RU2488576C2 - Method for enantioselective synthesis of (r)-diethyl(2-nitro-1-phenylethyl) malonate in presence of nickel complex - Google Patents

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to a method for enantioselective synthesis of (R)-diethyl(2-nitro-1-phenylethyl)malonate of formula

by enantioselective bonding of diethyl malonate to trans-β-nitrostyrene in the presence of a chiral catalyst. The catalyst is a nickel (II) complex of formula II with (S,S)-N,N'-di(2,4,6-trimethylbenzyl)cyclohexane-1,2-diamine

.

EFFECT: invention enables to obtain a compound of formula I with enantiomeric excess of the (R)-isomer and also simplify the process.

4 cl, 6 ex

Description

Изобретение относится к способу получения (R)-диэтил(2-нитро-1-фенилэтил)-малоната формулы IThe invention relates to a method for producing (R) diethyl (2-nitro-1-phenylethyl) malonate of formula I

путем энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к транс-β-нитростиролу в соответствии со схемой 1by enantioselective addition of diethyl malonate to trans-β-nitrostyrene in accordance with scheme 1

в присутствии хирального катализатора, отличающийся тем, что катализатор представляет собой комплекс никеля (II) формулы II с (S,S)-N,N'-ди(2,4,6-триметилбензил)циклогексан-1,2-диамином.in the presence of a chiral catalyst, characterized in that the catalyst is a nickel (II) complex of formula II with (S, S) -N, N'-di (2,4,6-trimethylbenzyl) cyclohexane-1,2-diamine.

Соединение формулы I используется для синтеза фармацевтических препаратов фенибут и фенотропил, обладающих нейротропной активностью.The compound of formula I is used for the synthesis of pharmaceutical preparations of phenibut and phenotropil having neurotropic activity.

Гареев Г.А., Бовт В.В., Першин Н.С. Пат. RU 2146246 С1. Способ получения гидрохлорида γ-амино-β-фенилмасляной кислоты (фенибута). Дата публикации 10.03.2000. Гареев Г.А., Бовт В.В., Ковалев В.А., Ковалев В.В. Заявка на изобретение RU 2000108535/04. Способ получения производных 3-фенил-4-аминомасляной кислоты (лекарственных препаратов фенибут, карфедон и мефибут). Дата публикации 20.03.2002.Gareev G.A., Bovt V.V., Pershin N.S. Pat. RU 2146246 C1. A method of obtaining a hydrochloride of γ-amino-β-phenylbutyric acid (phenibut). Date of publication 10.03.2000. Gareev G.A., Bovt V.V., Kovalev V.A., Kovalev V.V. Application for invention RU 2000108535/04. A method of obtaining derivatives of 3-phenyl-4-aminobutyric acid (drugs phenibut, carfedone and mefibut). Publication date 03/20/2002.

Данным изобретением решена задача энантиоселективного синтеза ключевого полупродукта производства препаратов фенибут и фенотропил с использованием легкодоступного и дешевого катализатора, что обеспечивает значительное удешевление и упрощение технологического процесса. Поскольку нейротропной активностью обладают лишь (R)-изомеры препаратов фенибут и фенотропил (Dambrova М., Zvejniece L., Liepinsh Е., Cirule Н., Zharkova О., Veinberg G., Kalvinsh I. // Eur. J. Pharmacology. 2008. N 583. P.128-134; Veinbergs G., Vorona M., Dambrova M., Zvejniece L., Karina L., Kalvins I., Cernobrovijs A., OLAINFARM AS. Pat. LV 13630 (B). Method of preparation and use of pharmaceutically active N-carbamoylmethyl-4(R)-phenyl-2-pyrrolidinone. Дата публикации 20.12.2007), формирование асимметрического центра требуемой конфигурации на стадии синтеза соединения формулы I исключает необходимость дополнительных стадий разделения рацемических смесей, обычно используемых в производстве данных фармацевтических препаратов.This invention solves the problem of enantioselective synthesis of a key intermediate of the production of phenibut and phenotropil preparations using readily available and cheap catalyst, which provides a significant reduction in cost and simplification of the process. Since only the (R) -isomers of phenibut and phenotropil drugs possess neurotropic activity (Dambrova M., Zvejniece L., Liepinsh E., Cirule N., Zharkova O., Veinberg G., Kalvinsh I. // Eur. J. Pharmacology. 2008. N 583. P.128-134; Veinbergs G., Vorona M., Dambrova M., Zvejniece L., Karina L., Kalvins I., Cernobrovijs A., OLAINFARM AS. Pat. LV 13630 (B). Method of preparation and use of pharmaceutically active N-carbamoylmethyl-4 (R) -phenyl-2-pyrrolidinone. Published date 12/20/2007), the formation of an asymmetric center of the desired configuration at the stage of synthesis of the compound of formula I eliminates the need for additional stages of the separation of racemic mixtures, usually used in the production of data pharmaceutical preparations.

