RU2466126C2 - Способ получения 2,3-дизамещенных индолов - Google Patents

Способ получения 2,3-дизамещенных индолов Download PDF

Info

Publication number
RU2466126C2
RU2466126C2 RU2007133721/04A RU2007133721A RU2466126C2 RU 2466126 C2 RU2466126 C2 RU 2466126C2 RU 2007133721/04 A RU2007133721/04 A RU 2007133721/04A RU 2007133721 A RU2007133721 A RU 2007133721A RU 2466126 C2 RU2466126 C2 RU 2466126C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
general formula
reaction
compound
Prior art date
Application number
RU2007133721/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007133721A (ru
Inventor
Ахмад КХОДАБОКУС (US)
Ахмад КХОДАБОКУС
Чжисюй ЛЮ (US)
Чжисюй ЛЮ
Крис Хью СЕНАНАЯКЕ (US)
Крис Хью Сенанаяке
Ханьсюнь ВЭЙ (US)
Ханьсюнь ВЭЙ
Йонда ЧЖАН (US)
Йонда ЧЖАН
Original Assignee
Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36593184&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2466126(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of RU2007133721A publication Critical patent/RU2007133721A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2466126C2 publication Critical patent/RU2466126C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I):
Figure 00000086
где способ включает стадии: а) введения в реакцию броминдола (i):
Figure 00000087
с диалкоксибораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора, предпочтительно выбранного из Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3.CHCl3, [Pd(ally)Cl]2; Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Pd/C и капсулированного Pd и основания с получением соединения общей формулы ii;
Figure 00000088
или, альтернативно, введения в реакцию соединения (i) с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом с получением соединения приведенной выше общей формулы ii; b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с: R2-Hal с получением соединения общей формулы I, где R означает (С1-С6)алкил; R2 означает:
Figure 00000066
,
Figure 00000089
,
Figure 00000090
,
Figure 00000091
,
Figure 00000070
,
Figure 00000092
,
Figure 00000072
,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
;
R3 означает циклопентил: Х означает карбоксиметил; Hal означает Вr или I; или его фармацевтически приемлемой соли. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 схемы, 2 табл., 14 пр.

