RU2505291C2 - Топическая композиция, содержащая ибупрофен - Google Patents
Топическая композиция, содержащая ибупрофен Download PDFInfo
- Publication number
- RU2505291C2 RU2505291C2 RU2012102284/15A RU2012102284A RU2505291C2 RU 2505291 C2 RU2505291 C2 RU 2505291C2 RU 2012102284/15 A RU2012102284/15 A RU 2012102284/15A RU 2012102284 A RU2012102284 A RU 2012102284A RU 2505291 C2 RU2505291 C2 RU 2505291C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- composition according
- ibuprofen
- concentration
- group
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 153
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 105
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 48
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims abstract description 43
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims abstract description 23
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 42
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims description 40
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 17
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 claims description 14
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 13
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 13
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 13
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 12
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 claims description 12
- KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 10
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 10
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 9
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 claims description 7
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 claims description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 7
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 7
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 claims description 7
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 52
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- -1 ibuprofen salt Chemical class 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 13
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 13
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 9
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 9
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 8
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 3
- FQWRAVYMZULPNK-UHFFFAOYSA-N N(5)-[(Z)-amino(hydroxyimino)methyl]ornithine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=NO FQWRAVYMZULPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 3
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 3
- KWDSFGYQALRPMG-UHFFFAOYSA-N delta-N-Hydroxy-L-orginin Natural products OC(=O)C(N)CCCN(O)C(N)=N KWDSFGYQALRPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 3
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- KWTQSFXGGICVPE-PGMHMLKASA-N (2r)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-PGMHMLKASA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 235000014104 aloe vera supplement Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RVEWUBJVAHOGKA-FOJGEQFDSA-N (2r)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@H](N)CCCN=C(N)N RVEWUBJVAHOGKA-FOJGEQFDSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RXTQWVAUQVACJB-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;2-hydroxyacetic acid Chemical compound OCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N RXTQWVAUQVACJB-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- HTWPXGKLFMPZHG-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;butanoic acid Chemical compound CCCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N HTWPXGKLFMPZHG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical class C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N Androstenediol Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVEWUBJVAHOGKA-WOYAITHZSA-N Arginine glutamate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N RVEWUBJVAHOGKA-WOYAITHZSA-N 0.000 description 1
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102000004082 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 150000008555 D-arginines Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000218671 Ephedra Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 241000288105 Grus Species 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 235000008690 Pausinystalia yohimbe Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- GCCOJNYCFNSJII-VWMHFEHESA-N [n'-[(4s)-4-amino-4-carboxybutyl]carbamimidoyl]azanium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N.CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 GCCOJNYCFNSJII-VWMHFEHESA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N androst-5-ene-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N 0.000 description 1
- 229950009148 androstenediol Drugs 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960000503 bisacodyl Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000008338 local blood flow Effects 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- SWYVHBPXKKDGLL-UHFFFAOYSA-N n,n,3-trimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 SWYVHBPXKKDGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYBWZFZDMHVDH-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-hydroxynitrous amide Chemical class NN(O)N=O YAYBWZFZDMHVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008601 oleoresin Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- XJELUCTZEAQYGF-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound [K+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 XJELUCTZEAQYGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 description 1
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound [Na+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 description 1
- UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1C[C@H]1COC(=O)N1 UTAZCRNOSWWEFR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для топической доставки к коже субъекта, содержащую донор оксида азота, выбранный из L-аргинина или его производного; неблагоприятную биофизическую среду, включающую ионную соль; полимер для стабилизации, включающий ксантановую камедь; пропиленгликоль; полисорбатное поверхностно-активное вещество, включающее полисорбат 20; и ибупрофен и/или соль ибупрофена. Изобретение обеспечивает создание композиции, обладающей температурной стабильностью при повышенных температурах. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 пр., 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение в целом относится к трансдермальной доставке композиций.
Предшествующий уровень техники
Локальная трансдермальная доставка лекарственных средств, хотя и желательна, ограничена современными технологиями. Небольшое количество фармацевтических объектов успешно доставляют трансдермально в эффективных дозах. Например, ограниченное число лекарственных средств, таких как стероиды, никотин и нитроглицерин, которые являются незаряженными и не образуют водородные связи, успешно доставляют за счет пассивной диффузии, основанной на концентрационном градиенте между внешней и внутренней частями кожи для доставки лекарственного средства в соответствии с первым законом диффузии Фика. Количество фармацевтического агента, которое может быть доставлено посредством простой диффузии, также ограничено. Например, как только концентрация внутри рогового слоя эпидермиса становится равной концентрации снаружи, поток фармацевтического агента может остановиться. Таким образом, необходимо улучшение трансдермальной доставки композиций, локально или системно.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение в целом относится к трансдермальной доставке композиций, локально или системно, и в некоторых вариантах осуществления к трансдермальной доставке композиций за счет неблагоприятной биофизической среды. Примеры включают ибупрофен или другие фармацевтические агенты. Объект настоящего изобретения в некоторых случаях включает взаимосвязанные продукты, альтернативные решения конкретной проблемы и/или множество различных применений одной или нескольких систем и/или изделий.
В одной серии вариантов осуществления предложены композиции, имеющие относительно высокую температурную стабильность. В некоторых вариантах осуществления композиция настоящего изобретения может включать полимер для стабилизации, пропиленгликоль и полисорбатное поверхностно-активное вещество. Неограничивающими примерами стабилизирующих полимеров являются ксантановая камедь, KELTROL® BT и/или KELTROL® RD; примером полисорбатного поверхностно-активного вещества является Полисорбат 20 (Polysorbate 20). Такая комбинация компонентов для создания высокотемпературной стабильности является неожиданной, так как композиции, включающие любой из этих двух компонентов (но не третий), как было установлено, не обеспечивает свойств высокой температурной стабилизации. В настоящее время не известно, почему такая комбинация компонентов исключительно эффективна при обеспечении относительно высокой температурной стабильности композиций, обсуждаемых в данном случае, так как такие компоненты, как известно, не принимают участия в каких-либо заметных химических реакциях друг с другом, а высокая температурная стабильность сильно падает, когда один из компонентов удаляют. Кроме того, пропиленгликоль, как известно, не работает в фармацевтических композициях как стабилизирующий агент.
Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции для топической доставки к коже объекта. В одной серии вариантов осуществления композиция включает донор оксида азота, неблагоприятную биофизическую среду, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена.
В другой серии вариантов осуществления, по меньшей мере, 80% масс. композиции составляет вода, по меньшей мере, одна хлоридная соль, донор оксида азота, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена.
В еще одной серии вариантов осуществления композиция включает воду, хлорид натрия, донор оксида азота, глицерилстеарат, цетиловый спирт, хлорид калия, сквалан, полимер для стабилизации, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена.
В еще одной серии вариантов осуществления композиция включает каждое из приведенных ниже соединений в концентрациях не более чем ±20% от определенных концентраций: воду в концентрации приблизительно 44,2% масс., хлорид натрия в концентрации приблизительно 10% масс., донор оксида азота в концентрации приблизительно 7,5% масс., глицерилстеарат в концентрации приблизительно 7% масс., цетиловый спирт в концентрации приблизительно 7% масс., хлорид калия в концентрации приблизительно 5,5% масс., пропиленгликоль в концентрации приблизительно 5% масс., сквалан в концентрации приблизительно 4% масс., полисорбатное поверхностно-активное вещество в концентрации приблизительно 2% масс. и изопропилмиристат в концентрации приблизительно 1% масс., олеиновую кислоту в концентрации приблизительно 1% масс., полимер для стабилизации в концентрации приблизительно 0,8% масс., ибупрофен и/или соль ибупрофена в концентрации приблизительно 5,0% масс.
Композиция в другой серии вариантов осуществления включает донор оксида азота, неблагоприятную биофизическую среду, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена. В еще одной серии вариантов осуществления композиция включает полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена. В другой серии вариантов осуществления, по меньшей мере, приблизительно 80% масс. композиции составляет вода, по меньшей мере, одна хлоридная соль, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению композиции при получении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, которые обсуждаются в данном изобретении. В одной серии вариантов осуществления композиция для лекарственного средства содержит донор оксида азота, неблагоприятную биофизическую среду, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена.
В другой серии вариантов осуществления, по меньшей мере, приблизительно 80% масс. композиции для лекарственного средства составляют вода, по меньшей мере, одна хлоридная соль, донор оксида азота, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена.
Композиция для лекарственного средства в еще одной серии вариантов осуществления включает воду, хлорид натрия, донор оксида азота, глицерилстеарат, цетиловый спирт, хлорид калия, сквалан, полимер для стабилизации, изопропилмиристат, олеиновую кислоту, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена.
Композиция для лекарственного средства в еще одной серии вариантов осуществления включает каждое из приведенных ниже соединений в концентрациях не более чем ±20% от определенных концентраций: воду в концентрации приблизительно 44,2% масс., хлорид натрия в концентрации приблизительно 10% масс., донор оксида азота в концентрации приблизительно 7,5% масс., глицерилстеарат в концентрации приблизительно 7% масс., цетиловый спирт в концентрации приблизительно 7% масс., хлорид калия в концентрации приблизительно 5,5% масс., пропиленгликоль в концентрации приблизительно 5% масс., сквалан в концентрации приблизительно 4% масс., полисорбатное поверхностно-активное вещество в концентрации приблизительно 2% масс. и изопропилмиристат в концентрации приблизительно 1% масс., олеиновую кислоту в концентрации приблизительно 1% масс., полимер для стабилизации в концентрации приблизительно 0,8% масс., ибупрофен и/или соль ибупрофена в концентрации приблизительно 5,0% масс.
Композиция для лекарственного средства в другой серии вариантов осуществления включает донор оксида азота, неблагоприятную биофизическую среду, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена. В еще одной серии вариантов осуществления композиция для лекарственного средства включает полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена. В другой серии вариантов осуществления, по меньшей мере, 80% масс. композиции для лекарственного средства составляют вода, по меньшей мере, одна хлоридная соль, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу реализации одного или нескольких вариантов осуществления, описанных в изобретении. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу применения одного или нескольких вариантов осуществления, описанных в изобретении. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу продвижения одного или нескольких вариантов осуществления, описанных в изобретении.
Другие преимущества и новые признаки настоящего изобретения будут очевидны из приведенного ниже подробного описания различных неограничивающих вариантов осуществления настоящего изобретения. В случаях, где настоящее описание и документ, внесенный посредством ссылки, включают противоречивые и/или несовместимые данные, настоящее описание будет контрольным. Если два или несколько документов, введенных посредством ссылки, включают противоречивые и/или несовместимые данные относительно друг друга, то документ, имеющий последнюю дату вступления в силу, будет контрольным.
Подробное описание
Настоящее изобретение в целом относится к трансдермальной доставке различных композиций. В некоторых аспектах трансдермальная доставка может быть облегчена за счет использования неблагоприятной биофизической среды. Одна серия вариантов осуществления предлагает композицию для топической доставки, содержащую ибупрофен и/или соль ибупрофена, и необязательно неблагоприятную биофизическую среду и/или донор оксида азота. В некоторых случаях композиция может быть стабилизирована с использованием комбинации полимера для стабилизации (такого как ксантановая камедь, KELTROL® BT и/или KELTROL® RD), пропиленгликоля и полисорбатного поверхностно-активного вещества, такого как Полисорбат 20; и такая комбинация неожиданно обеспечивает температурную стабильность композиции, например, при повышенных температурах, таких как, по меньшей мере, 40°С (по меньшей мере, приблизительно 104°F), в сравнении с композициями, не содержащими один или несколько из таких компонентов.
Один аспект настоящего изобретения предлагает композиции для топической доставки веществ, таких как фармацевтические агенты (например, лекарственные средства, биологические соединения и др.). Фармацевтические агенты могут быть нанесены на кожу субъекта, например, человека, чтобы содействовать лечению болезненных состояний или заболеваний и/или симптомов, связанных с ними. В некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает лечение болезненных состояний или заболеваний и/или недомоганий с использованием фармацевтических агентов (например, для лечения субъекта, у которого диагностировано болезненное состояние или заболевание, описанное в данном случае); и в некоторых случаях изобретение предлагает доставку минимального количества фармацевтических агентов, чтобы обеспечить эффективные уровни медикаментозного лечения, к подвергаемой воздействию области топически, ограничивая при этом побочные эффекты. В некоторых случаях эффективные дозы фармацевтического агента могут быть ниже эффективных доз фармацевтического агента при пероральном введении.
Например, в одной серии вариантов осуществления фармацевтический агент представляет собой ибупрофен и/или соль ибупрофена. Хотя ибупрофен является эффективным агентом против боли при пероральном введении, он может раздражать выстилку желудка, и людей, склонных к развитию язвы или имеющих раздражаемый верхний желудочно-кишечный тракт, обычно предупреждают об исключении применения ибупрофена. Таким образом, настоящее изобретение в одной серии вариантов осуществления обеспечивает возможность топического нанесения ибупрофена на участок воспаления или боли, исключив в результате остальную часть тела, в особенности желудок. Композиция также может включать донор оксида азота, такой как L-аргинин, который может быть полезен, например, для усиления локализованного кровотока у сайта доставки, что, в свою очередь, может увеличить доставку фармацевтического агента, например, локально или системно. В некоторых случаях усиление может иметь место за счет поддержания соответствующего концентрационного градиента у сайта доставки.
Кроме того, в некоторых случаях композиция может быть составлена таким образом, что она создает неблагоприятную биофизическую среду для фармацевтического агента (например, для ибупрофена). В случае неблагоприятной биофизической среды среда, окружающая фармацевтический агент, может быть такой, что фармацевтический агент будет находиться в химически и/или энергетически невыгодной среде относительно кожи (например, химический потенциал и/или свободная энергия фармацевтического агента в неблагоприятной биофизической среде значительно больше, чем химический потенциал и/или свободная энергия фармацевтического агента в коже, что энергетически способствует переходу в кожу), особенно относительно рогового слоя эпидермиса.