Veinberg G., Vorona М., Lebedevs A., Chernobrovijs A., Kalvinsh I. Pat. WO 2007/096314 (A2) Enzymatic resolution of racemic 3-aryl-4-aminobutyric acids. Дата публикации 30.08.2007.Veinberg G., Vorona M., Lebedevs A., Chernobrovijs A., Kalvinsh I. Pat. WO 2007/096314 (A2) Enzymatic resolution of racemic 3-aryl-4-aminobutyric acids. Date of publication 30.08.2007.

Известен ряд способов получения соединения формулы I, основанных на энантио-селективном присоединении диэтилмалоната к транс-β-нитростиролу в присутствии катализаторов - хиральных органических соединений и комплексов переходных металлов.A number of methods are known for preparing a compound of formula I based on enantio-selective addition of diethyl malonate to trans-β-nitrostyrene in the presence of catalysts - chiral organic compounds and transition metal complexes.

В литературе описаны методы получения (R)-диэтил(2-нитро-1-фенилэтил)-малоната, основанные на использовании органокатализа.The literature describes methods for the preparation of (R) diethyl (2-nitro-1-phenylethyl) malonate based on the use of organocatalysis.

В работе (Miyabe Н., Takemoto Y. // Bull. Chem. Soc. Japan. 2008. Vol.81. N 7. P.785-795) сообщается о синтезе соединения формулы I присоединением диэтилмалоната к транс-β-нитростиролу в присутствии бифункциональных хиральных производных тиомочевин. Энантиоселективность реакции составляет 35-93% в зависимости от структуры используемого органокатализатора.The work (Miyabe N., Takemoto Y. // Bull. Chem. Soc. Japan. 2008. Vol.81. N 7. P.785-795) reported the synthesis of a compound of formula I by addition of diethyl malonate to trans-β-nitrostyrene in the presence of bifunctional chiral derivatives of thioureas. The enantioselectivity of the reaction is 35-93%, depending on the structure of the used organocatalyst.

В качестве катализатора присоединения диэтилмалоната к нитростиролу использованы хиральные производные /иранс-циклогександиамин-бензимидазола (Almasi D., Alonso D.A., Gomes-Bengoa Е., Najera С. // J. Org. Chem. 2009. Vol.74. N 16. P.6163-6168). Энантиомерный избыток соединения формулы I достигает 93%.As a catalyst for the addition of diethyl malonate to nitrostyrene, chiral derivatives / Iran-cyclohexanediamine-benzimidazole (Almasi D., Alonso DA, Gomes-Bengoa E., Najera C. // J. Org. Chem. 2009. Vol. 74. N 16. P.6163-6168). The enantiomeric excess of the compound of formula I reaches 93%.

Сообщается об использовании хиральных гуанидинов (Terada М., Ube Н., Yaguchi Y. // J. Am. Chem. Soc. 2006. Vol.128. P.1454-1455) и производных цинхонидина в качестве катализаторов в синтезе соединения формулы I.The use of chiral guanidines (Terada M., Ube N., Yaguchi Y. // J. Am. Chem. Soc. 2006. Vol.128. P.1454-1455) and cichonidine derivatives as catalysts in the synthesis of the compounds of formula I is reported. .

