RU2481822C1 - Microemulsive compositions for creation of transdermal and transmucosal forms of pharmaceutical medications and cosmetic preparations, and method of their application - Google Patents
Microemulsive compositions for creation of transdermal and transmucosal forms of pharmaceutical medications and cosmetic preparations, and method of their application Download PDFInfo
- Publication number
- RU2481822C1 RU2481822C1 RU2012106092/15A RU2012106092A RU2481822C1 RU 2481822 C1 RU2481822 C1 RU 2481822C1 RU 2012106092/15 A RU2012106092/15 A RU 2012106092/15A RU 2012106092 A RU2012106092 A RU 2012106092A RU 2481822 C1 RU2481822 C1 RU 2481822C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- water
- transdermal
- oil
- emulsifier
- transmucosal
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение предназначено для использования в фармации и косметологии. Приоритетной областью применения микроэмульсионных композиций является создание на их основе трансдермальных и трансмукозальных фармацевтических и косметологических средств.The invention is intended for use in pharmacy and cosmetology. A priority area for the application of microemulsion compositions is the creation of transdermal and transmucosal pharmaceutical and cosmetic agents based on them.
Трансдермальные терапевтические системы (ТТС), так называемые «сухие капельницы» или лекарственные пластыри, являются альтернативой капельного внутривенного введения лекарственных веществ (ЛВ), относятся к пролонгированным формам ЛВ, позволяющим поддерживать длительное время (до 6 суток) постоянную концентрацию ЛВ в крови [1-3].Transdermal therapeutic systems (TTS), the so-called “dry droppers” or medicinal patches, are an alternative to drip intravenous administration of medicinal substances (drugs), belong to prolonged forms of drugs that allow maintaining a constant concentration of drugs in the blood for a long time (up to 6 days) [1 -3].
При применении ТТС значительно увеличивается биодоступность ЛВ. Терапевтические дозы ЛВ, вводимые через неповрежденную кожу, значительно ниже, чем дозы тех же препаратов при пероральном приеме за счет отсутствия первого прохождения ЛВ через желудочно-кишечный тракт и печень. Это приводит к существенному снижению риска возникновения побочных отрицательных реакций. Следует отметить, что данная лекарственная форма проста и удобна в использовании. Она может применяться, например, путем аппликации на внутреннюю поверхность плеча 1 раз в 2 дня, не требуя при этом от пациента особых усилий, связанных с режимом ее использования. При необходимости пациент может самостоятельно прекратить действие препарата путем удаления ТТС с поверхности кожи.When using TTC, the bioavailability of drugs is significantly increased. The therapeutic doses of drugs administered through intact skin are significantly lower than the doses of the same drugs when taken orally due to the absence of the first passage of drugs through the gastrointestinal tract and liver. This leads to a significant reduction in the risk of adverse reactions. It should be noted that this dosage form is simple and convenient to use. It can be used, for example, by applying to the inner surface of the shoulder once every 2 days, without requiring any special efforts from the patient related to the mode of use. If necessary, the patient can independently terminate the effect of the drug by removing TTC from the surface of the skin.
Наиболее распространенные на рынке ТТС основаны на способности самих лекарственных препаратов диффундировать через кожные покровы с достаточной скоростью, чтобы вызывать физиологически значимые эффекты. Среди таких ЛВ можно отметить никотин, нитроглицерин и фентанил.The most common TTS on the market are based on the ability of the drugs themselves to diffuse through the skin at a sufficient speed to cause physiologically significant effects. Among these drugs, nicotine, nitroglycerin, and fentanyl can be noted.
Способ трансдермальной доставки препарата обеспечивает непрерывное дозирование на протяжении продолжительного периода времени. Физические и химические свойства трансдермальных систем доставки позволяют назначать лекарства с большими размерами молекул, такие как протеины и другие биотехнологические продукты, которые на сегодняшний день могут вводиться в организм только с помощью болезненных и неудобных инъекций.The transdermal drug delivery method provides continuous dosing over an extended period of time. The physical and chemical properties of transdermal delivery systems allow the administration of drugs with large molecular sizes, such as proteins and other biotechnological products, which today can only be introduced into the body through painful and uncomfortable injections.
В то же время большинство имеющихся на сегодняшний день ЛВ сами по себе не обладают способностью проникать через неповрежденную кожу в силу их физико-химических свойств.At the same time, most drugs currently available do not in themselves have the ability to penetrate intact skin due to their physicochemical properties.
Кожа обладает превосходными барьерными свойствами, что ограничивает типы молекул, которые могут быть через нее введены. Согласно современной теории эпидермального барьера, существуют следующие пути проникновения лекарственных веществ через кожу: трансфолликулярный (через волосяные фолликулы), трансгландулярный (через протоки сальных и потовых желез) и трансэпидермальный (через stratum corneum) [1, 2].The skin has excellent barrier properties, which limits the types of molecules that can be introduced through it. According to the modern theory of the epidermal barrier, the following pathways for drug penetration through the skin exist: transfollicular (through the hair follicles), transglandular (through the ducts of the sebaceous and sweat glands) and transepidermal (through the stratum corneum) [1, 2].
Для хорошо проникающих через кожу низкомолекулярных и липофильных соединений основным является трансэпидермальный путь, поскольку относительная суммарная площадь поверхности двух других путей мала и составляет менее 1% от общей площади поверхности кожи и проникает через них 0,01-0,1% веществ, проходящих через роговой слой [3].For low molecular weight and lipophilic compounds that penetrate well through the skin, the main is the transepidermal pathway, since the relative total surface area of the other two pathways is small and makes up less than 1% of the total skin surface area and penetrates through them 0.01-0.1% of substances passing through the horn layer [3].
Проницаемость рогового слоя обусловлена в основном проницаемостью липидного матрикса, заполняющего промежутки между корнеоцитами, однако возможно прохождение лекарственных веществ и непосредственно через клетки. Ниже находится слой живых эпидермальных клеток и слой дермы, пронизанной капиллярами, которые переносят лекарственные вещества к органам.The permeability of the stratum corneum is mainly due to the permeability of the lipid matrix filling the gaps between the corneocytes, however, the passage of drugs and directly through the cells is possible. Below is a layer of living epidermal cells and a layer of dermis penetrated by capillaries, which transport drugs to organs.
На диффузию лекарственных веществ из ТТС и на преодоление кожного барьера влияет множество факторов, связанных с физико-химическими свойствами ЛВ, свойствами матрицы и с индивидуальными особенностями кожи (табл.1) [2].The diffusion of drugs from TTC and the overcoming of the skin barrier is influenced by many factors related to the physicochemical properties of drugs, matrix properties, and individual skin characteristics (Table 1) [2].