Примеры таких композиций обсуждены в международной патентной заявке № РСТ/US2005/013228, поданной 19 апреля 2005 г. под названием «Трансдермальная доставка целебных веществ, достигаемая с помощью неблагоприятной биофизической среды», (E. Fossel); опубликованной как WO 2005/102282 3 ноября 2005 г. (включена посредством ссылки). Другие методики для неблагоприятных биофизических сред обсуждены подробно в данном описании. Однако такие композиции часто не стабильны при относительно высоких температурах, например, при повышенных температурах, таких как, по меньшей мере, 40°С (по меньшей мере, приблизительно 104°F) в течение периода времени, по меньшей мере, приблизительно один день. Таким образом, в одной серии вариантов осуществления в данном случае предложены композиции, имеющие относительно высокую температурную стабильность. В некоторых вариантах осуществления, например, композиция настоящего изобретения может дополнительно включать полимер для стабилизации, пропиленгликоль и полисорбатное поверхностно-активное вещество. Неограничивающими примерами полимеров для стабилизации являются ксантановая камедь, KELTROL® BT и/или KELTROL® RD; примером полисорбатного поверхностно-активного вещества является Полисорбат 20. Другие примеры обсуждены в описании.
Такая комбинация компонентов для обеспечения высокотемпературной стабильности является неожиданной, так как композиции, включающие любые два из таких компонентов (но не третий), как установлено, не обеспечивает таких свойств такой высокотемпературной стабилизации. В настоящее время не известно, почему такая комбинация компонентов исключительно эффективна при содействии относительно высокотемпературной стабильности композиций, обсуждаемых в данном случае, так как такие компоненты, как известно, не принимают участия в каких-либо заметных химических реакциях друг с другом, а высокотемпературная стабильность сильно падает, когда один из компонентов удаляют. Кроме того, пропиленгликоль, как известно, не работает в фармацевтических композициях как стабилизирующий агент.
Например, в одной серии вариантов осуществления композиция может быть определена как композиция, которая обладает высокотемпературной стабильностью, путем определения, проявляет ли композиция разделение фаз в течение относительно длительного периода времени; например, в течение, по меньшей мере одного часа, по меньшей мере приблизительно 2 часов, по меньшей мере в течение одного дня, по меньшей мере приблизительно одной недели, по меньшей мере приблизительно 4 недель и т.д. Например, в некоторых вариантах осуществления композицию подвергают воздействию комнатной температуры и комнатного давления в течение, по меньшей мере 1 часа, и композицию затем анализируют, чтобы определить, проявляет ли композиция разделение фаз или изменение в фазе. Стабильная смесь представляет собой смесь, которая не проявляет разделение фаз, тогда как нестабильная смесь может показывать фазовое разделение. Такая стабильность может быть полезной, например, для складирования композиции, транспортировки композиции, обеспечения срока хранения или др.
Фармацевтический агент (например, ибупрофен и/или соль ибупрофена) может присутствовать в любой подходящей концентрации. Например, в некоторых случаях фармацевтический агент может присутствовать в концентрации, по меньшей мере, приблизительно 1%, по меньшей мере, приблизительно 2%, по меньшей мере, приблизительно 3%, по меньшей мере, приблизительно 4%, по меньшей мере, приблизительно 5%, по меньшей мере, приблизительно 6%, по меньшей мере, приблизительно 7%, по меньшей мере, приблизительно 7,5%, по меньшей мере, приблизительно 8%, по меньшей мере, приблизительно 9% или, по меньшей мере, приблизительно 10% масс. из расчета на композицию. Кроме того, фармацевтический агент может присутствовать в нативной форме и/или в виде соли. Например, если присутствует ибупрофен, то он может быть использован в нативной форме и/или в виде одной или нескольких солей ибупрофена, например, в виде натриевой соли ибупрофена, калиевой соли ибупрофена, лизиновой соли ибупрофена, аргининовой соль ибупрофена и т.д. Ибупрофен является коммерчески легко доступным средством.
Как используется в данном случае, «полимер для стабилизации» представляет собой полимер, который содержит ксантановую камедь, производное ксантановой камеди и/или эквивалент ксантановой камеди, например, KELTROL® BT и/или KELTROL® RD, KELZAN® XC, KELZAN® XCD, KELZAN® D, KELZAN® CC, XANTURAL® 180, XANTURAL® 75 или т.д., которые все могут быть получены коммерческим путем от различных поставщиков. В некоторых вариантах осуществления также возможны комбинации их и/или других полимеров. В некоторых случаях полимер для стабилизации выбирают так, чтобы он представлял собой полимер для стабилизации, который, по меньшей мере, в целом рассматривается как безопасный для применения человеком. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления полимер для стабилизации произведен синтетически и/или является полимером, который очищен до определенной степени. Полимер для стабилизации может иметь любую подходящую молекулярную массу, например, по меньшей мере, приблизительно 1 миллион, по меньшей мере, приблизительно 2 миллиона, по меньшей мере, приблизительно 5 миллионов, по меньшей мере, приблизительно 10 миллионов, по меньшей мере, приблизительно 25 миллионов или, по меньшей мере, приблизительно 50 миллионов.
Полимер для стабилизации может присутствовать в композиции в любой подходящей концентрации. Например, полимер для стабилизации может присутствовать в концентрации, по меньшей мере, приблизительно 0,1%, по меньшей мере, приблизительно 0,2%, по меньшей мере, приблизительно 0,3%, по меньшей мере, приблизительно 0,4%, по меньшей мере, приблизительно 0,5%, по меньшей мере, приблизительно 0,6%, по меньшей мере, приблизительно 0,7%, по меньшей мере, приблизительно 0,8%, по меньшей мере, приблизительно 0,9% или, по меньшей мере, приблизительно 1% масс. из расчета на композицию. В некоторых случаях может присутствовать более чем один полимер для стабилизации, и каждый полимер для стабилизации может присутствовать в любом подходящем количестве. В качестве конкретного примера в некоторых вариантах осуществления полимер для стабилизации состоит по существу из KELTROL® BT и/или KELTROL® RD. В некоторых случаях полимер для стабилизации может иметь фиксированное отношение KELTROL® BT и/или KELTROL® RD, например, 1:1 или 3:5 по массе. В другом примере KELTROL® BT может присутствовать в концентрации приблизительно 0,3% масс., и KELTROL® RD может присутствовать в концентрации 0,5% масс. из расчета на композицию, и один или оба из них могут присутствовать в одной из других концентраций, описанных выше. Комбинации таких и/или других полимеров для стабилизации также предполагаются в других вариантах осуществления, например, KELTROL® BT и ксантановая камедь, KELTROL® RD и ксантановая камедь, и др. В некоторых случаях могут быть использованы загустители вместо полимера для стабилизации или в сочетании с полимером для стабилизации. Многие загустители могут быть получены коммерческим путем. Загустители включают те загустители, которые используют в пищевой промышленности или представляют собой агенты по списку GRAS (обычно считающиеся безопасными), например, аргинин, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева, коллаген, яичный белок, фурцелларан, желатин, агар и/или каррагинан, а также комбинации их и/или других полимеров для стабилизации. Таким образом, необходимо принимать во внимание, что в данном случае ссылки на полимеры для стабилизации в других вариантах осуществления следует понимать также как включающие загустители в сочетании или вместо полимеров для стабилизации.
Пропиленгликоль может быть получен коммерческим путем и может присутствовать в виде любого стереоизомера или рацемической смеси изомеров. Он может также присутствовать в любой подходящей концентрации. Например, пропиленгликоль может присутствовать в концентрации, по меньшей мере приблизительно 1%, по меньшей мере приблизительно 2%, по меньшей мере приблизительно 3%, по меньшей мере приблизительно 4%, по меньшей мере приблизительно 5%, по меньшей мере приблизительно 6%, по меньшей мере приблизительно 7%, по меньшей мере приблизительно 8%, по меньшей мере приблизительно 9% или, по меньшей мере приблизительно 10% масс. из расчета на композицию. В некоторых случаях другие гликоли могут быть использованы в сочетании или вместо пропиленгликоля, например, бутиленгликоль. Соответственно, необходимо учитывать, что в данном описании ссылки на пропиленгликоль в других вариантах осуществления, как следует понимать, также включают другие гликоли в сочетании или вместо пропиленгликоля.
Кроме того, полисорбатное поверхностно-активное вещество также может присутствовать в композиции в любой подходящей концентрации. Например, в некоторых случаях полисорбатное поверхностно-активное вещество может присутствовать в концентрации, по меньшей мере приблизительно 1%, по меньшей мере приблизительно 2%, по меньшей мере приблизительно 3%, по меньшей мере приблизительно 4%, по меньшей мере приблизительно 5%, по меньшей мере приблизительно 6%, по меньшей мере приблизительно 7%, по меньшей мере приблизительно 8%, по меньшей мере приблизительно 9% или по меньшей мере приблизительно 10% масс. из расчета на композицию. В данном случае «полисорбатное поверхностно-активное вещество» представляет собой поверхностно-активное вещество, содержащее полисорбат. Например, поверхностно-активное вещество может включать сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитанмоноолеат или другие соли сорбитана. В некоторых случаях полисорбатное поверхностно-активное вещество имеет молекулярную формулу:
где w, x, y и z являются любыми подходящими положительными целыми числами. Также w, x, y и z каждый независимо друг от друга могут быть одинаковыми или разными. В одной серии вариантов осуществления сумма w+x+y+z равна 20 (например, как в Полисорбате 20). В некоторых случаях другие полимерные сахара могут быть использованы вместо полисорбатного поверхностно-активного вещества или в сочетании с ним. Таким образом, следует учитывать, что в данном описании ссылки на полисорбатное поверхностно-активное вещество приведены в качестве примера, и в других вариантах осуществления следует понимать, что ссылки на полисорбатное поверхностно-активное вещество могут включать другие полимерные сахара в сочетании или вместо полисорбатного поверхностно-активного вещества.
В некоторых случаях композиция может иметь фиксированное отношение полимера для стабилизации к пропиленгликолю и к полисорбатному поверхностно-активному веществу. Например, их отношение может составлять приблизительно 1:1:1, приблизительно 1:6:3, приблизительно 1:6:2, приблизительно 1:7:2, приблизительно 1:7:3, приблизительно 1,5:1:1, приблизительно 1,5:6:3, приблизительно 1,5:6:4, приблизительно 1:6:2,5, приблизительно 1:6,25:2,5, приблизительно 1:6,25:2,5 и др. Как упоминалось выше, в некоторых вариантах осуществления такие соотношения могут быть полезны при обеспечении температурной стабильности композиции.
Как обсуждалось, композиция может также содержать донор оксида азота, например, L-аргинин и/или гидрохлорид L-аргинина. В некоторых случаях такой донор оксида азота может быть использован для усиления локализованного кровотока у сайта, где нанесена композиция, что может увеличить доставку фармацевтического агента. Донор оксида азота может присутствовать в композиции в любой подходящей концентрации. Например, в некоторых случаях донор оксида азота присутствует в концентрации, по меньшей мере, приблизительно 1%, по меньшей мере, приблизительно 2%, по меньшей мере, приблизительно 3%, по меньшей мере, приблизительно 4%, по меньшей мере, приблизительно 5%, по меньшей мере, приблизительно 6%, по меньшей мере, приблизительно 7%, по меньшей мере, приблизительно 7,5%, по меньшей мере, приблизительно 8%, по меньшей мере, приблизительно 9% или, по меньшей мере, приблизительно 10% масс. из расчета на композицию. В некоторых случаях можно использовать один или несколько доноров оксида азота (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и т.д. доноров оксида азота).
«Донор оксида азота», как используется в данном случае, представляет собой соединение, которое способно высвобождать оксид азота и/или химически переносить остаток оксида азота к другой молекуле, напрямую или опосредованно, например, посредством биологического процесса. Донор оксида азота может высвобождать оксид азота в кожу и/или ткани, такие как слизистые и/или элементы кровеносной системы в близком соседстве к поверхности кожи. Неограничивающими примерами доноров оксида азота являются аргинин (например, L-аргинин и/или D-аргинин), производные аргинина (например, гидрохлорид L-аргинина и/или гидрохлорид D-аргинина), нитроглицерин, аддукты связанного с полисахаридом оксида азота и нуклеофила, N-нитрозо-N-замещенные гидроксиламины, 1,3-(нитрооксиметил)-фенил-2-гидроксибензоат и др., и/или любая комбинация их и/или других соединений.
Помимо L-аргинина и гидрохлорида L-аргинина другими неограничивающими примерами доноров оксида азота являются D,L-аргинин, D-аргинин или алкиловые (например, этиловый, метиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, трет.-бутиловый и т.д.) эфиры L-аргинина и/или D-аргинина (например, метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, бутиловый эфир и т.д.) и/или их соли, а также другие производные аргинина и другие доноры оксида азота. Например, неограничивающими примерами фармацевтически приемлемых солей являются гидрохлорид, глутамат, бутират или гликолат (например, глутамат L-аргинина, бутират L-аргинина, гликолат L-аргинина, гидрохлорид D-аргинина, глутамат D-аргинина и др.). Другими примерами доноров оксида азота являются соединения на основе L-аргинина, такие как, но без ограничения, L-гомоаргинин, N-гидрокси-L-аргинин, нитрозилированный L-аргинин, нитрозилированный L-аргинин, нитрозилированный N-гидрокси-L-аргинин, нитрозилированный N-гидрокси-L-аргинин, цитруллин, орнитин, линзидомин, ниприд, глутамин и др., а также их соли (например, гидрохлорид, глутамат, бутират, гликолат и т.д.); и/или любая комбинация их и/или других соединений. Другими неограничивающими примерами доноров оксида азота являются S-нитрозотриолы, нитриты, 2-гидрокси-2-нитрозогидразины или субстраты различных форм синтазы оксида азота. В некоторых случаях донор оксида азота может представлять собой соединение, которое стимулирует эндогенное производство оксида азота in vivo. Примерами таких соединений являются, но без ограничения, L-аргинин, субстраты различных форм синтазы оксида азота, некоторые цитокины, аденозин, брадикинин, калретикулин, бисакодил, фенолфталеин, ОН-аргинин или эндотелеин, и/или любая комбинация их и/или других соединений.