Однако использование органокатализаторов представляется малоперспективным с точки зрения возможности реализации в промышленных условиях вследствие необходимости использования высоких концентраций катализаторов (5-20 мольн.%) и их синтетической труднодоступности. Более перспективным является использование металлокомплексного катализа: в этом случае возможно значительное снижение концентраций каталитического комплекса.However, the use of organocatalysts seems to be unpromising in terms of the possibility of implementation in an industrial environment due to the need to use high concentrations of catalysts (5-20 mol%) and their synthetic inaccessibility. The use of metal complex catalysis is more promising: in this case, a significant decrease in the concentration of the catalytic complex is possible.

В работе (Barnes D.M., Jianguo J., Fickes M.G., Fitzgerald M.A., King S.A., Morton H.E., Plagge F.A., Preskill M., Wagaw S.H., Wittenberger S.J., Zhang J. // J. Am. Chem. Soc. 2002. Vol.124. N 44. P.13097-13105) описано присоединение диэтилмалоната к транс-β-нитростиролу в присутствии катализатора, генерируемого из трифлата магния и хирального бис-оксазолина. Выход соединения формулы I составляет 92%, а энантиомерный избыток (R)-изомера 95%. Недостатком указанного способа является использование высоких концентраций катализатора (5 мольн.%).In the work (Barnes DM, Jianguo J., Fickes MG, Fitzgerald MA, King SA, Morton HE, Plagge FA, Preskill M., Wagaw SH, Wittenberger SJ, Zhang J. // J. Am. Chem. Soc. 2002. Vol.124. N 44. P.13097-13105) describes the addition of diethyl malonate to trans-β-nitrostyrene in the presence of a catalyst generated from magnesium triflate and chiral bis-oxazoline. The yield of the compound of formula I is 92%, and the enantiomeric excess of the (R) -isomer is 95%. The disadvantage of this method is the use of high concentrations of the catalyst (5 mol.%).

В публикациях (Evans D.A., Seidel D. // J. Am. Chem. Soc. 2005. Vol.127. N 28. P.9958-9959 и Evans D.A., Mito S., Seidel D. // J. Am. Chem. Soc. 2007. Vol.129. N 37. P.11583-11592) сообщается об использовании комплекса никеля (II) с (R,R)-N,N'-дибензилциклогексан-1,2-диамином в катализе присоединения диэтилмалоната к транс-β-нитростиролу. Выход продукта присоединения (5)-диэтил(2-нитро-1-фенилэтил)малоната 99%, энантиомерный избыток 95%. Концентрация катализатора составила 2 мольн.% по отношению к нитростиролу, время реакции 4 ч. Описанный авторами работ способ относится к получению (S)-изомера соединения I, в то время как для синтеза фармацевтических препаратов фенибут и фенотропил необходимо использование (R)-изомера соединения I.In publications (Evans DA, Seidel D. // J. Am. Chem. Soc. 2005. Vol.127. N 28. P.9958-9959 and Evans DA, Mito S., Seidel D. // J. Am. Chem. Soc. 2007. Vol.129. N 37. P.11583-11592) reported the use of a complex of nickel (II) with (R, R) -N, N'-dibenzylcyclohexane-1,2-diamine in the catalysis of diethyl malonate addition to trans-β-nitrostyrene. The yield of the product of addition of (5) diethyl (2-nitro-1-phenylethyl) malonate is 99%, an enantiomeric excess of 95%. The concentration of the catalyst was 2 mol% with respect to nitrostyrene, the reaction time was 4 hours. The method described by the authors of the work relates to the production of the (S) -isomer of compound I, while the synthesis of pharmaceutical preparations of phenibut and phenotropyl requires the use of (R) -isomer compound I.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения оптически активных нитро- и цианосоединений присоединением 1,3-дикарбонильных соединений к непредельным нитро- и цианопроизводным в присутствии ареновых комплексов рутения с сульфамидными лигандами на основе (R,R)- и (S,S)-1,2-дифенилэтилендиамина.The closest in technical essence to the claimed method is a method for producing optically active nitro and cyano compounds by addition of 1,3-dicarbonyl compounds to unsaturated nitro and cyano derivatives in the presence of areene complexes of ruthenium with sulfamide ligands based on (R, R) - and (S, S) -1,2-diphenylethylenediamine.

