RU2486519C1 - Способ прогнозирования преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода - Google Patents
Способ прогнозирования преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода Download PDFInfo
- Publication number
- RU2486519C1 RU2486519C1 RU2011146149/15A RU2011146149A RU2486519C1 RU 2486519 C1 RU2486519 C1 RU 2486519C1 RU 2011146149/15 A RU2011146149/15 A RU 2011146149/15A RU 2011146149 A RU2011146149 A RU 2011146149A RU 2486519 C1 RU2486519 C1 RU 2486519C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ifn
- birth
- premature birth
- intrauterine infection
- pregnancy
- Prior art date
Links
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Изобретение относится к акушерству и предназначено для прогнозирования преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода. Сущность способа состоит в том, что у беременных исследуют цельную венозную кровь. После специфической индукции методом биологического титрования определяют выработку интерферона α (ИФН-α) и ИФН-γ. При соотношении активности ИФН-α/ИФН-γ более 5 прогнозируют преждевременные роды и внутриутробное инфицирование плода. Использование заявленного способа обеспечивает повышение точности прогнозирования преждевременных родов с возможностью выбора адекватного профилактического лечения. 3 пр.
Description
Изобретение относится к акушерству и, в частности, касается прогнозирования преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода.
По современным представлениям более 40% преждевременных родов происходят вследствие микробной инвазии амниотической полости, а при развитии преждевременной родовой деятельности до 30 недель роль вирусной и бактериальной инфекции достигает 80% (Shim SS, Romero R, Hong JS, Park CW, Jun JK, Kim BI, Yoon BH. Clinical significance of ihtra-amniotic inflammation in patients with preterm premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol. 2004 Oct; 191(4): 1339-1145; 51; 69; Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок. М., ГЭОТАР-Медиа, 2006).
Несмотря на разработку новых токолитических препаратов, частота преждевременных родов не имеет четкой тенденции к снижению и даже возрастает.
Оценить вероятность наступления преждевременных родов очень сложно. Поэтому прогнозирование преждевременных родов позволит вовремя начать патогенетическую превентивную терапию с целью профилактики реализации внутриутробной инфекции у плода.
Известно, что во время физиологически протекающей беременности происходит суппрессия адаптивного иммунитета, сопровождающаяся активацией врожденного иммунитета (Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Ганковская О.А. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет, М., «ГЭОТАР-Медиа», 2007, стр.176). Специфическое иммунное равновесие в организме беременной женщины позволяет ограждать от иммунной агрессии генетически чужеродный плод, сохраняя при этом защиту от инфекционных агентов. В случае недостаточной активации врожденного иммунитета при беременности организм женщины становится более уязвимым для инфекции, что влечет за собой внутриутробное инфицирование плода и невынашивание беременности.
Таким образом, выявление дефектов в системе врожденного иммунитета может помочь не только в прогнозировании преждевременных родов, но и в выборе метода специфической коррекции.
Известен способ прогнозирования преждевременных родов инфекционного генеза путем определения экспрессии гена Toll-подобного рецептора-2 (TLR-2) в слизистой цервикального канала (Ганковская Л.В., Макаров О.В., Бахарева И.В., Ганковская О.А., Романовская В.В. Способ прогнозирования преждевременных родов, RU 2334233, 20.09.08.), однако данный способ требует забора эпителия слизистой оболочки цервикального канала, что может быть нежелательным при угрозе преждевременных родов. Этот способ принят за ближайший аналог.
Интерфероны (ИФН) - общее название, под которым в настоящее время объединяют ряд белков со сходными свойствами, образующиеся в клетках в ответ на на вирусную инфекцию. Благодаря интерферонам клетки становятся невосприимчивыми к вирусу. Наиболее изученным свойством интерферона является его способность препятствовать размножению вирусов.
Нами была поставлена задача поиска прогностических факторов для преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода. В качестве материала для исследования была использована венозная кровь 1 мл в связи с легкостью получения материала, отсутствия необходимости введения инструментов во влагалище, нежелательного при угрозе прерывания беременности.
Задача изобретения - усовершенствование способа прогнозирования преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода для определения оптимальной тактики ведения беременных группы высокого инфекционного риска.
