RU2485059C1 - Method of producing microspheres for radiotherapy - Google Patents

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to medical equipment and can be used to produce microspheres for radiotherapy. The microspheres are made in form of glass particles by fusing oxides of silicon, yttrium and aluminium. The microspheres are treated with 0.1-0.2 M oxalic acid or 0.2-1.5 M hydrochloric acid or 0.01-0.05 M hydrofluoric acid or a mixture of hydrochloric acid and hydrofluoric acid in a ratio ranging from 10:1 to 20:1, respectively, or a mixture of hydrochloric acid, hydrofluoric acid and oxalic acid in a ratio ranging from 10:1:1 to 20:1:1, respectively. After acid treatment, the suspension is washed at least twice with water for injection and at least twice with alcohol. Further, the microspheres are irradiated with slow neutrons in a reactor, wherein the microspheres are treated at temperature of 20-60°C until the treated layer achieves thickness of 10-100 nm.

EFFECT: maintaining high specific activity of microspheres during prolonged use thereof.

2 cl

Description

Изобретение относится к медицинской технике и может быть использовано для получения микросфер, применяемых, например, для лечения злокачественных опухолей печени методом иммобилизации.The invention relates to medical equipment and can be used to obtain microspheres used, for example, for the treatment of malignant liver tumors by immobilization.

Лучевая терапия, или радиотерапия (от латинского radius - луч и греческого therapeia - лечение), является одним из ведущих методов лечения онкологических заболеваний.Radiation therapy, or radiotherapy (from the Latin radius - ray and Greek therapeia - treatment), is one of the leading methods of treating cancer.

Одним из новых методов радиотерапии является введение в организм человека микросфер (микрокапсул), в частности, с радиоактивным элементом - ⁹⁰Y (Kennedy, Nag et al. 2007) для лечения опухолей, локализованных в печени, поджелудочной железе или легких.One of the new methods of radiotherapy is the introduction into the human body of microspheres (microcapsules), in particular, with a radioactive element - ⁹⁰ Y (Kennedy, Nag et al. 2007) for the treatment of tumors localized in the liver, pancreas or lungs.

Способы получения таких микросфер известны.Methods for producing such microspheres are known.

Известен, например, способ получения меченых радионуклидом микросфер, включающий эмульгирование раствора альбумина, содержащего стабильные изотопы, в растительном масле, тепловой обработки эмульсии, фильтрации и нейтронной активации стабильных изотопов в составе микросфер, в которые вводят радионуклид ¹⁰³Pd в виде хлорида палладия путем объемной ионообменной сорбции и восстанавливают его последующей обработкой гидросульфидом натрия (RU 2007116535 A, 10.11.2008).A known method, for example, is the production of radionuclide-labeled microspheres, comprising emulsifying a solution of albumin containing stable isotopes in vegetable oil, heat treating the emulsion, filtering and neutron activation of stable isotopes in the composition of microspheres into which the radionuclide ¹⁰³ Pd is introduced in the form of palladium chloride by volume ion exchange sorption and restore it by subsequent treatment with sodium hydrosulfide (RU 2007116535 A, 10.11.2008).

Способ, описанный в RU 2007116535 A, 10.11.2008, является сложным технологическим процессом, т.к. включает эмульгирование раствора альбумина, тепловую обработку эмульсии и фильтрацию, причем, микросферы, получаемые таким образом, недостаточно долго сохраняют активность при нахождении в организме человека.The method described in RU 2007116535 A, 10.11.2008, is a complex process, because includes emulsification of albumin solution, heat treatment of the emulsion and filtration, moreover, the microspheres obtained in this way do not remain active for a long time when in the human body.

Более близким к нашему изобретению является способ получения микросфер путем эмульгирования раствора альбумина в растительном масле, тепловой денатурации и фильтрации, в котором с целью повышения удельной активности микросфер, предварительно в раствор альбумина вводят соли кислот, преимущественно азотной или хлористоводородной кислот европия в соотношении 1:1, и после тепловой денатурации микросферы облучают в нейтральном потоке (SU 673277 A, 18.07.1979).Closer to our invention is a method for producing microspheres by emulsifying a solution of albumin in vegetable oil, thermal denaturation and filtration, in which, in order to increase the specific activity of microspheres, salts of acids, mainly nitric or hydrochloric acids of europium, are added to the albumin solution in a ratio of 1: 1 , and after thermal denaturation, the microspheres are irradiated in a neutral stream (SU 673277 A, 07/18/1979).