Watanabe М., Murata К., Ikariya Т. Pat. US 2005/0101787 Al. Process for preparing optically active nitro compounds and cyano compounds, дата публикации 12.05.2005. Описанный в Pat. US 2005/0101787 A1 способ получения соединения формулы I заключается в том, что [(S,S)-N-(пентаметилбензолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамин](гексаметилбензол)рутений (0.02 ммоль), транс-β-нитростирол (1.0 ммоль), диэтил-малонат (1.0 ммоль) и 1 мл толуола помещали в сосуд Шленка емкостью 20 мл, заполненный аргоном, и реакционную смесь перемешивали при -20°C в течение 48 ч. Продукт реакции выделяли флэш-хроматографией на силикагеле с использованием элюента гексан/ацетон 80:20. Выход соединения I составил 89%, а энантиомерный избыток (R)-изомера 93%.Watanabe M., Murata K., Ikariya T. Pat. US 2005/0101787 Al. Process for preparing optically active nitro compounds and cyano compounds, publication date 05/12/2005. Described in Pat. US 2005/0101787 A1 A process for preparing a compound of formula I is that [(S, S) -N- (pentamethylbenzenesulfonyl) -1,2-diphenylethylenediamine] (hexamethylbenzene) ruthenium (0.02 mmol), trans-β-nitrostyrene (1.0 mmol), diethyl malonate (1.0 mmol) and 1 ml of toluene were placed in a 20 ml Schlenk vessel filled with argon, and the reaction mixture was stirred at -20 ° C for 48 hours. The reaction product was isolated by flash chromatography on silica gel using eluent hexane / acetone 80:20. The yield of compound I was 89%, and the enantiomeric excess of the (R) -isomer was 93%.

Указанный способ обладает целым рядом существенных недостатков:The specified method has a number of significant disadvantages:

1. Использование дорогостоящих комплексов рутения в концентрациях 2 мольн. %.1. The use of expensive complexes of ruthenium in concentrations of 2 mol. %

2. Использование труднодоступного хирального лиганда - (S,S)-N-(пентаметилбензолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамина.2. The use of the inaccessible chiral ligand - (S, S) -N- (pentamethylbenzenesulfonyl) -1,2-diphenylethylenediamine.

3. Длительность процесса (48 ч) и необходимость его проведения в инертной атмосфере с использованием специального оборудования, что обусловлено чувствительностью катализатора к кислороду воздуха..3. The duration of the process (48 h) and the need for its implementation in an inert atmosphere using special equipment, which is due to the sensitivity of the catalyst to oxygen.

Технический результат - получение соединения формулы I с энантиомерным избытком 97% с использованием дешевого и легкодоступного комплекса никеля (II) с хиральным диамином, устойчивым к кислороду и влаге воздуха, упрощение и удешевление технологического процесса.EFFECT: obtaining a compound of formula I with an enantiomeric excess of 97% using a cheap and readily available complex of nickel (II) with a chiral diamine resistant to oxygen and moisture, simplification and cost reduction of the technological process.

Технический результат достигается тем, что катализатор представляет собой комплекс никеля (II) формулы II с (S,S)-N,N'-ди(2,4,6-триметилбензил)циклогексан-1,2-диамином, концентрация катализатора формулы II составляет 0.1-1 мольн. % по отношению к субстрату - транс-β-нитростиролу, температура реакции составляет 25-50°C, а время реакции 4-24 ч, катализатор формулы II может быть получен in situ, минуя стадии выделения и очистки каталитического комплекса.The technical result is achieved in that the catalyst is a complex of nickel (II) of formula II with (S, S) -N, N'-di (2,4,6-trimethylbenzyl) cyclohexane-1,2-diamine, the concentration of the catalyst of formula II is 0.1-1 mol. % with respect to the substrate, trans-β-nitrostyrene, the reaction temperature is 25-50 ° C, and the reaction time is 4-24 hours, the catalyst of formula II can be obtained in situ, bypassing the stages of separation and purification of the catalytic complex.

