RU2469706C2 - Pharmaceutical composition for transdermal application for increase of drug activity and decrease of side effects - Google Patents
Pharmaceutical composition for transdermal application for increase of drug activity and decrease of side effects Download PDFInfo
- Publication number
- RU2469706C2 RU2469706C2 RU2010102983/15A RU2010102983A RU2469706C2 RU 2469706 C2 RU2469706 C2 RU 2469706C2 RU 2010102983/15 A RU2010102983/15 A RU 2010102983/15A RU 2010102983 A RU2010102983 A RU 2010102983A RU 2469706 C2 RU2469706 C2 RU 2469706C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- liposomes
- emulsion according
- phospholipid emulsion
- substances
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, касается в частности композиции, позволяющей включать в состав липосом (наносом) лекарственные вещества и/или биологически активные вещества, предназначенной для трансдермального применения. Предложена композиция, представляющая собой липосомы (наносомы) с двойным слоем мембран, средний диаметр липосом (наносом) составляет от 20 до 500 нм при следующем оптимально подобранном соотношении компонентов липосом (наносом). Композиция предназначена для липосомального введения в организм человека биологически активных веществ и/или лекарственных веществ.The invention relates to the chemical and pharmaceutical industry, in particular, to a composition that allows for the inclusion in the composition of liposomes (nanosomes) of drug substances and / or biologically active substances intended for transdermal use. A composition is proposed, which is liposomes (nanosomes) with a double layer of membranes, the average diameter of liposomes (nanosomes) is from 20 to 500 nm in the following optimal ratio of liposomes (nanosomes). The composition is intended for liposomal administration of biologically active substances and / or drugs into the human body.
Появившись на заре цивилизации лекарственные формы прошли длительный и сложный путь эволюции, в течение которого одни исчезали или видоизменялись, другие - появлялись. Оптимально подобранная лекарственная форма для определенного лекарственного вещества позволяет максимально использовать действие лекарственных средств при минимальных побочных эффектах, изменить характер действия субстанции - ускорить или пролонгировать его, снизить аллергизирующее действие, при необходимости улучшить органолептические показатели.Having appeared at the dawn of civilization, dosage forms have passed a long and complex path of evolution, during which some disappeared or changed, others appeared. An optimally selected dosage form for a particular drug substance allows you to maximize the effect of drugs with minimal side effects, change the nature of the action of the substance - accelerate or prolong it, reduce the allergenic effect, and if necessary, improve organoleptic characteristics.
Одним из современных направлений модификации традиционных лекарственных форм является использование направленного транспорта для доставки лекарственных и биологически активных веществ. Носители, используемые для целевого транспорта биологически активных соединений, делятся на 3 группы:One of the modern directions in the modification of traditional dosage forms is the use of directional transport for the delivery of medicinal and biologically active substances. Carriers used for the targeted transport of biologically active compounds are divided into 3 groups:
1-го поколения - микрокапсулы, микросферы;1st generation - microcapsules, microspheres;
2-го поколения - пассивные коллоидные носители: липосомы, нанокапсулы и др.;2nd generation - passive colloidal carriers: liposomes, nanocapsules, etc .;
3-го поколения - коллоидные носители с моноклониальными антителами в качестве вектора, с молекулярной подложкой.3rd generation - colloidal carriers with monoclonal antibodies as a vector, with a molecular substrate.
Лекарственные формы с носителями 1-го поколения вводятся в сосудистое русло вблизи мишени. Биодеградируемые микросферы или микрокапсулы используются для пролонгированного высвобождения белков при инъекциях пептидных гормонов, малых доз стероидов, применяемых как противозачаточные средства, для пролонгирования действия антагонистов наркотиков, применяются в онкологии.Dosage forms with carriers of the 1st generation are introduced into the vascular bed near the target. Biodegradable microspheres or microcapsules are used for prolonged release of proteins during injection of peptide hormones, small doses of steroids used as contraceptives, for prolonging the action of drug antagonists, and are used in oncology.
Носители 2-го поколения (размеры менее 1 мкм) - липосомы - отличаются многочисленными достоинствами, в них можно включать различные лекарственные вещества. Липосомальными лекарственными формами можно управлять, действуя извне локально в области участка патологического процесса, обеспечивая целевую доставку. Липосомы вводятся различными путями: их используют для лечения внутриклеточных инфекций, печени, офтальмологии и наружно.Carriers of the 2nd generation (sizes less than 1 micron) - liposomes - differ in numerous advantages, they can include various medicinal substances. Liposomal dosage forms can be controlled by acting externally locally in the area of the pathological process site, providing targeted delivery. Liposomes are administered in various ways: they are used to treat intracellular infections, liver, ophthalmology and externally.
На сегодняшний день трансдермальный путь введения препарата имеет важное значение для лечения кожных заболеваний, заболеваний мягких тканей, варикозного расширения вен, опорно-двигательного аппарата человека и др. Путем совершенствования данного пути доставки активных веществ в организм человека разработана трансдермальная терапевтическая система доставки (ТТС).Today, the transdermal route of administration of the drug is important for the treatment of skin diseases, soft tissue diseases, varicose veins, the musculoskeletal system of a person, etc. By improving this route of delivery of active substances into the human body, a transdermal therapeutic delivery system (TTC) has been developed.
Например, известна система трансдермальной доставки для местного применения одного или нескольких активных агентов, содержащихся в одном и/или нескольких слоях полимерного и/или клеевого носителя, непосредственно соседствующих с не содержащим лекарственного средства полимерным и/или клеевым покрытием, которое наносят либо на несущую основу, либо на отделяющуюся прокладку трансдермальной системы. Данное приспособление для трансдермальной доставки изготавливают при оптимизации загрузки лекарственного средства с одновременным обеспечением получения желательной адгезии к коже или слизистой оболочке, а также предоставлением возможности модулирования доставки лекарственного средства и ее профиля (Патент RU 2356580).For example, a transdermal delivery system is known for topical application of one or more active agents contained in one and / or several layers of a polymer and / or adhesive carrier, directly adjacent to a drug-free polymer and / or adhesive coating, which is applied either on a carrier base , or on the detachable laying of the transdermal system. This device for transdermal delivery is made by optimizing the loading of the drug while ensuring the desired adhesion to the skin or mucous membrane, as well as providing the ability to modulate the delivery of the drug and its profile (Patent RU 2356580).
Использование липосом как пути доставки биологически активных веществ получило практическое применение в косметической области.The use of liposomes as a delivery route for biologically active substances has gained practical application in the cosmetic field.
Известна антимикробная липосомальная композиция и гель для душа, включающий липосомальную композицию - моющее средство для ухода за кожей. Антимикробная липосомальная композиция в качестве биологически активного компонента содержит диоксидин, в качестве компонента, образующего липосомы-фосфолипиды и/или циклодекстрины, консервант, выбранный из ряда парабенов, и воду (Патент RU 2371166).Known antimicrobial liposome composition and shower gel, including liposome composition - a detergent for skin care. The antimicrobial liposome composition as a biologically active component contains dioxidine, as a component forming liposomes-phospholipids and / or cyclodextrins, a preservative selected from a number of parabens and water (Patent RU 2371166).
Как способ доставки, липосомальный путь транспорта для лекарственных веществ известен для перорального и аэрозольного путей введения. Ведущие позиции в исследованиях и разработках липосомальных форм введения лекарственных средств принадлежат трем американским компаниям: The Liposome Company (TLC), Liposome Technology Inc. (LTI), Vestar. Благодаря их исследованиям на рынок уже введены липосомальный амфотерицин В для лечения системных микозов, противоопухолевые липосомальные препараты даунорубицин, доксорубицин, цисплатин. Завершающие стадии клинических испытаний проходят такие препараты, как липосомальные вакцины против гриппа и меланомы, противодиабетический комплекс инсулин-липосомы, противовирусные нуклеозиды для лечения СПИДа, серия липосомальных бронхорасширяющих препаратов и др.As a delivery method, a liposome transport route for drugs is known for oral and aerosol routes of administration. The leading positions in research and development of liposomal forms of drug administration are held by three American companies: The Liposome Company (TLC), Liposome Technology Inc. (LTI), Vestar. Thanks to their studies, liposomal amphotericin B has already been introduced to the market for the treatment of systemic mycoses, antitumor liposome preparations daunorubicin, doxorubicin, cisplatin. The final stages of clinical trials are preparations such as liposomal vaccines against influenza and melanoma, the antidiabetic complex of insulin-liposomes, antiviral nucleosides for the treatment of AIDS, a series of liposomal bronchodilator drugs, etc.
Описана высокодозированная липосомная аэрозольная композиция, содержащая 12-30 мг/мл циклоспорина А или будезонида и 130-375 мг/мл фосфолипида в сверхчистой воде, находящаяся в емкости распылителя, где размер частиц названных липосом находится в диапазоне от около 1 мкм до около 3,0 мкм (Патент RU 2174390).A high-dose liposome aerosol composition is described, containing 12-30 mg / ml cyclosporin A or budesonide and 130-375 mg / ml phospholipid in ultrapure water, located in a nebulizer tank, where the particle size of these liposomes is in the range from about 1 μm to about 3, 0 μm (Patent RU 2174390).