В настоящее время исследуется много подходов для преодоления барьерных свойств кожи и улучшения возможности применения трансдермальных терапевтических систем. Для расширения списка ЛВ, пригодных для использования в ТТС, исследователи стали применять различные приемы, которые можно условно разделить на три составляющие [2, 4]:Currently, many approaches are being studied to overcome the barrier properties of the skin and improve the application of transdermal therapeutic systems. To expand the list of drugs suitable for use in TTC, researchers began to apply various techniques that can be divided into three components [2, 4]:
1) добавление веществ, увеличивающих проницаемость ЛВ через кожу (включая растворители);1) the addition of substances that increase the permeability of drugs through the skin (including solvents);
2) микро- или наноэмульсии и капсулы (частицы), в частности липофильные, которые выполняют роль переносчиков ЛВ через кожу;2) micro- or nanoemulsions and capsules (particles), in particular lipophilic, which play the role of drug carriers through the skin;
3) физические методы воздействия на кожу, такие как ионофорез, сонофорез и электрофорез.3) physical methods of exposure to the skin, such as iontophoresis, sonophoresis and electrophoresis.
На наш взгляд, наиболее перспективным из вышеперечисленных подходов представляется комбинация первого и второго способов.In our opinion, the combination of the first and second methods seems to be the most promising of the above approaches.
Известно, что химические вещества усиливают трансдермальный перенос за счет следующих механизмов: разрушение организованной внутриклеточной липидной структуры stratum corneum, растворение липидов stratum corneum, изменение клеточных белков и, в некоторых случаях, выделение внутриклеточных липидов [1-3].Chemicals are known to enhance transdermal transfer due to the following mechanisms: destruction of the organized intracellular lipid structure of stratum corneum, dissolution of stratum corneum lipids, alteration of cellular proteins and, in some cases, secretion of intracellular lipids [1-3].
Наиболее эффективными активаторами трансдермального переноса являются спирты, амины, амиды, полиспирты, терпены, жирные кислоты и их эфиры, макроциклические соединения, сульфоксиды, тенсиды, эпидермальные энзимы. В табл.2 приведены примеры некоторых веществ, которые могут служить активаторами переноса при трансдермальной доставке ЛВ, и механизмы их действия [2].The most effective transdermal transfer activators are alcohols, amines, amides, polyalcohols, terpenes, fatty acids and their esters, macrocyclic compounds, sulfoxides, tensides, epidermal enzymes. Table 2 shows examples of some substances that can serve as transfer activators during transdermal drug delivery, and their mechanisms of action [2].
Давно известен и хорошо изучен в качестве активатора трансдермального переноса (пенетратора) диметилсульфоксид (ДМСО) - представитель класса биполярных апротонных веществ. Он является хорошим растворителем, смешивается с водой и органическими растворителями, а также эффективен для переноса ЛВ с молекулярной массой до 3000 кДа. ДМСО менее токсичен, чем другие представители этой группы, такие как диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и др.Dimethyl sulfoxide (DMSO), a representative of the class of bipolar aprotic substances, has long been known and well studied as an activator of transdermal transfer (penetrator). It is a good solvent, miscible with water and organic solvents, and is also effective for drug transfer with a molecular weight of up to 3000 kDa. DMSO is less toxic than other representatives of this group, such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, etc.
Некоторые переносчики представляют собой неионогенные поверхностно-активные вещества, состоящие из полярной группы и высокомолекулярной неполярной части. К таким соединениям относится N-додецилкапролактам-2, изопропилмиристат, олеиновая кислота, аналоги N-додецилкапролактама-2. Все эти вещества взаимодействуют с липидной структурой эпидермиса, разрушая ее упорядоченность. В результате сопротивление кожи потоку ЛВ снижается.Some carriers are nonionic surfactants consisting of a polar group and a high molecular weight non-polar part. Such compounds include N-dodecylcaprolactam-2, isopropyl myristate, oleic acid, analogues of N-dodecylcaprolactam-2. All these substances interact with the lipid structure of the epidermis, destroying its ordering. As a result, skin resistance to drug flow decreases.
Одним из наиболее известных активаторов трансдермального переноса липофильных ЛВ является этанол. Механизм увеличения проницаемости кожи ионными компонентами этанол-водной системы может включать изменение конформации кератинизированных белков рогового слоя, расширение гидрофильных доменов между липидными полярными головными группами или липидную экстракцию. Такие морфологические изменения могут формировать дополнительный свободный объем внутри рогового слоя, таким образом, изменяя диффузионное сопротивление внешнего слоя кожи. В экспериментах in vitro было показано, что некоторые активаторы переноса оказывают синергетическое липидоразжижающее действие stratum corneum, усиливая трансдермальный перенос определенных ЛВ [5].One of the most well-known activators of transdermal transfer of lipophilic drugs is ethanol. The mechanism of increasing skin permeability by the ionic components of the ethanol-water system may include a change in the conformation of keratinized proteins of the stratum corneum, expansion of hydrophilic domains between lipid polar head groups, or lipid extraction. Such morphological changes can form an additional free volume inside the stratum corneum, thus changing the diffusion resistance of the outer layer of the skin. In vitro experiments have shown that some transfer activators have a synergistic lipid-fluidizing effect of stratum corneum, enhancing the transdermal transfer of certain drugs [5].
Также для переноса ЛВ используют липидные переносчики, такие как микроэмульсии, липосомы, ниосомы, трансферсомы, наночастицы [2, 6].Also, lipid carriers, such as microemulsions, liposomes, niosomes, transpersomes, nanoparticles, are used for drug transfer [2, 6].
Для того чтобы создать гибкие липофильные носители, необходимо использовать полярные липиды, предпочтительно природные липиды мембран, по соображениям биологической совместимости и безопасности в сочетании с неполярными липидами, такими как растительные масла и стеариновые сложные эфиры. В настоящее время единственно доступными мембранными липидами являются фосфолипидные материалы, получаемые главным образом из соевого или яичного лецитина или полученные синтетически. Фосфолипиды являются цвиттер-ионами, как, например, фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин, или они отрицательно заряжены, например фосфатидилинозитол или фосфатидилглицерол.In order to create flexible lipophilic carriers, it is necessary to use polar lipids, preferably natural membrane lipids, for biocompatibility and safety reasons in combination with non-polar lipids such as vegetable oils and stearic esters. Currently, the only available membrane lipids are phospholipid materials, obtained mainly from soy or egg lecithin or obtained synthetically. Phospholipids are zwitterions, such as phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine, or they are negatively charged, for example phosphatidylinositol or phosphatidylglycerol.
Имеется немного информации о липофильных препаратах с непрерывной липидной фазой. Так, в заявке WO 92/05771 раскрыта матрица, образующая липидные частицы, состоящая, по крайней мере, из двух липидных компонентов; одного - неполярного, и другого - амфифатического и полярного. Матрица, образующая частицу, которая может содержать биоактивные материалы, спонтанно образует дискретные липидные частицы при взаимодействии с водными системами. Считают, что эти амфифатические и полярные липидные компоненты образуют двойной слой, и их выбирают из фосфолипидов, таких как фосфатидилхолин; неполярными липидами являются моно-, ди- или триглицериды.There is little information about lipophilic drugs with a continuous lipid phase. Thus, WO 92/05771 discloses a matrix forming lipid particles, consisting of at least two lipid components; one is non-polar, and the other is amphiphatic and polar. The particle-forming matrix, which may contain bioactive materials, spontaneously forms discrete lipid particles when interacting with aqueous systems. It is believed that these amphiphatic and polar lipid components form a double layer and are selected from phospholipids such as phosphatidylcholine; non-polar lipids are mono-, di- or triglycerides.