Отличительные признаки:Features:

1. Использование в качестве катализатора хирального комплекса никеля - дихлоро-бис[(S,S)-N,N'-ди(2,4,6-триметилбензил)циклогексан-1,2-диамин]никеля (II).1. The use of nickel as a catalyst for the chiral complex of dichloro-bis [(S, S) -N, N'-di (2,4,6-trimethylbenzyl) cyclohexane-1,2-diamine] nickel (II).

2. Уменьшение концентрации катализатора до 0.1 мольн.%.2. The decrease in the concentration of the catalyst to 0.1 mol.%.

3. Уменьшение времени проведения реакции.3. Reducing the reaction time.

4. Возможность проведения реакции на воздухе и при температуре 25-50°C.4. The possibility of carrying out the reaction in air and at a temperature of 25-50 ° C.

5. Возможность получения катализатора in situ.5. The ability to obtain a catalyst in situ.

Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества.The claimed invention has the following advantages.

Удешевление производства за счет применения в качестве катализатора энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к нитростиролу комплекса никеля и отказа от использования дорогостоящих и труднодоступных комплексов рутения.Cheaper production due to the use of enantioselective addition of diethyl malonate to nickel nitrostyrene as a catalyst and the elimination of the use of expensive and inaccessible ruthenium complexes.

Упрощения технологического процесса за счет применения в качестве хирального лиганда для приготовления катализатора легкодоступного (S',S)-N,N'-ди(2,4,6-триметилбензил)циклогексан-1,2-диамина, возможности проведения реакции без использования инертной атмосферы и при комнатной температуре.The simplification of the process due to the use of readily available (S ', S) -N, N'-di (2,4,6-trimethylbenzyl) cyclohexane-1,2-diamine as a chiral ligand for the preparation of the reaction without the use of an inert atmosphere and at room temperature.

Возможность приготовления катализатора in situ, что исключает дополнительные стадии выделения и очистки каталитического комплекса.The possibility of preparing the catalyst in situ, which eliminates the additional stages of separation and purification of the catalytic complex.

Примеры выполнения способаExamples of the method

Спектры ЯМР регистрировали на приборе Jeol JNM-ECX400 с использованием растворителя CDCl₃ [399.78 (¹H) и 100.53 МГц (¹³С)]. Измерения проводили без использования дополнительных эталонов с привязкой частоты к сигналу дейтерированного растворителя.NMR spectra were recorded on a Jeol JNM-ECX400 instrument using a CDCl ₃ solvent [399.78 ( ¹ H) and 100.53 MHz ( ¹³ C)]. The measurements were carried out without the use of additional standards with frequency reference to the signal of a deuterated solvent.

Масс-спектры синтезированных соединений получены на хроматомасс-спектрометре Finnigan Trace DCQ с использованием капиллярной колонки ВРХ-5 30×0.32 компании SGE при энергии ионизирующих электронов 70 эВ.Mass spectra of the synthesized compounds were obtained on a Finnigan Trace DCQ chromatomass spectrometer using a SGE capillary column BPX-5 30 × 0.32 at an ionizing electron energy of 70 eV.

Энантиомерный состав продуктов реакции определен методом ВЭЖХ с использованием колонки с неподвижной хиральной фазой Chiralcel AD. Условия анализа для соединения формулы I: элюент гексан: изопропанол (95:5), расход 1.0 мл/мин. Время выхода (R)-изомера t_r=18.5 мин, (S)-изомера t_r=43.1 мин.The enantiomeric composition of the reaction products was determined by HPLC using a fixed chiral phase column Chiralcel AD. Analysis conditions for the compound of formula I: eluent hexane: isopropanol (95: 5), flow rate 1.0 ml / min. The exit time of the (R) -isomer t _r = 18.5 min, the (S) -isomer t _r = 43.1 min.