Известна фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения раковых заболеваний, для увеличения активности противораковых лекарств и снижения побочных эффектов противораковых лекарств, содержащая наночастицы, обладающие высоким сродством к вырожденным клеткам. Данная композиция предложена для использования перорально (заявка на изобретение RU 2008110324/15 от 21.08.2006).Known pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of cancer, to increase the activity of anti-cancer drugs and reduce the side effects of anti-cancer drugs, containing nanoparticles with high affinity for degenerate cells. This composition is proposed for oral use (patent application RU 2008110324/15 from 08.21.2006).
Известен зубной трансдермальный эликсир, содержащий липосомы, который не оказывает общетоксического, раздражающего и аллергизирующего действия, имеет однородную консистенцию, равномерно распределяется при полоскании на слизистой оболочке полости рта, обладает противовоспалительным и кератопластическим действием (Патент RU 2327445).Known dental transdermal elixir containing liposomes, which does not have a general toxic, irritating and allergenic effect, has a uniform consistency, is evenly distributed when rinsing on the oral mucosa, has anti-inflammatory and keratoplastic effects (Patent RU 2327445).
Липосомы, как эффективный вид транспорта биологически активных веществ растительного и природного происхождения, получили признание и применение особенно в косметической промышленности.Liposomes, as an effective mode of transport of biologically active substances of plant and natural origin, have been recognized and used especially in the cosmetic industry.
Известен гель для лечения, профилактики образования келоидных и гипертрофических рубцов кожи, содержащий биологически активную добавку в виде суспензии липосом из фосфолипидов и липидов животного и растительного происхождения с включенным в них хлороформным экстрактом лекарственных трав, входящую в гелеобразующую структуру (Патент RU 2008110804).A gel is known for the treatment, prevention of the formation of keloid and hypertrophic skin scars, containing a biologically active additive in the form of a suspension of liposomes from phospholipids and lipids of animal and vegetable origin with a chloroform extract of medicinal herbs included in the gel-forming structure (Patent RU 2008110804).
Описано косметическое средство при стареющей коже, а также в качестве противоожогового и противогерпетического средства, в котором используются липосомы для направленного транспорта лекарственных средств (молекулы ДНК) (Патент RU 95102712).A cosmetic product is described for aging skin, as well as an anti-burn and anti-herpetic drug, which uses liposomes for targeted transport of drugs (DNA molecules) (Patent RU 95102712).
Известно косметическое средство для ухода за проблемной кожей, которое в качестве липосом содержит суспензию липосом растительного и животного происхождения (Патент RU 2241440).Known cosmetic product for the care of problem skin, which as a liposome contains a suspension of liposomes of plant and animal origin (Patent RU 2241440).
Описана фосфолипидная эмульсия, включающая дигидрокверцетин, и способ ее получения, в частности липосомная биологически активная форма дигидрокверцетина и способ ее получения. Фосфолипидная эмульсия содержит дигидрокверцетин, один из мембранообразующих веществ: фосфолипид, глицин и водный раствор этилового спирта при содержании спирта от 0,05 до 20% (Патент RU 2369383).A phospholipid emulsion comprising dihydroquercetin and a method for its preparation, in particular a liposomal biologically active form of dihydroquercetin and a method for its preparation are described. The phospholipid emulsion contains dihydroquercetin, one of the membrane-forming substances: phospholipid, glycine and an aqueous solution of ethyl alcohol with an alcohol content of 0.05 to 20% (Patent RU 2369383).
Данная композиция по технической сущности и предмету является наиболее близкой к предлагаемому изобретению.This composition by technical nature and subject is the closest to the proposed invention.
К недостаткам данного средства можно отнести следующее:The disadvantages of this tool include the following:
- композиция не предназначена для включения в состав лекарственных веществ (является носителем только растительных биологически активных веществ);- the composition is not intended to be included in the composition of medicinal substances (is a carrier of only plant biologically active substances);
- область практического использования композиции ограничена БАД к пище и косметическими средствами;- the area of practical use of the composition is limited to dietary supplements for food and cosmetics;
- недостаточная биодоступность через кожные покровы (строение липосом однослойное, в отличие от мембран кожи, имеющих двойной слой);- insufficient bioavailability through the skin (the structure of liposomes is single-layered, in contrast to skin membranes having a double layer);
- композиция не предусматривает селективность воздействия активного соединения на ткани организма;- the composition does not provide for the selectivity of the effects of the active compounds on body tissue;
- композиция не позволяет регулировать скорость проникновения активного вещества через кожу;- the composition does not allow you to adjust the rate of penetration of the active substance through the skin;
- композиция не предусматривает дозирования активных компонентов;- the composition does not provide for the dosage of the active components;
Целью изобретения является создание композиции, при разработке которой учтены все недостатки ранее описанных продуктов и которая предназначена для использования в фармацевтической практике для трансдермального использования. Предложена композиция, представляющая собой липосомы (наносомы) с двойным слоем мембран, средний диаметр липосом (наносом) составляет от 20 до 500 нм, при следующем оптимально подобранном соотношении компонентов липосом, в мас.% (на 100 мас.%):The aim of the invention is to create a composition, the development of which takes into account all the disadvantages of the previously described products and which is intended for use in pharmaceutical practice for transdermal use. A composition is proposed, which is liposomes (nanosomes) with a double layer of membranes, the average diameter of liposomes (nanosomes) is from 20 to 500 nm, with the following optimally selected ratio of liposome components, in wt.% (Per 100 wt.%):
В данную композицию включают фармакологически активный агент в количестве от 0,001 до 30% в зависимости от рекомендуемой дозировки и концентрации, планируемой получить в конечной лекарственной форме. Композиция разработана для непосредственного потребления человеком и/или для приготовления препаратов для наружного или внутреннего применения.This composition includes a pharmacologically active agent in an amount of from 0.001 to 30%, depending on the recommended dosage and concentration planned to be obtained in the final dosage form. The composition is designed for direct human consumption and / or for the preparation of preparations for external or internal use.
В качестве активного компонента может выступать биологически активный компонент растительного происхождения и/или лекарственное(ые) вещество(а).As the active component may be a biologically active component of plant origin and / or drug (s) substance (s).
Композиция разработана для непосредственного потребления человеком и/или для приготовления препаратов для наружного или внутреннего применения, например:The composition is designed for direct human consumption and / or for the preparation of preparations for external or internal use, for example:
Композиция может содержаться в составе эмульсии (из расчета на 100 мас.%):The composition may be contained in the composition of the emulsion (based on 100 wt.%):
В качестве активного компонента может выступать биологически активный компонент растительного происхождения и/или лекарственное(ые) вещество(а).As the active component may be a biologically active component of plant origin and / or drug (s) substance (s).
Композиция с лекарственным веществом может содержаться в составе мазевой основы (из расчета на 100 мас.%):The composition with the medicinal substance may be contained in the composition of the ointment base (based on 100 wt.%):
Композиция с биологически активным компонентом может содержаться в составе геля (из расчета на 100 мас.%):A composition with a biologically active component may be contained in the gel (based on 100 wt.%):
Наносомы композиции могут содержать одно или несколько фармацевтически и фармакологически совместимые активные вещества, выбираемые из групп: каротиноидов, флавоноидов, витаминов, полифенолов, фитоалексинов (предпочтительнее ресвератрол), витаминоподобных веществ, эфирных веществ, аминокислот, белков, минералов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента; α-адренергических агонистов; β-адренергических агонистов; α-адренергических блокаторов; β-адренергических блокаторов (бета блокаторов); ингибиторов алкоголя; ингибиторов альдозоредуктазы; антагонистов альдостерона; аминокислот; анаболиков; анальгетиков (как наркотических, так и ненаркотических); анестетиков; анорексиков; антацидов; антигельминтных препаратов; агентов против угревой сыпи; противоаллергических препаратов; антиандрогенов; антиангинальных агентов; седативных агентов; антиаритмиков; противоастматических препаратов; антибактериальных агентов и антибиотиков; препаратов против алопеции и облысения, противоамебных средств; антител; антихолинергических препаратов; антикоагулянтов и разжижителей крови; антиколитических препаратов; противосудорожных средств; антициститических препаратов; антидепрессантов; антидиабетических агентов; антидиарейных средств; антидиуретиков; антидотов; противорвотных средств; антиэстрогенов; антифлятулентов; противогрибковых агентов; антигенов; антиглаукомальных агентов; антигистаминных средств; антигиперактивных средств; антигиперлипопротеинемических средств; антигипертензивных средств; антигипертиреоидных агентов; антигипотензивных средств; антигипотиреоидиных средств; противоинфекционных средств; противовоспалительных (как стероидных, так и нестероидных) средств; антималярийных агентов; агентов против мигрени; антинеопластиков; средств против ожирения; антипаркинсонических агентов и антидискинетиков; антипневмонических агентов; антипротозойных агентов; противозудных средств; антипсориатиков; нейролептиков; антипиретиков; антиревматических средств; антисекреторных агентов; антишоковых медикаментов; антиспазмодиков; антитромботических средств; противораковых