Также известны препараты липофильных носителей, содержащие полярный липидный материал и неполярный липид (патент WO 95/20945). Однако липофильные носители хотя и вызывают некоторое увеличение трансдермального переноса для некоторых ЛВ, но оказываются малопригодны для широкого использования из-за растворения липофильных носителей в подкожно-жировой клетчатке и малого времени жизни в кровотоке.Lipophilic carrier preparations are also known containing polar lipid material and non-polar lipid (patent WO 95/20945). However, lipophilic carriers, although they cause a slight increase in transdermal transfer for some drugs, are of little use for widespread use due to the dissolution of lipophilic carriers in subcutaneous fat and a short lifetime in the bloodstream.
Такой же недостаток имеют липосомы, модифицированные, например, полиэтиленгликолем или этанолом.Liposomes modified with, for example, polyethylene glycol or ethanol have the same disadvantage.
Микроэмульсионные гели, содержащие лецитин, т.е. фосфатидилхолин, хорошо описаны и охарактеризованы [7]. Кроме фосфолипидов эти гели состоят из небольшого количества воды и органического растворителя, такого как алканы, сложные эфиры жирных кислот и амины.Microemulsion gels containing lecithin, i.e. phosphatidylcholine are well described and characterized [7]. In addition to phospholipids, these gels consist of a small amount of water and an organic solvent, such as alkanes, fatty acid esters and amines.
Исследования в условиях in vivo и in vitro показали, что микроэмульсии являются эффективными носителями некоторых ЛВ и защищают их от деградации, гидролиза и окисления [8].In vivo and in vitro studies have shown that microemulsions are effective carriers of some drugs and protect them from degradation, hydrolysis and oxidation [8].
Основным недостатком предлагаемых в патентах препаратов липофильных носителей и микроэмульсионных растворов в качестве носителей лекарственных веществ является их нестабильность (расслаивание) при введении водного или неполярного раствора лекарственного вещества, что вызывает технологические проблемы при производстве фармацевтических препаратов на их основе.The main disadvantage of lipophilic carriers and microemulsion solutions proposed in patents as drug carriers is their instability (delamination) when an aqueous or non-polar solution of a drug substance is introduced, which causes technological problems in the production of pharmaceutical preparations based on them.
Задачей изобретения является создание прямых - «вода в масле» и «масло в воде» и сложных - «масло-вода-масло» и «вода-масло-вода» микроэмульсионных композиций для трансдермальной и трансмукозальной доставки косметических и лекарственных веществ.The objective of the invention is the creation of direct - "water in oil" and "oil in water" and complex - "oil-water-oil" and "water-oil-water" microemulsion compositions for transdermal and transmucosal delivery of cosmetic and medicinal substances.
Техническим результатом предложенного изобретения является обеспечение высокой биодоступности трансдермальных и трансмукозальных форм лекарственных и косметических веществ через неповрежденную кожу и слизистые оболочки за счет создания стабильных и биосовместимых микроэмульсионных композиций, способных переносить через неповрежденную кожу водо- и жирорастворимые лекарственные и косметические вещества с молекулярной массой до ~6000 Да.The technical result of the proposed invention is the provision of high bioavailability of transdermal and transmucosal forms of medicinal and cosmetic substances through intact skin and mucous membranes by creating stable and biocompatible microemulsion compositions capable of transferring water and fat-soluble medicinal and cosmetic substances with a molecular weight of up to ~ 6000 through intact skin. Yes.
Представленная группа изобретений предлагает в качестве системы чрескожного и трансмукозального переноса микроэмульсионные композиции, содержащие лекарственные или косметические вещества.The presented group of inventions proposes microemulsion compositions containing medicinal or cosmetic substances as a transdermal and transmucosal transfer system.
Микроэмульсионные композиции согласно данному изобретению характеризуются диаметром частиц и повышенной стабильностью. Микроэмульсии имеют размеры капель, средний диаметр которых обычно составляет менее чем 10 мкм и часто менее чем 1 или 2 мкм. Фактически, некоторые микроэмульсии могут иметь средние размеры капель в диапазоне 200 нм или менее.The microemulsion compositions according to this invention are characterized by a particle diameter and increased stability. Microemulsions have droplet sizes, the average diameter of which is usually less than 10 microns and often less than 1 or 2 microns. In fact, some microemulsions may have average droplet sizes in the range of 200 nm or less.
Термин "микроэмульсия", как он используется в данном описании, означает любую достаточно стабильную двухфазовую систему, при этом содержание водной фазы составляет от 40 до 60% и масляной фазы - от 60 до 40% соответственно, в которой одну фазу диспергируют в другой. Диаметр частиц микроэмульсии (dx) составляет d100≤9 мкм (от 4 до 9 мкм). Диаметр частиц сложных микроэмульсионных композиций ~13-16 мкм.The term "microemulsion", as used in this description, means any sufficiently stable two-phase system, while the content of the aqueous phase is from 40 to 60% and the oil phase is from 60 to 40%, respectively, in which one phase is dispersed in the other. The particle diameter of the microemulsion (d x ) is d 100 ≤9 μm (4 to 9 μm). The particle diameter of complex microemulsion compositions is ~ 13-16 microns.
Диаметр частиц микроэмульсии может быть измерен сканирующей электронной микроскопией, темно-фазово-контрастной микроскопией, кондуктометрией, светорассеянием (например, лазерного света) или любым другим традиционным методом. "Частицы" - структурные единицы, которые составляют дисперсную фазу.The particle diameter of the microemulsion can be measured by scanning electron microscopy, dark phase contrast microscopy, conductometry, light scattering (e.g., laser light), or any other conventional method. "Particles" are the structural units that make up the dispersed phase.
В качестве основного эмульгатора используются амфифильные поверхностно-активные вещества с гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ) от 5 до 7, склонные к спонтанному мицелообразованию в полярных и неполярных средах, т.е. способных менять свою пространственную ориентацию в зависимости от полярности растворителя. Для обеспечения стабильности (предотвращения расслаивания) прямых («масло в воде») и обратных («вода в масле») микроэмульсий в фармацевтических композициях необходимо дополнительно использовать эмульгаторы с ГЛБ больше 7 (с преобладанием гидрофильной составляющей) или с ГЛБ менее 5 (с преобладанием липофильной составляющей), соответственно.Amphiphilic surfactants with a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) from 5 to 7, prone to spontaneous micelle formation in polar and non-polar media, are used as the main emulsifier. able to change their spatial orientation depending on the polarity of the solvent. To ensure the stability (prevention of delamination) of direct (“oil in water”) and reverse (“water in oil”) microemulsions in pharmaceutical compositions, it is necessary to additionally use emulsifiers with an HLB greater than 7 (with a predominance of the hydrophilic component) or with an HLB of less than 5 (with a predominance lipophilic component), respectively.