Техническим результатом предлагаемого способа является повышение точности прогнозирования преждевременных родов с возможностью выбора адекватного профилактического лечения.
Технический результат достигается за счет определения способности клеток крови пациента к продукции интерферона (ИФН)-α и ИФН-γ, тестируемых биологическим методом.
Было обследовано 40 беременных, поступивших в родильный дом с диагнозом «Угроза преждевременных родов» в сроках 28-32 недели беременности, у которых было выявлено носительство урогенитальных инфекций, и 20 здоровых небеременных женщин (контроль). Из 40 женщин основной группы 20 родили преждевременно, остальные 20 благополучно доносили беременность до срока. При изучении интерфероновой реакции лейкоцитов были получены следующие результаты. Способность к продукции ИФН-α у беременных, родивших преждевременно, была выше, чем у здоровых беременных (35,5±11,6 Ед/мл по сравнению с 25,5±5,4 Ед/мл). Способность к продукции ИФН-γ у беременных, родивших преждевременно, напротив была понижена (5,1±2,4 Ед/мл и 14,9=11,6 Ед/мл, соответственно, p<0,05 по критерию Манна-Уитни). Соотношение титров ИФН-α и ИФН-γ, таким образом, у беременных, родивших преждевременно, в среднем составило 9,7±3,2 по сравнению с 3,2±1,4 у родивших в срок, p<0,05 по критерию Манна-Уитни. Полученные данные позволяют использовать полученные цифровые соотношения титров ИФН-α и ИФН-γ для прогнозирования преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода.
Способ осуществляли следующим образом. Венозную кровь беременных в сроках 28-32 недели получали путем пункции локтевой вены. Далее индивидуально определяли способность к продукции ИФН-α и ИФН-γ биологическим методом тестирования ИФН статуса пациента (Ершов Ф.И., Григорян С.С., Готовцева Е.П. Интерфероновый статус в норме и при различных заболеваниях. // В кн.: Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. - М. - 1996. - С. 135-146.). Далее подсчитывали соотношение активности ИФН-α и ИФН-γ. При соотношении активности более 5 прогнозировали преждевременные роды.
Заявленный способ поясняется на следующих конкретных примерах.
Пример 1 (носитель урогенитальной инфекции, преждевременные роды)
Беременная М., 30 лет, с диагнозом: I преждевременные роды в сроке 33-34 недели. Дефект плаценты. Эпидуральная анестезия. Ручное обследование стенок полости матки. Эпизиотомия. Осмотр родовых путей. Эпизиорафия.
На учете в ЖК состояла с 9 недель беременности. Соматические заболевания: хр. тонзиллит (ремиссия). Менструальная функция с 14 лет, регулярная через 28 дней по 5 дней. При обследовании методом ИФА амбулаторно во время беременности выявлено носительство ВПГ и ЦМВ. Данная беременность 3-я, наступила самопроизвольно, в анамнезе 2 медицинских аборта без осложнений. Беременность осложнилась ОРВИ с повышением температуры до 38°С в первом триместре угрозой выкидыша. Поступила в стационар в сроке 32 недели беременности с диагнозом «Угроза преждевременных родов». При поступлении взята кровь для исследования ИФН статуса с определением продукции ИФН-α и ИФН-γ. Несмотря на проведение сохраняющей терапии, в сроке 33-34 недель развилась родовая деятельность. Роды проведены под эпидуральной анестезией. Продолжительность родов 5 часов 20 минут, безводный промежуток 3 часа. Родилась живая недоношенная девочка 1980 г, 45 см, с оценкой по шкале Апгар на 1 минуте 7 баллов, на 5 минуте 8 баллов. Ребенок находился в детском отделении с диагнозом «СДР, гипоксически-ишемическое поражение ЦНС. Церебральная гипоксия 1 степени. Недостаточность питания». Женщина выписана на 5 сутки после проведения курса антибактериальной терапии. Ребенок переведен на второй этап выхаживания.