агентов; противокашлевых средств; противоязвенных средств; противовирусных агентов; анксиолитиков; бактерицидных средств; уплотнителей костей; бронходилататоров; блокаторов кальциевых каналов; ингибиторов карбоангидразы; кардиотоников и кардиостимуляторов; хемотерапевтических средств; желчегонных средств; холинергических средств; средств для лечения синдрома хронической усталости; стимуляторов ЦНС; коагулянтов; контрацептивов; средств для лечения кистозного фиброза; противоотечных средств; диуретиков; агонистов рецептора допамина; антагонистов рецептора допамина; энзимов; эстрогенов; отхаркивающих средств; средств для лечения желудочной гиперактивности; глюкокортикоидов; гемостатиков; ингибиторов редуктазы коэнзима А человеческого менопаузального гонадотропина; гормонов; снотворных средств; иммуномодуляторов; иммунодепрессантов; слабительных; средств для лечения заболеваний ротовой полости и периодонтальных заболеваний; миотиков; ингибиторов моноаминоксидазы; муколитических средств; средств для лечения рассеянного склероза; мышечных релаксантов; мидриатиков; наркотических антагонистов; антагонистов рецептора NMDA; олигонуклеотидов; офтальмологических препаратов; родоускоряющих средств; пептидов, полипептидов и белков; полисахаридов; прогестогенов; простагландинов; ингибиторов протеазы; стимуляторов дыхания; седативных средств; ингибиторов захвата серотонина; половых гормонов, включая андрогены; препаратов, используемых для борьбы с курением; релаксантов гладкой мускулатуры; стимуляторов гладкой мускулатуры; тромболитиков; транквилизаторов; подкислителей мочи; медикаментов для лечения недержания мочи; вазодилататоров; вазопротектантов; хондропротекторов (хондроитина, глюкозамина и их солей, гиалуроновой кислоты и ее солей), и их сочетаний.Nanosomes of the composition may contain one or more pharmaceutically and pharmacologically compatible active substances selected from the groups: carotenoids, flavonoids, vitamins, polyphenols, phytoalexins (preferably resveratrol), vitamin-like substances, essential substances, amino acids, proteins, minerals, angiotensin-converting enzyme inhibitors; α-adrenergic agonists; β-adrenergic agonists; α-adrenergic blockers; β-adrenergic blockers (beta blockers); alcohol inhibitors; aldose reductase inhibitors; aldosterone antagonists; amino acids; anabolics; analgesics (both narcotic and non-narcotic); anesthetics; anorexics; antacids; anthelmintic drugs; anti-acne agents; antiallergic drugs; antiandrogens; antianginal agents; sedatives; antiarrhythmics; anti-asthma drugs; antibacterial agents and antibiotics; drugs against alopecia and baldness, anti-amoebic drugs; antibodies; anticholinergics; anticoagulants and blood thinners; anticolytic drugs; anticonvulsants; anti-cystic drugs; antidepressants; antidiabetic agents; antidiarrheal agents; antidiuretics; antidotes; antiemetics; antiestrogens; antiflating agents; antifungal agents; antigens; anti-glaucoma agents; antihistamines; antihyperactive drugs; antihyperlipoproteinemic agents; antihypertensive agents; anti-hyperthyroid agents; antihypertensive drugs; antihypothyroid drugs; anti-infectious agents; anti-inflammatory (both steroidal and non-steroidal) drugs; antimalarial agents; anti-migraine agents; antineoplastics; anti-obesity drugs; antiparkinsonian agents and antidiscinetics; antipneumonic agents; antiprotozoal agents; antipruritic drugs; antipsoriatics; antipsychotics; antipyretics; anti-rheumatic drugs; antisecretory agents; anti-shock medicines; antispasmodics; antithrombotic agents; anti-cancer agents; antitussive drugs; antiulcer drugs; antiviral agents; anxiolytics; bactericidal agents; bone compactors; bronchodilators; calcium channel blockers; carbonic anhydrase inhibitors; cardiotonics and pacemakers; chemotherapeutic agents; choleretic drugs; cholinergic agents; agents for treating chronic fatigue syndrome; CNS stimulants; coagulants; contraceptives; agents for the treatment of cystic fibrosis; decongestants; diuretics; dopamine receptor agonists; dopamine receptor antagonists; enzymes; estrogen; expectorant; agents for treating gastric hyperactivity; glucocorticoids; hemostatic agents; coenzyme A reductase inhibitors of human menopausal gonadotropin; hormones; sleeping pills; immunomodulators; immunosuppressants; laxatives; agents for treating diseases of the oral cavity and periodontal diseases; myotics; monoamine oxidase inhibitors; mucolytic agents; agents for treating multiple sclerosis; muscle relaxants; mydriatics; narcotic antagonists; NMDA receptor antagonists; oligonucleotides; ophthalmic preparations; accelerating agents; peptides, polypeptides and proteins; polysaccharides; progestogens; prostaglandins; protease inhibitors; respiratory stimulants; sedatives; serotonin uptake inhibitors; sex hormones, including androgens; drugs used to combat smoking; smooth muscle relaxants; smooth muscle stimulants; thrombolytics; tranquilizers; urine acidifiers; medicines for the treatment of urinary incontinence; vasodilators; vasoprotectants; chondroprotectors (chondroitin, glucosamine and their salts, hyaluronic acid and its salts), and their combinations.
Композиция может дополнительно содержать по крайней мере один витамин, выбираемый из группы, включающей витамин E, витамин C, витамин D, фолиевую кислоту, витамин группы B, витамин A, биотин, витамин PP, пантотеновую кислоту или ее соли, витамин K, и/или витаминоподобные вещества.The composition may further comprise at least one vitamin selected from the group consisting of vitamin E, vitamin C, vitamin D, folic acid, vitamin B group, vitamin A, biotin, vitamin PP, pantothenic acid or its salts, vitamin K, and / or vitamin-like substances.
В качестве исходного сырья для наносом используется высокоочищенный лецитин с содержанием фосфатидилхолина не менее 60%, поскольку данное соединение, являясь компонентом клеточной мембраны кожи, придает полученным наносомам повышенную гибкость, подвижность, проницательную способность и стабильность, участвуя в образовании стабильной липосомальной системы.Highly purified lecithin with a phosphatidylcholine content of at least 60% is used as the starting material for nanosomes, since this compound, being a component of the skin cell membrane, gives the resulting nanosomes increased flexibility, mobility, penetration, and stability, participating in the formation of a stable liposome system.
Заявляемый препарат отличается от прототипа качественным и количественным составом, а также имеет оригинальную схему получения и более широкую область практического использования.The inventive preparation differs from the prototype in qualitative and quantitative composition, and also has an original production scheme and a wider field of practical use.
Поставленная цель достигается получением липосом (наносом) из высокоочищенного лецитина, содержащих наночастицы фармакологически активных(ого) веществ(а). Для получения фосфолипидной эмульсии, в пересчете на фосфатидилхолин, готовят раствор лецитина в этиловом спирте и дисперсионную среду, включающую деионизованную воду, раскручивают дисперсионную среду до образования в ней стабильной воронки вращения. Вносят фармакологически активные компоненты согласно рецептуре, продолжая перемешивание. Техническим результатом являются липосомы (наносомы) с / или без активного компонента размером липосомы от 20 до 500 нм, имеющие в структуре двойной (многослойный) слой вокруг жидкого ядра, что позволяет инкапсулировать в них как липофильные активные вещества, так и гидрофильные активные вещества.This goal is achieved by obtaining liposomes (nanosomes) from highly purified lecithin containing nanoparticles of pharmacologically active substances (a). To obtain a phospholipid emulsion, in terms of phosphatidylcholine, a solution of lecithin in ethanol and a dispersion medium, including deionized water, are prepared, the dispersion medium is untwisted until a stable rotation funnel is formed in it. Pharmacologically active components are added according to the formulation, while continuing mixing. The technical result is liposomes (nanosomes) with or without an active component of liposome size from 20 to 500 nm, having a double (multilayer) layer in the structure around the liquid core, which allows them to encapsulate both lipophilic active substances and hydrophilic active substances.
К преимуществам настоящего изобретения относится то, что:The advantages of the present invention include the fact that:
Композиция может являться носителем лекарственных веществ, которые при прямом попадании на кожные покровы вызывают раздражающее действие.The composition may be a carrier of medicinal substances, which, upon direct contact with the skin, cause an irritating effect.
Оболочка и строение липосом (наносом) позволяет инкапсулировать биологически активные вещества и лекарственные вещества различной химической структуры и физических свойств, как липофильных, так и гидрофильных с учетом фармацевтической совместимости одновременно.The shell and structure of liposomes (nanosomes) allows you to encapsulate biologically active substances and medicinal substances of various chemical structures and physical properties, both lipophilic and hydrophilic, taking into account pharmaceutical compatibility at the same time.
Высокая биодоступность композиции и препаратов на ее основе с учетом приближенного строения мембран наносом и клеточных мембран.High bioavailability of the composition and preparations based on it, taking into account the approximate structure of nanosome membranes and cell membranes.
Оболочка липосом (наносом) увеличивает устойчивость активных веществ, инкапсулированных внутрь липосомы, к неблагоприятным факторам внешней среды и обеспечивает сохранение их активности, увеличивая срок годности препарата на основе композиции.The membrane of liposomes (nanosomes) increases the resistance of the active substances encapsulated inside the liposome to adverse environmental factors and ensures the preservation of their activity, increasing the shelf life of the drug based on the composition.
Сами липосомы (наносомы), содержащие или не содержащие активный компонент, не вызывают раздражающего воздействия на кожу, что позволяет использовать их для получения трансдермальных препаратов.Liposomes (nanosomes) themselves, containing or not containing the active component, do not cause irritating effects on the skin, which allows them to be used to obtain transdermal preparations.
Сами липосомы, без инкапсулированного активного компонента, дополнительно оказывают увлажняющий и успокаивающий эффект на кожу.Liposomes themselves, without the encapsulated active ingredient, additionally have a moisturizing and soothing effect on the skin.
