042544A1/en active Application Filing
- 2008-09-22 BR BRPI0817293-5A patent/BRPI0817293A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-09-22 AU AU2008304619A patent/AU2008304619C1/en active Active
- 2008-09-22 ES ES08834585.5T patent/ES2675951T3/es active Active
- 2008-09-22 KR KR1020107008591A patent/KR101572688B1/ko active IP Right Grant
- 2008-09-22 CA CA2700365A patent/CA2700365C/en active Active
- 2008-09-22 EP EP08832991.7A patent/EP2203162B1/en active Active
- 2008-09-22 JP JP2010527065A patent/JP5628674B2/ja active Active
- 2008-09-22 EP EP20178056.6A patent/EP3725309B1/en active Active
- 2008-09-22 MX MX2010003315A patent/MX2010003315A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-22 US US12/679,828 patent/US9089605B2/en active Active
-
2010
- 2010-03-23 IL IL204675A patent/IL204675A0/en unknown
- 2010-03-30 ZA ZA2010/02246A patent/ZA201002246B/en unknown
-
2014
- 2014-07-11 JP JP2014143310A patent/JP2015017091A/ja active Pending
-
2015
- 2015-04-20 US US14/690,973 patent/US10058523B2/en active Active
- 2015-07-07 JP JP2015136288A patent/JP2015212293A/ja active Pending
- 2015-12-09 AU AU2015268612A patent/AU2015268612B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-11 AU AU2017203131A patent/AU2017203131C1/en active Active
-
2018
- 2018-07-25 US US16/044,981 patent/US20180325853A1/en not_active Abandoned
- 2018-11-01 AU AU2018256605A patent/AU2018256605C1/en active Active
-
2019
- 2019-04-08 US US16/377,442 patent/US20190231728A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-01-28 AU AU2020200585A patent/AU2020200585A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-03-07 US US17/688,081 patent/US20220184016A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07291859A (ja) * | 1994-04-28 | 1995-11-07 | Eisai Co Ltd | 転写因子活性阻害剤 |
JP2001510468A (ja) * | 1996-12-27 | 2001-07-31 | オクシス アイル オブ マン,リミテッド | 環状有機セレン化合物、その製造及びその使用 |
WO2002085897A1 (en) * | 2001-04-05 | 2002-10-31 | Alangudi Sankaranarayanan | Heterocyclic compounds for aging-related and diabetic vascular complications |
US20030229004A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-12-11 | Pangene Corporation | Modulation of tumor cells using BER inhibitors in combination with a sensitizing agent and DSBR inhibitors |
Non-Patent Citations (9)
Title |
---|
FISHEL ML. et al. The DNA base excision repair protein Ape1/Ref-1 as a therapeutic and chemopreventive target. Mol. Aspects. Med. 2007 Jun-Aug; 28(3-4): 375-95 [он-лайн] [найдено 2012-07-13] (Найдено из базы данных PubMed PMID:17560642). * |
FISHEL ML. et al. The DNA base excision repair protein Ape1/Ref-1 as a therapeutic and chemopreventive target. Mol. Aspects. Med. 2007 Jun-Aug; 28(3-4): 375-95 [он-лайн] [найдено 2012-07-13] (Найдено из базы данных PubMed PMID:17560642). RAFFOUL JJ. et al. Down-regulation of apurinic/apyrimidinic endo-nuclease 1/redox factor-1 expression by soy isoflavones enhances prostate cancer radiotherapy in vitro and in vivo. Cancer Res. 2007 Mar 1; 67(5):2141-9 [он-лайн] [найдено 2012-07-13] (Найдено из базы данных PubMed PMID:17332344) * |
RAFFOUL JJ. et al. Down-regulation of apurinic/apyrimidinic endo-nuclease 1/redox factor-1 expression by soy isoflavones enhances prostate cancer radiotherapy in vitro and in vivo. Cancer Res. 2007 Mar 1; 67(5):2141-9 [он-лайн] [найдено 2012-07-13] (Найдено из базы данных PubMed PMID:17332344) * |
THATCHER N. The place of targeted therapy in the patient management of non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2007 Aug; 57 Suppl.2: S18-23 Реферат [он-лайн] [найдено 2012-08-09] (Найдено из базы данных PubMed PMID:17686441). * |
ZOU GM et al. Ape1 regulates hematopoietic differentiation of embryonic stem cells through its redox functional domain. Blood. 2007 Mar 1; 109(5):1917-22 [он-лайн] [найдено 2012-07-19] (Найдено из базы данных PubMed PMID: 17053053) * |
БУРМЕСТЕР Г.-Р. и др. Наглядная иммунология. - М.: БИНОМ. Лаборатория знания, 2007, с.83 Б., В. * |
реферат [он-лайн] [найдено 2012-07-13] (Найдено из базы данных PAJ). * |
реферат [он-лайн] [найдено 2012-07-17] (Найдено из базы данных PatSearch, DWPI). * |
реферат [он-лайн] [найдено 2012-07-17] (Найдено из базы данных PatSearch, DWPI). ZOU GM et al. Ape1 regulates hematopoietic differentiation of embryonic stem cells through its redox functional domain. Blood. 2007 Mar 1; 109(5):1917-22 [он-лайн] [найдено 2012-07-19] (Найдено из базы данных PubMed PMID: 17053053) БУРМЕСТЕР Г.-Р. и др. Наглядная иммунология. - М.: БИНОМ. Лаборатория знания, 2007, с.83 Б., В. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2510270C2 (ru) | Производное бензохинона е3330 в комбинации с химиотерапевтическими агентами для лечения рака и ангиогенеза | |
US20220339169A1 (en) | Methods of treating or selecting a treatment for a subject resistant to tnf inhibitor using a nlrp3 antagonist | |
TWI501762B (zh) | 阿達帕林治療癌症的新穎用途 | |
US20220249421A1 (en) | Benzoquinone derivatives for the treatment of bladder cancer | |
JP5393691B2 (ja) | 急性ヒト骨髄性白血病細胞を死滅させるトロンボポエチン受容体作用薬(TpoRA) | |
US20230026808A1 (en) | Compounds, compositions, and methods for treating ischemia-reperfusion injury and/or lung injury | |
US11331294B2 (en) | Benzoquinone derivative E3330 in combination with chemotherapeutic agents for the treatment of bladder cancer | |
CN102215833B (zh) | 苯醌衍生物e3330联合化疗剂用于治疗癌症和血管生成 | |
TW202337469A (zh) | 治療小細胞肺癌之方法 | |
Abed et al. | Nanoencapsulation of MDM2 Inhibitor RG7388 and Class-I HDAC Inhibitor Entinostat Enhances their Therapeutic Potential Through Synergistic Antitumor Effects and Reduction of Systemic Toxicity | |
JP2024511836A (ja) | 膵臓癌の治療のためのpi3k-デルタ阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190923 |