Description

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке US No. 60/652072, поданной 11 февраля 2005 г., содержание которой включено в настоящее описание.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов, применимых в качестве фармацевтических средств, и в особенности фармацевтических средств, предназначенных для лечения инфекции вирусом гепатита С (ВГС).
2. ИНФОРМАЦИЯ ПО ОБЛАСТИ ТЕХНИКИ
Замещенные индолы применяют в качестве фармацевтических средств. Примеры замещенных индолов, применяющихся в качестве фармацевтических средств, включают противовоспалительные средства индометацин и тропесин, антигистаминное средство метгидролин и сосудорасширяющее средство винпоцетин. Другими примерами индолов, применяющихся в качестве фармацевтических средств, являются такие индолы, как раскрытые в заявке US No. 10/198384, поданной 7 июля 2002 г., и в предварительной заявке U.S. 60/546213, поданной 20 февраля 2004 г.
Одной из ключевых стадий синтеза дизамещенных индолов является проведение реакции сочетания с заместителями в положениях 2, 3 индола и для проведения этого сочетания предложен целый ряд общих методик. Примером одной методики является использование промежуточного дипиридилцинка и палладиевого катализатора, как это показано в предварительной заявке US No. 60/551107, поданной 8 марта 2004 г. Эта методика в настоящем изобретении обозначена, как методика А.
Figure 00000001
МЕТОДИКА А
В другом подходе используется катализируемое Pd индолирование 2-бром- или хлоранилинов алкинами, содержащими тройную связь внутри цепи, и оно описано в предварительной заявке US No. 60/553596, поданной 16 марта 2004 г. Эта методика в настоящем изобретении обозначена, как методика В
Figure 00000002
МЕТОДИКА В
Хотя методики А и В можно использовать для получения 2,3-дизамещенных индолов, обе методики характеризуются некоторыми ограничениями. Если продукт содержит арилбромидный фрагмент, как в представленном ниже случае, то методика А может привести к образованию продукта полимеризации по конкурентной побочной реакции искомого продукта с нуклеофильным реагентом, т.е. с реагентом, содержащим цинк.
Figure 00000003
Аналогичным образом, если заместители алкинов, содержащих тройную связь внутри цепи, содержат винилбромидный, винилйодидный, арилбромидный или арилйодидный фрагмент, который будет конкурировать с 2-галогенанилинами за включение в палладиевый катализатор, то методика В может привести к низкому выходу.
Figure 00000004
Пути синтеза арилбороновых сложных эфиров 1-3 посредством катализируемого палладием борилирования разработали Miyaura and Murata и синтез проводят по реакции бис(пинаколято)дибора 1-1 с арилгалогенидами [Ishiyama, Т.; Murata, M.; Miyaura, N. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508] или по реакции диалкоксигидроборана 1-2 с арилгалогенидами или трифлатами [Murata, M.; Oyama, Т.; Watanabe, S., Masuda, Y. J. Org. Chem. 2000, 65, 164]. Однако в зависимости от структуры субстратов оптимальные условия проведения реакции часто существенно различаются.
Figure 00000005
Поэтому в данной области техники требуется способ получения 2,3-дизамещенных индолов.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I):
Figure 00000006
указанный способ включает стадии
а) введения в реакцию броминдола (i):
Figure 00000007
с диалкокси-С1-С5-бораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора и основания с получением соединения общей формулы (ii);
Figure 00000008
или, альтернативно, введения в реакцию соединения (i) с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом с получением соединения общей формулы (ii), указанной выше;
b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:
R2-Hal с получением искомого продукта общей формулы I:
в которой:
R1, R2 и R3, Х и Hal определены в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы III:
Figure 00000009
в которой R1-R10 определены в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, которые являются активными в виде фармацевтических средств, таких как средства, подавляющие ВГС, и применимы в качестве промежуточных продуктов для синтеза средств, подавляющих ВГС.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения и термины
Терминам, специально не определенным в настоящем изобретении, следует придавать такие значения, которые им придал бы специалист в данной области техники с учетом описания и контекста. Однако при использовании в настоящем описании, если не указано иное, приведенные ниже термины обладают указанными значениями и используются указанные ниже обозначения.
В определенных ниже группах, радикалах или фрагментах, перед группой часто указано количество атомов углерода, например, (С1-С8)алкил означает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и (С3-С7)циклоалкил означает циклоалкильную группу, содержащую в кольце от 3 до 7 атомов углерода. Обычно в группах, состоящих из двух или большего количества подгрупп, последняя названная группа является положением присоединения радикала, например, "циклоалкилалкил" означает одновалентный радикал формулы циклоалкил-алкил- и фенилалкил означает одновалентный радикал формулы фенил-алкил-. Если ниже не указано иное, то во всех формулах и группах используются обычные определения терминов и обычные валентности атомов.
Термин "алкил" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим заместителем означает ациклические, обладающие линейной или разветвленной цепью алкильные заместители, содержащие указанное количество атомов углерода.
Термин "алкоксигруппа" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим заместителем означает алкильную группу, определенную выше, в качестве заместителя присоединенную через атом кислорода: алкил-O-.
Если в названии или структуре соединения не указана конкретная стереохимическая или изомерная форма, то обычно подразумеваются все таутомерные формы и изомерные формы и смеси, как отдельные геометрические изомеры или оптические изомеры, так и рацемические или нерацемические смеси изомеров химической структуры или соединения.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" при использовании в настоящем изобретении включает соли, образованные из фармацевтически приемлемых оснований. Примеры подходящих оснований включают холин, этаноламин и этилендиамин. Соли Na+, K+ и Са++ также входят в объем настоящего изобретения (см. также публикацию Pharmaceutical Salts. Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки).
Термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" при использовании в настоящем изобретении по отдельности или в комбинации с другим заместителем означает сложные эфиры соединения формулы I, в котором любая из карбоксигрупп молекулы, но предпочтительно концевая карбоксигруппа, заменена на алкоксикарбонильную группу:
Figure 00000010
,
в которой фрагмент Re сложного эфира выбран из группы, включающей алкил (например, метил, этил, н-пропил, трет-бутил, н-бутил), алкоксиалкил (например, метоксиметил), алкоксиацил (например, ацетоксиметил), арилалкил (например, бензил), арилоксиалкил (например, феноксиметил), арил (например, фенил), необязательно замещенный галогеном, (С1-С4)алкилом или (C1-С4)алкоксигруппой. Другие подходящие сложные эфиры пролекарств приведены в публикации Design ofProdrugs. Bundgaard, H.Ed.Elsevier (1985), которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Такие фармацевтически приемлемые сложные эфиры после инъекции млекопитающему обычно гидролизуются in vivo и превращаются в кислотную форму соединения формулы I.
В описанных выше сложных эфирах, если не указано иное, любой содержащийся алкильный фрагмент предпочтительно включает от 1 до 16 атомов углерода, более предпочтительно - от 1 до 6 атомов углерода. Любой арильный фрагмент, содержащийся в таких сложных эфирах, предпочтительно включает фенильную группу.
В частности, эти эфиры могут представлять собой (С1-С16)алкиловый эфир, незамещенный бензиловый эфир или бензиловый эфир, замещенный по меньшей мере одним галогеном, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкоксигруппой, нитрогруппой или трифторметилом.
Указанные ниже соединения могут быть обозначены приведенными ниже аббревиатурами:
Таблица I
Аббревиатура Химическое название
NMP 1-Метил-2-пирролидинон
ДМА N,N'-Диметилацетамид
Рh3Р Трифенилфосфин
Net3 или Et3N, или ТЭА Триэтиламин
ИПС Изопропиловый спирт
ДМАП Диметиламинопиридин
ДМФ N,N-Диметилформамид
TBTU O-(Безотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат
МТБЭ Метил-трет-бутиловый эфир
ЭГН 2-Этилгексаноат натрия
ТГФ Тетрагидрофуран
EDAC 1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид
ДМЭ Диметоксиэтан
ТФФ Три(2-фурил)фосфин
HATU O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат
ВОР Бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)-гексафторфосфат
ВrOР Бром-трис(диметиламино)фосфонийгектафторфосфат
ДЦК N,N'-дициклогексилкарбодиимид
ОБЩИЕ МЕТОДИКИ СИНТЕЗА
На приведенных ниже схемах синтеза, если не указано иное, все замещающие группы в химических формулах обладают такими же значениями, как и в общей формуле (I). Реагенты, использующиеся в описанных ниже схемах синтеза, можно получить так, как описано в настоящем изобретении, или, если это не описано в настоящем изобретении, то или они имеются в продаже, или их можно получить из имеющихся в продаже веществ по методикам, известным в данной области техники. Например, некоторые исходные вещества можно получить по методикам, описанным в заявке U.S. 60/546213, поданной 20 февраля 2004 г.
Оптимальные условия проведения и длительность проведения реакций могут меняться в зависимости от использующихся реагентов. Если не указано иное, то растворители, температуру, давление и другие условия проведения реакции без затруднений может выбрать специалист с общей подготовкой в данной области техники. Конкретные методики приведены в разделе, посвященном примерам синтеза. Обычно за протеканием реакции при необходимости можно следить с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и продукты можно очистить с помощью хроматографии на силикагеле и/или перекристаллизации.
I. Получение броминдолов
На приведенной ниже схеме представлена общая методика получения исходных броминдолов, предназначенных для способа, предлагаемого в настоящем изобретении.
Figure 00000011