Композиция предусматривает селективность воздействия активного соединения на ткани организма.The composition provides for selectivity of the effect of the active compound on body tissues.
Композиция позволяет регулировать скорость проникновения активного вещества через кожу посредством влияния на гибкость мембраны наносомы. Более гибкие липосомы характеризуются более быстрой проникающей скоростью. Управление гибкостью липосом достигается помещением липосом в соответствующую среду: в среде с высоким содержанием воды (спрей, лосьон, тоник, гель и т.п.) наносомы проникают быстрее; липосомы в среде с увеличенным содержанием липидной фракции (мазевая или гелевая основа, в т.ч. дополнительное введение масел) замедляет скорость проникновения липосом через клеточные мембраны организма и это свойство можно использовать для лекарственных веществ, рассчитанных на длительное время введения в организм, регулируя время воздействия на ткани.The composition allows you to adjust the rate of penetration of the active substance through the skin by affecting the flexibility of the nanosome membrane. More flexible liposomes are characterized by faster penetrating speed. The flexibility of liposomes is controlled by placing liposomes in an appropriate medium: in a medium with a high water content (spray, lotion, tonic, gel, etc.), nanosomes penetrate faster; liposomes in an environment with an increased content of lipid fraction (ointment or gel base, including the additional introduction of oils) slows down the rate of penetration of liposomes through the cell membranes of the body and this property can be used for drugs designed for a long time of introduction into the body, adjusting the time effects on the tissue.
Композиция позволяет дозировать активные компоненты и ограничивать их верхний предел, что имеет важное значение для сильнодействующих веществ. Для активных веществ с гидрофильными свойствами максимальная концентрация веществ, включаемых в липосомы (наносомы), составляет до 30%, для активных веществ с липофильными свойствами - до 25%.The composition allows you to dose the active components and limit their upper limit, which is important for potent substances. For active substances with hydrophilic properties, the maximum concentration of substances included in liposomes (nanosomes) is up to 30%, for active substances with lipophilic properties, up to 25%.
Композиция разработана для непосредственного использования человеком и/или для приготовления лекарственного средства, косметического средства, специализированного пищевого продукта или биологически активной добавки к пище. Наиболее оптимально использование композиции для приготовления лекарственных форм наружного применения (гели, кремы, мази, эмульсии, спреи и пр.). С этой целью композиция может выступать в качестве заранее заготовленного полуфабриката, что упрощает схему получения конечного продукта. Так, в состав мазей композиция вводится на конечной стадии производства при непрерывном перемешивании при температуре не более 30°C.The composition is designed for direct human use and / or for the preparation of a medicine, cosmetic, specialized food product or biologically active food supplement. The most optimal use of the composition is for the preparation of external dosage forms (gels, creams, ointments, emulsions, sprays, etc.). To this end, the composition can act as a pre-prepared semi-finished product, which simplifies the scheme for obtaining the final product. So, in the composition of ointments, the composition is introduced at the final stage of production with continuous stirring at a temperature of not more than 30 ° C.
Для препаратов эмульсионного типа при введении липосом (наносом) в формулу возможно использование эмульгатора. Наиболее оптимально применение неионных эмульгаторов типа M/B, анионных эмульгаторов типа M/B, неионных эмульгаторов типа B/M, анионных эмульгаторов типа B/M.For emulsion type preparations, when an liposome (nanosome) is introduced into the formula, an emulsifier may be used. The most optimal use of non-ionic emulsifiers type M / B, anionic emulsifiers type M / B, non-ionic emulsifiers type B / M, anionic emulsifiers type B / M.
Существенным отличительным признаком заявляемого состава является наличие в композиции липосом (наносом) с двойным слоем мембран (многослойные), а также возможность включения в липосомы (наносомы) биологически активных веществ и лекарственных веществ вне зависимости от их свойств и растворимости, при этом средний диаметр липосом (наносом) составляет от 20 до 500 нм.An essential distinguishing feature of the claimed composition is the presence in the composition of liposomes (nanosomes) with a double layer of membranes (multilayer), as well as the possibility of incorporating biologically active substances and medicinal substances into liposomes (nanosomes) regardless of their properties and solubility, while the average diameter of liposomes ( nanosome) is from 20 to 500 nm.
Сущность изобретения поясняется нижеприведенными примерами промышленной реализации в условиях производства.The invention is illustrated by the following examples of industrial implementation in a production environment.
Примеры конкретного выполнения.Examples of specific performance.
Пример 1Example 1
Готовая к употреблению форма - композиция липосом (наносом) без наполнителя (из расчета на 100 мас.%):Ready-to-use form - composition of liposomes (nanosom) without filler (based on 100 wt.%):
Готовят раствор лецитина в этаноле, раствор и деионизованную воду помещают в реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения. Полученный препарат анализируют на соответствие основным критериям качества (размер частиц, описание, запах, значение pH среды и микробиологическая чистота). Массу липосом (наносом) хранят в соответствующих плотно закрытых емкостях, защищая от воздействия света при температуре +4°C, избегая микробиологической котаминации. Полученная композиция используется в качестве полуфабриката для получения лекарственных, косметических средств и пищевых продуктов.A solution of lecithin in ethanol is prepared, the solution and deionized water are placed in a reactor with a stirrer, the mass is untwisted until a stable rotation funnel is formed in it. The resulting preparation is analyzed for compliance with the main quality criteria (particle size, description, odor, pH value and microbiological purity). The mass of liposomes (nanosomes) is stored in appropriate tightly closed containers, protecting from exposure to light at a temperature of + 4 ° C, avoiding microbiological coamination. The resulting composition is used as a semi-finished product for the production of medicines, cosmetics and food products.
Пример 2Example 2
Готовая к употреблению форма - композиция липосом (наносом) без наполнителя (из расчета на 100 мас.%):Ready-to-use form - composition of liposomes (nanosom) without filler (based on 100 wt.%):
Готовят раствор лецитина в этаноле, раствор и деионизованную воду помещают в реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения. Полученный препарат анализируют на соответствие основным критериям качества (размер частиц, описание, запах, значение pH среды и микробиологическая чистота). Массу липосом (наносом) хранят в соответствующих плотно закрытых емкостях, защищая от воздействия света при температуре +4°C, избегая микробиологической котаминации. Полученная композиция используется в качестве полуфабриката для получения лекарственных, косметических средств и пищевых продуктов.A solution of lecithin in ethanol is prepared, the solution and deionized water are placed in a reactor with a stirrer, the mass is untwisted until a stable rotation funnel is formed in it. The resulting preparation is analyzed for compliance with the main quality criteria (particle size, description, smell, pH of the medium and microbiological purity). The mass of liposomes (nanosomes) is stored in appropriate tightly closed containers, protecting from exposure to light at a temperature of + 4 ° C, avoiding microbiological coamination. The resulting composition is used as a semi-finished product for the production of medicines, cosmetics and food products.
Пример 3Example 3
Готовая к употреблению эмульсия на основе композиции липосом с коэнзимом Q10 (из расчета на 100 мас.%):Ready-to-use emulsion based on a composition of liposomes with coenzyme Q10 (based on 100 wt.%):
Готовят раствор лецитина в этаноле, отдельно растворяют коэнзим Q10 в липидной фракции (триглицериды жирных кислот), отдельно готовят среду - деионизованную воду, все помещают в единый реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения, эмульгируют 30-40 мин. Полученный препарат анализируют на соответствие основным критериям качества (размер частиц, описание, запах, значение рН среды, микробиологическая чистота, количественное содержание активного компонента). Полученное средство не оказывает общетоксического, раздражающего и аллергизирующего действия, имеет однородную консистенцию, равномерно наносится на кожу, обладает антиоксидантным действием. Техническим результатом является повышение стабильности и увеличение срока хранения эмульсии для наружного применения, а также улучшение биодоступности и селективности воздействия активных соединений.A solution of lecithin in ethanol is prepared, coenzyme Q10 is separately dissolved in the lipid fraction (triglycerides of fatty acids), the medium is prepared separately - deionized water, everything is placed in a single reactor with a stirrer, the mass is untwisted until a stable rotation funnel forms in it, emulsify for 30-40 minutes. The resulting preparation is analyzed for compliance with the main quality criteria (particle size, description, odor, pH, microbiological purity, quantitative content of the active component). The resulting product does not have a general toxic, irritating and allergenic effect, has a uniform consistency, is evenly applied to the skin, and has an antioxidant effect. The technical result is to increase stability and increase the shelf life of the emulsion for external use, as well as improving the bioavailability and selectivity of the active compounds.
Пример 4Example 4
Готовая к употреблению форма - гель, содержащий композицию липосом (наносом) с активным веществом в концентрации 0,001% (из расчета на 100 мас.%):A ready-to-use form is a gel containing a composition of liposomes (nanosomes) with the active substance in a concentration of 0.001% (based on 100 wt.%):
Готовят раствор лецитина в этаноле, отдельно растворяют ресвератрол в воде, все помещают в единый реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения, эмульгируют в течение 30-40 мин. Полученную массу вводят в гелевую основу при температуре не выше 30°C, добавляют консерванты (нипагин и нипазол) и перемешивают в течение 10-20 мин.A solution of lecithin in ethanol is prepared, resveratrol in water is separately dissolved, everything is placed in a single reactor with a stirrer, the mass is untwisted until a stable rotation funnel is formed in it, emulsified for 30-40 minutes. The resulting mass is introduced into the gel base at a temperature not exceeding 30 ° C, preservatives (nipagin and nipazole) are added and mixed for 10-20 minutes.