Способ, известный из SU 673277, также как и способ RU 2007116535, включает эмульгирование раствора альбумина, тепловую обработку эмульсии и фильтрацию, но в отличие от способа RU 2007116535 обеспечивает получение микросфер более высокой удельной активности.The method known from SU 673277, as well as the method RU 2007116535, includes emulsification of an albumin solution, heat treatment of the emulsion and filtration, but unlike the method RU 2007116535 provides microspheres with higher specific activity.

Однако способ SU 673277, также как и способ, указанный выше, не обеспечивает получение микросфер, которые были бы способны сохранять свою активность длительное время. Потеря удельной активности микросфер происходит из-за вымывания радиоактивности при их контакте с биологическими жидкостями, причем, уменьшение в опухоли рН раствора ускоряет процесс вымывания.However, the method SU 673277, as well as the method mentioned above, does not provide microspheres that would be able to maintain their activity for a long time. The loss of specific activity of microspheres occurs due to leaching of radioactivity upon their contact with biological fluids, moreover, a decrease in the pH of the solution in the tumor accelerates the leaching process.

Настоящее изобретение направлено на решение задачи по разработке способа получения микросфер для радиотерапии, позволяющего изготавливать микросферы, способные длительное время сохранять высокую удельную активность при их использовании.The present invention is aimed at solving the problem of developing a method for producing microspheres for radiotherapy, allowing to produce microspheres capable of maintaining a high specific activity for a long time when used.

Соответственно техническим результатом изобретения является технический эффект, проявляющийся при использовании полученных этим способом микросфер, обеспечивающих повышение эффективности лечения онкологических заболеваний.Accordingly, the technical result of the invention is the technical effect manifested when using microspheres obtained by this method, which provide an increase in the effectiveness of the treatment of cancer.

Сущность изобретения заключается в совокупности существенных признаков, в которой способ получения микросфер для радиотерапии, включающий формирование микросфер, получение суспензии, промывание суспензии и последующее облучение микросфер тепловыми нейтронами в реакторе, отличается от ближайшего аналога тем, что микросферы формируют в виде стеклянных частиц сплавлением оксидов кремния, иттрия и алюминия, при этом до облучения, поверхности микросфер обрабатывают щавелевой кислотой с концентрацией 0,1-0,2 М, или обрабатывают соляной кислотой с концентрацией 0,2-1,5 М, или обрабатывают плавиковой кислотой с концентрацией 0,01-0,05 М, или обрабатывают смесью соляной и плавиковой кислот в соотношении, соответственно, от 10:1 до 20:1, или обрабатывают смесью соляной, плавиковой и щавелевой кислот в соотношении, соответственно, от 10:1:1 до 20:1:1, причем обработку микросфер проводят при температуре от 20 до 60°C до получения толщины обработанного слоя от 10 до 100 нм, а промывание суспензии после кислотной обработки проводят, как минимум, два раза водой для инъекций и, как минимум, два раза спиртом.The invention consists in a set of essential features, in which the method of producing microspheres for radiotherapy, including the formation of microspheres, obtaining a suspension, washing the suspension and subsequent irradiation of the microspheres with thermal neutrons in the reactor, differs from the closest analogue in that the microspheres are formed in the form of glass particles by fusion of silicon oxides , yttrium and aluminum, while prior to irradiation, the surfaces of the microspheres are treated with oxalic acid with a concentration of 0.1-0.2 M, or treated with hydrochloric acid oyoy with a concentration of 0.2-1.5 M, or treated with hydrofluoric acid with a concentration of 0.01-0.05 M, or treated with a mixture of hydrochloric and hydrofluoric acids in a ratio, respectively, from 10: 1 to 20: 1, or processed a mixture of hydrochloric, hydrofluoric and oxalic acids in a ratio, respectively, from 10: 1: 1 to 20: 1: 1, and the processing of microspheres is carried out at a temperature of from 20 to 60 ° C to obtain a thickness of the treated layer from 10 to 100 nm, and washing suspensions after acid treatment are carried out at least twice with water for injection and at least two times with alcohol.