Определение удельных углов вращения проводилось на поляриметре Rudolph Research Analitical.The specific angles of rotation were determined using a Rudolph Research Analitical polarimeter.

Пример 1Example 1

201 мг (0.532 ммоль) (S,S)-N,N'-ди(2,4,6-триметилбензил)циклогексан-1,2-диамина и 54.0 мг (0.247 ммоль) бромида никеля (II) кипятили в 5 мл ацетонитрила в течение 12 ч. Растворитель упаривали в вакууме, а остаток растворяли в 20 мл хлористого метилена. Полученный раствор фильтровали от незначительной взвеси, упаривали хлористый метилен, и полученный комплекс перекристаллизовывали из 5 мл диэтилового эфира при температуре -10°C. Выход: 90 мг (37.3%). [α]_D ²⁰ - 12.65° (c 0.03, CHCl₃). Найдено, %: C 63.95, H 7.83, N 5.69; C₅₂H₇₆Br₂N₄Ni; вычислено, %: C 64.01, H 7.85, N 5.74. ИК, см^-1: 3298, 3001, 2921, 2855, 2809, 2765, 2346, 1614, 1580, 1481, 1459, 1440, 1374, 1350, 1336, 1109, 1049, 845. 3298, 3001, 2921, 2855, 2809, 2765, 2346, 1614, 1580, 1481, 1459, 1440, 1374, 1350, 1336,1109,1049, 845.201 mg (0.532 mmol) of (S, S) -N, N'-di (2,4,6-trimethylbenzyl) cyclohexane-1,2-diamine and 54.0 mg (0.247 mmol) of nickel (II) bromide were boiled in 5 ml acetonitrile for 12 hours. The solvent was evaporated in vacuo, and the residue was dissolved in 20 ml of methylene chloride. The resulting solution was filtered from a slight suspension, methylene chloride was evaporated, and the resulting complex was recrystallized from 5 ml of diethyl ether at a temperature of -10 ° C. Yield: 90 mg (37.3%). [α] _D ²⁰ - 12.65 ° (c 0.03, CHCl ₃ ). Found,%: C 63.95, H 7.83, N 5.69; C ₅₂ H ₇₆ Br ₂ N ₄ Ni; calculated,%: C 64.01, H 7.85, N 5.74. IR, cm ^-1 : 3298, 3001, 2921, 2855, 2809, 2765, 2346, 1614, 1580, 1481, 1459, 1440, 1374, 1350, 1336, 1109, 1049, 845. 3298, 3001, 2921, 2855, 2809, 2765, 2346, 1614, 1580, 1481, 1459, 1440, 1374, 1350, 1336.1109.1049, 845.

Пример 2Example 2

757 мг (2.0 ммоль) (S,S)-N,N'-ди(2,4,6-триметилбензил)циклогексан-1,2-диамина и 273 мг (1.0 ммоль) тригидрата бромида никеля (II) растворяли в 10 мл метанола, раствор выдерживали в течение 1 ч, и полученный 0.1 М раствор катализатора использовали для проведения реакции (см. примеры 5, 6).757 mg (2.0 mmol) of (S, S) -N, N'-di (2,4,6-trimethylbenzyl) cyclohexane-1,2-diamine and 273 mg (1.0 mmol) of nickel (II) bromide trihydrate were dissolved in 10 ml of methanol, the solution was kept for 1 h, and the obtained 0.1 M catalyst solution was used for the reaction (see examples 5, 6).