Соответственно, следует понимать, что в любом из вариантов осуществления, описанных в данном случае, которые описывают L-аргинин и/или гидрохлорид L-аргинина, в других вариантах осуществления также могут быть использованы другие доноры оксида азота вместо L-аргинина и/или гидрохлорида L-аргинина или в комбинации с L-аргинином и/или гидрохлоридом L-аргинина.
В некоторых случаях концентрация донора оксида азота в композиции может быть подобрана так, чтобы иметь продолжительность эффективного лечения, по меньшей мере, приблизительно 3 часа, по меньшей мере, приблизительно 5 часов или, по меньшей мере, приблизительно 8 часов или более в некоторых случаях. Продолжительность также можно контролировать, например, путем регулирования концентрации пенетрирующего агента, используемого в комбинации с донором оксида азота. Пенетрирующие агенты подробно обсуждены в описании. Реальная концентрация для конкретного варианта применения может быть определена квалифицированным в данной области специалистом с использованием не более чем рутинных опытов, например, путем измерения величины транспорта донора оксида азота, как функции концентрации in vitro, через трупную кожу или подходящие животные модели, кожные трансплантаты, синтетические модельные мембраны, человеческие модели или др.
В качестве конкретного неограничивающего примера в некоторых вариантах осуществления оксид азота обеспечивают за счет использования L-аргинина, например, в концентрации, по меньшей мере, приблизительно 0,5% масс. (% масс. или масс./об.) L-аргинина (необязательно с одним или несколькими обсужденными пенетрирующими агентами, например, пенетрирующим агентом, способным создавать неблагоприятную биофизическую среду), по меньшей мере, приблизительно 0,75% масс., по меньшей мере, приблизительно 1% масс., по меньшей мере, приблизительно 2% масс., по меньшей мере, приблизительно 3% масс., по меньшей мере, приблизительно 5% масс., по меньшей мере, приблизительно 7% масс., по меньшей мере, приблизительно 10% масс. или, по меньшей мере, приблизительно 15% масс. L-Аргинин может находиться в подходящем носителе для доставки, таком как крем или примочка. L-аргинин может быть особенно полезен в некоторых случаях благодаря его низкой токсичности, его высокой растворимости и/или его низкой стоимости. Другие примеры доноров оксида азота обсуждены в международной патентной заявке № РСТ/US2005/005726, поданной 23 февраля 2005 под названием «Топическая доставка донора оксида азота для улучшения внешнего вида тела или кожи» (E.T. Fossel); опубликована как WO 2005/081964 9 сентября 2005 г. и включена посредством ссылки.
Не привязываясь к какой-либо теории, в целом полагают, что поток фармацевтического агента через кожу может замедляться по мере того, как этот агент накапливается в ткани. Первый закон диффузии Фика подтверждает, что когда концентрация внутри становится по существу равной концентрации снаружи, пассивный поток останавливается. Повышенный локализованный кровоток может предотвращать или, по меньшей мере, снижать остановку потока фармацевтического агента. Следовательно, когда композицию наносят на кожу, фармацевтический агент выходит из носителя в ткань легче, так как фармацевтический агент распределен потоком и не накапливается по концентрации в ткани. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления фармацевтические агенты, например, ибупрофен и/или соль ибупрофена, могут быть введены в кожу.
В различных вариантах осуществления неблагоприятная биофизическая среда настоящего изобретения может содержать в высокой концентрации осмотические агенты высокой ионной силы, такие как мочевины, сахара или углеводы, среду с высоким значением рН (например, больше чем приблизительно 9, больше чем приблизительно 10, больше чем приблизительно 11, больше чем приблизительно 12 или больше чем приблизительно 13), среду с низким значением рН (меньше чем приблизительно 5, меньше чем приблизительно 3, меньше чем приблизительно 2), высоко гидрофобные компоненты или высоко гидрофильные компоненты или другие вещества, которые вызывают повышение химического потенциала и/или свободной энергии фармацевтического агента, или любую комбинацию двух или более этих и/или других соединений. Гидрофобный компонент в некоторых вариантах осуществления может иметь коэффициент распределения октанол/вода, по меньшей мере, приблизительно 100, по меньшей мере, приблизительно 1000, по меньшей мере, приблизительно 104, по меньшей мере, приблизительно 105 или больше в некоторых случаях. Аналогично, гидрофильный компонент может иметь коэффициент распределения октанол/вода меньше чем приблизительно 0,01, меньше чем приблизительно 10-3, меньше чем приблизительно 10-4 или меньше чем приблизительно 10-5 в некоторых случаях.
В некоторых случаях композиция определяет биофизическую неблагоприятную среду. В других случаях фармацевтический агент может быть упакован таким образом, чтобы его переносило в ткань и/или его заряд был нейтрализован за счет дериватизации и/или образования нейтральной соли. Примерами биофизически неблагоприятных сред являются, но без ограничения, среды с высокой ионной силой (например, за счет добавления мочевин, сахаров, углеводов и/или ионных солей, таких как хлорид лития, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния, холинхлорид, фторид натрия, бромид лития и т.д.); а также комбинации их и/или других агентов, например, с высокой ионной силой (например, больше чем приблизительно 0,25 М, больше чем приблизительно 1 М, больше чем приблизительно 2 М, больше чем приблизительно 3 М, больше чем приблизительно 5 М, больше чем приблизительно 10 М, больше чем приблизительно 15 М, больше чем приблизительно 20 М, больше чем приблизительно 25 М, и больше в некоторых случаях; приблизительно от 0,25 до 15 М, приблизительно от 5 до 15 М, приблизительно от 10 до 15 М и т.д.); среды с высоким или низким значением рН (например, за счет добавления фармацевтически приемлемых солей или оснований, например, так, чтобы значение рН находилось в интервале приблизительно от 3 и до 7, приблизительно от 3 до 6, приблизительно от 3 до 5, приблизительно от 7 до 11, приблизительно от 8 до 11, приблизительно от 9 до 11 и т.д.); или высоко гидрофобные среды (например, за счет снижения содержания воды и повышения содержания липида, масла и/или воска в среде). В некоторых вариантах осуществления ионная сила представляет собой любую величину больше чем двукратная величина физиологической ионной силы крови.
Другие сильно заряженные молекулы, такие как полилизин, полиглутамин, полиаспартат и др., или сополимеры таких сильно заряженных аминокислот, также могут быть использованы в некоторых вариантах осуществления для создания неблагоприятной биофизической среды. Неограничивающими примерами носителей для доставки, которые могли бы быть перенесены в ткани, включают липосомы или эмульсии коллагена, коллагеновые пептиды или другие компоненты кожи или базальной мембраны. Неограничивающими примерами нейтрализации заряда являются доставка фармацевтического агента в форме или сложного эфира или соли, которые являются электрически нейтральными. В некоторых вариантах осуществления неблагоприятная биофизическая среда может включать любые два или несколько из этих условий. Например, неблагоприятная биофизическая среда может включать высоко гидрофобную среду с высокой ионной силой и высоким значение рН или низким значением рН и высоко гидрофобную среду с высоким значением рН или низким значением рН, которая содержит липосомы, или др.
В некоторых вариантах осуществления неблагоприятная биофизическая среда также может быть создана за счет помещения фармацевтического агента, который является относительно сильно заряженным, в гидрофильную, маслянистую среду, например, в крем на масляной основе или примочку, содержащие небольшое количество воды или не содержащие воду. Абсорбции можно дополнительно содействовать путем комбинирования использования неблагоприятной биофизической среды с использованием пенетрирующих агентов, что также описано в данном случае.
В одной серии вариантов осуществления композиция может быть представлена в виде эмульсии. Как известно специалисту в данной области техники, эмульсия обычно включает первую фазу (например, дисперсную фазу), находящуюся в пределах второй жидкой фазы (например, дисперсионной (непрерывной) фазы). Фармакологический агент (например, ибупрофен) может находиться в любой или в обеих фазах. Кроме того, другие материалы, такие как материалы, описанные в изобретении, могут присутствовать в той же фазе, что и фармакологический агент. Например, когда они присутствуют, то донор оксида азота, полимер для стабилизации, пропиленгликоль и/или полисорбатное поверхностно-активное вещество все могут находиться в той же фазе, что и фармакологический агент, например, в дисперсной фазе и/или в дисперсионной фазе.
Другой аспект настоящего изобретения в целом относится к композициям для топической доставки, имеющей, по массе, по меньшей мере, приблизительно 50%, по меньшей мере, приблизительно 70%, по меньшей мере, приблизительно 80%, по меньшей мере, приблизительно 85%, по меньшей мере, приблизительно 90%, по меньшей мере, приблизительно 95%, или по существу всю композицию, содержащую воду, по меньшей мере, одну хлоридную соль, донор оксида азота, полимер для стабилизации, пропиленгликоль, полисорбатное поверхностно-активное вещество и ибупрофен и/или соль ибупрофена. Композиция также может включать другие компоненты, например, глицерилстеарат, цетиловый спирт, сквалан, изопропилмиристат и/или олеиновую кислоту, которые могут образовывать часть или весь остаток композиции. Примеры их и/или других компонентов описаны в данном изобретении.
Вода может присутствовать в любой подходящей концентрации, например, в концентрации, по меньшей мере, приблизительно 20%, по меньшей мере, приблизительно 25%, по меньшей мере, приблизительно 30%, по меньшей мере, приблизительно 35%, по меньшей мере, приблизительно 40%, по меньшей мере, приблизительно 45% или, по меньшей мере, приблизительно 50% масс. из расчета на композицию. В некоторых вариантах осуществления вода присутствует в концентрации приблизительно 40,9% масс. из расчета на композицию.
Неограничивающими примерами хлоридных солей являются хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния, холинхлорид и т.д. В некоторых случаях может присутствовать больше чем одна хлоридная соль, например, хлорид натрия и хлорид калия. Хлоридная(ые) соль(и) может(могут) присутствовать в любой подходящей концентрации, а в некоторых случаях хлоридная(ые) соль(и) может(могут) создавать неблагоприятную биофизическую среду. Например, хлоридная(ые) соль(и) может(могут) присутствовать в концентрации, по меньшей мере, приблизительно 1%, по меньшей мере, приблизительно 2%, по меньшей мере, приблизительно 3%, по меньшей мере, приблизительно 4%, по меньшей мере, приблизительно 5%, по меньшей мере, приблизительно 6%, по меньшей мере, приблизительно 7%, по меньшей мере, приблизительно 7,5%, по меньшей мере, приблизительно 8%, по меньшей мере, приблизительно 9%, по меньшей мере, приблизительно 10%, по меньшей мере, приблизительно 12%, по меньшей мере, приблизительно 15%, по меньшей мере, приблизительно 17% или, по меньшей мере, приблизительно 20% масс. из расчета на композицию.
В одной серии вариантов осуществления в качестве неограничивающего примера композиция может состоять по существу из воды, хлорида натрия, донора оксида азота, глицерилстеарата, цетилового спирта, хлорида калия, сквалана, полимера для стабилизации, изопропилмиристата, олеиновой кислоты, пропиленгликоля, полисорбатного поверхностно-активного вещества и ибупрофена и/или соли ибупрофена.
В некоторых случаях в качестве неограничивающих примеров глицерилстеарат присутствует в концентрации приблизительно 7% масс. из расчета на композицию. В некоторых случаях цетиловый спирт присутствует в концентрации приблизительно 7% масс. из расчета на композицию. В одной серии вариантов осуществления сквалан присутствует в концентрации приблизительно 4% масс. из расчета на композицию. В некоторых случаях хлорид калия присутствует в концентрации приблизительно 5% масс. из расчета на композицию. В одной серии вариантов осуществления изопропилмиристат присутствует в концентрации приблизительно 1% масс. из расчета на композицию. В некоторых случаях олеиновая кислота присутствует в концентрации приблизительно 1% масс. из расчета на композицию.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей каждое из приведенных ниже соединений в концентрациях не более чем ±20% от определенных концентраций: воду в концентрации приблизительно 40,9% масс., хлорид натрия в концентрации приблизительно 10% масс., донор оксида азота в концентрации приблизительно 7,5% масс., глицерилстеарат в концентрации приблизительно 7% масс., цетиловый спирт в концентрации приблизительно 7% масс., хлорид калия в концентрации приблизительно 5% масс., сквалан в концентрации приблизительно 4% масс., полимер для стабилизации в концентрации приблизительно 0,8% масс., изопропилмиристат в концентрации приблизительно 1% масс., олеиновую кислоту в концентрации приблизительно 1% масс., пропиленгликоль в концентрации приблизительно 5% масс., полисорбатное поверхностно-активное вещество в концентрации приблизительно 2% масс. и ибупрофен и/или соль ибупрофена в концентрации приблизительно 7,5% масс.