Конденсацию производного индола (1) можно провести с циклоалкилоном (2), таким как циклопропанон или циклогексанон, в присутствии водного раствора основания. Подходящие основания включают водный раствор гидроксида натрия, который можно использовать для получения 3-циклоалкенила R3'(3), который затем можно гидрировать в присутствии каталитического количества палладия на угле и получить соответствующее производное циклоалкилиндола (4). В случае, если заместитель Х содержит активные группы, может потребоваться защита активных групп. Например, если Х обозначает карбоксигруппу, то можно провести метилирование карбоксигруппы. На этой стадии также можно провести метилирование атома азота индольного кольца. Затем проводят бромирование производного индола бромом в ацетонитриле и получают 2-бром-3-циклоалкилиндол (6).
II. Общая методика получения 2,3-дизамещенных индолов из броминдолов
Figure 00000012
Производное броминдола (1) можно превратить в производное диалкилборонатиндола (2) по методике А, в которой используется диалкоксиборан в присутствии лиганда, такого как ТФФ, палладиевого катализатора и основания. Предпочтительными являются следующие условия проведения реакции: 1,2 экв. пинаколборана, 1,5 экв. Et3N, каталитическое количество Pd(OAc)2 (3 мол.%) и три(2-фурил)фосфин (12 мол.%) в растворителе, таком как ДМЭ или ТГФ. Реакцию проводят при температуре 70-80°С.
Альтернативно, для получения продукта (2) можно использовать методику В. Методика В включает реакцию с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом. Диапазон приемлемых условий проведения этой реакции является следующим: обработка броминдола 1 соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, таким как iso-PrHex2MgLi (от 0,5 до 0,7 экв.) при температуре от -20 до 0°С с последующим прибавлением бората, такого как 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, при 0°С. Затем производное индола (2) можно ввести в реакцию с йод- или бромпроизводным гетероцикличесвого соединения общей формулы R2-Hal с получением искомого продукта общей формулы I.
Лиганды - лиганд, который можно использовать в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, включает три(2-фурил)фосфин, позволяющий проводить реакцию сочетания типа Судзуки в мягких условиях. Использование три(2-фурил)фосфина также позволяет использовать простые неорганические соли, такие как К2СО3 или К3РО4. Кроме того, три(2-фурил)фосфин также может катализировать первую стадию способа (борилирование) и тем самым позволяет провести две стадии реакции в одном реакторе.
Соединение магния - другой особенностью настоящего изобретения является проведение обмена Вr-металл в 2-броминдоле с помощью соединения магния. Примеры соединений магния, которые можно использовать, включают (G1-G3)MgLi, в котором G обозначает любую (С1-С6)алкильную группу. Предпочтительным соединением магния является i-Pr(n-Hex)2MgLi или i-Pr(n-Bu)2MgLi и т.п. Применение соединения магния в методике В может обеспечить легкое образование 2-индольного аниона при температуре выше -20°С в присутствии карбоксилатной группы в положении X.
Основания - другой особенностью настоящего изобретения является применение водных растворов оснований. Основания, которые можно применять в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, включают К2СО3 и К2РO4.
Проведение реакций в одном реакторе - в некоторых вариантах осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, можно осуществить в виде однореакторного получения 2,3-дизамещенных индолов из промежуточных 2-броминдолов посредством катализируемого палладием борилирования и реакций сочетания по Судзуки. Такая методика позволяет получить различные 2,3-дизамещенные индолы без двукратного использования дорогостоящего палладиевого катализатора. Три(2-фурил)фосфин можно использовать в качестве общего лиганда на двух стадиях способа (т.е. борилирования и реакций сочетания по Судзуки), и он является предпочтительным лигандом для способа, предлагаемого в настоящем изобретении.
Получение соединений общей формулы III
Производные индола общей формулы III, такие как описанные в предварительной заявке U.S. 60/546213, и в частности, приведенные в таблице 1 указанной заявки, можно синтезировать в контексте настоящего изобретения и предпочтительно - по общей методике, представленной ниже на схеме 1.
Схема 1
Figure 00000013
Соединения общей формулы III, в которой R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и R10 являются такими, как определено выше в настоящем изобретении, предпочтительно получать путем сочетания карбоновых кислот общей формулы I' с аминами общей формулы II, как это показано выше на схеме 1, с использованием реагентов, активирующих карбоксигруппу, хорошо известных специалистам в данной области техники. Такие реагенты включают, но не ограничиваются только ими, TBTU, HATU, БОФ, BrOP, EDAC, ДЦК, изобутилхлорформиат и т.п. Альтернативно, карбоновые кислоты общей формулы I' можно превратить в соответствующие хлорангидриды с использованием стандартных реагентов, а затем ввести в реакцию сочетания с аминопроизводными общей формулы II. В случаях, когда R5 или R6 содержит фрагмент карбоновой кислоты со сложноэфирной защитной группой, проводят омыление (по методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники) и получают конечный ингибитор в виде свободной карбоновой кислоты.
Промежуточные карбоновые кислоты общей формулы I' можно получить по методикам, описанным в WO 03/010141, или по методикам, описанным в приведенных ниже примерах. Промежуточные амины формулы II можно получить по общим методикам, представленным ниже на схемах 2 и 3.
Схема 2
Figure 00000014
Соединения, указанные на схеме 1, можно получить из соответствующих диаминовых предшественников общей формулы IV' по реакции сочетания с подходящими гидрохлоридами хлорангидридов α,α-дизамещенных аминокислот. Подходящие гидрохлориды хлорангидридов α,α-дизамещенных аминокислот можно получить из соответствующих α,α-дизамещенных аминокислот так, как это описано в WO 03/007945 или WO 03/010141, или по методике, описанной в публикации Е. S. Uffelman et al. (Org. Lett. 1999, 7, 1157), или с помощью измененного варианта указанной методики. Затем промежуточные амиды, полученные по реакции сочетания, циклизуют и получают промежуточные амины общей формулы II.
Схема 3
Figure 00000015
Альтернативно, промежуточные амины общей формулы II, приведенной на схеме 1, можно получить из соответствующих диаминовых предшественников общей формулы IV по реакции сочетания с подходящей содержащей защитную группу Воc α,α-дизамещенной аминокислотой, как это показано на схеме 3, с использованием реагентов реакции сочетания, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как TBTU, HATU, БОФ, BrOP, EDAC, ДЦК, изобутилхлорформиат и т.п. Соответствующие содержащие защитную группу Воc α,α-дизамещенные аминокислоты можно получить из свободных α,α-дизамещенных аминокислот при стандартных условиях, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как реакция с Вос2О в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, и т.п. Затем промежуточный амид, полученный по реакции сочетания, циклизуют путем нагревания в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота или хлористоводородная кислота. Удаление защитной группы Воc с получением промежуточного амина общей формулы II, приведенной на схеме 1, проводят с использованием стандартных реагентов, хорошо известных специалисту в данной области техники. Такие реагенты включают, но не ограничиваются только ими, трифторуксусную кислоту, раствор НСl в диоксане и т.п.
Диаминовые предшественники общей формулы IV, приведенной на схемах 2 и 3, предпочтительно получают по методикам, описанным в примерах, включая любые измененные методики, и/или путем проведения дополнительных стадий синтеза, известных специалисту в данной области техники.
Промежуточные амины общей формулы II, приведенной на схеме 1, в которой один из R5 и R6 обозначает -CH=C(R50)-COOR, где R50 выбран из группы, включающей (С1-С6)алкил и галоген, и где R, например, обозначает метил или этил, можно получить из соответствующих промежуточных аминов общей формулы III, или их соответствующим образом защищенных производных, где один из R5 и R6 обозначает -COOR, где R обозначает, например, метил или этил, по методикам, представленным ниже на схеме 4. Хотя на схеме 4 специально проиллюстрировано получение промежуточных аминов общей формулы II, в которой R5 обозначает -CH=C(R50)-COOR, специалист в данной области техники должен понимать, что, если R обозначает -COOR, то представленные методики или их измененные варианты приведут к продукту, в котором R6 обозначает -CH=C(R50)-COOR. Специалист в данной области техники также должен понимать, что методики, представленные на схеме 4, или их измененные варианты также можно использовать для превращения диаминового предшественника общей формулы IV', приведенной выше на схемах 2 и 3, или его соответствующим образом защищенного производного, или промежуточного продукта, подходящего для его получения, в котором один из R5 и R6 обозначает -COOR, в диаминовый предшественник общей формулы IV', или его соответствующим образом защищенное производное, или промежуточный продукт, подходящий для его получения, в котором один из R5 и R6 обозначает -CH=C(R50)-COOR, a R50 и R являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.
Схема 4
Figure 00000016
Подходящий защищенный промежуточный амин общей формулы IIIa', приведенной выше на схеме 4, можно превратить в промежуточный спирт общей формулы IIIb' путем обработки подходящим восстановительным реагентом, таким как диизобутилалюминийгидрид и т.п. Подходящие защитные группы (ЗГ) включают, но не ограничиваются только ими, карбаматные защитные группы, такие как Воc (трет-бутоксикарбонил) и т.п. Получение защищенных промежуточных аминов общей формулы IIIa из промежуточных аминов общей формулы II, приведенной выше на схеме 1, можно выполнить по стандартным методикам, хорошо известным специалисту в данной области техники.
Промежуточный спирт IIIb' можно превратить в промежуточный альдегид IIIс' с использованием стандартных окислительных реагентов, хорошо известных специалисту в данной области техники, таких как 1,1,1-трис(ацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он (так же известный, как перйодинан Десса-Мартина) и т.п.