Обработку микросфер проводят от 0,5 до 3 часов.Processing microspheres is carried out from 0.5 to 3 hours.

Влияние отличительных признаков на технический результат изобретения проявляется в том, что стеклянные микросферы, сформированные в виде стеклянных частиц сплавлением оксидов кремния, иттрия и алюминия (17Y(2)O(3)-19Al(2)O(3)-64SiO(2) являются наиболее химически стойкими микросферами, а обработка их поверхностей кислотой или кислотами в определенном соотношении значительно увеличивает время вымывания активности.The influence of the distinctive features on the technical result of the invention is manifested in the fact that glass microspheres formed in the form of glass particles by fusion of oxides of silicon, yttrium and aluminum (17Y (2) O (3) -19Al (2) O (3) -64SiO (2) are the most chemically resistant microspheres, and the treatment of their surfaces with acid or acids in a certain ratio significantly increases the time for washing out the activity.

В процессе получения микросфер для радиотерапии их предварительно формируют в виде стеклянных частиц сплавлением оксидов кремния, иттрия и алюминия. Стеклянные частицы могут быть сформированы заранее в идее подготовленных к обработке заготовок и доставляться для обработки в виде порошка в нужном количестве.In the process of obtaining microspheres for radiotherapy, they are preformed in the form of glass particles by fusion of silicon oxides, yttrium and aluminum. Glass particles can be formed in advance in the idea of preforms prepared for processing and delivered for processing in powder form in the required quantity.

Затем, микросферы помещают в поддон из платины, в который добавляют воду для инъекций до образования суспензии.Then, the microspheres are placed in a platinum tray into which water for injection is added until a suspension is formed.

Поверхности микросфер обрабатывают до получения толщины обрабатываемого слоя от 10 до 100 нм при температуре от 20 до 60°C промыванием суспензии щавелевой кислотой с концентрацией 0,1-0,2 М, или промыванием суспензии соляной кислотой с концентрацией 0,2-1,5 М, или промыванием суспензии плавиковой кислотой с концентрацией 0,01-0,05 М, или промыванием суспензии смесью соляной и плавиковой кислот в соотношении, соответственно, от 10:1 до 20:1, или промыванием суспензии смесью соляной, плавиковой и щавелевой кислот в соотношении, соответственно, от 10:1:1 до 20:1:1.The surfaces of the microspheres are treated to obtain a thickness of the treated layer from 10 to 100 nm at a temperature of from 20 to 60 ° C by washing the suspension with oxalic acid with a concentration of 0.1-0.2 M, or washing the suspension with hydrochloric acid with a concentration of 0.2-1.5 M, or washing the suspension with hydrofluoric acid with a concentration of 0.01-0.05 M, or washing the suspension with a mixture of hydrochloric and hydrofluoric acids in a ratio of 10: 1 to 20: 1, respectively, or washing the suspension with a mixture of hydrochloric, hydrofluoric and oxalic acids in a ratio, respectively, from 10: 1: 1 to 20: 1: 1.

Например, при промывании суспензии смесью соляной, плавиковой и щавелевой кислот в соотношении 20:1:1, ее тщательно перемешивают в поддоне в течение 20 мин при t=50°C.For example, when washing a suspension with a mixture of hydrochloric, hydrofluoric, and oxalic acids in a ratio of 20: 1: 1, it is thoroughly mixed in a pan for 20 min at t = 50 ° C.

По окончании обработки раствор выливают на сито.At the end of the treatment, the solution is poured onto a sieve.

После того как раствор стечет, микросферы вновь переносят на поддон из платины, повторяют ее промывание смесью трех кислот в том же соотношении.After the solution drains, the microspheres are again transferred to a tray of platinum, repeat its washing with a mixture of three acids in the same ratio.