В некоторых аспектах изобретения композицию настоящего изобретения вводят субъекту с использованием носителя для доставки, такого как крем, гель, жидкость, примочка, спрей, аэрозоль или трансдермальный пластырь. В одной серии вариантов осуществления композиция изобретения может быть нанесена на бандаж или может быть пропитан бандаж или пластырь, нанесенный на кожу субъекта. Определение «субъект», как это используется в данном случае, означает человека или животное. Примерами субъектов являются, но без ограничения, млекопитающие, такие как собака, кошка, лошадь, осел, кролик, корова, свинья, овца, коза, крыса (например, Rattus Norvegicus), мышь (например, Mus musculus), морская свинка, хомяк, приматы (например, макака, шимпанзе, бабуин, человекообразная обезьяна, горилла и т.д.) или др. Такие носители для доставки могут быть нанесены на кожу субъекта, такого как человек. Примеры носителей для доставки обсуждены в описании. Носитель для доставки может стимулировать перенос в кожу эффективной концентрации донора оксида азота и/или фармацевтического агента, напрямую или опосредованно. Например, носитель для доставки может включать один или несколько пенетрирующих агентов, что также описано в данном случае. Специалисту в данной области техники будут понятны системы и методики введения донора оксида азота и/или фармацевтического агента в носители для доставки, такие как крем, гель, жидкость, примочка, спрей, аэрозоль или трансдермальный пластырь. В некоторых случаях концентрация донора оксида азота и/или фармацевтического агента в носителе для доставки может быть уменьшена за счет включения более высокого количества или более высокой концентрации пенетрирующего агента, или повышена, чтобы удлинить положительный эффект. В одной серии вариантов осуществления донор оксида азота и/или фармацевтический агент могут быть использованы в сочетании с адъювантом, таким как теофиллин (например, при 10% масс. на объем).
Другие материалы могут присутствовать в носителе для доставки, например, буферы, консерванты, поверхностно-активные вещества и др. Например, крем может включать один или несколько компонентов из числа воды, минерального масла, глицерилстеарата, сквалана, стеарата пропиленгликоля, масла зародышей пшеницы, глицерилстеарата, изопропилмиристата, стерилстеарата, полисорбата 60, пропиленгликоля, олеиновой кислоты, ацетата токоферола, коллагена, сорбитанстеарата, витамина А и Д, триэтаноламина, метилпарабена, экстракта алоэ вера, имидазолидинилмочевины, пропилпарабена, PND и/или ВНА.
В качестве конкретных неограничивающих примеров крем может содержать один или несколько компонентов (масс./об.): воду (20-80%), белое масло (3-18%), глицерилстеарат (0,25-12%), сквалан (0,25-12%), цетиловый спирт (0,1-11%), стеарат пропиленгликоля (0,1-11%), масло зародышей пшеницы (0,1-6%), полисорбат 60 (0,1-5%), пропиленгликоль (0,05-5%), коллаген (0,05-5%), сорбитанстеарат (0,05-5%), витамин А (0,02-4%), витамин Д (0,02-4%), витамин Е (0,02-4%), триэтаноламин (0,01-4%), метилпарабен (0,01-4%), экстракт алоэ вера (0,01-4%), имидазолидинилмочевину (0,01-4%), пропилпарабен (0,01-4%), ВНА (0,01-4%), гидрохлорид L-аргинина (0,25-25%), хлорид натрия (0,25-25%), хлорид магния (0,25-25%) и/или холинхлорид (0,25-25%). Процентное количество каждого соединения может меняться (или в некоторых случаях соединение может отсутствовать), например, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20% и т.д.
В другом варианте осуществления крем может включать фармацевтический агент, такой как ибупрофен, и один или несколько компонентов из числа следующих компонентов в любом подходящем количестве: воду (например, 20-80%), гидрохлорид L-аргинина (например, 0-25%), хлорид натрия (например, 0-25%), хлорид калия (например, 0-25%), глицерилстеарат (например, 0-15%), цетиловый спирт (например, 0-15%), сквалан (например, 0-15%), изопропилмиристат (например, 0-15%), олеиновую кислоту (например, 0-15%), Tween 20 (например, 0-10%) и/или бутандиол (например, 0-10%). Процентное количество каждого соединения может меняться (или в некоторых случаях соединение может отсутствовать), например, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20% и т.д.
В некоторых вариантах осуществления крем может содержать фармацевтический агент и один или несколько ионных солей в концентрации, по меньшей мере, достаточной для создания неблагоприятной биофизической среды относительно фармацевтического агента. Например, крем может содержать один или несколько компонентов (масс./об.): заряженный и/или связанный водородной связью объект (0,001-30%), холинхлорид (1-30%), хлорид натрия (2-30%) и/или хлорид магния (1-20%) масс./об.). В другом примере крем может включать один или несколько компонентов (масс./об.): гидрохлорид L-аргинина (2,5-25%), холинхлорид (10-30%), хлорид натрия (5-20%) и/или хлорид магния (5-20%). В еще одном примере крем может содержать один или несколько компонентов (масс./об.): креатин (0,001-30%), инозин (0,001-30%), холинхлорид (1-30%), хлорид натрия (2-30%), хлорид магния (1-20%), L-аргинин (0,1-25%) и/или теофиллин (0,1-20%). В некоторых случаях крем также может содержать гидрохлорид L-аргинина (0-12,5%) и/или теофиллин (0-10%) (масс./об.). Процентное количество каждого соединения может меняться (или в некоторых случаях соединение может отсутствовать), например, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 20% и т.д. В таких примерах хлоринхлорид, хлорид натрия и/или хлорид магния могут быть использованы для создания среды с высокой ионной силой.
Хотя в данном случае описаны ибупрофен и/или соль ибупрофена, следует понимать, что они являются только примером, и в других вариантах осуществления могут быть использованы другие фармацевтические агенты вместо ибупрофена и/или его соли или в дополнение к ибупрофену и/или его соли. Неограничивающими примерами фармацевтических агентов являются небольшие молекулы (например, имеющие молекулярную массу менее чем приблизительно 2000 Дальтон, менее чем приблизительно 1500 Дальтон или менее чем приблизительно 1000 Дальтон), пептиды (например, имеющие менее чем приблизительно 10, менее чем приблизительно 15, менее чем приблизительно 20 или менее чем приблизительно 25 аминокислот), протеины (обычно больше чем пептиды), гормоны, витамины, нуклеиновые кислоты или др. Дополнительными примерами подходящих фармацевтических агентов для использования в настоящем изобретении являются, но без ограничения, NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), такие как ацетилсалициловая кислота, напроксен, целекоксиб, рефекоксиб и др.; фармацевтические агенты с наркотическим действием, такие как морфин, кодеин, пропоксифен, оксикодон, гидрокодон и другие аналогичные наркотики; фармацевтические агенты для эректильной или сексуальной дисфункции, такие как йохимбе, алпростадил, силденафил, сиализ, уприма, варденаифил или др.; фармацевтические агенты для мигрени, такие как дигидроэрготамин и его соли, эрготамин и его соли, сурнатрипан и его соли, ризатрипан и его соли, золмитриптан и его соли, и др.; фармацевтические агенты для лечения волос, такие как финастерид, эфлорнитин, миноксидил или др.; или другие фармацевтические агенты, такие как ниацин, лидокаин, бензокаин, напроксен и др. Дополнительными примерами являются улучшающие мышечную активность агенты, например, креатин или предшественники креатина (например, креатин-фосфат), аргинин и/или другие доноры оксида азота, и/или предшественники АТФ, такие как инозин, аденозин, инозин, аденин, гипоксантин, рибоза, фосфат (например, мононатрийфосфат) и др., и/или анаболические стероидные агенты, такие как андростен, DHEA, андростендиол, андростендион или др. Другим примером является эфедра или ее компоненты, такие как эфедрин и псевдоэфедрин. Еще одним примером является химиотерапевтические агенты или агенты для лечения рака и/или вирусных инфекций, например, но без ограничения, тамоксифен (например, для лечения рака груди), цисплатин, карбоплатин и родственные молекулы, циклофосфамид и родственные молекулы, алкалоиды винка, эпиподофиллотоксины, в том числе таксол, ацикловир или др. Например, рак и/или вирусные инфекции могут представлять собой рак кожи, рак груди, рак полового члена, рак яичка или другие локализованные раки или вирусные инфекции, такие как герпес.
В некоторых аспектах изобретения фармацевтический агент может быть объединен с пенетрирующим агентом, то есть, агентом, который повышает транспорт фармацевтического агента в кожу относительно транспорта в отсутствие пенетрирующего агента. В некоторых вариантах осуществления пенетрирующий агент может определять и/или может быть смешан с неблагоприятной биофизической средой. Примерами пенетрирующих агентов являются олеорезин капсикам или его составляющие, или некоторые молекулы, содержащие гетероциклические кольца, которые присоединены к углеводородной цепи.
Неограничивающими примерами пенетрирующих агентов являются, но без ограничения, катионные, анионные или неионные поверхностно-активные вещества (например, додецилсульфат натрия, полиоксамеры и др.), жирные кислоты и спирты (например, этанол, олеиновая кислота, лауриновая кислота, липосомы и др.); антихолинергические агенты (например, бензилонийбромид, бромид оксифенония); алканоны (например, н-гептан); амиды (например, мочевина, N,N-диметил-м-толуамид); эфиры жирных кислот (например, н-бутират); органические кислоты (например, лимонная кислота); полиолы (например, этиленгликоль, глицерин); сульфоксиды (например, диметилсульфоксид); терпены (например, циклогексен); мочевины; сахара; углеводы или другие агенты. В некоторых вариантах осуществления пенетрирующий агент включает соли, например, описанные в данном изобретении.
Таким образом, другой аспект изобретения предлагает доставку фармацевтических агентов (например, лекарственных средств, биологических соединений и т.д.) в тело, и такое лечение может быть системным или локализованным, например, направленным на конкретное место тела, такое как голова, одна и несколько специфических мышц, гениталии и др., в зависимости от конкретного варианта применения.
В одной серии вариантов осуществления фармацевтические агенты вводят для содействия лечению болезненных состояний или заболеваний и ассоциирующихся с ними симптомов. В некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает лечение болезненных состояний или заболеваний и/или недомоганий с использованием фармацевтических агентов (например, для лечения субъекта, у которого диагностировано болезненное состояние или заболевание), и в некоторых случаях изобретение предлагает доставку минимального количества фармацевтических агентов, чтобы обеспечить эффективные уровни медикаментозного лечения, к подвергаемой воздействию области топически, ограничивая при этом побочные эффекты. В некоторых случаях эффективная доза фармацевтического агента может быть ниже, чем эффективная доза фармацевтического агента при пероральном введении. Другие варианты осуществления изобретения предлагают способы лечения боли, например, боли вследствие мигрени, боли из-за артрита, другие головные боли, суставные боли, мышечные боли и другие типы болезненных ощущений. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления композиция может быть топически нанесена на конкретное место тела, например, на участок боли. Кроме того, в некоторых случаях композиции, описанные в данном изобретении, могут быть использованы при получении лекарственного средства для лечения боли или других заболеваний или состояний, обсужденных в изобретении.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к набору, включающему одну или несколько композиций, обсуждающихся в изобретении. Определение «набор», как это используется в данном случае, обычно определяет упаковку или комплект, включающие одну или несколько композиций изобретения и/или другие композиции, связанные с изобретением, например, которые обсуждены в изобретении. Каждая из композиций набора может быть представлена в жидкой форме (например, в растворе) или в твердой форме (например, в виде высушенного порошка). В некоторых случаях некоторые композиции можно составлять или другим образом преобразовать (например, в активную форму), например, путем добавления подходящего растворителя или других образцов, которые могут быть или могут не быть обеспечены с помощью набора. Примеры других композиций и компонентов, связанных с изобретением, включают, но без ограничения, растворители, поверхностно-активные вещества, разбавители, соли, буферы, эмульгаторы, хелатообразователи, наполнители, антиоксиданты, связующие агенты, придающие объем наполнители, консерванты, осушающие агенты, противомикробные средства, иглы, шприцы, упаковочные материалы, пробирки, пузырьки, колбы, стаканы, чашки, фритты, фильтры, кольца, зажимы, обертки, пластыри, контейнеры и т.д., например, для применения, введения, модифицирования, составления, хранения, упаковки, получения, смешения, разбавления и/или сохранения композиций, компонентов для конкретного применения, например, на модели и/или субъекте.
Набор настоящего изобретения в некоторых случаях может включать инструкции в любой форме, которая представлена в связи с композициями изобретения таким образом, чтобы любой обычный специалист в данной области техники мог понять, что инструкции должны ассоциироваться с композициями изобретения. Например, инструкции могут содержать инструкции по применению, модифицированию, смешению, разбавлению, сохранению, введению, составлению, хранению, упаковке и/или приготовлению композиций и/или других композиций, связанных с набором. В некоторых случаях инструкции также могут содержать инструкции по доставке и/или введению композиции, например, в случае конкретного применения, например, на модели и/или субъекте. Инструкции могут быть представлены в любой форме, воспринимаемой специалистом в данной области техники в качестве подходящего носителя для таких инструкций; например, с помощью письменных или печатных, устных, слуховых (например, телефонных), цифровых, оптических, визуальных (например, видеолента, DVD и др.) или электронных сообщений (включая Интернет или веб-связь), предоставленных любым образом.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу продвижения одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в данном случае, к способам продвижения получения или применения композиций, таких как композиции, описанные в изобретении, к способам продвижения наборов, описанных выше, и т.д. Как используется в данном случае, определение «продвижение» включает все способы ведения бизнеса, в том числе, но без ограничения, способы продаж, рекламирования, ассигнования, лицензирования, заключения контрактов, информирования, обучения, исследования, импорта, экспорта, ведения переговоров о купле-продаже, финансирования, предоставления займов, торговли, продажи через торговые автоматы, перепродажи, распространения, возмещения, возврата, страхования, патентования или др., которые связаны с системами, устройствами, инструментами, изделиями, способами, композициями, наборами и т.д. изобретения, которые обсуждены в описании. Способы продвижения могут быть осуществлены любой стороной, в том числе, но без ограничения, отдельными сторонами, фирмами (государственными или частными), партнерами, корпорациями, трестами, подрядными или субподрядными организациями, образовательными институтами, такими как колледжи и университеты, исследовательскими институтами, госпиталями или другими клиниками, правительственными учреждениями и т.д. Мероприятия по продвижению могут включать передачу информации в любой форме (например, с помощью письменных, устных и/или электронных сообщений, таких как, но без ограничения, e-mail, телефон, Интернет, веб-связь), которая однозначно связана с изобретением.