Полученное средство не оказывает общетоксического, раздражающего действия, имеет однородную консистенцию, равномерно наносится на кожу, обладает антиоксидантным и увлажняющим эффектами.The resulting product does not have a general toxic, irritating effect, has a uniform consistency, is evenly applied to the skin, and has antioxidant and moisturizing effects.
Пример 5Example 5
Готовая к употреблению форма - гель, содержащий композицию липосом (наносом) с активным веществом в концентрации 30% (из расчета на 100 мас.%):A ready-to-use form is a gel containing a composition of liposomes (nanosomes) with the active substance in a concentration of 30% (based on 100 wt.%):
Готовят раствор лецитина в этаноле, отдельно растворяют ресвератрол в воде, все помещают в единый реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения, эмульгируют в течение 30-40 мин. Полученную массу вводят в гелевую основу при температуре не выше 30°С, добавляют консерванты (нипагин и нипазол) и перемешивают в течение 10-20 мин.A solution of lecithin in ethanol is prepared, resveratrol in water is separately dissolved, everything is placed in a single reactor with a stirrer, the mass is untwisted until a stable rotation funnel is formed in it, emulsified for 30-40 minutes. The resulting mass is introduced into the gel base at a temperature not exceeding 30 ° C, preservatives (nipagin and nipazole) are added and mixed for 10-20 minutes.
Полученное средство не оказывает общетоксического, раздражающего действия, имеет однородную консистенцию, равномерно наносится на кожу, обладает антиоксидантным эффектом.The resulting product does not have a general toxic, irritating effect, has a uniform consistency, is evenly applied to the skin, and has an antioxidant effect.
Пример 6Example 6
Готовая к употреблению мазь на основе композиции липосом с диклофенаком натрия (из расчета на 100 мас.%):Ready-to-use ointment based on a composition of liposomes with diclofenac sodium (based on 100 wt.%):
Готовят раствор лецитина в этаноле, отдельно растворяют диклофенак натрия в воде, все помещают в единый реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения, эмульгируют в течение 30-40 мин. Полученную массу вводят в мазевую основу при температуре не выше 30°С, добавляют консерванты (нипагин и нипазол) и перемешивают в течение 10-20 мин.A solution of lecithin in ethanol is prepared, sodium diclofenac is separately dissolved in water, everything is placed in a single reactor with a stirrer, the mass is untwisted until a stable rotation funnel is formed in it, emulsified for 30-40 minutes. The resulting mass is introduced into the ointment base at a temperature not exceeding 30 ° C, preservatives (nipagin and nipazole) are added and mixed for 10-20 minutes.
Полученное средство не оказывает общетоксического, раздражающего действия, имеет однородную консистенцию, равномерно наносится на кожу, обладает противовоспалительным действием. Технический результат - мазь для наружного применения с улучшенной биодоступностью и селективностью воздействия диклофенака, повышение безопасности препарата.The resulting product does not have a general toxic, irritating effect, has a uniform consistency, is evenly applied to the skin, and has an anti-inflammatory effect. The technical result is an ointment for external use with improved bioavailability and selectivity of diclofenac, increasing the safety of the drug.
На практике можно вносить изменения и модифицировать описанные предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения, не отступая при этом от предмета и целей настоящего изобретения, в рамках заявленной формулы изобретения.In practice, you can make changes and modify the described preferred embodiments of the present invention, without departing from the subject and objectives of the present invention, within the scope of the claimed claims.
Были проведены исследования по изучению специфической активности препарата по примеру 6.Studies have been conducted to study the specific activity of the drug according to example 6.
Противовоспалительную активность мази на основе липосом диклофенака натрия изучали на модели каолинового отека лапок крыс. Эксперименты проводили на белых беспородных крысах, содержащихся в виварии в стационарных условиях на стандартном рационе. Каждая группа животных в опыте состояла из 6 крыс массой 170±20,0. Воспаление вызывали введением под апоневроз задней лапки 0,1 мл 10% суспензии каолина. Определялось влияние мази с липосомами диклофенака натрия на вторую стадию воспаления - экссудацию. Отек оценивали онкометрически, его величину определяли по изменению объема лапок, который измеряли до введения флагогена, а также через 5, 24 и 48 ч после введения суспензии каолина. Эффективность изучаемой композиции сравнивали с эффективностью классической мази диклофенака натрия 1% (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2005. Т. 1, 2; состав: 1 г мази содержит 10 мг диклофенака натрия, вспомогательные вещества - полиэтиленоксид-400, полиэтиленоксид-4000, 1,2-пропиленгликоль, нипагин, нипазол).The anti-inflammatory activity of an ointment based on sodium diclofenac liposomes was studied on a model of rat kaolin edema. The experiments were carried out on white outbred rats kept in a vivarium under stationary conditions on a standard diet. Each group of animals in the experiment consisted of 6 rats weighing 170 ± 20.0. Inflammation was caused by the administration of 0.1 ml of a 10% suspension of kaolin under the hind paw aponeurosis. The effect of ointment with diclofenac sodium liposomes on the second stage of inflammation, exudation, was determined. Edema was evaluated oncometrically, its value was determined by the change in the volume of the legs, which was measured before the introduction of flagogen, as well as 5, 24 and 48 hours after the introduction of a suspension of kaolin. The effectiveness of the studied composition was compared with the effectiveness of the classic ointment of
Первая группа животных лечения не получала, второй группе наносили мазь диклофенак 1%, третьей - гелевую основу, четвертой - мазевую композицию с липосомами диклофенака натрия 1%. Полученные результаты представлены в таблице 1. Как следует из полученных результатов, мазь с липосомами диклофенака натрия по фармакологической активности оказалась эффективнее прототипа (классической мази диклофенака 1%).The first group of animals did not receive treatment, the second group was applied
На основании вышеизложенного можно сделать выводы, что предлагаемая композиция обладает рядом преимуществ в сравнении с прототипом и найдет широкое применение при получении эффективных средств.Based on the foregoing, it can be concluded that the proposed composition has several advantages in comparison with the prototype and will find wide application in obtaining effective funds.
Пример 7.Example 7
Готовят раствор лецитина в этаноле, отдельно растворяют фукоидан, эсцин и кофеин в воде, все помещают в единый реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения, эмульгируют в течение 30-40 мин. Полученную массу собирают в емкость и в дальнейшем используют для получения готовых лекарственных форм путем добавления рассчитанных количеств в составы. Данная фосфолипидная композиция с точными количествами активных веществ позволяет дозировать фармакологически активный компонент в эффективных количествах (пример 8).A solution of lecithin in ethanol is prepared, fucoidan, escin and caffeine are separately dissolved in water, everything is placed in a single reactor with a stirrer, the mass is untwisted until a stable rotation funnel is formed in it, emulsified for 30-40 minutes. The resulting mass is collected in a container and further used to obtain finished dosage forms by adding the calculated amounts to the compositions. This phospholipid composition with accurate amounts of active substances allows you to dose the pharmacologically active component in effective amounts (example 8).
Пример 8.Example 8
Так, полученную массу в примере 7 в количестве 5% вводят в гелевую основу при температуре не выше 30°С, добавляют консерванты (нипагин и нипазол) и перемешивают в течение 10-20 мин.So, the resulting mass in Example 7 in an amount of 5% is introduced into the gel base at a temperature of no higher than 30 ° C, preservatives (nipagin and nipazole) are added and mixed for 10-20 minutes.
Данный состав подвергали исследованию in vivo. В исследовании участвовало 5 добровольцев в возрасте от 30 до 50. Композиция наносилась вокруг области глаза ежедневно 1 раз в сутки. Продолжительность курса - 14 дней. Изучаемый целевой параметр: цвет кожи (хромаметр). По завершении исследования проверялось состояние кожи. На 14 день у всех 5 участников область вокруг глаз оказалась значительно светлее по сравнению с началом исследования. На рис.1 представлена фотография области глаза одной из участниц исследования.This composition was subjected to in vivo testing. The study involved 5 volunteers aged 30 to 50. The composition was applied around the eye area daily 1 time per day. Course duration - 14 days. Studied target parameter: skin color (chromameter). At the end of the study, the skin condition was checked. On day 14, all 5 participants showed a significantly lighter area around the eyes compared to the start of the study. Figure 1 shows a photograph of the eye area of one of the participants in the study.
Средние данные после статистической обработки представлены графически на рис.2.The average data after statistical processing are presented graphically in Fig. 2.
Пример 9.Example 9
Готовят раствор лецитина в этаноле, отдельно растворяют линолевую кислоту, витамин Е и Д-пантенол в воде, все помещают в единый реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения, эмульгируют в течение 30-40 мин. Полученную массу вводят в эмульсию-основу при температуре не выше 30°С и перемешивают в течение 10-20 мин.A solution of lecithin in ethanol is prepared, linoleic acid, vitamin E and D-panthenol are separately dissolved in water, everything is placed in a single reactor with a stirrer, the mass is untwisted until a stable rotation funnel is formed in it, emulsified for 30-40 minutes. The resulting mass is introduced into the emulsion base at a temperature not exceeding 30 ° C and stirred for 10-20 minutes.
Данный пример использован для оценки возможности регулировать гибкость, подвижность, проницательную способность и стабильность композиции, что было подтверждено исследованиями в лечении выпадения волос.This example was used to assess the ability to control the flexibility, mobility, penetration and stability of the composition, which was confirmed by studies in the treatment of hair loss.