Для обеспечения стабильности сложной эмульсии «вода-масло-вода» в фармацевтических композициях необходимо дополнительное введение эмульгатора с ГЛБ больше 7. Соотношение водной и масляной фаз, число, природа и процентное соотношение эмульгаторов будет зависеть от концентрации, водорастворимости, молекулярной массы и концентрации активного вещества в фармацевтической композиции.To ensure the stability of the complex water-oil-water emulsion in pharmaceutical compositions, an additional administration of an emulsifier with an HLB greater than 7 is necessary. The ratio of the water and oil phases, the number, nature and percentage of emulsifiers will depend on the concentration, water solubility, molecular weight and concentration of the active substance in a pharmaceutical composition.
В качестве основного амфифильного эмульгатора, склонного к спонтанному мицелообразованию в полярных и неполярных средах, нами, в качестве примера, было выбрано анионное поверхностно-активное вещество - диоктилсульфосукцинат натрия (диоктиловый эфир натриевой соли сульфоянтарной кислоты, C20H37NaO7S, MM=444,55, Ткип.=153-157°С). Диоктилсульфосукцинат натрия (ГЛБ 5-7) применяется в качестве технического вспомогательного вещества, например, в сахарной промышленности; в качестве стабилизатора и смачивателя, например, для порошков гидроколлоидов, как оральное и ректальное слабительное.As the main amphiphilic emulsifier, prone to spontaneous micelle formation in polar and nonpolar media, we, as an example, chose an anionic surfactant - sodium dioctyl sulfosuccinate (sodium dioctyl sulfosuccinic acid, C 20 H 37 NaO 7 S, MM = 444.55, T bp = 153-157 ° C). Sodium dioctyl sulfosuccinate (HLB 5-7) is used as a technical auxiliary, for example, in the sugar industry; as a stabilizer and wetting agent, for example, for hydrocolloid powders, as an oral and rectal laxative.
При выборе дополнительных эмульгаторов для обеспечения стабильности фармацевтической микроэмульсионной композиции в течение не менее 3 суток мы выбрали полиглицерил-10 полирицинолеат и эмульгатор «NIKKOMULESE 41», представляющий собой комплекс из полиглицерил-10 пентастеарата, бегенового спирта и стеароил лактилата натрия.When choosing additional emulsifiers to ensure the stability of the pharmaceutical microemulsion composition for at least 3 days, we chose polyglyceryl-10 polyricinoleate and the NIKKOMULESE 41 emulsifier, which is a complex of polyglyceryl-10 penta stearate, behen alcohol, and sodium stearoyl lactylate.
Полиглицерил-10 полирицинолеат используется в различных рецептурах благодаря своей отличной способности к образованию эмульсий типа «вода в масле» (ГЛБ 3,2). Это липофильный ПАВ, который обеспечивает эмульсии с прекрасной текстурой даже в кислых средах или в присутствии неорганических солей. Допускает «холодное приготовление». Дополнительно, усиливает действие водорастворимых антиоксидантов. Безопасен в косметическом и фармакологическом применении.Polyglyceryl-10 polyricinoleate is used in various formulations due to its excellent ability to form water-in-oil emulsions (HLB 3.2). It is a lipophilic surfactant that provides emulsions with excellent texture even in acidic environments or in the presence of inorganic salts. Allows “cold cooking”. Additionally, enhances the action of water-soluble antioxidants. Safe in cosmetic and pharmacological use.
Эмульгатор «NIKKOMULESE 41», используемый для получения эмульсии «масло в воде», формирует в воде гелеобразную структурную сетку с образованием жидкокристаллических ламель. Эмульсии, приготовленные с данным эмульгатором, отличаются высокой стабильностью в широком диапазоне температур (-5°С - 50°С). Широко применяется для производства косметических средств.The NIKKOMULESE 41 emulsifier used to produce the oil-in-water emulsion forms a gel-like structural network in water with the formation of liquid crystal lamellas. Emulsions prepared with this emulsifier are highly stable over a wide temperature range (-5 ° C - 50 ° C). Widely used for the manufacture of cosmetics.
Приведенные предпочтительные эмульгаторы ни в коей мере не должны рассматриваться как ограничивающие, они представлены в данном описании в качестве примеров.These preferred emulsifiers should in no way be construed as limiting, they are presented in this description as examples.
В качестве активаторов трансдермального и трансмукозального переноса можно использовать целый ряд веществ, представленных выше в таблице 2. Подбор активаторов переноса должен осуществляться индивидуально для каждого лекарственного и косметического вещества с учетом его физико-химических свойств.As activators of transdermal and transmucosal transfer, you can use a number of substances presented above in table 2. The selection of transfer activators should be carried out individually for each medicinal and cosmetic substance, taking into account its physico-chemical properties.
В проведенных нами экспериментах in vitro было показано, что для усиления диффузии широкого круга лекарственных веществ через кожу и слизистые оболочки в качестве активаторов переноса предпочтительно, но не обязательно, использовать ДМСО, токоферол или комбинацию ДМСО с токоферолом как вещества, широко используемые в фармацевтических и косметических продуктах.In our in vitro experiments, it was shown that, to enhance the diffusion of a wide range of drugs through the skin and mucous membranes, it is preferable, but not necessary, to use DMSO, tocopherol, or a combination of DMSO with tocopherol as substances widely used in pharmaceutical and cosmetic products.
Кроме повышения проницаемости рогового слоя для проникновения лекарственных веществ, ДМСО обладает также умеренным антисептическим и фибринолитическим эффектом.In addition to increasing the permeability of the stratum corneum for the penetration of drugs, DMSO also has a moderate antiseptic and fibrinolytic effect.
Токоферол (токоферол ацетат, витамин Е, ММ 430,69), кроме «эффекта разрыхления» кожи, улучшает циркуляцию крови, что, несомненно, повышает биодоступность предлагаемых фармацевтических микроэмульсионных композиций.Tocopherol (tocopherol acetate, vitamin E, MM 430.69), in addition to the "loosening effect" of the skin, improves blood circulation, which undoubtedly increases the bioavailability of the proposed pharmaceutical microemulsion compositions.
Все компоненты, используемые для создания предлагаемых фармацевтических микроэмульсионных композиций, разрешены для изготовления фармацевтической и косметологической продукции.All components used to create the proposed pharmaceutical microemulsion compositions are approved for the manufacture of pharmaceutical and cosmetic products.
Использование комбинированного активатора переноса, включающего в качестве не ограничивающего примера диметилсульфоксид натрия и токоферола ацетат, позволяет увеличить биологическую доступность лекарственного или косметического средства.The use of a combined transfer activator, including as a non-limiting example sodium dimethyl sulfoxide and tocopherol acetate, can increase the bioavailability of a drug or cosmetic.
Способ осуществляют следующим образом.The method is as follows.