Промежуточный альдегид IIIс' можно превратить в промежуточный амин общей формулы IIId' по стандартной методике Хорнера-Эммонса или по аналогичным методикам, таким как реакция Виттига и т.п., хорошо известным специалисту в данной области техники, с последующим удалением ЗГ по стандартным методикам. В случае, когда ЗГ означает Воc, такие методики включают, но не ограничиваются только ими, обработку в кислой среде, такой как трифторуксусная кислота, раствор НСl в диоксане и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли соединений, раскрытых в настоящем изобретении, включают соли, полученные с помощью фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотную, хлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такую как щавелевая кислота, которая не является фармацевтически приемлемой, можно использовать для получения солей, применимых в качестве промежуточных продуктов при получении соединений и их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами. Соли, полученные с помощью подходящих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия), щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и содержащие N-((С1-С4)алкил)4 +.
Варианты осуществления изобретения
Первый вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I):
Figure 00000017
указанный способ включает стадии
а) введения в реакцию броминдола (i):
Figure 00000007
с диалкокси-С1-С5-бораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора и основания с получением соединения общей формулы ii;
Figure 00000008
или, альтернативно, введения в реакцию соединения (i) с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом с получением соединения общей формулы (ii), указанной выше;
b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:
R2-Hal
с получением соединения общей формулы I;
в которой:
R1 обозначает Н или (С1-С6)алкил;
R2 обозначает Het или арил, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, и Het или арил необязательно замещены с помощью R21;
в которой R21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей -ОН, -CN, -N(RN2)RN1, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, (С1-С6)алкилтиогруппу, Het и -CO-N(RN2)RN1;
где указанные алкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа все необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;
R3 обозначает (С5-С6)циклоалкил, необязательно замещенный одним - четырьмя атомами галогенов;
Х обозначает: Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу;
Figure 00000018
Hal обозначает Вr или I;
L обозначает Н или группу общей формулы iii:
Figure 00000019
в которой
R4 и R7 все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, (С1-С6)алкилтиогруппу, -NH2, -NН(С1-С6)алкил, -n((c1-С6)алкил)2 и галоген;
один из R5 и R6 выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(RN2)RN1, Het1 и (С2-С6)алкенил, где Het1, (С2-С6)алкенил и RN1 или любой гетероцикл, образованный между RN2 и RN1, необязательно замещен с помощью R50;
где R50 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С1-С6)алкил, -СООН, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 и галоген;
и другой из R5 и R6 выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (C1-С6)алкоксигруппу, (С1-С6)алкилтиогруппу и N(RN2)RN1;
R8 обозначает (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил или (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкил-;
где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкоксигруппу и (С1-С6)алкилтиогруппу;
R9 и R10 все независимо выбраны из группы, включающей (С1-С6)алкил; или R9 и R10 ковалентно связаны друг с другом с образованием (С3-С7)циклоалкила, (С5-С7)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С1-С4)алкилом;
RN1 выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкил-, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-O-(С1-С6)алкил и Het1;
где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкоксигруппу и (С1-С6)алкилтиогруппу; и
RN2 обозначает Н или (С1-С6)алкил, или
RN2 и RN1 могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью RN2 и RN1, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу и (С1-С6)алкилтиогруппу;
где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Второй вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I), в которой
R1 обозначает Н или (С1-С6)алкил;
R2 обозначает Het или арил, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, и Het или арил необязательно замещены с помощью R21;
в которой R21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей -ОН, -CN, -N(RN2)RN1, галоген, (С1-С6)алкил, (C1-С6)алкоксигруппу, (С1-С6)алкилтиогруппу, Het и -CO-N(RN2)RN1;
где указанные алкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа все необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;
R3 обозначает циклопентил;
Х обозначает Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу,
Figure 00000020
Hal обозначает I или Вr;
L обозначает Н или группу общей формулы iii:
Figure 00000019
в которой
R4 и R7 все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, (С1-С6)алкилтиогруппу, -NH2, -NН(С1-С6)алкил, -N((C1-С6)алкил)2 и галоген;
один из R5 и R6 выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(RN2)RN1, Het1 и (С2-С6)алкенил, где Het1, (С2-С6)алкенил и RN1 или любой гетероцикл, образованный между RN2 и RN1, необязательно замещен с помощью R50;
где R50 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С1-С6)алкил, -СООН, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 и галоген;
и другой из R5 и R6 выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (C1-С6)алкоксигруппу, (С1-С6)алкилтиогруппу и N(RN2)RN1;
R8 обозначает (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил или (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкил-;
где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкоксигруппу и (С1-С6)алкилтиогруппу;
R9 и R10 все независимо выбраны из группы, включающей (С1-С6)алкил; или R9 и R10 ковалентно связаны друг с другом с образованием (С3-С7)циклоалкила, (С5-С7)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С1-С4)алкилом;
RN1 выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкил-, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-O-(С1-С6)алкил и Het1;
где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкоксигруппу и (С1-С6)алкилтиогруппу; и
RN2 обозначает Н или (С1-С6)алкил, или
RN2 и RN1 могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью RN2 и RN1, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу и (С1-С6)алкилтиогруппу;
где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.
Третий вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I), в которой
R1 обозначает Н или (С1-С6)алкил;
R2 выбран из группы, включающей
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
;
R3 обозначает (С5-С6)циклоалкил, необязательно замещенный одним - четырьмя атомами галогенов;
Х обозначает: Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу,
Figure 00000020
Hal обозначает Вr или I;
L обозначает Н или группу общей формулы iii:
Figure 00000019
в которой
R4 и R7 все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, (С1-С6)алкилтиогруппу, -NH2, -NН(С1-С6)алкил, -N((C1-С6)алкил)2 и галоген;
один из R5 и R6 выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(RN2)RN1, Het1 и (С2-С6)алкенил, где Het1, (С2-С6)алкенил и RN1 или любой гетероцикл, образованный между RN2 и RN1, необязательно замещен с помощью R50;
где R50 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С1-С6)алкил, -СООН, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 и галоген;
и другой из R5 и R6 выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (C1-С6)алкоксигруппу, (С1-С6)алкилтиогруппу и N(RN2)RN1;
R8 обозначает (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил или (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкил-;
где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкоксигруппу и (С1-С6)алкилтиогруппу;
R9 и R10 все независимо выбраны из группы, включающей (С1-С6)алкил; или R9 и R10 ковалентно связаны друг с другом с образованием (С3-С7)циклоалкила, (С5-С7)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С1-С4)алкилом;
RN1 выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкил-, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-O-(С1-С6)алкил и Het1;
где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкоксигруппу и (С1-С6)алкилтиогруппу; и
RN2 обозначает Н или (С1-С6)алкил, или
RN2 и RN1 могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью RN2 и RN1, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу и (С1-С6)алкилтиогруппу;
где Het определен, как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;
или их фармацевтически приемлемой соли.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу по пункту 1 формулы изобретения, в котором
R1 обозначает и или (С1-С6)алкил;
R2 обозначает Het или арил, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, и Het или арил необязательно замещены с помощью R21;
где R21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей -ОН, -CN, -N(RN2)RN1, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, (С1-С6)алкилтиогруппу, Het и -CO-N(RN2)RN1;
где указанные алкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа все необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;
R3 обозначает циклопентил;
Х обозначает карбоксиметил;
Hal обозначает Вr или I;
L обозначает Н или группу общей формулы iii:
Figure 00000019
в которой
R4 и R7 все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, (С1-С6)алкилтиогруппу, -NH2, -NН(С1-С6)алкил, -N((C1-С6)алкил)2 и галоген;
один из R5 и R6 выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(RN2)RN1, Het1 и (С2-С6)алкенил, где Het1, (С1-С6)алкенил и RN1 или любой гетероцикл, образованный между RN2 и RN1, необязательно замещен с помощью R50;
где R50 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С1-С6)алкил, -СООН, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 и галоген;
и другой из R5 и R6 выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, (С1-С6)алкилтиогруппу и N(RN2)RN1;
R8 обозначает (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил или (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкил-;
где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкоксигруппу и (С1-С6)алкилтиогруппу;