В одной серии вариантов осуществления способ продвижения может включать одну или несколько инструкции. Как используется в данном случае, определение «инструкции» может определять компонент обучающей программы (например, руководства, справочники, предупреждения, этикетки, примечания ЧаВо (FAQ) или «часто задаваемые вопросы и др.), и обычно включает письменные инструкции по изобретению или связанные с изобретением и/или с упаковкой изобретения. Инструкции могут включать обучающие информационные сообщения в любой форме (например, устные, электронные, слуховые, цифровые, оптические, визуальные и т.д.), обеспечиваемые любым образом с тем, чтобы пользователь ясно понимал, что инструкции должны быть связаны с изобретением, например, обсуждавшемся в данном случае.
Приведенные ниже документы включены в описание в качестве ссылки: международная патентная заявка № РСТ/US98/19429, поданная 17 сентября 1998 г. под названием «Доставка аргинина с целью обеспечения положительных эффектов» (E. Fossel), опубликована как WO 99/13717 25 марта 1999 г.; международная патентная заявка № РСТ/US2005/005726, поданная 23 февраля 2005 г. под названием «Топическая доставка донора оксида азота для улучшения внешнего вида тела и кожи» (E. Fossel, et al.), опубликована как WO 2005/081964 9 сентября 2005 г.; международная патентная заявка № РСТ/US2005/013228, поданная 19 апреля 2005 г. под названием «Трансдермальная доставка целебных веществ, достигаемая с помощью неблагоприятной биофизической среды» (E. Fossel), опубликована как WO 2005/102282 3 ноября 2005 г.; и международная патентная заявка № РСТ/US2005/013230, поданная 19 апреля 2005 г. под названием «Положительные эффекты повышения локального кровотока» (E. Fossel), опубликована как WO 2005/102307 3 ноября 2005 г.
Также в данное описание посредством ссылки включены: патентная заявка США с рег. номером 08/932227, поданная 17 сентября 1997 г. под названием «Топическая доставка аргинина с целью обеспечения положительных эффектов», (E.T. Fossel), опубликована как 2002/0041903 11 апреля 2002 г.; патентная заявка США с рег. номером 10/201635, поданная 22 июля 2007 г. под названием «Топическая доставка L-аргинина с целью обеспечения положительных эффектов», (E.T. Fossel), опубликована как 2003/0028169 6 февраля 2003 г.; патентная заявка США с рег. номером 10/213286, поданная 5 августа 2002 г. под названием «Топическая и пероральная доставка агринина с целью обеспечения положительных эффектов», (E.T. Fossel), опубликована как 2003/0018076 23 января 2003 г.; патент США № 5895658, выданный 20 апреля 1999 г., под названием «Топическая доставка L-аргинина с целью обеспечения разогрева тканей» (E.T. Fossel); патент США № 5922332, выданный 13 июля 1999 г., под названием «Топическая доставка аргинина для ослабления боли» (E.T. Fossel); патент США № 6207713, выданный 27 марта 2001 г., под названием «Топическая и пероральная доставка аргинина с целью обеспечения положительных эффектов» (E.T. Fossel); и патент США № 6458841, выданный 1 октября 2002 г., под названием «Топическая и пероральная доставка аргинина с целью обеспечения положительных эффектов» (E.T. Fossel).
Следующий пример предназначен для иллюстрации некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, но не является примером всего объема изобретения.
ПРИМЕР 1
Данный пример иллюстрирует один из способов получения трансдермальной композиции настоящего изобретения, включающей ибупрофен. Полученная композиция представлена в таблице 1. Конечно, специалисту в данной области техники будет понятно, что процентный состав, отличный от приведенного ниже процентного состава, также возможен в соответствии с другими вариантами осуществления.
Таблица 1 | |
Ингредиент | % масс./масс. |
Вода | 40,9 |
Хлорид натрия | 10,0 |
Гидрохлорид L-аргинина | 7,5 |
Ибупрофен (натриевая соль) | 7,5 |
Глицерилстеарат (SE) | 7,0 |
Цетиловый спирт | 7,0 |
Хлорид калия | 5,0 |
Сквалан | 4,0 |
Ксантановая камедь | 0,8 |
Изопропилмиристат | 1,0 |
Олеиновая кислота | 1,0 |
Пропиленгликоль | 5,0 |
Полисорбат 20 (Polysorbate-20) | 2,0 |
Для получения препарата данного примера хлорид натрия, хлорид калия, L-аргинин и ибупрофен смешивают в воде, затем нагревают до 74°С при быстром перемешивании. В отдельной емкости остальные ингредиенты смешивают вместе и нагревают до 74°С. Другие ингредиенты затем добавляют к водной фазе при 74°С при быстром перемешивании. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры при постоянном перемешивании. На этом этапе образуется эмульсия с относительно тонкой консистенцией. Эмульсию затем гомогенизируют при высокой скорости при комнатной температуре до более тонкой консистенции.
Хотя в описании описано и проиллюстрировано несколько вариантов осуществления настоящего изобретения, специалист в данной области техники легко увидит ряд других средств и/или структур для осуществления функций и/или для получения результатов и/или одного или нескольких преимуществ, описанных в изобретении; и каждый их таких вариантов и/или модификаций, как полагают, находится в рамках объема настоящего изобретения. В целом, специалисту в данной области техники будет легко понять, что все параметры, размеры, материалы и конфигурации, описанные в изобретении, следует рассматривать только в качестве примеров, и что фактические параметры, размеры, материалы и/или конфигурации будут зависеть от конкретного варианта применения или вариантов применения, для которых используют указания настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники будет понятно или он будет способен обнаружить с использованием не более чем рутинных экспериментов много эквивалентов конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных в данном описании. Следовательно, следует понимать, что описанные выше варианты осуществления представлены только в качестве примера и что в рамках объема прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов изобретение может быть реализовано на практике иным образом, чем это конкретно описано и заявлено. Настоящее изобретение относится к каждому отдельному признаку, системе, изделию, материалу, набору и/или способу, описанному в данном описании. Кроме того, комбинация двух или более таких признаков, систем, изделий, материалов, наборов и/или способов, если такие признаки, системы, изделия, материалы, наборы и/или способы не являются взаимно несовместимыми, входит в объем настоящего изобретения.
Все определения, которые обозначены и которые используют в данном случае, как следует понимать, проверены определениями словарей, определениями в документах, включенных посредством ссылки, и/или обычными значениями обозначенных понятий.
Союз «и/или», который используют в описании и в формуле изобретения, как следует понимать, означает «любой или оба» элемента, соединенные таким образом, то есть, элементы, которые в некоторых случаях присутствуют вместе и в других случаях присутствуют по отдельности. Множество элементов, перечисленных с помощью союза «и/или», следует рассматривать таким же образом, то есть, «один или несколько» элементов, соединенных таким образом. Необязательно могут присутствовать другие элементы, отличные от элементов, конкретно определенных с помощью условия «и/или», независимо от того, связаны или не связаны эти элементы с конкретно определенными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера ссылка на «А и/или В» при использовании в сочетании с формулировкой с возможностью расширения, такой как «содержащий», может относиться в одном из вариантов только к А (необязательно включающему элементы, отличные от В); в другом варианте только к В (необязательно включающему элементы, отличные от А); и в еще другом варианте осуществления, как к А, так и к В (необязательно включающим другие элементы) и т.д.
Как используется в данном случае в описании и в формуле изобретения, союз «или», как следует понимать, имеет то же самое значение, как и союз «и/или», определенный выше. Например, при разделении позиций в перечислении союзы «или» или «и/или» следует интерпретировать как включающие, то есть, включение, по меньшей мере, одного элемента, но также включающие более одного из числа или списка элементов и, необязательно дополнительные неперечисленные позиции. Только определения, однозначно указывающие на противоположное, такие как «только один из» или «точно один из», или, когда используют в формуле изобретения, «состоящий из», будут относиться к включению только одного элемента из числа или списка элементов. В целом союз «или», как это используется в данном случае, следует интерпретировать как указывающий на исключающие альтернативы (то есть, «один или другой, но не оба»), когда им предшествуют определения исключительности, такие как «любой», «один из», «только один из» или «точно один из». Выражение «состоящий по существу из», когда его используют в формуле изобретения, будет иметь обычное значение, используемое в патентном законодательстве.
В данном случае в описании и в формуле изобретения, выражение «по меньшей мере» в ссылке на перечень из одного или нескольких элементов, как следует понимать, означает, по меньшей мере, один элемент, выбранный из любого одного или нескольких элементов в списке элементов, но необязательно включающий, по меньшей мере, один из каждого и любого конкретно перечисленного элемента в пределах списка элементов и не исключающий другие комбинации элементов в перечне элементов. Такое определение также допускает, что необязательно могут присутствовать элементы, отличные от элементов, конкретно определенных в рамках перечня элементов, к которым относится фраза «по меньшей мере», независимо от того относятся или не относятся они к тем элементам, которые определены конкретно. Следовательно, в качестве неограничивающего примера выражение «по меньшей мере, один из А и В» (или, равнозначно, «по меньшей мере, один из А или В», или равнозначно «по меньшей мере, один из А и/или В») может относиться в одном варианте осуществления, по меньшей мере, к одному, необязательно включающему более чем один элемент, А, в отсутствие В (и необязательно включающему элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления, по меньшей мере, к одному, не обязательно включающему более чем один элемент, В, в отсутствие А (и необязательно включающему элементы, отличные от А); в еще одном варианте осуществления, по меньшей мере, к одному, необязательно включающему более чем один элемент, А, и по меньшей мере, необязательно включающему более чем один элемент, В (и необязательно включающему другие элементы); и т.д.
Следует понимать, что, если однозначно не указано противоположное, в любых способах, заявленных в данном случае, которые включают более одной стадии или действия, порядок стадий или действий способа не обязательно ограничен порядком, в котором стадии или действия перечислены в данном способе.
В формуле изобретения, а также в приведенном выше описании, все переходные выражения, такие как «состоящий из», «включающий», «несущий», «имеющий», «содержащий», «вовлекающий», «держащий», «составленный из» и т.д., как следует понимать, имеют возможность расширения; то есть, означают включение, а не ограничение. Только переходные выражения «состоящий из» и «состоящий по существу из» должны быть закрытыми или полузакрытыми переходными выражениями, соответственно, как это представлено в публикации United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, Section 2111.03.
Claims (20)
1. Композиция для топической доставки ибупрофена к коже субъекта, содержащая:
донор оксида азота, выбранный из L-аргинина или его производного; неблагоприятную биофизическую среду, включающую ионную соль; полимер для стабилизации, включающий ксантановую камедь; пропиленгликоль;
полисорбатное поверхностно-активное вещество, включающее полисорбат 20; и
ибупрофен и/или соль ибупрофена.
донор оксида азота, выбранный из L-аргинина или его производного; неблагоприятную биофизическую среду, включающую ионную соль; полимер для стабилизации, включающий ксантановую камедь; пропиленгликоль;
полисорбатное поверхностно-активное вещество, включающее полисорбат 20; и
ибупрофен и/или соль ибупрофена.
2. Композиция по п.1, где композиция является стабильной при воздействии температуры 40°С в течение времени, выбранного из, по меньшей мере, одного дня, по меньшей мере, одной недели, и, по меньшей мере, 4 недель.
3. Композиция по п.1, где композиция представляет собой крем, гель, примочку или трансдермальный пластырь.
4. Композиция по п.1, где донор оксида азота присутствует в концентрации, выбранной из группы, включающей, по меньшей мере, 0,5 мас.% из расчета на композицию, по меньшей мере, 5 мас.% из расчета на композицию, и, по меньшей мере, 7 мас.% из расчета на композицию.
5. Композиция по п.1, где ионная соль присутствует в концентрации, выбранной из группы, включающей, по меньшей мере, 5 мас.% из расчета на композицию, по меньшей мере, 7 мас.% из расчета на композицию, и, по меньшей мере, 10 мас.% из расчета на композицию.
6. Композиция по п.1, где неблагоприятная биофизическая среда включает одну или несколько солей, выбранных из группы, включающей хлорид натрия, холинхлорид, хлорид магния и хлорид кальция.
7. Композиция по п.1, где неблагоприятная биофизическая среда имеет ионную силу, выбранную из группы, включающей, по меньшей мере, 0,25 М и, по меньшей мере, 1 М.
8. Композиция по п.1, где неблагоприятная биофизическая среда имеет значение рН, выбранное из группы, включающей, по меньшей мере, 9 и меньше чем 5.
9. Композиция по п.1, где композиция дополнительно содержит упаковку, содержащую донор оксида азота, причем упаковка выбрана из группы, включающей липосомы, эмульсию коллагена, коллагеновые пептиды и их комбинации.
10. Композиция по п.1, где полимер для стабилизации присутствует в концентрации, выбранной из группы, включающей, по меньшей мере, 0,5 мас.% из расчета на композицию и, по меньшей мере, 0,8 мас.% из расчета на композицию.