Для трансдермальной или трансмукозальной доставки жирорастворимых лекарственных или косметических средств обычно используют прямые эмульсии «масло в воде» или сложные эмульсии типа «вода-масло-вода». Для водорастворимых - обратные эмульсии «вода в масле» или сложные «масло-вода-масло».For transdermal or transmucosal delivery of fat-soluble drugs or cosmetics, direct oil-in-water emulsions or complex water-oil-water emulsions are usually used. For water-soluble - inverse emulsions "water in oil" or complex "oil-water-oil."
Для создания нужного типа микроэмульсии перед смешиванием фаз необходимо тщательно растворить эмульгатор в дисперсионной среде. Для этого требуется подогрев жидкости до 50-70°С в зависимости от эмульгатора.To create the desired type of microemulsion before mixing the phases, it is necessary to thoroughly dissolve the emulsifier in a dispersion medium. This requires heating the liquid to 50-70 ° C, depending on the emulsifier.
Для обеспечения быстрого и эффективного диспергирования следует предпринять определенные операции. В частности, во время или после добавления гидрофильной и гидрофобной фаз микроэмульсию можно быстро образовать с использованием гомогенизатора, такого как АВТОГОМОМИКСЕР (слово АТВОГОМОМИКСЕР является товарным знаком фирмы Токушу Кика, Токио). Может быть полезным дополнительное или альтернативное использование микрофлюидизатора.To ensure fast and efficient dispersion, certain operations should be undertaken. In particular, during or after the addition of the hydrophilic and hydrophobic phases, the microemulsion can be rapidly formed using a homogenizer such as AUTOGOMIXER (ATVOGOMOMIXER is a trademark of Tokushu Kika, Tokyo). An additional or alternative use of microfluidizer may be useful.
Для приготовления фармацевтических микроэмульсионных композиций типа «масло в воде» (пример 1) для жирорастворимых веществ, в масляном растворе активного вещества растворяют, например, диоктилсульфосукцинат натрия и полиглицерил-10 пентастеарат (и) бегеновый спирт (и) стеароил лактилат натрия при заданной температуре. Затем этот раствор постепенно добавляют в воду и диспергируют при высоких скоростях в течение 5 минут.To prepare pharmaceutical oil-in-water microemulsion compositions (Example 1) for fat-soluble substances, for example, sodium dioctyl sulfosuccinate and polyglyceryl-10 penta stearate (s) behenic alcohol (s) sodium stearoyl lactylate are dissolved at a given temperature. Then this solution is gradually added to water and dispersed at high speeds for 5 minutes.
Систему «вода в масле» изготавливают следующим образом. В масло (примеры 2, 3, 5) или 10% масляный раствор токоферола (пример 4) с липофильным и амфифильным эмульгатором вводится вода с растворенным в ней активным веществом. Если необходимо, в водную фазу добавляют диметилсульфоксид (примеры 4, 5). Температура двух фаз должна быть одинаковой (около 70°С). Постепенное капельное введение внутренней фазы при постоянном перемешивании с использованием гомогенизатора при 10000 об/мин в течение 5 мин позволяет добиться одинакового размера частиц микроэмульсии. При охлаждении эмульсия становится более устойчивой.The system "water in oil" is made as follows. In oil (examples 2, 3, 5) or a 10% tocopherol oil solution (example 4) with a lipophilic and amphiphilic emulsifier, water is introduced with the active substance dissolved in it. If necessary, dimethyl sulfoxide is added to the aqueous phase (Examples 4, 5). The temperature of the two phases should be the same (about 70 ° C). The gradual dropwise introduction of the internal phase with constant stirring using a homogenizer at 10,000 rpm for 5 minutes allows to achieve the same particle size of the microemulsion. When cooled, the emulsion becomes more stable.
Для приготовления фармацевтических двойных микроэмульсионных композиций типа «масло-вода-масло» и «вода-масло-вода» используют поэтапный метод смешивания.For the preparation of pharmaceutical double microemulsion compositions of the type "oil-water-oil" and "water-oil-water" using a phased method of mixing.
Сначала готовится «внутренняя» эмульсия. Например, для эмульсии типа «масло-вода-масло» (пример 6) сначала необходимо получить эмульсию «масло в воде» смешиванием части масла, содержащей анионный реагент, с водным раствором лекарственного вещества при 10000 об/мин в течение 5 мин и при заданной температуре. Затем получившуюся эмульсию добавляют в оставшееся масло, содержащее липофильный ПАВ, и снова диспергируют при повышенной температуре.First, an “internal” emulsion is prepared. For example, for an oil-water-oil emulsion (Example 6), it is first necessary to obtain an oil-in-water emulsion by mixing a portion of the oil containing the anionic reagent with an aqueous solution of the drug at 10,000 rpm for 5 minutes and for a given temperature. Then the resulting emulsion is added to the remaining oil containing a lipophilic surfactant, and again dispersed at elevated temperature.
Для приготовления фармацевтических микроэмульсионных композиций на основе сложных микроэмульсий типа «вода-масло-вода» (пример 7, 8) сначала готовят эмульсию «вода в масле». Для этого меньшую часть водного раствора лекарственного вещества, содержащую диоктилсульфосукцинат натрия и ДМСО, диспергируют с масляным раствором полярного и неполярного эмульгаторов при повышенной температуре. Затем в оставшуюся большую часть водного раствора активного вещества постепенно добавляют эмульсию «вода в масле» и перемешивают при 10000 об/мин в течение 5 мин.To prepare pharmaceutical microemulsion compositions based on complex water-oil-water microemulsions (Example 7, 8), a water-in-oil emulsion is first prepared. For this, a smaller part of an aqueous solution of a medicinal substance containing sodium dioctyl sulfosuccinate and DMSO is dispersed with an oil solution of polar and non-polar emulsifiers at an elevated temperature. Then, a water-in-oil emulsion is gradually added to the remaining majority of the aqueous solution of the active substance and stirred at 10,000 rpm for 5 minutes.
В результате получают микроэмульсию, которая характеризуется следующими свойствами: она представляет собой непрозрачную жидкость белого цвета, не содержащую посторонних включений. Допускается наличие сверху тонкого слоя масла, который легко устраняется при встряхивании композиции. Микроэмульсионная композиция стабильна при комнатной температуре и нормальном давлении. Визуальную проверку этой системы осуществляют через 2 мес после ее получения, при этом не было отмечено каких-либо изменений приведенных выше характеристик.The result is a microemulsion, which is characterized by the following properties: it is a white opaque liquid that does not contain impurities. The presence of a thin layer of oil on top is allowed, which is easily eliminated by shaking the composition. The microemulsion composition is stable at room temperature and normal pressure. A visual check of this system is carried out 2 months after its receipt, while no changes in the above characteristics were noted.