R9 и R10 все независимо выбраны из группы, включающей (С1-С6)алкил; или R9 и R10 ковалентно связаны друг с другом с образованием (С3-С7)циклоалкила, (С5-С7)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С1-С4)алкилом;
RN1 выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкил-, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-O-(С1-С6)алкил и Het1;
где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкоксигруппу и (С1-С6)алкилтиогруппу; и
RN2 обозначает Н или (С1-С6)алкил, или
RN2 и RN1 могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1 -3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью RN2 и RN1, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу и (С1-С6)алкилтиогруппу;
где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединений общей формулы III:
Figure 00000031
указанный способ включает стадии:
а) введения в реакцию броминдола (iv):
Figure 00000032
с диалкоксибораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора и основания с получением соединения общей формулы (v);
Figure 00000033
b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:
R2-Hal
с получением искомого продукта общей формулы III,
в которой:
R1 обозначает Н или (С1-С6)алкил;
R2 обозначает Het или арил, содержащий в кольце 5 или 6 атомов, и Het или арил необязательно замещены с помощью R21;
в которой R21 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей -ОН, -CN, -N(RN2)RN1, галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, (С1-С6)алкилтиогруппу, Het и -CO-N(RN2)RN1;
где указанные алкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа все необязательно замещены одним, двумя или тремя атомами галогенов;
R3 обозначает (С5-С6)циклоалкил, необязательно замещенный одним - четырьмя атомами галогенов;
Х обозначает: Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу,
Figure 00000020
Hal обозначает Вr или I;
L обозначает Н или группу общей формулы iii:
Figure 00000019
в которой
R4 и R7 все независимо выбраны из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, (С1-С6)алкилтиогруппу, -NH2, -NН(С1-С6)алкил, -N((С1-С6)алкил)2 и галоген;
один из R5 и R6 выбран из группы, включающей СООН, -CO-N(RN2)RN1, Het1 и (С2-С6)алкенил, где Het1, (С2-С6)алкенил и RN1 или любой гетероцикл, образованный между RN2 и RN1, необязательно замещен с помощью R50;
где R50 обозначает 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей (С1-С6)алкил, -СООН, -N(RN2)RN1, -CO-N(RN2)RN1 и галоген;
и другой из R5 и R6 выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу, (С1-С6)алкилтиогруппу и N(RN2)RN1;
R8 обозначает (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил или (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкил-;
где указанные алкил, циклоалкил и циклоалкилалкил необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкоксигруппу и (С1-С6)алкилтиогруппу;
R9 и R10 все независимо выбраны из группы, включающей (С1-С6)алкил; или R9 и R10 ковалентно связаны друг с другом с образованием (С3-С7)циклоалкила, (С5-С7)циклоалкенила или 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
где указанные циклоалкил, циклоалкенил или гетероцикл необязательно замещены (С1-С4)алкилом;
RN1 выбран из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкил-, -СО-(С1-С6)алкил, -СО-O-(С1-С6)алкил и Het;
где все указанные алкилы и циклоалкилы необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкоксигруппу и (С1-С6)алкилтиогруппу; и
RN2 обозначает Н или (С1-С6)алкил, или
RN2 и RN1 могут быть ковалентно связаны друг с другом с образованием 4-, 5-, 6-или 7-членного насыщенного или ненасыщенного N-содержащего гетероцикла или 8-, 9-, 10- или 11-членного N-содержащего бициклического гетероцикла, каждый из которых дополнительно содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S;
где гетероцикл или бициклический гетероцикл, образованный с помощью RN2 и RN1, необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, включающей галоген, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкоксигруппу и (С1-С6)алкилтиогруппу;
где Het определен как 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, или 8-, 9-, 10- или 11-членный бициклический гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, если это возможно, выбранных из группы, включающей О, N и S, который может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к катализируемому палладием способу борилирования, в котором диалкоксиборан представляет собой 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединений общей формулы I, в котором борат, использующийся для обмена Br-Mg, представляет собой изопропокси-4,4,5,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединения общей формулы I, в котором стадия (а) включает стадию введения в реакцию броминдола формулы (vi):
Figure 00000034
с 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом с получением (vii)
Figure 00000035
b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:
Figure 00000036
или
Figure 00000037
с получением:
Figure 00000038
с) проведения гидролиза с помощью NaOH с получением (ix):
Figure 00000039
В другом варианте осуществления настоящего изобретения лигандом является три(2-фурил)фосфин или 2-(дициклогексилфосфино)бифенил для превращения vi в vii с помощью катализируемого Pd борилирования и три(2-фурил)фосфин для превращения vii в viii с помощью катализируемой Pd реакции сочетания по Судзуки.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения палладиевый катализатор выбран из группы, включающей Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3.CHCl3, [Pd(ally)Cl]2, Рd(СН3СN)2Сl2, Pd(PhCN)2Cl2, Pd/C и капсулированный Pd.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения для катализируемого Pd борилирования, с помощью которого происходит превращение vi в vii, растворителем является ДМЭ или ТГФ и основанием является триэтиламин. Для реакции сочетания по Судзуки растворителем является ДМЭ, ТГФ или 2-пропанол и основанием является фосфат калия или карбонат калия.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения реагентом для обмена бром-магний является соединение магния, содержащее 3 алкильные группы, вида (G1-G3)MgLi, в котором G обозначает любую (С1-С6)алкильную группу и предпочтительно, если (G1-G3)MgLi выбран из группы, включающей i-Pr(n-Hex)2MgLi или i-Pr(n-Bu)2MgLi, n-Bu3MgLi.
Вся литература, цитированная в настоящем изобретении, включая опубликованные в журналах статьи или рефераты или соответствующие представленные в США или других странах заявки, выданные в США или других странах патенты или любые другие публикации во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки, включая любые таблицы, чертежи и тексты, содержащиеся в цитированной литературе.
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА
Соединения, представленные в таблице 2, получали в соответствии с указанными в таблице примерами.
Таблица 2
Пример № AR
1
Figure 00000040
2
Figure 00000041
3
Figure 00000042
4
Figure 00000043
5
Figure 00000044
б
Figure 00000045
7
Figure 00000046
8
Figure 00000047
9
Figure 00000048
10
Figure 00000049
11
Figure 00000050
Пример 1: Однореакторное борилирование/сочетание по Судзуки
Figure 00000051
К раствору 2-броминдола (1) (13,45 г, 40,0 ммоля) в сухом ДМЭ (100 мл) прибавляли Et3N (13,4 мл, 96,0 ммоля), три-(2-фурил)фосфин (2) (1,11 г, 4,8 ммоля, 0,12 экв.) и Pd(OAc)2 (269,4 мг, 1,2 ммоля, 0,03 экв.). Смесь дегазировали с помощью N2 и к смеси при комнатной температуре по каплям прибавляли пинаколборан (14,12 мл, 94,40 ммоля, 2,36 экв.). Полученную смесь нагревали до 70°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 6 ч, после чего реакция завершалась. Полученную таким образом реакционную смесь непосредственно использовали в последующей реакции сочетания.
К реакционной смеси, содержащей пинаколятборонат (3) (20,0 ммоля в 71,4 мл ДМЭ), полученной посредством описанного выше борилирования, последовательно прибавляли Н2О (11 мл, 15% от объема ДМЭ), К3РO4·Н2О (25,0 г, 108,56 ммоля, 5,4 экв.) и (4) (6,5 г, 22,82 ммоля, 1,1 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре в течение примерно 7 ч, после чего по данным ВЭЖХ реакция завершалась. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали с помощью 100 мл 10% водного раствора NaCl. Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2×120 мл) и объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и выпаривали в роторном испарителе. Неочищенное твердое вещество диспергировали в 20 мл холодного ацетона и затем отфильтровывали. Твердое вещество дополнительно промывали 2 порциями холодного ацетона (2×10 мл) и получали 6,23 г продукта (5) в виде желтоватого твердого вещества (выход 75%, чистота 97,9%).
1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 8,94 (2Н, s), 8,15 (1Н, s), 7,81-7,75 (2H, m), 3,96 (3Н, s), 3,90 (3Н, s), 3,73 (1Н, m), 2,20-1,95 (6H, m), 1,74-1,71 (2H, m);
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168,1, 158,8, 157,7, 138,2, 135,6, 129,2, 124,6, 123,4, 121,0, 119,8, 118,2, 112,6, 52,0, 36,8, 33,3, 31,9, 26,7.
Пример 2:
Figure 00000052
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 2-йодтиофен (231,0 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 3,2:92,7:4,1. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,31 г, 91%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,10 (1Н, s), 7,78 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,71 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,49 (1H, d, J=3,9 Гц), 7,18-7,10 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=0,9 Гц), 3,94 (3Н, s), 3,64 (3H, s), 3,21 (1H, m), 2,01-1,88 (6H, m), 1,68-1,65 (2H, m);
13C ЯМР (100 МГц, СDСl3) δ 168,2, 137,2, 133,1, 132,0, 129,8, 129,2, 127,9, 127,3, 123,4, 120,0, 119,9, 119,8, 112,1, 52,0, 37,5, 33,5, 30,8, 26,5.
Пример 3:
Figure 00000053
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 1-фтор-4-йодбензол (244,2 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 90 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 10,7: 87,3: 2,0. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Nа2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,28 г, 80%).
1Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ 8,11 (1H. s), 7,80 (1H, d. J=6,3 Гц), 7,70 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,34-7,31 (2H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 3,98 (3H, s), 3,55 (3H, s), 3,02 (1H, m), 2,02-1,89 (6H, m), 1,26 (2H, bs);
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168,3, 139,9, 137,0, 132,5, 132,5, 129,6, 123,0, 112,0, 119,7, 117,4, 115,7, 115,5, 112,0, 51,9, 37,4, 33,5, 30,8, 26,4.
Пример 4:
Figure 00000054
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 2-хлор-5-йодпиридин (263,4 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 8,0:90,2:1,8. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,32 г, 86%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,45 (1Н, d, J=1,8 Гц), 8,12 (1Н, s), 7,80 (1H, d,J=6,3 Гц), 7,74-7,68 (2Н, m), 7,50 (1Н, d, J=6,3 Гц), 3,96 (3H, s), 3,62 (3H, s), 2,98 (1Н, m), 2,05-1,89 (6H, m), 1,69-1,66 (2Н, m);
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168,1, 151,6, 151,0, 140,5, 137,5, 135,5, 129,2, 126,8, 124,2, 123,7, 120,2, 120,0, 119,1, 112,1, 52,0, 37,3, 33,5, 31,0, 26,4.
Пример 5:
Figure 00000055
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), бромбензол (172,7 мг, 116 мкл, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80 С.Через 120 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 13,2:80,0:6,8. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,25 г, 76%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (1Н, s), 7,79 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,72 (1H, d, J= 6,3 Гц), 7,52-7,37 (5H. m), 3,95 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,07 (1H, m), 2,04-1,88 (6H, m), l,66-l,63(2H,m);
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168,3, 141,1, 137,0, 131,9, 130,7, 129,6, 128,4, 122,8, 119,8, 119,6, 117,2, 112,0, 51,9, 37,3, 33,4, 30,9, 26,4.
Пример 6:
Figure 00000056
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), йодбензол (204,0 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 60 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 3,6:95,5:0,9. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,30 г, 91%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,11 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,72 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,52-7,37 (5H, m), 3,95 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,07 (1H, m), 2,04-1,88 (6H, m), 1,66-1,63 (2H, m);
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168,3, 141,1, 137,0, 131,9, 130,7, 129.6, 128,4, 122,8, 119,8, 119,6, 117,2, 112,0, 51,9, 37,3, 33,4, 30,9, 26,4.
Пример 7:
Figure 00000057
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 4-йодацетофенон (270,7 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 9,1: 90,3: 1,6. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,31 г, 83%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,12-8,05 (3H, m), 7,80 (1Н, d, J=6,6 Гц), 7,72 (1H, d, J=6,3 Гц), 7,50 (2H, d, J=6,0 Гц), 3,96 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,05 (1H, m), 2,68 (3Н, s), 2,04-1,90 (6H, m), 1,67-1,64 (2H, m);
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 197,6, 168,2, 139,6, 137,4, 136,8, 136,6, 130.9, 129,5, 129,0, 128,4, 127,5, 123,3, 120,0, 119,9, 118,0, 112,1, 52,0, 37,3, 33,4, 31,1, 26,7, 26,4.
Пример 8:
Figure 00000058
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 4-йодбензотрифторид (299,2 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 7,5: 89,9: 2,6. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,33 г. 83%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,13 (1Н, s), 7,83-7,73 (4H, m), 7,50 (2H, J=6,0 Гц), 3,92 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,03 (1Н, m), 2,03-1,90 (6H, m), 1,65 (2H. bs);
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168,1, 139,2, 137,4, 135,6, 131,1, 129,4, 125,5, 125,4, 123,4, 120,1, 119,9, 118,1, 112,2, 51,9, 37,3, 33,5, 31,0, 26,4, 25,2.
Пример 9:
Figure 00000059
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), йодпиразол (226,6 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 45 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 3,3:85,3:11,4. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,27 г, 81%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,77 (2Н, bs), 8,60 (1Н, s), 8,16 (1H, s), 7,82-7,76 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,20 (1H, m), 2,08-1,92 (6H, m), 1,72-1,69 (2H, m);
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168,0, 147,4, 146,6, 144,4, 143,2, 138,0, 135,3, 129,0, 124,2, 120,5, 120,3, 120,0, 112,4, 52,0, 37,3, 33,6, 31,3, 26,5.
Пример 10:
Figure 00000060
В колбу помещали пинаколборонат (383,0 мг, 1,0 ммоля), 2-йодпиридин (226,6 мг, 1,1 ммоля), Pd(OAc)2 (11,2 мг, 0,05 ммоля), ТФФ (46,4 мг, 0,2 ммоля), К2СО3 (690,0 мг, 5 ммоля), воду (3 мл) и ДМЭ (2 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 60 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 23,5:74,2:2,3. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,23 г, 68%).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,81 (1H, d, J=0,6 Гц), 8,14 (1H, s), 7.83-7,75 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=5,4 Гц), 7,35 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,04 (1H, m), 2,04-1,91 (6H, m), 1,69-1,66 (2H, m);
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168,3, 151,4, 150,0, 139,1, 137,5, 136,3, 129,4, 126,2, 123,4, 122,6, 120,1, 119,7, 118,6, 112,2, 51,9, 37,3, 33,4, 31,1, 26,5.
Пример 11:
Figure 00000061
В колбу помещали пинаколборонат (766,0 мг, 2,0 ммоля), 2-йоданизол (514,9 мг, 2,2 ммоля), Pd(OAc)2 (22,4 мг, 0,1 ммоля), ТФФ (92,9 мг, 0,4 ммоля), К2СО3 (1380 мг, 10 ммоля), воду (6 мл) и ДМЭ (4 мл). После 3 циклов вакуумирование/заполнение аргоном полученную смесь нагревали до 80°С. Через 30 мин ВЭЖХ показывала, что боронат израсходовался. По данным ВЭЖХ отношение площадей пиков С-Н, продукта сочетания и димера составляло примерно 4,6: 94,5: 0,9. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры прибавляли EtOAc (5 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), сушили над Nа2SО4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали индол (0,64 г, 88%).
1H ЯMP (300 MГц, CDCl3) δ 8,11 (1Н, s), 7,80 (1Н, d, J=6,3 Гц), 7,71 (lH,d,J=6,3 Гц), 7,21 (2Н, d, J=6,6 Гц), 7,00 (2Н, d, J=6,3 Гц), 3,92 (3H. s), 3,83 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,07 (1Н, m), 2,02-1,87 (6H, m), 1,65-1,62 (2Н, m);
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 168.4, 159,8, 141,1, 136,9, 131,9, 129,7, 124,0, 122,6, 119,8, 119,5, 117,0, 114.0, 112,0, 55,3, 51,9, 37,5, 33,4, 30,8, 26,4.
Пример 12: Получение броминдола
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к описанному ниже общему многостадийному способу синтеза промежуточных соединений общей формулы I, представленному на приведенной ниже схеме I, a также к отдельным стадиям и указанным на ней промежуточным продуктам:
Figure 00000062
Конденсация индолкарбоновой кислоты с циклопентаноном в присутствии водного раствора гидроксида натрия давала циклопентенеилиндолкарбоновую кислоту, которую гидрировали в присутствии каталитического количества палладия на угле и с суммарным выходом, равным 80%, получали соответствующую циклопентилкарбоновую кислоту. Двойное метилирование -карбоксигруппы и атома азота - с помощью метилкарбоната в NMP при 130°С давало метиловый эфир N-метилкарбоксилата с выходом 90%. Бромирование индолкарбоксилата бромом в ацетонитриле давало 2-бром-3-циклопентилиндолкарбоксилат с выходом 90%.
Пример 13: Получение бороната (3) с помощью борилирования, катализируемого посредством Pd
Figure 00000063
В высушенную в сушильном шкафу трехгорлую круглодонную колбу объемом 1 л, снабженную холодильником, устройством регулирования температуры и капельной воронкой, помещали бромид (50 г, 148,7 ммоля), сухой ТГФ (500 мл), Et3N (49,6 мл, 357 ммоля), 2-дициклогексилфосфинобифенил (2,08 г, 6 ммоля) и Pd(dAc)2 (0,33 г, 1,5 ммоля). В капельную воронку помещали пинаколборан (32,4 мл, 223 ммоля) и систему откачивали в течение 5-10 мин и заполняли посредством N2. Затем к реакционной смеси по каплям прибавляли пинаколборан и после завершения прибавления (примерно через 30-45 мин) смесь нагревали при 60°С до завершения реакции (по данным ВЭЖХ).
Остаток отфильтровывали и промывали с помощью ТГФ (100 мл) и фильтрат выпаривали досуха. Неочищенный продукт диспергировали в МеОН (200 мл) в течение примерно 15 мин и затем отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали еще одной порцией МеОН (100 мл) и затем сушили на воздухе до постоянной массы (53,74 г, выход 94%, чистота 97%).
Пример 14: Получение бороната (3) путем обмена Br-Mg с использованием соединений магния
Figure 00000064
К раствору i-PrMgCl (9,75 мл, 19,5 ммоля, 2 М в ТГФ) в 22,5 мл ТГФ при 0°С прибавляли n-HexLi (16,96 мл, 39 ммоля, 2,3 М в гексане). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Концентрация раствора i-Pr(n-Hex)2MgLi в ТГФ составляла 0,4 М.
В другую колбу помещали раствор индолбромида (33,6 г, 0,1 моля) в ТГФ (30 мл). После охлаждения раствора до -15°С по каплям прибавляли i-Pr(n-Hex)2MgLi, поддерживая температуру в колбе равной примерно -15°С. Реакция завершалась примерно через 15 мин после прибавления.
К полученному раствору при -15°С прибавляли неразбавленный 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан (40,8 мл, 0,2 моля). Смеси давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и водного раствора NH4Cl. Органический слой отделяли и промывали водой. Удаление растворителя давало маслообразный продукт. Масло разбавляли с помощью МеОН (примерно 30 мл). Раствор непродолжительное время, перемешивали при комнатной температуре и образовывался твердый осадок. Твердое вещество собирали, сушили в вакууме и непосредственно использовали для реакции сочетания по Судзуки.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,07 (1Н, s), 7,73 (1H, d, J=6,6 Гц), 7,68 (1H, d, J=6,3 Гц), 3,99 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,88 (1H, m), 2,02-1,94 (6H, m), 1,78-1,75 (2H, m), 1,37(12H,s);
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 166,1, 137,6, 130,4, 127,2, 122,0, 118,5, 116,7, 110,2, 81,4, 49,7, 35,1, 31,8, 30,2, 24,6, 22,6.
Броминдолы, содержащие в положении 2' группы, не являющиеся циклопентилом, можно получить по описанной выше общей методике.