Пример 3Example 3

К раствору 0.37 г (2.5 ммоль) транс-β-нитростирола и 0.48 г (0.455 мл, 3.0 ммоль) диэтилмалоната в 1.68 мл толуола добавляли 24.4 мг (0.025 ммоль, 1 мольн. % по отношению к нитростиролу) катализатора формулы II. Реакционную смесь выдерживали при температуре 25°C в течение 4 ч. Продукт реакции выделяли флэш-хроматографией на силикагеле. Выход: 0.69 г (89.2%). [α]_D ²³ - 7.3 (c 1.07, CHCl₃). Энантиомерный избыток (R)-изомера 97.0% (по данным ВЭЖХ). ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.03 т.(3H, J 7.1 Гц), 1.25 т.(3H, J 7.1 Гц), 3.82 д. (1Н, J 9.0 Гц), 4.01 кв. (2Н, J 7.1 Гц), 4.21 м. (3H), 4.86 д.д. (1Н, J 9.5, 13.2 Гц), 4.92 д.д. (1Н, J 13.2, 4.7 Гц), 7.23 - 7.34 м. (5Н). ЯМР ¹³С, δ, м. д.: 13.6,13.9,42.9, 54.9, 61.8,62.1, 77.6,127.9,128.3, 128.8,136.2,166.7, 167.4. Масс-спектр m/z (I_отн): 309 [М]+, 263 (12), 218 (12), 190 (13), 189 (100), 171 (58), 161 (56), 145 (30), 133 (22), 131 (20), 117 (28), 115 (70), 105 (15), 104 (55), 103 (34), 91 (26), 78 (15), 77 (20).To a solution of 0.37 g (2.5 mmol) of trans-β-nitrostyrene and 0.48 g (0.455 ml, 3.0 mmol) of diethyl malonate in 1.68 ml of toluene was added 24.4 mg (0.025 mmol, 1 mol% with respect to nitrostyrene) of the catalyst of formula II. The reaction mixture was kept at 25 ° C for 4 hours. The reaction product was isolated by flash chromatography on silica gel. Yield: 0.69 g (89.2%). [α] _D ²³ - 7.3 (c 1.07, CHCl ₃ ). The enantiomeric excess of the (R) -isomer is 97.0% (according to HPLC). ¹ H NMR, δ, ppm: 1.03 t. (3H, J 7.1 Hz), 1.25 t. (3H, J 7.1 Hz), 3.82 d. (1H, J 9.0 Hz), 4.01 sq. (2H, J 7.1 Hz), 4.21 m. (3H), 4.86 dd. (1H, J 9.5, 13.2 Hz), 4.92 dd. (1H, J 13.2, 4.7 Hz), 7.23 - 7.34 m. (5H). ¹³ C NMR, δ, ppm: 13.6,13.9,42.9, 54.9, 61.8,62.1, 77.6,127.9,128.3, 128.8,136.2,166.7, 167.4. Mass spectrum m / z ( _Irel ): 309 [M] +, 263 (12), 218 (12), 190 (13), 189 (100), 171 (58), 161 (56), 145 (30 ), 133 (22), 131 (20), 117 (28), 115 (70), 105 (15), 104 (55), 103 (34), 91 (26), 78 (15), 77 (20 )

Пример 4Example 4

К раствору 3.15 г (21.1 ммоль) транс-β-нитростирола и 4.05 г (25.3 ммоль) диэтилмалоната в 14 мл толуола добавляли 20.6 мг (0.0211 ммоль, 0.1 мольн. % по отношению к нитростиролу) катализатора формулы II. Реакционную смесь выдерживали при температуре 50°C в течение 24 ч. Продукт реакции выделяли флэш-хроматографией на силикагеле. Выход: 6.15 г (94.3%). Энантиомерный избыток (R)-изомера 97.0% (по данным ВЭЖХ).To a solution of 3.15 g (21.1 mmol) of trans-β-nitrostyrene and 4.05 g (25.3 mmol) of diethyl malonate in 14 ml of toluene was added 20.6 mg (0.0211 mmol, 0.1 mol% with respect to nitrostyrene) of the catalyst of formula II. The reaction mixture was kept at 50 ° C. for 24 hours. The reaction product was isolated by flash chromatography on silica gel. Yield: 6.15 g (94.3%). The enantiomeric excess of the (R) -isomer is 97.0% (according to HPLC).