Комментарии к рисункамComments on drawings
Рис.1 - микрофотография частиц фармацевтической микроэмульсионной композиции «вода в масле», содержащей инсулин (Конфокальный микроскоп ConfoScan 3 (Nidek Technologies, Япония)).Fig. 1 is a micrograph of particles of a pharmaceutical microemulsion composition “water in oil” containing insulin (
Рис.2 - типичное распределение частиц по размерам фармацевтических микроэмульсионных композиций «вода в масле». Ось ОХ - диаметр частиц эмульсии, мкм; ось ОY - количество частиц; столбец на рисунке обозначает частоту. Для построения гистограммы случайным образом было выбрано 10 полей, каждое площадью 0,014 мм2. Основную массу составляют частицы размером 4-6 мкм (около 47%). Диаметр частиц колеблется в районе от 4 до 9 мкм, средний размер частиц 5,5±1,3 мкм. Такой же характер распределения наблюдается и для фармацевтических микроэмульсионных композиций «масло в воде».Figure 2 is a typical particle size distribution of pharmaceutical water-in-oil microemulsion compositions. Axis OX - particle diameter of the emulsion, microns; OY axis - number of particles; the column in the figure indicates the frequency. To construct a histogram, 10 fields were randomly selected, each with an area of 0.014 mm 2 . The bulk are particles of 4-6 microns (about 47%). The particle diameter ranges from 4 to 9 microns, the average particle size of 5.5 ± 1.3 microns. The same distribution pattern is observed for pharmaceutical oil-in-water microemulsion compositions.
Рис.3 - микрофотография частиц фармацевтической композиции на основе сложных микроэмульсий типа «масло-вода-масло», содержащей в водной фазе инсулин, имеет более сложный характер (люминесцентный микроскоп Люмам-Р1 (Россия)). Вычисленный по кривой распределения (рис.4) средний размер частицы в эмульсии составляет 14.8±1.3 микрон.Fig. 3 - a micrograph of particles of a pharmaceutical composition based on complex microemulsions of the oil-water-oil type containing insulin in the aqueous phase has a more complex character (Lumam-R1 luminescent microscope (Russia)). The average particle size in the emulsion calculated from the distribution curve (Fig. 4) is 14.8 ± 1.3 microns.
Рис.4 - распределение частиц фармацевтической микроэмульсионной композиции «масло-вода-масло», содержащей в водной фазе инсулин, по их размеру. На рис.4 изображена функция распределения, ось ОХ - d, микрон; ось OY - f, отн. ед.Fig. 4 - particle size distribution of the pharmaceutical microemulsion composition “oil-water-oil” containing insulin in the aqueous phase. Figure 4 shows the distribution function, the OX axis is d, microns; axis OY - f, rel. units
Для подтверждения трансдермального переноса веществ с помощью предложенных фармацевтических микроэмульсионных композиций были проведены эксперименты по исследованию диффузии через неконсервированную кожу кролика в условиях in vitro.To confirm the transdermal transfer of substances using the proposed pharmaceutical microemulsion compositions, experiments were carried out to study diffusion through unreserved rabbit skin in vitro.
Динамику выхода лекарственных веществ изучали в стеклянных диффузионных ячейках Франца, состоящих из верхней (донорской) и нижней (приемной) камер. Подготовленную кожу кролика, обработанную спиртом, фиксировали между фланцами донорской и приемной камер диффузионной ячейки. Донорскую камеру заполняли микроэмульсионной композицией. Приемную камеру заполняли физиологическим раствором. Камеры инкубировали в течение 48 часов при t=32°C.The dynamics of the yield of drugs was studied in Franz glass diffusion cells, consisting of an upper (donor) and lower (receiving) chamber. The prepared rabbit skin treated with alcohol was fixed between the flanges of the donor and receiving chambers of the diffusion cell. The donor chamber was filled with a microemulsion composition. The receiving chamber was filled with saline. The chambers were incubated for 48 hours at t = 32 ° C.
Отбор проб проводили через определенные интервалы времени из стеклянного патрубка приемной камеры с последующей регистрацией их спектра поглощения на спектрофотометре.Samples were taken at certain intervals from the glass nozzle of the receiving chamber, followed by recording their absorption spectrum on a spectrophotometer.
На рис.5-8 представлены кинетические кривые (ось ОХ - время, ч; ось ОY - масса, мкг, на рис.5-8) по исследованию скорости диффузии лекарственных веществ в форме микроэмульсионных композиций через кожу по сравнению с их водными или водно-спиртовыми растворами, содержащими гидрофильно-липофильный эмульгатор диоктилсульфосукцинат натрия в той же концентрации, что и исследуемые фармацевтические микроэмульсионные композиции (рис.5 - 1 - из водно-спиртового раствора, 2 - из микроэмульсионной композиции; рис.6 - 1 - из водно-спиртового раствора, 2 - из микроэмульсионной композиции; рис.7 - 1 - из водно-спиртового раствора, 2 - из микроэмульсионной композиции; рис.8 - 1 - из водно-спиртового раствора, 2 - из микроэмульсионной композиции). Как видно из рисунков, скорости диффузии лекарственных веществ из микроэмульсий увеличиваются в 3-10 раз по сравнению с водными растворами этих же лекарственных веществ в зависимости от лекарственного вещества.Figure 5-8 shows the kinetic curves (the OX axis is the time, h; the OY axis is the mass, μg, Fig. 5-8) for studying the diffusion rate of drugs in the form of microemulsion compositions through the skin compared to their aqueous or aqueous -alcohol solutions containing a hydrophilic-lipophilic emulsifier sodium dioctyl sulfosuccinate in the same concentration as the studied pharmaceutical microemulsion compositions (Fig. 5 - 1 - from an aqueous-alcoholic solution, 2 - from a microemulsion composition; Fig. 6 - 1 - from an aqueous-aqueous alcohol solution, 2 - from micro mulsionnoy composition; fig.7 - 1 - of hydroalcoholic solution, 2 - of the microemulsion composition; Fig.8 - 1 - of hydroalcoholic solution, 2 - the microemulsion of composition). As can be seen from the figures, the diffusion rates of drugs from microemulsions increase by 3-10 times in comparison with aqueous solutions of the same drugs, depending on the drug substance.