Claims (10)

1. Способ получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I):
Figure 00000065

указанный способ включает стадии а) введения в реакцию броминдола (i):
Figure 00000007

с диалкоксибораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора, предпочтительно выбранного из Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3·CHCl3, [Pd(ally)Cl]2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Pd/C и капсулированного Pd и основания с получением соединения общей формулы ii;
Figure 00000008

или альтернативно введения в реакцию соединения (i) с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом с получением соединения приведенной выше общей формулы ii;
b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:
R2-Hal
с получением соединения общей формулы I;
в которой:
R1 обозначает (C1-С6)алкил;
R2 выбран из группы, включающей
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000075
;
R3 обозначает циклопентил:
Х обозначает карбоксиметил;
Hal обозначает Вr или I;
или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1 для использования в катализируемом палладием борилировании, в котором при использовании в катализируемом палладием борилировании указанный диалкоксиборан представляет собой 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
3. Способ по п.1 получения соединений общей формулы I, в котором при использовании в обмене Br-Mg указанный борат представляет собой изопропокси-4,4,5,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
4. Способ получения соединения общей формулы (ix):
Figure 00000076

включающий (а) реакцию броминдола формулы (vi):
Figure 00000077

с 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в присутствии лиганда, палладиевого катализатора, предпочтительно выбранного из Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3·CHCl3, [Pd(ally)Cl]2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Pd/C и капсулированного Pd и основания с получением (vii)
Figure 00000078

b) введение в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:
Figure 00000079

с получением:
Figure 00000080

с) проведение гидролиза с помощью NaOH с получением (ix):
Figure 00000076
5. Способ получения соединения общей формулы (ix):
Figure 00000081

включающий (а) реакцию броминдола формулы (vi):
Figure 00000034

где алкил представляет собой предпочтительно (С1-С6)алкил, например этил, н-пропил, трет-бутил или н-бутил, с 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в присутствии лиганда; палладиевого катализатора, предпочтительно выбранного из Pd(OAc)2, PdCl2, PdBr2, Pd2(dba)3, Pd2(dba)3·CHCl3, [Pd(ally)Cl]2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, Pd/C и капсулированного Pd и основания с получением (vii)
Figure 00000082

b) введение в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с:
Figure 00000083
или
Figure 00000084

с получением:
Figure 00000038

c) если необходимо, проведение гидролиза с помощью NaOH с получением (ix):
Figure 00000039
6. Способ по пп.1, 4 или 5, в котором лигандом является три(2-фурил)фосфин или 2-(дициклогексилфосфино)бифенил для превращения i в ii или vi в vii с помощью катализируемого Pd борилирования и три(2-фурил)фосфин для превращения продукта стадии а) в соединение формулы I или vii в viii с помощью катализируемой Pd реакции сочетания по Судзуки.
7. Способ по пп.1, 4 или 5, в котором для катализируемого Pd борилирования, с помощью которого происходит превращение i в ii или vi в vii, растворителем является ДМЭ (диметоксиэтан) или ТГФ (тетрагидрофуран) и основанием является триэтиламин, для реакции сочетания по Судзуки растворителем является ДМЭ, ТГФ или 2-пропанол и основанием является фосфат калия или карбонат калия.
8. Способ по пп.1, 4 или 5, в котором реагентом для обмена бром-магний является соединение магния, содержащее 3 алкильные группы, вида (G1-G3)MgLi, в котором G обозначает любую (С1-С6)алкильную группу.
9. Способ по п.8, в котором (G1-G3)MgLi выбран из группы, включающей i-Pr(n-Hex)2MgLi или i-Pr(n-Bu)2MgLi, n-Bu3MgLi.
10. Способ по п.1, в котором соединение формулы (I), полученное указанным способом, представляет собой:
Figure 00000085
RU2007133721/04A 2005-02-11 2006-02-10 Способ получения 2,3-дизамещенных индолов RU2466126C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65207205P 2005-02-11 2005-02-11
US60/652,072 2005-02-11