Определение продукции ИФН проводили в трех повторностях в 96-луночных круглодонных планшетах, в которые вносили по 20 мкл цельной крови (независимо от формулы крови) в 160 мкл среды RPMI-1640 (ПанЭко, Москва), содержащая 2 мМ L-глутамина, 50 мкМ 2-меркаптоэтанола (Serva, США), 160 мкг/мл гентамицина, 10 млМ HEPES буфера, 10% инактифированной ТЭС (с глютамином и антибиотиками). В определенной последовательности вносили среду RPMI-1640, затем вирус болезни Ньюкасла (ВБН) в дозе 4-6 lg ТЦИД50 (тканевая цитопатическая доза) для определения титров ИФН-α или один из стандартных митогенов (стафилококковый энтеротоксин А-СЭА в дозе 1-7 мкг/мл, фитогемагглютинин - ФГА в дозе 5 мкг/мл, конканавалин А-КонА в дозе 250 мкг/мл) для определения титров ИФН-γ. Планшеты инкубировали 24 час в СO2-инкубаторе при 37°С. Через 24 часа инкубации в СO2-инкубаторе при 37°С надосадочная жидкость тестировались на наличие ИФН методом биологического титрования.
Титрование ИФН проводили в 96-луночных плоскодонных планшетах с культурой диплоидных фибробластов человека (ДФЧ), выращенных в ростовой среде до образования монослоя. В качестве индикаторного тест-вируса использовали вирус энцефаломиокардита мышей (ВЭМК). За единицу активности ИФН (Ед/мл) принимали величину, обратную его максимальному разведению, которая защищала 50% клеток от цитопатического действия 100 ТЦД50 вируса.
У данной пациентки показатель индуцированной продукции ИФН-α составил 40 Ед/мл, а ИФН-γ - 2 Ед/мл. Соотношение ИФН-α/ИФН-γ=20 (более 5 - преждевременные роды)
Пример 2 (носитель УГИ, срочные роды)
Беременная П., 31 года, с диагнозом: II срочные роды. Осмотр родовых путей.
На учете в ЖК состояла с 10 недель беременности. Соматические заболевания: хр. холецистит (ремиссия). Менструальная функция с 13 лет, регулярная через 30 дней по 5 дней. При обследовании методом ИФА амбулаторно во время беременности выявлено носительство ВПГ и ЦМВ. Данная беременность 4-я, в анамнезе 1 срочные роды без особенностей и 2 медицинских аборта без осложнений. Беременность протекала без осложнений. Роды начались самопроизвольно. Продолжительность родов 6 часов, безводный промежуток 2 часа. Родился живой доношенный мальчик 2970 г, 50 см, с оценкой по шкале Апгар на 1 минуте 8 баллов, на 5 минуте 9 баллов. Ребенок выписан вместе с матерью на 4 сутки после родов.
У данной пациентки показатель способности к продукции ИФН-α составил 40 Ед/мл, а ИФН-γ - 32 Ед/мл. Соотношение ИФН-α/ИФН-γ=1,25 (менее 5 - своевременные роды).
Пример 3 (здоровая беременная, контрольная группа)
Беременная Ж., 22 лет, с диагнозом: III срочные роды. Осмотр родовых путей.
На учете в ЖК состояла с 11 недель беременности. Соматические заболевания: в. оспа, краснуха, хр. пиелонефрит. Менструальная функция с 13 лет, регулярная через 28 дней по 5 дней. При обследовании методом ИФА инфекций не обнаружено. Данная беременность 4-я, наступила самопроизвольно, в анамнезе 2 срочных родов без особенностей и 1 медикаментозный аборт без осложнений. Беременность осложнилась токсикозом 1 половины, анемией. Поступила в стационар в сроке 38-39 недель беременности в родах. Продолжительность родов 5 часов 10 минут, безводный промежуток 2 часа. Родилась живая доношенная девочка 3210 г, 50 см, с оценкой по шкале Апгар на 1 минуте 8 баллов, на 5 минуте 9 баллов. Ребенок выписан вместе с матерью на 4 сутки.
У данной пациентки показатель способности к продукции ИФН-α составил 40 Ед/мл, а ИФН-γ - 16 Ед/мл. Соотношение ИФН-α/ИФН-γ=2,5 (менее 5 - своевременные роды).
Предложенный способ удобен в применении и высоко информативен. Заявленное изобретение позволит осуществлять прогнозирование преждевременных родов и отбор пациенток для профилактической терапии с помощью конкретного критерия. Использование данного изобретения будет способствовать более объективному прогнозированию преждевременных родов и выявлению отклонений в работе иммунной системы для подбора таргетной терапии.