11. Композиция по п.1, где пропиленгликоль присутствует в концентрации, выбранной из группы, включающей, по меньшей мере, 3 мас.% из расчета на композицию и, по меньшей мере, 5 мас.% из расчета на композицию.
12. Композиция по п.1, где полисорбатное поверхностно-активное вещество присутствует в концентрации, выбранной из группы, включающей, по меньшей мере, 1 мас.% из расчета на композицию и, по меньшей мере, 2 мас.% из расчета на композицию.
14. Композиция по п.13, где сумма w+x+y+z равна 20.
15. Композиция по п.1, где ибупрофен и/или соль ибупрофена присутствуют в концентрации, выбранной из группы, включающей, по меньшей мере, 1 мас.% из расчета на композицию, по меньшей мере, 3 мас.% из расчета на композицию, по меньшей мере, 5 мас.% из расчета на композицию и, по меньшей мере, 7 мас.% из расчета на композицию.
16. Способ лечения боли, включающий нанесение субъекту композиции по п.1.
17. Композиция по п.1, где композиция дополнительно содержит глицерилстеарат, цетиловый спирт, сквалан, изопропилмиристат и олеиновую кислоту.
18. Композиция по п.1, дополнительно содержащая воду в концентрации, выбранной из группы, включающей, по меньшей мере, 35 мас.% из расчета на композицию и, по меньшей мере, 40 мас.% из расчета на композицию.
19. Композиция по п.1, где донор оксида азота содержит L-аргинин.
20. Композиция по п.1, где донор оксида азота содержит гидрохлорид L-аргинина.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US2009/003749 WO2010151240A1 (en) | 2009-06-24 | 2009-06-24 | Topical composition containing ibuprofen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012102284A RU2012102284A (ru) | 2013-07-27 |
RU2505291C2 true RU2505291C2 (ru) | 2014-01-27 |
Family
ID=42101947
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012102284/15A RU2505291C2 (ru) | 2009-06-24 | 2009-06-24 | Топическая композиция, содержащая ибупрофен |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8604081B2 (ru) |
EP (2) | EP2445492B1 (ru) |
KR (2) | KR101643797B1 (ru) |
CN (1) | CN102481275B (ru) |
AU (1) | AU2009348470B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0925099A2 (ru) |
CA (1) | CA2766354C (ru) |
ES (1) | ES2607476T3 (ru) |
IL (1) | IL217154A0 (ru) |
IN (1) | IN2012DN00516A (ru) |
MA (1) | MA33454B1 (ru) |
MX (1) | MX337166B (ru) |
NZ (1) | NZ597542A (ru) |
RU (1) | RU2505291C2 (ru) |
WO (1) | WO2010151240A1 (ru) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7914814B2 (en) * | 1997-09-17 | 2011-03-29 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical delivery of arginine of cause beneficial effects |
US7629384B2 (en) * | 1997-09-17 | 2009-12-08 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical delivery of L-arginine to cause beneficial effects |
CA2556967A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-09-09 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical delivery of a nitric oxide donor to improve body and skin appearance |
JP2007532697A (ja) | 2004-04-19 | 2007-11-15 | ストラテジック サイエンス アンド テクノロジーズ, エルエルシー | 局所的血流増大の有益な効果 |
US20110028548A1 (en) * | 2004-04-19 | 2011-02-03 | Strategic Science & Technologies, Llc | Beneficial effects of increasing local blood flow |
US9226909B2 (en) | 2004-04-19 | 2016-01-05 | Strategic Science & Technologies, Llc | Beneficial effects of increasing local blood flow |
CA2766354C (en) | 2009-06-24 | 2019-08-13 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical compositions containing ibuprofen or sildenafil |
US11684624B2 (en) | 2009-06-24 | 2023-06-27 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
WO2010151241A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical composition containing naproxen |
WO2011140375A1 (en) * | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Diliberti Charles E | Methods of reducing symptoms in subjects using single dosage forms with tapering release rates |
EP2658564A4 (en) * | 2010-12-29 | 2015-01-14 | Strategic Science & Tech Llc | METHOD AND SYSTEMS FOR THE TREATMENT OF MIGRAINE AND OTHER APPLICATIONS |
EP2658554A4 (en) * | 2010-12-29 | 2015-01-07 | Strategic Science & Tech Llc | SYSTEMS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF ALLERGIES AND OTHER INDICATIONS |
CN105748450A (zh) * | 2010-12-29 | 2016-07-13 | 战略科学与技术有限责任公司 | 真菌感染和其它适应症的治疗的透皮递送 |
CN103442722A (zh) * | 2010-12-29 | 2013-12-11 | 战略科学与技术有限责任公司 | Cox-2抑制剂和相关的化合物、及其递送***和方法 |
ES2811515T3 (es) | 2010-12-29 | 2021-03-12 | Strategic Science & Tech Llc | Tratamiento de disfunción eréctil y otras indicaciones |
LT2704703T (lt) | 2011-05-03 | 2019-12-10 | Aponia Laboratories Inc | Transderminės ibuprofeno kompozicijos ir jų naudojimo būdai |
WO2016112201A1 (en) * | 2015-01-07 | 2016-07-14 | Strategic Science & Technologies, Llc | Techniques and systems for transdermal delivery involving treatment of psoriasis, skin cancer, and other indications |
AR102172A1 (es) * | 2015-10-05 | 2017-02-08 | Química Luar S R L | Una composición farmacéutica bactericida y virucida |
US10493049B2 (en) | 2016-02-10 | 2019-12-03 | Niracle LLC | Applicator-based transdermal drug delivery system for administration of drugs in combination with topical formulations |
US9949915B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-04-24 | Clarity Cosmetics Inc. | Non-comedogenic and non-acnegenic hair and scalp care formulations and method for use |
AU2018378072B2 (en) | 2017-12-04 | 2024-05-23 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Topical emulsion composition containing nonsteroidal anti-inflammatory drug |
WO2020028471A1 (en) * | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Bullseyetx Llc | Systems and methods for delivery of drugs and other substances comprising deep eutectic solvents |
JP2021533192A (ja) * | 2018-08-01 | 2021-12-02 | ノビラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドNovilla Pharmaceuticals, Inc. | 薬剤を含む共晶溶媒、並びにその製造および使用方法 |
WO2023081539A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Weiyong Li | Transdermal drug delivery system for delivering a drug to a patient |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2212232C2 (ru) * | 1998-07-09 | 2003-09-20 | Лтс Ломанн Терапи-Зюстеме Аг | Пластырь местного действия с нестероидными антиревматическими средствами, содержащими кислотную группу |
RU2229286C2 (ru) * | 2002-05-27 | 2004-05-27 | Пятигорская государственная фармацевтическая академия | Мазь ибупрофена, приготовленная на полиэтиленоксидной основе, обладающая противовоспалительным действием |
WO2006096360A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Isw Group, Inc. | Topical gels compositions |
US20080280984A1 (en) * | 2004-04-19 | 2008-11-13 | Strategic Science & Technologies, Llc | Transdermal Delivery of Beneficial Substances Effected By a Hostile Biophysical Environment |
Family Cites Families (203)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR5799M (ru) | 1966-03-22 | 1968-03-25 | ||
FR5940M (ru) | 1966-10-18 | 1968-04-08 | ||
FR1553063A (ru) | 1967-11-28 | 1969-01-10 | ||
US3960782A (en) * | 1974-09-27 | 1976-06-01 | The Procter & Gamble Company | Shampoo compositions which impart high luster and manageability to hair |
US4185100A (en) * | 1976-05-13 | 1980-01-22 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
JPS5753404A (en) | 1980-09-17 | 1982-03-30 | Kao Corp | External preparation for skin obtained by blending plant extract |
GB2094142B (en) | 1981-03-06 | 1984-09-26 | Lab For Applied Biology Ltd | Injectable solution containing theophylline and a basic amino acid |
GB2126868B (en) | 1982-09-20 | 1986-03-19 | Ralston Purina Co | Method of improving the shelf life of processed meat products |
DE3327840C1 (de) | 1983-08-02 | 1984-09-20 | Blendax Werke Schneider Co | Hautpflegemittel |
FR2557452B1 (fr) * | 1983-12-28 | 1986-08-14 | Roussel Uclaf | Nouvelles compositions pour les soins de la peau renfermant de l'huile d'onagre et des traits tissulaires de rate |
US4681897A (en) * | 1984-01-16 | 1987-07-21 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical products providing enhanced analgesia |
US4722837A (en) * | 1984-05-29 | 1988-02-02 | Derma-Cure, Inc. | Medicated shampoo composition |
JPS60252412A (ja) | 1984-05-29 | 1985-12-13 | Nichiban Co Ltd | 貼布治療製剤 |
US4692462A (en) | 1985-03-18 | 1987-09-08 | Menley & James Laboratories, Ltd. | Compositions and method of controlling transdermal penetration of topical and systemic agents |
US4732892A (en) * | 1985-07-12 | 1988-03-22 | American Home Products Corporation | L-α-amino acids as transdermal penetration enhancers |
EP0226332B1 (en) | 1985-11-18 | 1992-03-25 | Beecham Group Plc | Veterinary compositions |
GB8606368D0 (en) * | 1986-03-14 | 1986-04-23 | Unilever Plc | Skin treatment composition |
FR2602678B1 (fr) | 1986-08-13 | 1992-06-05 | Drouault Guy | Composition pharmaceutique aqueuse a base de sels de magnesium, sodium et potassium pour la regulation des circulations locales |
US4940456A (en) | 1987-02-10 | 1990-07-10 | Dan Sibalis | Electrolytic transdermal delivery of proteins |
US4885157A (en) | 1987-02-13 | 1989-12-05 | Fiaschetti Mary G | Dermal cosmetic composition and applications therefor |
DE3715576A1 (de) | 1987-05-09 | 1988-11-24 | Wella Ag | Neue makromolekulare, oberflaechenaktive, quaternaere n-substituierte chitosanderivate sowie kosmetisches mittel auf der basis dieser neuen chitosanderivate |
KR900004875Y1 (ko) | 1987-10-02 | 1990-05-31 | 삼성전자 주식회사 | Pip의 수평 윈도우 신호발생 회로 |
US5925372A (en) * | 1987-12-16 | 1999-07-20 | Novartis Corporation | Mixed solvent mutually enhanced transdermal therapeutic system |
JPH045231Y2 (ru) | 1987-12-16 | 1992-02-14 | ||
US4871718A (en) * | 1987-12-29 | 1989-10-03 | Raymond A. Roncari | Composition of matter for increasing intracellular ATP levels and physical performance levels and for increasing the rate of wound repair |
GB2217595B (en) | 1988-04-21 | 1991-11-20 | American Cyanamid Co | Antiinflammatory gel |
DE3827362A1 (de) * | 1988-08-12 | 1990-02-15 | Basf Ag | Pulvrige, hydrophile theophyllinformulierung und verfahren zur ihrer herstellung |
BR8907107A (pt) * | 1988-09-30 | 1991-02-05 | Kazuo Watanabe | Compostos anti-inflamatorios e analgesicos,composicoes relacionadas e metodos para a preparacao e o uso dos mesmos |
US4945901A (en) * | 1989-03-22 | 1990-08-07 | Burcke Jr Harry J | Hand therapy apparatus and method therefor |
US5158761A (en) * | 1989-04-05 | 1992-10-27 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Spray gel base and spray gel preparation using thereof |
US5476852A (en) | 1989-05-03 | 1995-12-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Method of topically treating acne vulgaris, hyperkeratotic dermatoses, and photo-aging of the skin |
US5028435A (en) * | 1989-05-22 | 1991-07-02 | Advanced Polymer Systems, Inc. | System and method for transdermal drug delivery |
JP2761939B2 (ja) | 1989-09-04 | 1998-06-04 | 株式会社コーセー | 水中油型乳化化粧料 |
ATE128452T1 (de) | 1989-10-17 | 1995-10-15 | Merck & Co Inc | S(+)-ibuprofen-l-aminosäure und s(+)-ibuprofen-d- aminosäure als analgetika mit grösserem pharmakologischem potential. |
US5576351A (en) | 1989-12-29 | 1996-11-19 | Mcgaw, Inc. | Use of arginine as an immunostimulator |
EP0441119A3 (en) * | 1990-01-09 | 1992-10-14 | Richard D. Levere | The use of l-arginine in the treatment of hypertension and other vascular disorders |
US5332758A (en) * | 1990-07-13 | 1994-07-26 | Kanebo, Ltd. | Collagen metabolism ameliorant and its use |
US5824658A (en) | 1990-09-18 | 1998-10-20 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS |
DE69108402T2 (de) | 1990-11-14 | 1995-10-05 | Upjohn Co | 5-fluor-2,4,6-pyrimidinthiaminderivate zur verhinderung des haarsausfalls. |
DE4100975A1 (de) * | 1991-01-15 | 1992-07-16 | Weuffen Wolfgang | Kosmetische oder pharmazeutische zubereitungen zur verbesserung der haarqualitaet und foerderung des haarwachstums |
US5210099A (en) * | 1991-02-11 | 1993-05-11 | American Home Products Corporation | Analgesic compositions |
WO1992015276A2 (en) | 1991-03-01 | 1992-09-17 | Mcginnis, Michael | Therapeutic and cosmetic compositions for treatment of skin |
CA2105313A1 (en) * | 1991-03-01 | 1992-09-02 | Rafael Abad | Therapeutic and cosmetic compositions for treatment of skin |
US5498420A (en) * | 1991-04-12 | 1996-03-12 | Merz & Co. Gmbh & Co. | Stable small particle liposome preparations, their production and use in topical cosmetic, and pharmaceutical compositions |
TW197374B (ru) * | 1991-05-27 | 1993-01-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
JP2636118B2 (ja) * | 1991-09-10 | 1997-07-30 | 三省製薬株式会社 | 育毛剤 |
US5254331A (en) * | 1991-09-12 | 1993-10-19 | Chanel, Inc. | Skin cream composition |
US5215759A (en) * | 1991-10-01 | 1993-06-01 | Chanel, Inc. | Cosmetic composition |
US5217652A (en) * | 1991-10-04 | 1993-06-08 | The Gillette Company | Conditioning shampoo |