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012128932/04A Division RU2012128932A (ru) 2005-02-11 2012-07-10 Способ получения 2,3-дизамещенных индолов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007133721A RU2007133721A (ru) 2009-03-20
RU2466126C2 true RU2466126C2 (ru) 2012-11-10

Family

ID=36593184

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007133721/04A RU2466126C2 (ru) 2005-02-11 2006-02-10 Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
RU2012128932/04A RU2012128932A (ru) 2005-02-11 2012-07-10 Способ получения 2,3-дизамещенных индолов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012128932/04A RU2012128932A (ru) 2005-02-11 2012-07-10 Способ получения 2,3-дизамещенных индолов

Country Status (14)

Country Link
US (2) US7642352B2 (ru)
EP (2) EP2530082A1 (ru)
JP (2) JP5036567B2 (ru)
KR (2) KR20140022796A (ru)
CN (2) CN101155801A (ru)
AU (1) AU2006213769B2 (ru)
BR (1) BRPI0607928A2 (ru)
CA (1) CA2597680A1 (ru)
IL (2) IL185135A (ru)
MX (1) MX2007009689A (ru)
NZ (1) NZ561244A (ru)
RU (2) RU2466126C2 (ru)
WO (1) WO2006086657A1 (ru)
ZA (1) ZA200705936B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7223785B2 (en) * 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CN103304541A (zh) * 2004-02-20 2013-09-18 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
CN101155801A (zh) * 2005-02-11 2008-04-02 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 2,3-二取代的吲哚的制备方法
CA2618682C (en) * 2005-08-12 2011-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CN102015731A (zh) * 2008-04-22 2011-04-13 优迈特株式会社 含氟硼酸酯化合物及其制造方法
AU2011307346A1 (en) 2010-09-30 2013-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid state forms of a potent HCV inhibitor
AU2011310761A1 (en) 2010-09-30 2013-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating HCV infection
AR085509A1 (es) * 2011-03-09 2013-10-09 Bayer Cropscience Ag Indol- y bencimidazolcarboxamidas como insecticidas y acaricidas
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
US20130261134A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Mesylate salt forms of a potent hcv inhibitor
CN106188116B (zh) * 2016-07-14 2018-02-06 沧州普瑞东方科技有限公司 一种合成吡唑‑4‑硼酸频那醇酯的方法
CN111471044B (zh) * 2020-05-26 2021-08-10 西北大学 一种钯催化的3-芳基7-氮杂吲哚化合物的合成方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7223879B2 (en) 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
WO2003007945A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
IL160043A0 (en) 2001-08-22 2004-06-20 Ciba Sc Holding Ag Process for the preparation of indole derivatives
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
ZA200600424B (en) 2003-08-01 2007-05-30 Genelabs Tech Inc Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
CN103304541A (zh) * 2004-02-20 2013-09-18 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
CN1930124A (zh) 2004-03-08 2007-03-14 贝林格尔·英格海姆药物公司 制备交叉偶联吲哚的方法
WO2005090302A2 (en) 2004-03-16 2005-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Palladium catalyzed indolization of 2-bromo or chloroanilines
UY29017A1 (es) * 2004-07-16 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de polimerasa viral
ZA200705872B (en) * 2005-01-14 2008-09-25 Genelabs Tecnologies Inc Indole derivatives for treating viral infections
CN101155801A (zh) * 2005-02-11 2008-04-02 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 2,3-二取代的吲哚的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RU 455104 a1, 30.12.1974. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2597680A1 (en) 2006-08-17
JP2008530117A (ja) 2008-08-07
US20060183752A1 (en) 2006-08-17
US20090264655A1 (en) 2009-10-22
MX2007009689A (es) 2007-09-13
US7851625B2 (en) 2010-12-14
BRPI0607928A2 (pt) 2009-10-27
US7642352B2 (en) 2010-01-05
IL213799A0 (en) 2011-07-31
WO2006086657A1 (en) 2006-08-17
ZA200705936B (en) 2008-07-30
KR20140022796A (ko) 2014-02-25
IL185135A0 (en) 2007-12-03
NZ561244A (en) 2009-08-28
CN103524495A (zh) 2014-01-22
EP1853589A1 (en) 2007-11-14
AU2006213769B2 (en) 2012-10-04
RU2012128932A (ru) 2014-01-20
AU2006213769A1 (en) 2006-08-17
JP5036567B2 (ja) 2012-09-26
JP2012184243A (ja) 2012-09-27
IL185135A (en) 2011-11-30
CN101155801A (zh) 2008-04-02
IL213799A (en) 2014-05-28
EP2530082A1 (en) 2012-12-05
RU2007133721A (ru) 2009-03-20
KR20070112165A (ko) 2007-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2466126C2 (ru) Способ получения 2,3-дизамещенных индолов
CN109776422B (zh) 手性1,3-二芳基咪唑盐卡宾前体、其合成方法、金属盐复合物和应用
US6509475B1 (en) Method for producing 3-alkanoylindoles and 3-alkylindoles
JPH10503501A (ja) 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体
Liu et al. N, N′-Dioxide–scandium (III) complex catalyzed highly enantioselective Friedel–Crafts alkylation of indole to alkylidene malonates
US7754895B2 (en) Process for the synthesis of progesterone receptor modulators
Casaschi et al. Palladium catalysed tandem cyclisation–anion capture. Part 7: Synthesis of derivatives of α-amino esters, nitrogen heterocycles and β-aryl/heteroaryl ethylamines via in situ generated vinylstannanes
KR20070107802A (ko) 약제학적 활성 화합물（이르베사르탄） 및 이의 합성중간체의 제조방법
KR101726116B1 (ko) 치환된 피롤리딘-2-카복스아미드의 비대칭 합성
IE903122A1 (en) Benzazabicyclic carbamates as novel cholinesterase¹inhibitors
JP6911062B2 (ja) ベムラフェニブの新規な製造方法
JP3303327B2 (ja) 不斉誘起触媒
KR20010042750A (ko) 거울상 이성질체-유리ｎ-메틸-ｎ-[(1ｓ)-1-페닐-2-((3ｓ)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드의 제조 방법
CN101041636B (zh) 一种合成杂环烯酮缩胺衍生物的方法
AU2012227171A1 (en) Process for preparing 2,3-disubstituted indoles
JPH08333340A (ja) アミノエチルピペリジン誘導体の製造方法
WO2008004415A1 (fr) 3-hydrazino-2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate, son procédé de production et son utilisation
AU646708B2 (en) Imidazol-2-yl derivatives of substituted bicyclic compounds and process for their preparation
FI68830B (fi) Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler
WO2022228215A1 (zh) 吡咯酰胺化合物的制备方法
JPS6130660B2 (ru)
JPS60169461A (ja) ２−メトキシフェニルピペラジン誘導体
JP2000327674A (ja) ４−ハロベンゾフラン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150211