Claims (1)
- Способ прогнозирования преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода, включающий исследование крови, отличающийся тем, что после специфической индукции в крови биологическим методом определяли титры интерферона (ИФН)-α, и ИФН-γ и при соотношении активности ИФН-α/ИФН-γ более 5 прогнозировали преждевременные роды и внутриутробное инфицирование плода.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011146149/15A RU2486519C1 (ru) | 2011-11-15 | 2011-11-15 | Способ прогнозирования преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011146149/15A RU2486519C1 (ru) | 2011-11-15 | 2011-11-15 | Способ прогнозирования преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011146149A RU2011146149A (ru) | 2013-05-20 |
RU2486519C1 true RU2486519C1 (ru) | 2013-06-27 |
Family
ID=48702365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011146149/15A RU2486519C1 (ru) | 2011-11-15 | 2011-11-15 | Способ прогнозирования преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2486519C1 (ru) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2620153C1 (ru) * | 2016-02-10 | 2017-05-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Прогнозирование преждевременных родов по профилю экспрессии генов врожденного иммунитета в клетках цервикального канала |
RU2626510C1 (ru) * | 2016-01-11 | 2017-07-28 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования преждевременных родов |
RU2645093C1 (ru) * | 2017-04-06 | 2018-02-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Прогнозирование преждевременных родов путем определения каталазной активности в плазме периферической крови |
RU2673152C1 (ru) * | 2018-02-12 | 2018-11-22 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России) | Способ прогнозирования преждевременных родов при внутриутробном инфицировании плода и отсутствии пороков конотрункуса |
RU2724013C2 (ru) * | 2015-06-19 | 2020-06-18 | Сера Прогностикс, Инк. | Пары биологических маркеров для предсказания преждевременных родов |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2103693C1 (ru) * | 1996-07-19 | 1998-01-27 | Ивановский научно-исследовательский институт им.В.Н.Городкова МЗ и МП РФ | Способ прогнозирования угрожающих преждевременных родов |
RU2238559C1 (ru) * | 2003-02-10 | 2004-10-20 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН | Способ прогноза исхода беременности у женщин из группы риска по внутриутробному инфицированию плода |
RU2281504C2 (ru) * | 2004-09-15 | 2006-08-10 | Ростовский НИИ акушерства и педиатрии МЗ РФ | Способ прогнозирования угрозы прерывания беременности при урогенитальной инфекции |
RU2334233C1 (ru) * | 2006-12-14 | 2008-09-20 | Людмила Викторовна Ганковская | Способ прогнозирования преждевременных родов при урогенитальной инфекции |
RU2408014C2 (ru) * | 2009-03-10 | 2010-12-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" | Способ прогнозирования преждевременных родов инфекционного генеза |
WO2011071893A1 (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Cedars-Sinai Medical Center | Diagnostic biomarker to identify women at risk for preterm delivery |
RU2431844C1 (ru) * | 2010-07-12 | 2011-10-20 | Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ прогнозирования состояния плода при беременности, осложненной многоводием и наличием в крови антител класса g k chlamydia trachomatis |
-
2011
- 2011-11-15 RU RU2011146149/15A patent/RU2486519C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2103693C1 (ru) * | 1996-07-19 | 1998-01-27 | Ивановский научно-исследовательский институт им.В.Н.Городкова МЗ и МП РФ | Способ прогнозирования угрожающих преждевременных родов |
RU2238559C1 (ru) * | 2003-02-10 | 2004-10-20 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН | Способ прогноза исхода беременности у женщин из группы риска по внутриутробному инфицированию плода |
RU2281504C2 (ru) * | 2004-09-15 | 2006-08-10 | Ростовский НИИ акушерства и педиатрии МЗ РФ | Способ прогнозирования угрозы прерывания беременности при урогенитальной инфекции |
RU2334233C1 (ru) * | 2006-12-14 | 2008-09-20 | Людмила Викторовна Ганковская | Способ прогнозирования преждевременных родов при урогенитальной инфекции |
RU2408014C2 (ru) * | 2009-03-10 | 2010-12-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" | Способ прогнозирования преждевременных родов инфекционного генеза |