Благодаря структуре липосом достигалась наивысшая степень проникновения активных веществ и доставки их к фолликулам, что обеспечило остановку выпадения волос и восстановление проблемных зон. В исследовании участвовало 11 добровольцев (6 мужчин и 5 женщин). В течение 24 недель 4 человека ежедневно наносили в виде маски для волос средство, содержащее витамин Е, линолевую кислоту и Д-пантенол в концентрациях 1%, 2,5% и 3% соответственно.Due to the structure of liposomes, the highest degree of penetration of active substances and their delivery to the follicles was achieved, which provided a stop to hair loss and restoration of problem areas. The study involved 11 volunteers (6 men and 5 women). For 24 weeks, 4 people were daily applied in the form of a hair mask with a product containing vitamin E, linoleic acid and D-panthenol in concentrations of 1%, 2.5% and 3%, respectively.
Остальные участники использовали местно эмульсию для волос, которую наносили на кожу голову на 20 мин, после чего эмульсия смывалась достаточным количеством воды.The remaining participants used a topical emulsion for hair, which was applied to the scalp for 20 minutes, after which the emulsion was washed off with a sufficient amount of water.
На начало и конец исследования рассчитывалось среднее количество волос на проблемных участках (число волос/см2) и состояние волос.At the beginning and end of the study, the average amount of hair in the problem areas (number of hair / cm 2 ) and the condition of the hair were calculated.
По окончании исследования показано, что у пациентов, использующих известное средство, не содержащее активные вещества в липосомальной форме, видимых изменений по улучшению состояния волос не произошло. У участников, использующих липосомный состав, отмечено значительное улучшение и восстановление проблемных участков (рис.3.)At the end of the study, it was shown that in patients using a well-known product that does not contain active substances in liposomal form, there were no visible changes to improve the condition of the hair. Participants using liposome composition showed a significant improvement and restoration of problem areas (Fig. 3.)
Полученную композицию по примеру №6, содержащую диклофенак, использовали для исследований стабильности структуры.The resulting composition according to example No. 6, containing diclofenac, was used to study the stability of the structure.
Диклофенак, заключенный в липосомы, был помещен в форму геля. Для увеличения скорости определения ESR дополнительно поместили в липосомы витамин Е. Проникающая способность состава (голубая кривая) сравнивалась с коммерчески доступной мазью (синяя кривая).Diclofenac, enclosed in liposomes, was placed in the form of a gel. To increase the rate of ESR determination, vitamin E was additionally placed on liposomes. The penetrating power of the composition (blue curve) was compared with a commercially available ointment (blue curve).
Естественный антиоксидантный потенциал кожи был принят за 100%. Повышающаяся кривая показывает увеличенное проникновение. Интересным обнаруженным фактом является то, что коммерчески доступная мазь не только не демонстрирует проникающую способность (чтобы описывалось прямой линией при 100%), но также действует окислителем (повреждает кожу).The natural antioxidant potential of the skin was taken as 100%. A rising curve shows increased penetration. An interesting fact discovered is that a commercially available ointment not only does not show penetration (to be described by a straight line at 100%), but also acts as an oxidizing agent (damages the skin).
Состав по примеру №6 демонстрирует отличное проникновение уже через 30 минут после применения.The composition according to example No. 6 demonstrates excellent penetration after 30 minutes after application.
Система-носитель (липосомы) была дополнена 14С-маркировочным диклофенаком и использовалась для биопсии кожи. Через 8 часов с кожи снимался верхний слой 16 раз, и подсчет радиоактивных показателей был измерен в слоях кожи, а также в жировой ткани и в жидкости. Используя коммерчески доступные мази, проводили сравнение исследований.The carrier system (liposomes) was supplemented with a 14C-labeled diclofenac and was used for skin biopsy. After 8 hours, the upper layer was removed from the skin 16 times, and the count of radioactive parameters was measured in the layers of the skin, as well as in adipose tissue and in the liquid. Using commercially available ointments, studies were compared.
Система-носитель показывает очень хорошую проникающую способность, тогда как коммерческие мази в основном обнаруживаются в верхних 4-х полосках.The carrier system shows very good penetration, while commercial ointments are mainly found in the top 4 strips.
На основе предложенной фосфолипидной композиции большая часть примененного диклофенака была направлена в кожу.Based on the proposed phospholipid composition, most of the diclofenac used was directed to the skin.
Более того, диклофенак проник также в жировую ткань, что показывает транс-дермальную проникающую способность системы-носителя. Это в свою очередь может облегчить накопление диклофенака в суставах.Moreover, diclofenac also penetrated into adipose tissue, which shows the trans-dermal penetrating ability of the carrier system. This in turn can facilitate the accumulation of diclofenac in the joints.
Проводя тесты на животных, сравнивали липосомно инкапсулированный диклофенак (образец в опыте под кодовым названием Cutisome No Pain) с коммерчески доступными мазями и таблетками с диклофенаком. Было показано, что предложенная система-носитель гарантирует превосходное снабжение мускулатуры и коленной чашечки диклофенаком, что превосходит более значительные дозы диклофенака при оральном применении.In animal tests, liposomally encapsulated diclofenac (a test sample codenamed Cutisome No Pain) was compared with commercially available diclofenac ointments and tablets. It has been shown that the proposed carrier system guarantees an excellent supply of muscle and kneecap with diclofenac, which is superior to larger doses of diclofenac for oral use.
Более того, было показано, что проникающая способность системы-носителя также превосходит коммерчески доступные мази и таблетки, несмотря на то что концентрация препарата у системы-носителя в 10 раз меньше (рис.4).Moreover, it was shown that the penetrating ability of the carrier system also exceeds commercially available ointments and tablets, despite the fact that the concentration of the drug in the carrier system is 10 times lower (Fig. 4).
Пример 10.Example 10
Липосомы, содержащие экстракт Лютеина:Liposomes containing lutein extract:
Готовят раствор лецитина и лютеина в этаноле, отдельно прибавляют воду, все помещают в единый реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения, эмульгируют в течение 30-40 мин.A solution of lecithin and lutein in ethanol is prepared, water is added separately, everything is placed in a single reactor with a stirrer, the mass is untwisted until a stable rotation funnel is formed in it, emulsified for 30-40 minutes.
Нами были получены 4 опытных образца наносистем с экстрактом лютеина по данному примеру с использованием лютеина с разными варианциями содержания фосфатидилхолина. Биофармацевтические свойства наносистем оценивали по скорости и полноте растворения в тесте in vitro.We obtained 4 prototypes of nanosystems with lutein extract according to this example using lutein with different variants of phosphatidylcholine content. The biopharmaceutical properties of nanosystems were evaluated by the speed and completeness of dissolution in an in vitro test.
На первом этапе оценивали скорость высвобождения в среду растворения вода:спирт этиловый (7:3 по объему), рекомендованную в фармакопейной статье для веществ, плохо растворимых в водных средах.At the first stage, the rate of release of water into the dissolution medium was evaluated: ethyl alcohol (7: 3 by volume), recommended in the pharmacopeia article for substances poorly soluble in aqueous media.
Оценку скорости высвобождения проводили с использованием теста «Растворение» на приборе типа «вращающаяся корзинка» (Тип DT 600, Erweka, Германия) при температуре (37±1)°С. Скорость вращения 100 об/мин. Навеску продукта, эквивалентную 20 мг экстракта лютеина, помещали в корзинку и по истечению заданных промежутков времени (5, 15, 30, 45, 60, 90 мин и 2, 3, 4 ч) отбирали пробы.The release rate was estimated using the “Dissolution” test on a “rotating basket” type instrument (Type DT 600, Erweka, Germany) at a temperature of (37 ± 1) ° С. The rotation speed is 100 rpm. A sample of the product, equivalent to 20 mg of lutein extract, was placed in a basket and after specified periods of time (5, 15, 30, 45, 60, 90 minutes and 2, 3, 4 hours) samples were taken.
Для количественного анализа лютеина в среде высвобождения использовали метод ВЭЖХ. Анализ выполнен на хроматографе высокого давления фирмы Shimadzu (Япония) с колонкой Luna С18 (4.6×150 мм, 5 µм) и предколонкой (2.0 мм), заполненной тем же сорбентом (Phenomenex, США), в режиме изократического элюирования смесью метанол:ацетонитрил 5:95 (по объему), скорость потока элюента 1 мл/мин, дозируемый объем пробы 20 мкл, длина волны детектирования 450 нм.HPLC was used for the quantitative analysis of lutein in the release medium. The analysis was performed on a Shimadzu high-pressure chromatograph (Japan) with a Luna C18 column (4.6 × 150 mm, 5 μm) and a pre-column (2.0 mm) filled with the same sorbent (Phenomenex, USA) in isocratic elution with a methanol:
Регистрация и обработка хроматограмм выполнена с помощью программного обеспечения LCSolution (Shimadzu, Япония).Chromatogram registration and processing was performed using LCSolution software (Shimadzu, Japan).
Дозирование всех проб проводили не менее чем в двухкратной повторности. Расчет проводили по калибровочной кривой, построенной по метанольным растворам экстракта лютеина. Рассчитывали количество лютеина, перешедшего в раствор, в % от максимально возможного.Dosing of all samples was carried out at least twice. The calculation was carried out according to a calibration curve constructed using methanol solutions of lutein extract. The amount of lutein transferred to the solution was calculated, in% of the maximum possible.