Пример 5Example 5

К раствору 0.37 г (2.5 ммоль) транс-β-нитростирола и 0.48 г (0.455 мл, 3.0 ммоль) диэтилмалоната в 1.68 мл толуола добавляли 25 мкл 0.1 М раствора катализатора (0.1 мольн. % металлокомплекса по отношению к нитростиролу). Реакционную смесь выдерживали при температуре 50°C в течение 24 ч. Продукт реакции выделяли флэш-хроматографией на силикагеле. Выход: 0.69 г (89.0%). Энантиомерный избыток (R)-изомера 97.0% (по данным ВЭЖХ).To a solution of 0.37 g (2.5 mmol) of trans-β-nitrostyrene and 0.48 g (0.455 ml, 3.0 mmol) of diethyl malonate in 1.68 ml of toluene, 25 μl of a 0.1 M catalyst solution (0.1 mol% metal complex with respect to nitrostyrene) was added. The reaction mixture was kept at 50 ° C. for 24 hours. The reaction product was isolated by flash chromatography on silica gel. Yield: 0.69 g (89.0%). The enantiomeric excess of the (R) -isomer is 97.0% (according to HPLC).

Пример 6Example 6

К раствору 37.0 г (0.25 моль) транс-β-нитростирола и 48.0 г (0.30 моль) диэтилмалоната в 170 мл толуола добавляли 2.5 мл 0.1 М раствора катализатора (0.1 мольн. % металлоком-плекса по отношению к нитростиролу). Реакционную смесь выдерживали при температуре 50°C в течение 24 ч. Толуол отгоняли в вакууме. Продукт реакции выделяли флэш-хроматографией на силикагеле. Выход: 75.2 г (97.2%). Энантиомерный избыток (R)-изомера 97.0% (по данным ВЭЖХ).To a solution of 37.0 g (0.25 mol) of trans-β-nitrostyrene and 48.0 g (0.30 mol) of diethyl malonate in 170 ml of toluene, 2.5 ml of a 0.1 M catalyst solution (0.1 mol% metallocomplex relative to nitrostyrene) was added. The reaction mixture was kept at 50 ° C for 24 hours. Toluene was distilled off in vacuo. The reaction product was isolated by flash chromatography on silica gel. Yield: 75.2 g (97.2%). The enantiomeric excess of the (R) -isomer is 97.0% (according to HPLC).

Claims (4)

1. Способ энантиоселективного синтеза (R)-диэтил(2-нитро-1-фенилэтил)малоната в присутствии комплекса никеля

путем энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к транс-β-нитростиролу в присутствии хирального катализатора, отличающийся тем, что катализатор представляет собой комплекс никеля(II) формулы II с (S,S)-N,N'-ди(2,4,6-триметилбензил)циклогексан-1,2-диамином

1. The method of enantioselective synthesis of (R) -diethyl (2-nitro-1-phenylethyl) malonate in the presence of a Nickel complex

by enantioselective addition of diethyl malonate to trans-β-nitrostyrene in the presence of a chiral catalyst, characterized in that the catalyst is a nickel (II) complex of formula II with (S, S) -N, N'-di (2,4,6-trimethylbenzyl ) cyclohexane-1,2-diamine

2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что концентрация катализатора формулы II составляет 0,1-1 мол.% по отношению к субстрату - транс-β-нитростиролу.2. The production method according to claim 1, characterized in that the concentration of the catalyst of formula II is 0.1-1 mol.% With respect to the substrate - trans-β-nitrostyrene. 3. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что температура реакции составляет 25-50°С, а время реакции 4-24 ч.3. The production method according to claim 1, characterized in that the reaction temperature is 25-50 ° C, and the reaction time is 4-24 hours. 4. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что катализатор формулы II может быть получен in situ, минуя стадии выделения и очистки каталитического комплекса. 4. The production method according to claim 1, characterized in that the catalyst of formula II can be obtained in situ, bypassing the stage of separation and purification of the catalytic complex.