WO2011071893A1 (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Cedars-Sinai Medical Center | Diagnostic biomarker to identify women at risk for preterm delivery |
RU2431844C1 (ru) * | 2010-07-12 | 2011-10-20 | Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ прогнозирования состояния плода при беременности, осложненной многоводием и наличием в крови антител класса g k chlamydia trachomatis |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2724013C2 (ru) * | 2015-06-19 | 2020-06-18 | Сера Прогностикс, Инк. | Пары биологических маркеров для предсказания преждевременных родов |
US11987846B2 (en) | 2015-06-19 | 2024-05-21 | Sera Prognostics, Inc. | Biomarker pairs for predicting preterm birth |
RU2626510C1 (ru) * | 2016-01-11 | 2017-07-28 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования преждевременных родов |
RU2620153C1 (ru) * | 2016-02-10 | 2017-05-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Прогнозирование преждевременных родов по профилю экспрессии генов врожденного иммунитета в клетках цервикального канала |
RU2645093C1 (ru) * | 2017-04-06 | 2018-02-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Прогнозирование преждевременных родов путем определения каталазной активности в плазме периферической крови |
RU2673152C1 (ru) * | 2018-02-12 | 2018-11-22 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России) | Способ прогнозирования преждевременных родов при внутриутробном инфицировании плода и отсутствии пороков конотрункуса |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2011146149A (ru) | 2013-05-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Wong et al. | Pregnancy and perinatal outcomes of women with severe acute respiratory syndrome | |
Tafari et al. | Mycoplasma T strains and perinatal death | |
RU2486519C1 (ru) | Способ прогнозирования преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода | |
Pallasmaa | Cesarean section-short term maternal complications related to the mode of delivery | |
Abourida et al. | Management of Severe COVID‐19 in Pregnancy | |
Kim et al. | Term delivery following tuboovarian abscess after in vitro fertilization and embryo transfer | |
Craig et al. | Perinatal infection with Listeria monocytogenes | |
Blanc-Petitjean et al. | Factors affecting rotation of occiput posterior position during the first stage of labor | |
Pradhan et al. | Pregnancy, infection, and epigenetic regulation: A complex scenario | |
Ergon et al. | A novel case of neonatal acute respiratory distress syndrome with SARS-CoV-2 infection: Potential perinatal transmission | |
Engel et al. | Three Unusual Trisomic Patterns in Children: Triple X Plus Triple E/Triple X Mosaic; Normal XY/D Trisomy Mosaic; Partial Trisomy With E Translocation | |
RU2261722C1 (ru) | Способ лечения латентной формы генитального герпеса у женщин с синдромом потери плода | |
Von Dadelszen et al. | The association between early membrane rupture, latency, clinical chorioamnionitis, neonatal infection, and adverse perinatal outcomes in twin pregnancies complicated by preterm prelabour rupture of membranes | |
Surico et al. | Dichorionic pregnancy: delayed interval delivery with endoloop ligation | |
Dafallah et al. | The most common infections in pregnancy and their linked to miscarriage | |
Mansell | Infectious hepatitis in the first trimester of pregnancy and its effect on the fetus | |
Janota et al. | Three-year follow-up results of two children born from a transplanted uterus | |
Fathi et al. | Efficacy of lactoferrin in prevention of premature rupture of membrane | |
Choudhary et al. | Successful outcome of pregnancy in bicornuate uterus: a case report | |
Jha et al. | Successful Management of Preterm Premature Rupture of Membrane in Second Trimester: A Case Report and Literature Review | |
Kurimoto et al. | Risk Factors for Mortality and Neurodevelopmental Impairment among Neonates Born at 22–23 Weeks’ Gestation | |
Dustova | THE INTRODUCTION OF PREGNANT WOMEN WITH CORONAVIRUS COVID-19 | |
Dustova | PREGNANT WOMEN WITH CORONAVIRUS COVID-19 | |
Hsu et al. | Rescue Cervical Cerclage for Protruding Amniotic Sac: A Retrospective Analysis of Clinical Efficacy | |
Karnika | Clinicoepidemiology of Preterm Premature Rupture of Membranes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131116 |