Статистическая обработка хроматографических данных выполнена с использованием программ Origin 4.1.Statistical processing of chromatographic data was performed using Origin 4.1 software.
Результаты эксперимента приведены на рис.5.The experimental results are shown in Fig. 5.
В ходе эксперимента было установлено, что введение экстракта лютеина в состав L3 практически не влияет на скорость высвобождения. Из дисперсной системы L4 количество высвобождающегося лютеина достигало 38% уже к 30 минуте эксперимента, однако дальнейшего высвобождения не наблюдается. Дисперсная система L2 позволяет высвободить ко 2 часу эксперимента около 50% лютеина. Наилучшее высвобождение лютеина наблюдается из системы L1: к 60 минуте эксперимента высвобождается около 65%.During the experiment, it was found that the introduction of lutein extract in the composition of L3 practically does not affect the rate of release. From the disperse system L4, the amount of released lutein reached 38% by the 30th minute of the experiment, however, no further release was observed. The dispersed system L2 allows to release about 50% of lutein by 2 hours of the experiment. The best lutein release is observed from the L1 system: by the 60th minute of the experiment, about 65% is released.
Константы скорости растворения, рассчитанные методом наименьших квадратов, составили:The dissolution rate constants calculated by the least squares method were:
L1 состав - 0,5012 мин-1 L1 composition - 0.5012 min -1
L2 состав - 0,3435 мин-1 L2 composition - 0.3435 min -1
L3 состав - 0,0449 мин-1 L3 composition - 0.0449 min -1
L4 состав - 0,2234 мин-1 L4 composition - 0.2234 min -1
экстракт лютеина - 0,02798 мин-1 lutein extract - 0.02798 min -1
Таким образом, наибольшая полнота и скорость высвобождения лютеина наблюдается из составов L1 и L2.Thus, the greatest completeness and rate of lutein release is observed from formulations L1 and L2.
Для этих образцов была изучена скорость высвобождения в двухфазную среду растворения, которая моделирует условия желудочно-кишечного тракта для липофильных, нерастворимых в воде веществ и хорошо коррелирует с данными фармакокинетики in vivo.For these samples, the rate of release into a two-phase dissolution medium was studied, which models the conditions of the gastrointestinal tract for lipophilic, water-insoluble substances and correlates well with in vivo pharmacokinetics.
Оценку скорости высвобождения in vitro проводили с использованием теста «Растворение» на приборе типа «вращающаяся мешалка» (Тип DT 600, Erweka, Германия) при температуре (37±1)°С. Скорость вращения 100 об/мин, среда растворения - двухфазная система вода:октанол 3:1, общий объем среды растворения 400 мл.The in vitro release rate was estimated using the Dissolution test on a rotating mixer type instrument (Type DT 600, Erweka, Germany) at a temperature of (37 ± 1) ° С. The rotation speed is 100 rpm, the dissolution medium is a two-phase water: octanol system 3: 1, the total volume of the dissolution medium is 400 ml.
Для количественного анализа лютеина в среде высвобождения использовали метод прямой спектрофотометрии в УФ области. Оптическую плотность полученных растворов измеряли на спектрофотометре «Shimadzu» при длине волны максимума (450 нм) в кювете с толщиной слоя 1 см.For the quantitative analysis of lutein in the release medium, direct UV spectrophotometry was used. The optical density of the obtained solutions was measured on a Shimadzu spectrophotometer at a maximum wavelength (450 nm) in a cuvette with a layer thickness of 1 cm.
Количество лютеина, перешедшего в раствор (в % от максимально возможного), вычисляли, используя коэффициент экстинкции Е1% 1 см = 2560.The amount of lutein transferred to the solution (in% of the maximum possible) was calculated using the extinction
Полученные результаты приведены на рис.6.The results are shown in Fig. 6.
Наиболее быстро и полно высвобождение протекает из дисперсной системы L1: к 30 минуте эксперимента достигается максимум высвобождения, который составляет около 43%, что в 14 раз больше по сравнению с чистым экстрактом лютеина (около 3%). Максимальная концентрация при высвобождении из состава L2 достигается ко 2 часу и не превышает 26%. Константы скорости растворения, рассчитанные методом наименьших квадратов, составили:The release proceeds most quickly and completely from the dispersed system L1: by the 30th minute of the experiment, the maximum release is reached, which is about 43%, which is 14 times more compared to the pure lutein extract (about 3%). The maximum concentration upon release from L2 is reached by 2 hours and does not exceed 26%. The dissolution rate constants calculated by the least squares method were:
L1 состав - 0,4450 мин-1 L1 composition - 0.4450 min -1
L2 состав - 0,3499 мин-1 L2 composition - 0.3499 min -1
экстракт лютеина - 0,0424 мин-1 lutein extract - 0.0424 min -1
Полученные данные позволяют сделать вывод, что введение экстракта лютеина в наносистемы позволяет значительно увеличить его биодоступность in vitro. Из полученных наносистем наибольшей биодоступностью характеризуется дисперсная система L1.The data obtained allow us to conclude that the introduction of lutein extract into nanosystems can significantly increase its bioavailability in vitro. Of the obtained nanosystems, the dispersed system L1 is characterized by the highest bioavailability.
Средний размер частиц, определенный методом фотон-корреляционной спектроскопии на приборе Malvern Zetasizer 3000HSA (Malvern instruments, Worcestershire, UK), составил 152±2 нм.The average particle size determined by photon correlation spectroscopy on a Malvern Zetasizer 3000HSA instrument (Malvern instruments, Worcestershire, UK) was 152 ± 2 nm.
Пример 11.Example 11
Липосомы, содержащие экстракт черники:Liposomes containing blueberry extract:
Готовят раствор лецитина в этаноле, отдельно прибавляют воду и экстракт черники, все помещают в единый реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения, эмульгируют в течение 30-40 мин.A solution of lecithin in ethanol is prepared, water and blueberry extract are added separately, everything is placed in a single reactor with a stirrer, the mass is untwisted until a stable rotation funnel is formed in it, emulsified for 30-40 minutes.
Нами было получено 2 опытных образца наносистем с экстрактом черники с использованием лецитина с различным содержанием фосфатидилхолина. Содержание экстракта черники в наносистемах составляло 20 мас.%.We obtained 2 prototypes of nanosystems with blueberry extract using lecithin with different phosphatidylcholine content. The content of blueberry extract in nanosystems was 20 wt.%.
Для полученных образцов была изучена скорость высвобождения в тесте растворение (in vitro) на приборе типа «вращающаяся корзинка» (Тип DT 600, Erweka, Германия) при температуре (37±1)°С. Скорость вращения 100 об/мин, среда растворения - 0,1 н. соляная кислота, объем среды растворения 250 мл. Навеску испытуемого продукта (около 20 мг в пересчете на экстракт черники) помещали в корзинку. По истечению заданных промежутков времени (3, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 мин) отбирали пробы по 1 мл, объем восполняли тем же растворителем.For the obtained samples, the release rate in the test was studied in vitro on a rotating basket instrument (Type DT 600, Erweka, Germany) at a temperature of (37 ± 1) ° С. The rotation speed is 100 rpm, the dissolution medium is 0.1 n. hydrochloric acid, the volume of the dissolution medium is 250 ml. A portion of the test product (about 20 mg in terms of blueberry extract) was placed in a basket. After the set time intervals (3, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 min), 1 ml samples were taken, the volume was replenished with the same solvent.
Для количественного анализа антоцианов использовали метод прямой спектрофотометрии. Оптическую плотность полученных растворов измеряли на спектрофотометре «Shimadzu» при длине волны максимума (510 нм) в кювете с толщиной слоя 1 см. Рассчитывали количество антоцианов, перешедших в раствор, в % от максимально возможного.For quantitative analysis of anthocyanins, the direct spectrophotometry method was used. The optical density of the obtained solutions was measured on a Shimadzu spectrophotometer at a wavelength of maximum (510 nm) in a cuvette with a layer thickness of 1 cm. The number of anthocyanins transferred to the solution was calculated, in% of the maximum possible.
Результаты эксперимента приведены на рис.7.The experimental results are shown in Fig. 7.
Полученные данные позволяют сделать вывод, что высвобождение из самого экстракта и состава В1 практически не имеют различий: к 5 минуте эксперимента достигается максимальная концентрация в среде высвобождения, количество высвободившихся антоцианов составляет около 90%. Система В2 характеризуется более медленным высвобождением: максимум высвобождения достигается к 30-й минуте эксперимента и составляет около 95%.The data obtained allow us to conclude that the release from the extract itself and composition B1 have practically no differences: by the 5th minute of the experiment, the maximum concentration in the release medium is reached, the amount of released anthocyanins is about 90%. System B2 is characterized by a slower release: maximum release is achieved by the 30th minute of the experiment and is about 95%.