Пример 1. Микроэмульсионная композиция «масло в воде» для жирорастворимых веществExample 1. Microemulsion composition "oil in water" for fat-soluble substances
Ингредиенты в %:Ingredients in%:
Тестостерон (ММ 344) - 1,9Testosterone (MM 344) - 1.9
10% раствор витамина Е в масле - 36,910% solution of vitamin E in oil - 36.9
Вода - 58,3Water - 58.3
Анионный гидрофильно-липофильный эмульгатор, например Anionic hydrophilic-lipophilic emulsifier, for example
диоктилсульфосукцинат натрия - 1,0sodium dioctyl sulfosuccinate - 1.0
Эмульгатор на основе полиглицерилового эфира - 1,9Polyglyceryl ether emulsifier - 1.9
Пример 2. Микроэмульсионная композиция «вода в масле»Example 2. Microemulsion composition "water in oil"
Ингредиенты в %:Ingredients in%:
Вода - 49,4Water - 49.4
Кофеин (ММ 194,19) - 0,6Caffeine (MM 194.19) - 0.6
Растительное масло - 42,0Vegetable oil - 42.0
Анионный гидрофильно-липофильный эмульгатор, например Anionic hydrophilic-lipophilic emulsifier, for example
диоктилсульфосукцинат натрия - 5,6sodium dioctyl sulfosuccinate - 5.6
Эмульгатор на основе полиглицерилового эфира - 2,4Polyglyceryl Ether Emulsifier - 2.4
Пример 3. Микроэмульсионная композиция «вода в масле»Example 3. Microemulsion composition "water in oil"
Ингредиенты в %:Ingredients in%:
Вода - 49,4Water - 49.4
Алюминия хлоргидрат (антиперспирант) - 0,6Aluminum hydrochloride (antiperspirant) - 0.6
Растительное масло - 42,0Vegetable oil - 42.0
Анионный гидрофильно-липофильный эмульгатор, например Anionic hydrophilic-lipophilic emulsifier, for example
диоктилсульфосукцинат натрия - 5,6sodium dioctyl sulfosuccinate - 5.6
Эмульгатор на основе полиглицерилового эфира - 2,4Polyglyceryl Ether Emulsifier - 2.4
Пример 4. Микроэмульсионная композиция «вода в масле»Example 4. Microemulsion composition "water in oil"
Ингредиенты в %:Ingredients in%:
Вода - 32,5Water - 32.5
Пропранолол (ММ 259) - 1,5Propranolol (MM 259) - 1.5
Диметилсульфоксид - 5,0Dimethyl sulfoxide - 5.0
10% раствор витамина Е в масле - 59,010% solution of vitamin E in oil - 59.0
Анионный гидрофильно-липофильный эмульгатор, например Anionic hydrophilic-lipophilic emulsifier, for example
диоктилсульфосукцинат натрия - 1,0sodium dioctyl sulfosuccinate - 1.0
Эмульгатор на основе полиглицерилового эфира- 1,0Polyglyceryl ether emulsifier - 1.0
Пример 5. Микроэмульсионная композиция «вода в масле»Example 5. Microemulsion composition "water in oil"
Ингредиенты в %:Ingredients in%:
Вода - 49,44Water - 49.44
Инсулин (ММ 5700) - 0,56Insulin (MM 5700) - 0.56
Диметилсульфоксид -10,0Dimethyl sulfoxide -10.0
Растительное масло - 32,0Vegetable oil - 32.0
Анионный гидрофильно-липофильный эмульгатор, например Anionic hydrophilic-lipophilic emulsifier, for example
диоктилсульфосукцинат натрия - 5,6sodium dioctyl sulfosuccinate - 5.6
Эмульгатор на основе полиглицерилового эфира - 2,4Polyglyceryl Ether Emulsifier - 2.4
Пример 6. Микроэмульсионная композиция «масло-вода-масло»Example 6. Microemulsion composition "oil-water-oil"
Ингредиенты в %:Ingredients in%:
Вода - 31,6Water - 31.6
Инсулин (ММ 5700) - 0,6Insulin (MM 5700) - 0.6
10% раствор витамина Е в масле - 54,710% solution of vitamin E in oil - 54.7
Анионный гидрофильно-липофильный эмульгатор, например Anionic hydrophilic-lipophilic emulsifier, for example
диоктилсульфосукцинат натрия - 9,7sodium dioctyl sulfosuccinate - 9.7
Эмульгатор на основе полиглицерилового эфира - 3,4Polyglyceryl ether emulsifier - 3.4
Пример 7. Микроэмульсионная композиция «вода-масло-вода»Example 7. Microemulsion composition "water-oil-water"
Ингредиенты в %:Ingredients in%:
Лидокаин (ММ 234,3) - 10,0Lidocaine (MM 234.3) - 10.0
Вода - 55,5Water - 55.5
Диоктилсульфосукцинат натрия - 2,0Sodium Dioctyl Sulfosuccinate - 2.0
Диметилсульфоксид - 3,0Dimethyl sulfoxide - 3.0
Растительное масло - 25,5Vegetable oil - 25.5
NIKKOMULESE 41 - 2,0NIKKOMULESE 41 - 2.0
Полиглицерил-10 полирецинолеат - 2,0Polyglyceryl-10 polyurecinoleate - 2.0
Пример 8. Микроэмульсионная композиция «вода-масло-вода»Example 8. Microemulsion composition "water-oil-water"
Ингредиенты в %:Ingredients in%:
Лидокаин (ММ 234,3) - 10,0Lidocaine (MM 234.3) - 10.0
Адреналин (ММ 183,2) - 2,0Adrenaline (MM 183.2) - 2.0
Вода - 53,5Water - 53.5
Диоктилсульфосукцинат натрия - 2,0Sodium Dioctyl Sulfosuccinate - 2.0
Диметилсульфоксид - 2,5Dimethyl sulfoxide - 2.5
10% раствор витамина Е в масле - 25,510% solution of vitamin E in oil - 25.5
NIKKOMULESE 41 - 2,5NIKKOMULESE 41 - 2.5
Полиглицерил-10 полирецинолеат - 2,0Polyglyceryl-10 polyurecinoleate - 2.0
ЛитератураLiterature
1. Чрескожное введение лекарственных средств: современные аппликационные лекарственные формы, под ред. Мизиной П.Г., Быкова В.А., «Содружество Плюс», Самара, 2004.1. Transdermal administration of drugs: modern application dosage forms, ed. Mizina P.G., Bykova V.A., “Commonwealth Plus”, Samara, 2004.
2. Севастьянов В.И., Саломатина Л.А., Тихобаева А.А., Басок Ю.Б., Курылева О.М., Алексеева О.С., Кузнецова Е.Г. Трансдермальные терапевтические системы. В книге: Биосовместимые материалы (учебное пособие). Под ред. В.И.Севастьянова и М.П.Кирпичникова. Изд-во «МИА», М., 2011 г., часть III, глава 2, с.309-345.2. Sevastyanov V.I., Salomatina L.A., Tikhobaeva A.A., Basok Yu.B., Kuryleva O.M., Alekseeva O.S., Kuznetsova E.G. Transdermal therapeutic systems. In the book: Biocompatible materials (study guide). Ed. V.I.Sevastyanova and M.P. Kirpichnikov. MIA Publishing House, Moscow, 2011, part III,
3. Чугунов А.О. Доставка лекарств через кожу: обзор современных и будущих подходов. Косметика и медицина, 2008, 2, с.79-272.3. Chugunov A.O. Drug delivery through the skin: a review of current and future approaches. Cosmetics and Medicine, 2008, 2, p. 79-272.
4. Prausnitz M.R., Langer R.Transdermal drug delivery. Nat Biotechnol. 2008, Nov., 26(11), pp.8-1261.4. Prausnitz M.R., Langer R. Transdermal drug delivery. Nat Biotechnol. 2008, Nov. 26 (11), pp. 8-1261.