IT1252061B (it) | 1991-11-22 | 1995-05-29 | Gentili Ist Spa | Composizioni per uso dermatologico e cosmetico |
DE69320378T2 (de) * | 1992-01-21 | 1999-04-29 | Macrochem Corp | Iontophoretische verbesserte Verabreichung von Medikamenten |
JP3302995B2 (ja) | 1992-04-01 | 2002-07-15 | 株式会社ダイゾー | エアゾール組成物 |
US5632981A (en) * | 1992-08-24 | 1997-05-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same |
US5691423A (en) | 1992-08-24 | 1997-11-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Polysaccharide-bound nitric oxide-nucleophile adducts |
US5405919A (en) * | 1992-08-24 | 1995-04-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders |
WO1994006141A1 (en) | 1992-08-31 | 1994-03-17 | Idec Izumi Corporation | Safety switch assembly |
DK169121B1 (da) | 1992-09-09 | 1994-08-22 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion indeholdende 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin (acyclovir) eller et salt eller en ester deraf |
GB9222772D0 (en) | 1992-10-30 | 1992-12-09 | Unilever Plc | Cosmetic composition |
US5573776A (en) | 1992-12-02 | 1996-11-12 | Alza Corporation | Oral osmotic device with hydrogel driving member |
JP3191833B2 (ja) | 1993-02-24 | 2001-07-23 | 三菱東京製薬株式会社 | 育毛剤 |
JPH06287135A (ja) | 1993-04-01 | 1994-10-11 | Lion Corp | 皮膚外用剤組成物 |
US5439938A (en) * | 1993-04-07 | 1995-08-08 | The Johns Hopkins University | Treatments for male sexual dysfunction |
US5852058A (en) | 1993-06-11 | 1998-12-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Intramural delivery of nitric oxide enhancer for inhibiting lesion formation after vascular injury |
US5891459A (en) * | 1993-06-11 | 1999-04-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enhancement of vascular function by modulation of endogenous nitric oxide production or activity |
US5428070A (en) * | 1993-06-11 | 1995-06-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Treatment of vascular degenerative diseases by modulation of endogenous nitric oxide production of activity |
DE4338793A1 (de) | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Froelich Juergen C | L-Arginin und Analoge als Thrombozytenaggregationshemmer |
DE4341000A1 (de) | 1993-12-02 | 1995-06-08 | Beiersdorf Ag | Verwendung von L-Arginin, L-Ornithin oder L-Citrullin und topischen Zubereitungen mit diesen Stoffen |
US5714472A (en) * | 1993-12-23 | 1998-02-03 | Nestec Ltd. | Enternal formulation designed for optimized nutrient absorption and wound healing |
GB9409281D0 (en) * | 1994-05-10 | 1994-06-29 | Svedman Paul | Transdermal device |
JPH07316075A (ja) | 1994-05-26 | 1995-12-05 | Pola Chem Ind Inc | 皮膚外用剤 |
US6190704B1 (en) | 1994-09-23 | 2001-02-20 | New York Society For The Ruptured And Crippled Maintaining The Hospital For Special Surgery | Regulation of wound healing by nitric oxide |
US5543430A (en) * | 1994-10-05 | 1996-08-06 | Kaesemeyer; W. H. | Method and formulation of stimulating nitric oxide synthesis |
US5505958A (en) * | 1994-10-31 | 1996-04-09 | Algos Pharmaceutical Corporation | Transdermal drug delivery device and method for its manufacture |
MX9703184A (es) | 1994-11-04 | 1997-12-31 | Polymun Scient Inmunbiologisch | Aplicacion de superoxido dismutasa en liposomas. |
US5594032A (en) | 1994-11-10 | 1997-01-14 | Gonzalez-Cadavid; Nestor F. | Amelioration of human erectile dysfunction by treatment with iNOS, inducers of iNOS or iNOS cDNA |
US5648101A (en) * | 1994-11-14 | 1997-07-15 | Tawashi; Rashad | Drug delivery of nitric oxide |
US5562917A (en) * | 1994-12-23 | 1996-10-08 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of apomorphine |
US5853768A (en) | 1995-03-01 | 1998-12-29 | Altadonna; James | Topical preparation and method for pain relief |
US5654337A (en) | 1995-03-24 | 1997-08-05 | II William Scott Snyder | Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent |
US5595753A (en) * | 1995-04-14 | 1997-01-21 | President And Fellows Of Harvard College | Topical formulations and methods for treating hemorrhoidal pain and sphincter and smooth muscle spasm in the gastrointestinal tract |
US5643586A (en) * | 1995-04-27 | 1997-07-01 | Perricone; Nicholas V. | Topical compositions and methods for treatment of skin damage and aging using catecholamines and related compounds |
US5698738A (en) | 1995-05-15 | 1997-12-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | N-nitroso-N-substituted hydroxylamines as nitric oxide donors |
US5762963A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Emory University | Method and compositions for controlling oral and pharyngeal pain using capsaicinoids |
US5645859A (en) * | 1995-10-02 | 1997-07-08 | Isp Investments Inc. | Process for producing an alpha or beta-hydroxy acid-vinylpyrrolidone polymer, copolymer or graft polymer complex in the form of free-flowing powders having a high acid loading |
US5605685A (en) * | 1995-09-13 | 1997-02-25 | Isp Investments Inc. | Non-irritating skin and hair rejuvenating compostion having a pH between 1 and 6.5 |
US5734080A (en) | 1995-09-22 | 1998-03-31 | Anihealth Corporation | Reaction product of arginine and p-aminobenzoic acid, cosmetic, and human and animal health compositions thereof |
US6036977A (en) * | 1995-09-29 | 2000-03-14 | L.A.M. Pharmaceutical Corp. | Drug preparations for treating sexual dysfunction |
FR2740339B1 (fr) * | 1995-10-26 | 1997-12-05 | Oreal | Utilisation d'au moins un inhibiteur de no-synthase dans le traitement des peaux sensibles |
FR2740453B1 (fr) | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Bieurope | Melanges peptidiques, leur preparation et compositions cosmetiques les contenant |
JP2681881B2 (ja) | 1995-11-24 | 1997-11-26 | ナショナル サイエンス カウンシル | 抗ウイルス剤アシクロビルの経皮吸収製剤 |
US5789442A (en) * | 1996-01-18 | 1998-08-04 | Schering Aktiengesellschaft | Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents |
JPH09208460A (ja) | 1996-01-31 | 1997-08-12 | Lion Corp | 貼付剤 |
JP4020989B2 (ja) | 1996-03-06 | 2007-12-12 | 株式会社ノエビア | 血流促進剤及びこれを配合して成る皮膚外用剤 |
GB9608408D0 (en) * | 1996-04-23 | 1996-06-26 | Adams Michael A | Treatment of erectile dysfunction |
US5911980A (en) * | 1996-06-27 | 1999-06-15 | Macrochem Corporation | Lipophilic and amphiphilic or hydrophilic film-forming polymer compositions, and use thereof in topical agent delivery system and method of delivering agents to the skin |
US5985317A (en) | 1996-09-06 | 1999-11-16 | Theratech, Inc. | Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents |
US20020015713A1 (en) * | 1996-10-24 | 2002-02-07 | Murdock Robert W. | Methods and transdermal compositions for pain relief |
US5891472A (en) * | 1996-11-19 | 1999-04-06 | Meri Charmyne Russell | Treatment of equine laminitis |
JPH10167953A (ja) | 1996-12-06 | 1998-06-23 | Daicel Chem Ind Ltd | 化粧品組成物 |
US5807957A (en) * | 1996-12-23 | 1998-09-15 | Macrochem Corporation | Cationic film-forming polymer compositions, and use thereof in topical agents delivery system and method of delivering agents to the skin |
IL120531A (en) | 1997-03-26 | 2006-12-31 | Yissum Res Dev Co | Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them |
FR2762782B1 (fr) * | 1997-05-05 | 1999-06-11 | Oreal | Composition comprenant un milieu de culture de micro-organisme et utilisation |
US6232336B1 (en) * | 1997-07-03 | 2001-05-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Nitric oxide-releasing amidine- and enamine-derived diazeniumdiolates, compositions and uses thereof and method of making same |
US5976566A (en) | 1997-08-29 | 1999-11-02 | Macrochem Corporation | Non-steroidal antiinflammtory drug formulations for topical application to the skin |
US5922332A (en) | 1997-09-17 | 1999-07-13 | Fossel; Eric T. | Topical delivery of arginine to overcome pain |
US5895658A (en) * | 1997-09-17 | 1999-04-20 | Fossel; Eric T. | Topical delivery of L-arginine to cause tissue warming |
US6207713B1 (en) | 1997-09-17 | 2001-03-27 | Eric T. Fossel | Topical and oral delivery of arginine to cause beneficial effects |
US7914814B2 (en) | 1997-09-17 | 2011-03-29 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical delivery of arginine of cause beneficial effects |
AU737199B2 (en) | 1997-09-17 | 2001-08-09 | Strategic Science & Technologies, Llc | A delivery of arginine to cause beneficial effects |
US7629384B2 (en) | 1997-09-17 | 2009-12-08 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical delivery of L-arginine to cause beneficial effects |
US6096759A (en) * | 1997-09-19 | 2000-08-01 | Georgetown University | Method for treating essential hypertension |
US5906822A (en) * | 1997-09-25 | 1999-05-25 | Macrochem Corporation | Cationic film-forming polymer compositions, and use thereof in topical agents delivery system and method of delivering agents to the skin |
US20040014761A1 (en) | 1997-10-28 | 2004-01-22 | Place Virgil A. | Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors |
US6548490B1 (en) | 1997-10-28 | 2003-04-15 | Vivus, Inc. | Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
US6046244A (en) | 1997-11-05 | 2000-04-04 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions for prostaglandin E1 delivery |
GB9801398D0 (en) * | 1998-01-22 | 1998-03-18 | Anggard Erik E | Chemical compounds |
IL139907A0 (en) * | 1998-06-01 | 2002-02-10 | Verbiscar Anthony J | Topical transdermal treatments |
US6103275A (en) * | 1998-06-10 | 2000-08-15 | Nitric Oxide Solutions | Systems and methods for topical treatment with nitric oxide |
US6117872A (en) * | 1998-06-23 | 2000-09-12 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enhancement of exercise performance by augmenting endogenous nitric oxide production or activity |
MXPA00012844A (es) * | 1998-07-07 | 2004-05-21 | Transdermal Technologies Inc | Composiciones para la liberacion transdermica rapida y sin irritacion de agentes farmaceuticamente activos y metodos para formular tales composiciones y liberar los mismos. |
DE19831798A1 (de) | 1998-07-15 | 2000-01-27 | Mandorlo Investment Gmbh Luxem | Mittel zur Pflege und/oder Behandlung von Haut und Gewebe |
EP1126812A4 (en) * | 1998-10-26 | 2005-10-12 | Univ Massachusetts | TREATMENT OF THE SKIN WITH ADENOSINE OR AN ADENOSINE ANALOG |
US6261594B1 (en) * | 1998-11-25 | 2001-07-17 | The University Of Akron | Chitosan-based nitric oxide donor compositions |
JP2000186028A (ja) | 1998-12-21 | 2000-07-04 | Nobuko Koga | 化粧品 |
FR2787996B1 (fr) | 1998-12-30 | 2002-05-10 | Dior Christian Parfums | Composition cosmetique ou dermatologique contenant un actif stimulant la synthese de la proteine hsp 32 dans la peau et methode de traitement cosmetique |
US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
WO2000054773A1 (en) | 1999-03-12 | 2000-09-21 | Nitromed, Inc. | Dopamine agonists in combination with nitric oxide donors, compositions and methods of use |
CA2367404C (en) * | 1999-03-12 | 2009-11-03 | Troy Howard Cooper | Misting apparatus for application of coating materials to skin surface |
US6375672B1 (en) * | 1999-03-22 | 2002-04-23 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Method for controlling the chemical and heat induced responses of collagenous materials |
FR2794974B1 (fr) * | 1999-06-16 | 2001-08-17 | Exsymol Sa | Composition cosmetique pour l'amincissement a base de l-arginine, d'un analogue de l-arginine ou d'un de leurs derives, applicable par voie topique |
EP1210933A4 (en) | 1999-09-07 | 2003-01-22 | Soken Kk | SKIN CARE AGENTS |
US6719997B2 (en) * | 2000-06-30 | 2004-04-13 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of pharmacologically active amines using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
US6586000B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-07-01 | Dermatrends, Inc. | Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers |
US6582724B2 (en) | 1999-12-16 | 2003-06-24 | Dermatrends, Inc. | Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery |
US6562370B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-05-13 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of steroid drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
US6565879B1 (en) * | 1999-12-16 | 2003-05-20 | Dermatrends, Inc. | Topical and transdermal administration of peptidyl drugs with hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers |
US6558695B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-05-06 | Dermatrends, Inc. | Topical and transdermal administration of peptidyl drugs using hydroxide releasing agents as permeation enhancers |
US6602912B2 (en) * | 2000-06-30 | 2003-08-05 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of phenylpropanolamine |
FR2802414B1 (fr) | 1999-12-20 | 2003-06-27 | G Pharm Lab | Composition, notamment cosmetique ou dermatologique, contenant des oligosaccharides, son procede de preparation et un procede de traitement cosmetique |