Константы скорости растворения, рассчитанные методом наименьших квадратов, составили:The dissolution rate constants calculated by the least squares method were:
B1 состав - 7,6900 мин-1 B1 composition - 7.6900 min -1
B2 состав - 2,9746 мин-1 B2 squad - 2.9746 min -1
экстракт черники - 8,3207 мин-1 blueberry extract - 8.3207 min -1
Полученные данные позволяют сделать вывод, что введение экстракта черники в дисперсную систему В1 не оказывает влияния на его биодоступность in vitro, система В2 обеспечивает более пролонгированное высвобождение при сохранении высокого уровня биодоступности. Рассмотренные модели экспериментов in vitro не позволяют показать преимущества наносистем с экстрактом черники из-за высокой биодоступности самого экстракта. Более адекватные данные по повышению биодоступности продуктов на основе экстракта черники возможно получить только после исследования фармакокинетики in vivo, например на кроликах.The data obtained allow us to conclude that the introduction of blueberry extract into the dispersed B1 system does not affect its bioavailability in vitro, the B2 system provides a more prolonged release while maintaining a high level of bioavailability. The considered models of in vitro experiments do not allow us to show the advantages of nanosystems with blueberry extract due to the high bioavailability of the extract itself. More adequate data on increasing the bioavailability of products based on blueberry extract can be obtained only after studying the pharmacokinetics in vivo, for example, in rabbits.
Средний размер частиц, определенный методом фотон-корреляционной спектроскопии, составил 268±15 нм.The average particle size determined by photon correlation spectroscopy was 268 ± 15 nm.
При кристаллизации твердого тела из раствора или расплава первой образуется наименее устойчивая фаза, которая по величине свободной энергии наиболее близка к раствору (правило В.Оствальда).During crystallization of a solid from a solution or melt, the least stable phase is formed first, which is closest to the solution in terms of free energy (V. Ostwald rule).
Именно поэтому метастабильные модификации обладают меньшим внутренним сцеплением молекул, что выражается в их повышенной растворимости. Растворимость лекарственного вещества в воде представляется наиболее важным его физическим свойством.That is why metastable modifications have less internal adhesion of molecules, which is expressed in their increased solubility. The solubility of a drug substance in water seems to be its most important physical property.
Растворение играет роль лимитирующей стадии и абсорбции лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта. Вот почему именно метастабильные формы вызывают особый интерес при создании фармацевтической субстанции.Dissolution plays the role of a limiting stage and absorption of the drug from the gastrointestinal tract. That is why it is precisely metastable forms that are of particular interest when creating a pharmaceutical substance.
Сравнивая константы скорости растворения лютеина, можно сделать вывод, что наносистемы характеризуются более быстрым высвобождением не растворимого в воде лютеина по сравнению с субстанцией. Так скорость высвобождения лютеина из наносистемы увеличивается в 10,5 раз. Таким образом, введение экстракта лютеина в состав наносистемы свидетельствует о существенном улучшении высвобождения его в водной среде. Этот эффект можно объяснить уменьшением размера частиц и стабилизацией частиц в составе наносистемы.Comparing the lutein dissolution rate constants, we can conclude that nanosystems are characterized by a faster release of water-insoluble lutein compared to a substance. So the rate of release of lutein from the nanosystem increases by 10.5 times. Thus, the introduction of lutein extract in the composition of the nanosystem indicates a significant improvement in its release in the aquatic environment. This effect can be explained by a decrease in particle size and stabilization of particles in the composition of the nanosystem.
Таким образом, введение растительных экстрактов в состав метастабильной формы на основе наносистем позволяет значительно увеличить скорость их растворения и обеспечивает равномерное высвобождение действующего вещества в условиях моделирования перорального применения.Thus, the introduction of plant extracts into the composition of the metastable form based on nanosystems can significantly increase the rate of their dissolution and ensures uniform release of the active substance under the conditions of oral administration.
Claims (13)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010102983/15A RU2469706C2 (en) | 2010-01-29 | 2010-01-29 | Pharmaceutical composition for transdermal application for increase of drug activity and decrease of side effects |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010102983/15A RU2469706C2 (en) | 2010-01-29 | 2010-01-29 | Pharmaceutical composition for transdermal application for increase of drug activity and decrease of side effects |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010102983A RU2010102983A (en) | 2011-08-10 |
| RU2469706C2 true RU2469706C2 (en) | 2012-12-20 |
Family
ID=44754060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010102983/15A RU2469706C2 (en) | 2010-01-29 | 2010-01-29 | Pharmaceutical composition for transdermal application for increase of drug activity and decrease of side effects |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2469706C2 (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2135161C1 (en) * | 1998-09-22 | 1999-08-27 | Марцинкевич Ольга Николаевна | Composition "ritsiniol" for cure and cosmetic care of mucous membranes, skin and hair |
| RU2217128C1 (en) * | 2002-07-16 | 2003-11-27 | Закрытое акционерное общество "АИП-Наука" | Preparation for topical application in treatment of pulmonary tuberculosis and suppurative-inflammatory diseases |
| US6764693B1 (en) * | 1992-12-11 | 2004-07-20 | Amaox, Ltd. | Free radical quenching composition and a method to increase intracellular and/or extracellular antioxidants |
| RU2236845C2 (en) * | 2002-04-17 | 2004-09-27 | Ставропольское научно-производственное объединение "Пульс" | Anti-burning gel and method for its preparing |
| RU2315593C1 (en) * | 2006-08-02 | 2008-01-27 | Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" | Antioxidant liposomal composition fir inhalation in lung and upper respiratory tract diseases |
| RU2369383C2 (en) * | 2007-10-30 | 2009-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научная Компания "Фламена" | Phospholipid suspension containing dihydroquercetin and method for producing |
-
2010
- 2010-01-29 RU RU2010102983/15A patent/RU2469706C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6764693B1 (en) * | 1992-12-11 | 2004-07-20 | Amaox, Ltd. | Free radical quenching composition and a method to increase intracellular and/or extracellular antioxidants |
| RU2135161C1 (en) * | 1998-09-22 | 1999-08-27 | Марцинкевич Ольга Николаевна | Composition "ritsiniol" for cure and cosmetic care of mucous membranes, skin and hair |
| RU2236845C2 (en) * | 2002-04-17 | 2004-09-27 | Ставропольское научно-производственное объединение "Пульс" | Anti-burning gel and method for its preparing |
| RU2217128C1 (en) * | 2002-07-16 | 2003-11-27 | Закрытое акционерное общество "АИП-Наука" | Preparation for topical application in treatment of pulmonary tuberculosis and suppurative-inflammatory diseases |
| RU2315593C1 (en) * | 2006-08-02 | 2008-01-27 | Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" | Antioxidant liposomal composition fir inhalation in lung and upper respiratory tract diseases |
| RU2369383C2 (en) * | 2007-10-30 | 2009-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научная Компания "Фламена" | Phospholipid suspension containing dihydroquercetin and method for producing |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ХИМИЧЕСКАЯ ЭНЦИКЛОПЕДИЯ. - М. : Советская энциклопедия, 1990, т.2, с.1199, 1200. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010102983A (en) | 2011-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nasr et al. | Formulation and evaluation of cubosomes containing colchicine for transdermal delivery | |
| RU2467759C2 (en) | Composition for local use and its applications | |
| ES2322269T3 (en) | SPRAY COMPOSITIONS CONTAINING A PHARMACEUTICAL ACTIVE PRINCIPLE, AT LEAST A VOLATILE SILICONE AND A NON-VOLATILE OLEOUS PHASE. | |
| DE102008034944B4 (en) | microemulsion | |
| KR100812596B1 (en) | Compositions comprising compounds of natural origin for damaged skin | |
| CN111093633A (en) | Biphasic cannabinoid delivery | |
| Singh et al. | Emulgel: A recent approach for topical drug delivery system | |
| ES2599973T3 (en) | A topical formulation of low-level clobetasol propionate to treat disorders of the mucous membrane and skin | |
| EP3634452A1 (en) | Sublingual cannabinoid compositions | |
| US8268367B2 (en) | Topical herbal formulation for treatment of acne and skin disorders | |
| US8765794B2 (en) | Compositions and methods for wound care | |
| Manconi et al. | Eco-scalable baicalin loaded vesicles developed by combining phospholipid with ethanol, glycerol, and propylene glycol to enhance skin permeation and protection | |
| Raju et al. | Formulation and evaluation of ornidazole topical emulgel | |
| US20110250239A1 (en) | Pharmaceutical and/or cosmetic composition for treating the skin | |
| Ghosh et al. | Recent advancements in nanocarrier based therapy against Acne: The role of biosurfactants and status of patents | |
| TR202008828A2 (en) | METHOD OF OBTAINING HIPPOPHAE RHAMNOIDES EXTRACT ENCAPSULATED WITH LIPOSOMAL TECHNOLOGY FOR USE IN COSMETIC FORMULAS | |
| Gaikwad et al. | Formulation design and evaluation of an emulgel containing Terminalia arjuna bark extract for transdermal delivery | |
| RU2469706C2 (en) | Pharmaceutical composition for transdermal application for increase of drug activity and decrease of side effects | |
| TR201911262T4 (en) | Composition containing melatonin or its derivatives and coenzyme q10 and its use against skin aging. | |
| EP4216938A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of hair loss and other conditions | |
| KR101208120B1 (en) | Vitamin complex, preparation methods and cosmetic composition comprising thereof | |
| WO2007086582A1 (en) | OIL-IN-WATER TYPE EMULSION LOTION CONTAINING 22-OXA-1α,25-DIHYDROXYVITAMIN D3 AND METHOD OF TREATING SKIN DISEASE BY USING THE SAME | |
| Khamkat et al. | Transfersomes: An Innovative Vesicular Carrier for Boosted Transdermal Delivery System | |
| Keshavshetti | Formulation and Evaluation of Vesicular Drug Delivery Systems of Ciclopirox Olamine | |
| US11364199B1 (en) | Essential oil nanoemulsion and methods of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140130 |