Затем суспензию промывают водой для инъекций. Микросферы вновь переносят на поддон из платины, из колбы в поддон наливают 10 мл воды для инъекций, тщательно перемешивают смесь и выливают ее на сито. Промывание суспензии водой повторяют.Then the suspension is washed with water for injection. The microspheres are again transferred onto a tray of platinum, 10 ml of water for injection is poured from the flask into the tray, the mixture is thoroughly mixed and poured onto a sieve. The washing of the suspension with water is repeated.

Затем суспензию промывают спиртом. Для этого из колбы в поддон наливают 10 мл спирта, тщательно перемешивают смесь и выливают ее на сито. Промывание суспензии спиртом повторяют.Then the suspension is washed with alcohol. To do this, pour 10 ml of alcohol from a flask into a tray, mix the mixture thoroughly and pour it onto a sieve. The washing of the suspension with alcohol is repeated.

Облучение микросфер производят тепловыми нейтронами в реакторе.Microspheres are irradiated with thermal neutrons in a reactor.

Порошок, состоящий из микросфер с⁹⁰, может вводиться в кровеносное русло (Murthy, Brown et al. 2007) или непосредственно в опухоль в виде суспензии. Подобный способ введения позволяет доставить высокую дозу ионизирующего излучения к опухоли (Allison 2007; Kalva, Thabet et al. 2008).A powder consisting of microspheres with ⁹⁰ can be injected into the bloodstream (Murthy, Brown et al. 2007) or directly into the tumor as a suspension. A similar route of administration delivers a high dose of ionizing radiation to the tumor (Allison 2007; Kalva, Thabet et al. 2008).

Claims (2)

1. Способ получения микросфер для радиотерапии, включающий формирование микросфер, получение суспензии, промывание суспензии и последующее облучение микросфер тепловыми нейтронами в реакторе, отличающийся тем, что микросферы формируют в виде стеклянных частиц сплавлением оксидов кремния, иттрия и алюминия, при этом до облучения поверхности микросфер обрабатываются щавелевой кислотой с концентрацией 0,1-0,2 М, или обрабатывают соляной кислотой с концентрацией 0,2-1,5 М, или обрабатывают плавиковой кислотой с концентрацией 0,01-0,05 М, или обрабатывают смесью соляной и плавиковой кислот в соотношении, соответственно, от 10:1 до 20:1, или обрабатывают смесью соляной, плавиковой и щавелевой кислот в соотношении, соответственно, от 10:1:1 до 20:1:1, причем обработку микросфер проводят при температуре от 20 до 60°C до получения толщины обработанного слоя от 10 до 100 нм, а промывание суспензии после кислотной обработки проводят, как минимум, два раза водой для инъекций и, как минимум, два раза спиртом.1. A method of producing microspheres for radiotherapy, including the formation of microspheres, obtaining a suspension, washing the suspension and subsequent irradiation of the microspheres with thermal neutrons in the reactor, characterized in that the microspheres are formed in the form of glass particles by fusion of silicon oxides, yttrium and aluminum, while prior to irradiation of the surface of the microspheres treated with oxalic acid with a concentration of 0.1-0.2 M, or treated with hydrochloric acid with a concentration of 0.2-1.5 M, or treated with hydrofluoric acid with a concentration of 0.01-0.05 M, or washed with a mixture of hydrochloric and hydrofluoric acids in a ratio of, respectively, from 10: 1 to 20: 1, or treated with a mixture of hydrochloric, hydrofluoric and oxalic acids in a ratio of, respectively, from 10: 1: 1 to 20: 1: 1, wherein the treatment of microspheres carried out at a temperature of from 20 to 60 ° C to obtain a thickness of the treated layer from 10 to 100 nm, and the suspension is washed after acid treatment at least twice with water for injection and at least twice with alcohol. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку микросфер проводят от 0,5 до 3 ч. 2. The method according to claim 1, characterized in that the processing of microspheres is carried out from 0.5 to 3 hours