DE10003767A1 (de) | 2000-01-28 | 2001-10-04 | Beiersdorf Ag | Hautfreundliches Wirkstoffpflaster zur transdermalen Verabreichung nichtsteroidaler Antirheumatika |
JP2001288068A (ja) | 2000-04-06 | 2001-10-16 | Nof Corp | 皮膚化粧料 |
FR2810540B1 (fr) | 2000-06-21 | 2004-04-30 | C3D | Nouvelles preparations cosmetiques ou hygieniques sous forme de dispersion |
JP2002003373A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-09 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
HUP0002628A2 (en) | 2000-07-14 | 2002-06-29 | Keri Pharma Kft | Pharmaceutical combinations for treating diabetes |
US6538033B2 (en) * | 2000-08-29 | 2003-03-25 | Huntington Medical Research Institutes | Nitric oxide donor compounds |
US6468557B1 (en) | 2001-01-05 | 2002-10-22 | Alphamed Pharmaceutical Corp. | Method for treating infectious viral diseases |
WO2002062306A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-15 | The General Hospital Corporation | Nos inhibitors for treatment of wrinkles |
WO2002087700A1 (en) | 2001-04-26 | 2002-11-07 | The Procter & Gamble Company | Method, kit and device for the treatment of cosmetic skin conditions |
DE10128910A1 (de) | 2001-06-15 | 2002-12-19 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Wirkstoffkombinationen aus Arginin und Ascorbinsäure zur Hautstraffung |
ATE450187T1 (de) | 2001-12-06 | 2009-12-15 | Univ Duke | Verhinderung von hautlappennekrose in der plastischen chirurgie |
US20030157185A1 (en) * | 2002-02-08 | 2003-08-21 | Lou Paradise | Topical treatment of neuropathy |
EP1482894A4 (en) | 2002-02-22 | 2007-08-29 | Essentia Biosystems Inc | COSMETIC FORMULATIONS WITH L-ARGININE OLIGOMERS |
CA2479098A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-09-25 | Maree Therese Smith | Methods and compositions comprising nitric oxide donors and opioid analgesics |
PT1487541E (pt) | 2002-03-22 | 2008-12-10 | Inst Nat Sante Rech Med | Utilização de inibidores de il-8 para o tratamento e/ou prevenção de doenças vasculares periféricas |
JP2003286129A (ja) | 2002-03-27 | 2003-10-07 | Hakugen:Kk | 痩身シート材 |
EP1497268A4 (en) | 2002-04-05 | 2006-01-18 | Nitromed Inc | NITROGEN OXIDE DISPENSER, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE |
JP4419368B2 (ja) | 2002-07-25 | 2010-02-24 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 |
US20020168424A1 (en) | 2002-07-31 | 2002-11-14 | Dr. Mohsen Shahinpoor | Nitric oxide (NO) donor+cGMP-PDE5 inhibitor as a topical drug for glaucoma |
IL152486A0 (en) * | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
US8119109B2 (en) | 2002-10-25 | 2012-02-21 | Foamix Ltd. | Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis |
US9265725B2 (en) * | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
US20050271596A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-12-08 | Foamix Ltd. | Vasoactive kit and composition and uses thereof |
US7241456B2 (en) * | 2002-10-25 | 2007-07-10 | Australian Importers Ltd. | Formulations for topical delivery of bioactive substances and methods for their use |
KR100673044B1 (ko) | 2003-05-16 | 2007-01-22 | 로터스 파마세티컬 리미티드 컴퍼니 | 경피 투여용 국소 조성물 |
AU2003903037A0 (en) * | 2003-06-17 | 2003-07-03 | Institute Of Nutraceutical Research | Connective tissue derived polypeptides |
WO2004112723A2 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Tropical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
US20050069590A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Buehler Gail K. | Stable suspensions for medicinal dosages |
JP2005200370A (ja) | 2004-01-16 | 2005-07-28 | Nikko Chemical Co Ltd | 一酸化窒素産生促進剤およびその利用 |
CA2556967A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-09-09 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical delivery of a nitric oxide donor to improve body and skin appearance |
US20050196418A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-08 | Yu Ruey J. | Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs |
US9205062B2 (en) | 2004-03-09 | 2015-12-08 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery |
US20090105336A1 (en) * | 2004-04-19 | 2009-04-23 | Strategic Science & Technologies, Llc | Beneficial Effects of Increasing Local Blood Flow |
US20110028548A1 (en) * | 2004-04-19 | 2011-02-03 | Strategic Science & Technologies, Llc | Beneficial effects of increasing local blood flow |
US9226909B2 (en) | 2004-04-19 | 2016-01-05 | Strategic Science & Technologies, Llc | Beneficial effects of increasing local blood flow |
ITMI20041492A1 (it) | 2004-07-23 | 2004-10-23 | Italiano Biochimico Far Maceut | Nuovo dispositivo per il rilascio di principi attivi |
US20070087977A1 (en) * | 2004-11-16 | 2007-04-19 | Wendye Robbins | Methods and compositions for treating pain |
US7442690B2 (en) | 2005-03-14 | 2008-10-28 | P & L Enterprise Llc | Topical treatment for psoriasis |
WO2007031883A2 (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Galderma Research & Development | Composition comprising at least one naphthoic acid derivative and at least one compound of polyurethane polymer type or derivatives thereof, preparation processes therefor and uses thereof |
EP1770086A1 (de) * | 2005-09-29 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
KR101121529B1 (ko) | 2005-12-22 | 2012-02-28 | 코와 가부시키가이샤 | 스테로이드의 경시적 안정성이 개선된 외용 제제 |
FR2904549B1 (fr) | 2006-08-03 | 2012-12-14 | Sederma Sa | Composition comprenant de la sarsasapogenine |
WO2008017855A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-14 | The University Of Warwick | Osmium compounds |
WO2008047680A1 (fr) | 2006-10-12 | 2008-04-24 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Préparation externe pour la peau |
EP2117506A2 (en) | 2006-12-13 | 2009-11-18 | Stephen M. Tuel | Methods of making pharmaceutical components for customized drug products |
ES2755840T3 (es) * | 2007-03-22 | 2020-04-23 | Berg Llc | Formulaciones tópicas que tienen biodisponibilidad aumentada |
US20080255103A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-16 | Ballay Pharmaceuticals, Inc. | Antihistamine and anti-nausea pharmaceutical compositions for topical application |
JP2009196934A (ja) | 2008-02-21 | 2009-09-03 | Daiichi Sankyo Co Ltd | ニューキノロン系抗菌薬及び乳剤性基剤を含む医薬組成物 |
US8686040B2 (en) | 2008-03-31 | 2014-04-01 | Rdd Pharma Ltd. | Method for treating anal pruritis and other perianal disorders |
US20100099766A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Novartis Ag | Topical NSAID compositions having sensate component |
US8969081B2 (en) * | 2008-12-10 | 2015-03-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Caudal motor neuron derived from embryonic stem cells under conditions essentially free of any retinoid |
EP2210588B1 (en) * | 2008-12-23 | 2011-03-09 | Intendis GmbH | Foamable composition essentially free of pharmaceutically active ingredients for the treatment of human skin |
US20100260739A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-10-14 | Bioatla, Llc | Mirac Proteins |
KR20190116576A (ko) | 2009-05-06 | 2019-10-14 | 라보라토리 스킨 케어, 인크. | 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법 |
EP2429503A1 (en) | 2009-05-13 | 2012-03-21 | Protein Delivery Solutions, LLC | Pharmaceutical system for trans-membrane delivery |
CA2766354C (en) | 2009-06-24 | 2019-08-13 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical compositions containing ibuprofen or sildenafil |
WO2010151241A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical composition containing naproxen |
US20120027876A1 (en) | 2010-07-27 | 2012-02-02 | Sara Beth Ford | Composition and Method for the Topical Treatment of Dermatitis |
EP2658564A4 (en) | 2010-12-29 | 2015-01-14 | Strategic Science & Tech Llc | METHOD AND SYSTEMS FOR THE TREATMENT OF MIGRAINE AND OTHER APPLICATIONS |
CN105748450A (zh) | 2010-12-29 | 2016-07-13 | 战略科学与技术有限责任公司 | 真菌感染和其它适应症的治疗的透皮递送 |
ES2811515T3 (es) | 2010-12-29 | 2021-03-12 | Strategic Science & Tech Llc | Tratamiento de disfunción eréctil y otras indicaciones |
EP2658554A4 (en) | 2010-12-29 | 2015-01-07 | Strategic Science & Tech Llc | SYSTEMS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF ALLERGIES AND OTHER INDICATIONS |
CN103442722A (zh) | 2010-12-29 | 2013-12-11 | 战略科学与技术有限责任公司 | Cox-2抑制剂和相关的化合物、及其递送***和方法 |
CA2810334C (en) | 2011-02-18 | 2014-01-07 | Precision Biologic Inc. | Methods and compositions relating to coagulation assays |
-
2009
- 2009-06-24 CA CA2766354A patent/CA2766354C/en active Active
- 2009-06-24 EP EP09788823.4A patent/EP2445492B1/en active Active
- 2009-06-24 AU AU2009348470A patent/AU2009348470B2/en not_active Ceased
- 2009-06-24 US US12/812,187 patent/US8604081B2/en active Active
- 2009-06-24 KR KR1020127001786A patent/KR101643797B1/ko active IP Right Grant
- 2009-06-24 KR KR1020167002589A patent/KR20160017133A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-06-24 MA MA34565A patent/MA33454B1/fr unknown
- 2009-06-24 ES ES09788823.4T patent/ES2607476T3/es active Active
- 2009-06-24 EP EP16158303.4A patent/EP3045171A1/en not_active Withdrawn
- 2009-06-24 NZ NZ597542A patent/NZ597542A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-06-24 BR BRPI0925099A patent/BRPI0925099A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-06-24 MX MX2012000047A patent/MX337166B/es active IP Right Grant
- 2009-06-24 CN CN200980161065.1A patent/CN102481275B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-06-24 WO PCT/US2009/003749 patent/WO2010151240A1/en active Application Filing
- 2009-06-24 RU RU2012102284/15A patent/RU2505291C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-22 IL IL217154A patent/IL217154A0/en unknown
-
2012
- 2012-01-18 IN IN516DEN2012 patent/IN2012DN00516A/en unknown
-
2013
- 2013-10-30 US US14/067,262 patent/US9161915B2/en active Active
- 2013-11-05 US US14/071,954 patent/US9155701B2/en active Active
-
2015
- 2015-09-01 US US14/841,767 patent/US9457092B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-21 US US15/003,048 patent/US20160136281A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2212232C2 (ru) * | 1998-07-09 | 2003-09-20 | Лтс Ломанн Терапи-Зюстеме Аг | Пластырь местного действия с нестероидными антиревматическими средствами, содержащими кислотную группу |
RU2229286C2 (ru) * | 2002-05-27 | 2004-05-27 | Пятигорская государственная фармацевтическая академия | Мазь ибупрофена, приготовленная на полиэтиленоксидной основе, обладающая противовоспалительным действием |
US20080280984A1 (en) * | 2004-04-19 | 2008-11-13 | Strategic Science & Technologies, Llc | Transdermal Delivery of Beneficial Substances Effected By a Hostile Biophysical Environment |
WO2006096360A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Isw Group, Inc. | Topical gels compositions |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Xanthan Gum. Pharmaceutical Excipients: Monographs. MedicinesComplete© Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association 2006. Author: KK Singh. Date of Revision: 7 August 2005. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20140073697A1 (en) | 2014-03-13 |
BRPI0925099A2 (pt) | 2018-10-16 |
ES2607476T3 (es) | 2017-03-31 |
US9161915B2 (en) | 2015-10-20 |
EP3045171A1 (en) | 2016-07-20 |
EP2445492B1 (en) | 2016-09-28 |
WO2010151240A1 (en) | 2010-12-29 |
RU2012102284A (ru) | 2013-07-27 |
KR20160017133A (ko) | 2016-02-15 |
US20140056971A1 (en) | 2014-02-27 |
NZ597542A (en) | 2014-01-31 |
KR20120106933A (ko) | 2012-09-27 |
AU2009348470B2 (en) | 2015-04-02 |
US20160136281A1 (en) | 2016-05-19 |
MX2012000047A (es) | 2012-04-30 |
US20110182977A1 (en) | 2011-07-28 |
US20150366829A1 (en) | 2015-12-24 |
CA2766354C (en) | 2019-08-13 |
IL217154A0 (en) | 2012-02-29 |
MX337166B (es) | 2016-02-15 |
US8604081B2 (en) | 2013-12-10 |
CA2766354A1 (en) | 2010-12-29 |
MA33454B1 (fr) | 2012-07-03 |
US9155701B2 (en) | 2015-10-13 |
CN102481275B (zh) | 2014-07-23 |
AU2009348470A1 (en) | 2012-02-02 |
EP2445492A1 (en) | 2012-05-02 |
US9457092B2 (en) | 2016-10-04 |
CN102481275A (zh) | 2012-05-30 |
KR101643797B1 (ko) | 2016-07-28 |
IN2012DN00516A (ru) | 2015-08-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2505291C2 (ru) | Топическая композиция, содержащая ибупрофен | |
US10898489B2 (en) | Treatment of erectile dysfunction and other indications | |
US9072659B2 (en) | Topical composition containing naproxen | |
EP2968130A1 (en) | Transdermal delivery of sildenafil and other phosphodiesterase type 5 inhibitors | |
US9289495B2 (en) | Systems and methods for treatment of allergies and other indications | |
US20150010619A1 (en) | Methods and systems for treatment of migraines and other indications | |
AU2019200847B2 (en) | Topical compositions | |
AU2016200596A1 (en) | Topical composition containing ibuprofen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170625 |