5. Harrison L.I., Zurth C., Gunther C., Karara A.H., Melikian A., Lipp R. Simultaneous estradiol and levonorgestrel transdermal delivery from a 7-day patch: in vitro and in vivo drug deliveries of three formulations. Drug Dev Ind Pharm. 2007, Apr., 33(4), pp.80-373.5. Harrison L.I., Zurth C., Gunther C., Karara A.H., Melikian A., Lipp R. Simultaneous estradiol and levonorgestrel transdermal delivery from a 7-day patch: in vitro and in vivo drug deliveries of three formulations. Drug Dev Ind Pharm. 2007, Apr., 33 (4), pp. 80-373.
6. Barichello J.M., Handa H., Kisyuku M., Shibata Т., Ishida Т., Kiwada H. Inducing effect of liposomalization on the transdermal delivery of hydrocortisone: creation of a drug supersaturated state. J Control Release. 2006, Sep 28, 115(1), pp.102-94.6. Barichello J.M., Handa H., Kisyuku M., Shibata T., Ishida T., Kiwada H. Inducing effect of liposomalization on the transdermal delivery of hydrocortisone: creation of a drug supersaturated state. J Control Release. 2006, Sep 28, 115 (1), pp. 102-94.
7. Santos P., Watkinson A.C., Hadgraft J., Lane M.E. Application of microemulsions in dermal and transdermal drug delivery. Skin Pharmacol Physiol. 2008, 21(5), pp.59-246.7. Santos P., Watkinson A.C., Hadgraft J., Lane M.E. Application of microemulsions in dermal and transdermal drug delivery. Skin Pharmacol Physiol. 2008, 21 (5), pp. 59-246.
8. Heuschkel S., Goebel A., Neubert R.H. Microemulsions - modern colloidal carrier for dermal and transdermal drug delivery. J Pharm Sci. 2008, Feb, 97(2), pp.31-603.8. Heuschkel S., Goebel A., Neubert R.H. Microemulsions - modern colloidal carrier for dermal and transdermal drug delivery. J Pharm Sci. 2008, Feb, 97 (2), pp. 31-603.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012106092/15A RU2481822C1 (en) | 2012-02-21 | 2012-02-21 | Microemulsive compositions for creation of transdermal and transmucosal forms of pharmaceutical medications and cosmetic preparations, and method of their application |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012106092/15A RU2481822C1 (en) | 2012-02-21 | 2012-02-21 | Microemulsive compositions for creation of transdermal and transmucosal forms of pharmaceutical medications and cosmetic preparations, and method of their application |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2481822C1 true RU2481822C1 (en) | 2013-05-20 |
Family
ID=48789731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012106092/15A RU2481822C1 (en) | 2012-02-21 | 2012-02-21 | Microemulsive compositions for creation of transdermal and transmucosal forms of pharmaceutical medications and cosmetic preparations, and method of their application |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2481822C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2523570C1 (en) * | 2013-06-20 | 2014-07-20 | Открытое Акционерное Общество "Фаберлик" | Method of production of microemulsion cleaning cosmetic containing polyols, and agent obtained in this method |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2380083C2 (en) * | 2004-04-23 | 2010-01-27 | КРОДА ИНТЕРНЭШНЛ ПиЭлСи | Surfactant composition |
| RU2381023C2 (en) * | 2004-08-31 | 2010-02-10 | Стифель Ресёрч Австралия Пти Лтд | Method for making microemulsions and submicron emulsions and based composition |
| RU2397759C2 (en) * | 2004-02-06 | 2010-08-27 | Новартис Аг | Microemulsion compositions including substance p antagonists |
| RU2438649C2 (en) * | 2005-12-13 | 2012-01-10 | Хенкель Аг Унд Ко. Кгаа | High intense and long-lasting scent cosmetic agent |
-
2012
- 2012-02-21 RU RU2012106092/15A patent/RU2481822C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2397759C2 (en) * | 2004-02-06 | 2010-08-27 | Новартис Аг | Microemulsion compositions including substance p antagonists |
| RU2380083C2 (en) * | 2004-04-23 | 2010-01-27 | КРОДА ИНТЕРНЭШНЛ ПиЭлСи | Surfactant composition |
| RU2381023C2 (en) * | 2004-08-31 | 2010-02-10 | Стифель Ресёрч Австралия Пти Лтд | Method for making microemulsions and submicron emulsions and based composition |
| RU2438649C2 (en) * | 2005-12-13 | 2012-01-10 | Хенкель Аг Унд Ко. Кгаа | High intense and long-lasting scent cosmetic agent |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2523570C1 (en) * | 2013-06-20 | 2014-07-20 | Открытое Акционерное Общество "Фаберлик" | Method of production of microemulsion cleaning cosmetic containing polyols, and agent obtained in this method |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Elnaggar et al. | Lecithin-based nanostructured gels for skin delivery: an update on state of art and recent applications | |
| KR100654841B1 (en) | Lipid solution composition and method for preparing nano particle cosmetics having analogous structure and composition of human skin and promoting the transepidermal absorption of physiologically active substances using the same | |
| Das et al. | Ethosomes as novel vesicular carrier: An overview of the principle, preparation and its applications | |
| Eccleston | Emulsions and microemulsions | |
| JP5531230B2 (en) | Oily external preparation and method for producing the same | |
| Mishra et al. | Cutaneous and transdermal drug delivery: Techniques and delivery systems | |
| Jadhav et al. | Investigating application of non aqueous microemulsion for drug delivery | |
| Agrawal et al. | Recent advancements and applications of multiple emulsions | |
| CA2820721A1 (en) | Methods for forming miniemulsions and use thereof for delivering bioactive agents | |
| Chaudhary et al. | Cubosomes: a potential drug delivery system | |
| Severino et al. | Advances in nanobiomaterials for topical administrations: New galenic and cosmetic formulations | |
| JP2010524860A (en) | Nanoparticle coated capsule formulation for skin delivery of drugs | |
| Matharoo et al. | Transferosomes as a transdermal drug delivery system: Dermal kinetics and recent developments | |
| RU2481822C1 (en) | Microemulsive compositions for creation of transdermal and transmucosal forms of pharmaceutical medications and cosmetic preparations, and method of their application | |
| Moradi et al. | Passive enhancement of transdermal drug delivery: lipid-based colloidal carriers as an emerging pharmaceutical technology platform | |
| Mishra et al. | Ethosomes: A novel carrier for dermal or transdermal drug delivery | |
| Imam et al. | Penetration-enhancement strategies for dermal and transdermal drug delivery: an overview of recent research studies and patents | |
| Patel et al. | Niosome: a vesicular drug delivery tool | |
| Bhokare | Transfersomes: a novel drug delivery system | |
| Desai et al. | Nanocarriers in Transdermal Drug Delivery | |
| Desai et al. | An overview on niosomes as novel drug delivery systems | |
| Haranath et al. | Recent advances in lipid based nanovesicles for transdermal drug delivery | |
| Nishigandha et al. | An Overview on Microemulsion as a Topical Drug Delivry System | |
| Aujla et al. | Comparative Potential of Vesicular Carriers for Transdermal Drug Delivery: A Review | |
| Atıcı et al. | Transdermal Delivery of Targeted Nanoparticles and in vitro Evaluation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200222 |