RU2460529C1 - Drug possessing actoprotective, antihypoxic, neuroprotective, antiamnestic and thermoprotective activity - Google Patents
Drug possessing actoprotective, antihypoxic, neuroprotective, antiamnestic and thermoprotective activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2460529C1 RU2460529C1 RU2011126648/15A RU2011126648A RU2460529C1 RU 2460529 C1 RU2460529 C1 RU 2460529C1 RU 2011126648/15 A RU2011126648/15 A RU 2011126648/15A RU 2011126648 A RU2011126648 A RU 2011126648A RU 2460529 C1 RU2460529 C1 RU 2460529C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mexidol
- drug
- mice
- antihypoxic
- effect
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к созданию средства, обладающего актопротекторной, противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и термопротекторной активностью, предназначенного, в частности, для повышения физической работоспособности как в обычных, так и в экстремальных условиях, а также для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе ишемического инсульта и других состояний и заболеваний, сопровождающихся снижением когнитивных функций и нейродегенерацией, в том числе при старении.The invention relates to medicine, namely to the creation of means with actoprotective, antihypoxic, neuroprotective, antiamnestic and thermoprotective activity, intended, in particular, to increase physical performance in both normal and extreme conditions, as well as for the treatment of acute and chronic disorders cerebral circulation, including ischemic stroke and other conditions and diseases, accompanied by a decrease in cognitive functions and neurodegeneration, including with arena.
В последние годы учащается воздействие на человека различных экстремальных факторов, возникающих при природных катаклизмах и в результате техногенной деятельности человека, а также увеличивается число людей, деятельность которых связана с работой в чрезвычайных и осложненных ситуациях: военнослужащие, сотрудники МЧС России (Министерство Российской Федерации по делам гражданской обороны, чрезвычайным ситуациям и ликвидации последствий стихийных бедствий), МВД (Министерство внутренних дел Российской Федерации), ФСБ (Федеральная служба безопасности Российской Федерации), спасатели, спортсмены, альпинисты и др. [5, 17, 18, 21]. Поэтому необходим поиск и изучение новых эффективных веществ с актопротекторной активностью.In recent years, the impact on humans of various extreme factors that occur during natural disasters and as a result of man-made human activities has been increasing, and the number of people whose activities are related to work in emergency and complicated situations has been increasing: military personnel, employees of the Ministry of Emergencies of Russia (Ministry of the Russian Federation for Civil Defense, Emergencies and Disaster Management), Ministry of Internal Affairs (Ministry of the Interior of the Russian Federation), FSB (Federal Service and the safety of the Russian Federation), rescuers, athletes, climbers, etc. [5, 17, 18, 21]. Therefore, it is necessary to search and study new effective substances with actoprotective activity.
Также одна из актуальных проблем современной медицины - изыскание и разработка новых средств, способных эффективно защищать мозг. Актуальность этого определяется, в частности, высокой летальностью при инсульте, а также тем, что применяемые при нем препараты разных фармакологических групп, как правило, не являются средствами патогенетической терапии, малоэффективны и имеют серьезные побочные эффекты [7, 8, 19].Also, one of the urgent problems of modern medicine is the search and development of new tools that can effectively protect the brain. The relevance of this is determined, in particular, by the high mortality in stroke, as well as the fact that the drugs used in it of different pharmacological groups, as a rule, are not pathogenetic therapy agents, are ineffective and have serious side effects [7, 8, 19].
Ближайший аналог заявляемого средства (как по химическому строению, так и по фармакологическим свойствам) - отечественный лекарственный препарат мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат: 2-этил-6-метил-3-оксипиридипа сукцинат), который является производным 3-оксипиридина и обладает нейротропной, нейропротекторной и антиоксидантной активностью, из-за чего его широко используют в неврологии при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения и связанных с ней заболеваниях, в том числе при инсульте и его последствиях [3, 6, 7, 14, 20]. Однако препарат оказывает незначительное или умеренное актопротекторное и противогипоксическое действие [3, 22]. Кроме того, установлено, что в клинике и эксперименте мексидол не всегда эффективен при этой патологии. Например, мексидол давал положительный клинический эффект лишь у 63% больных, который преобладал у пациентов с дисциркуляторной эпцефалопатией атеросклеротического генеза [16]. Более того, мексидол обладает недостаточной ноотропной активностью.The closest analogue of the claimed drug (both in chemical structure and in pharmacological properties) is the domestic drug mexidol (ethylmethylhydroxypyridine succinate: 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridipa succinate), which is a derivative of 3-hydroxypyridine and has a neurotropic neuroprotective neuroprotective and antioxidant activity, which is why it is widely used in neurology in acute and chronic cerebrovascular insufficiency and related diseases, including stroke and its consequences [3, 6, 7, 14, 20]. However, the drug has a slight or moderate actoprotective and antihypoxic effect [3, 22]. In addition, it was found that in the clinic and experiment, Mexidol is not always effective in this pathology. For example, Mexidol gave a positive clinical effect in only 63% of patients, which prevailed in patients with atherosclerotic discirculatory epcephalopathy [16]. Moreover, Mexidol has a lack of nootropic activity.
Поэтому необходимо изыскание в ряду производных 3-оксипиридина новых веществ, имеющих широкий спектр фармакологического действия и способных повышать физическую работоспособность как в обычных, так и в экстремальных условиях, а также действовать более эффективно, в частности, на модели инсульта в эксперименте.Therefore, it is necessary to find, in a series of derivatives of 3-hydroxypyridine, new substances that have a wide range of pharmacological effects and are able to increase physical performance both under ordinary and extreme conditions, and also act more efficiently, in particular, on the model of a stroke in an experiment.
В связи с изложенным задачей настоящего изобретения является создание нового средства, обладающего актопротекторной, противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и термопротекторной активностью.In connection with the stated objective of the present invention is the creation of a new tool with actoprotective, antihypoxic, neuroprotective, antiamnestic and thermoprotective activity.
Поставленная цель достигается применением в качестве нового средства 2-этил-6-метил-3-оксипиридиния L-аспарагината (ОА) в эффективных количествах, имеющего выраженное актопротекторное действие в сочетании с противогипоксической, нейропротекторпой, антиамнестической и термопротекторной активностью.The goal is achieved by using as a new tool 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium L-asparaginate (OA) in effective amounts, which has a pronounced actoprotective effect in combination with antihypoxic, neuroprotective, antiamnestic and thermoprotective activity.
Изобретение иллюстрируется следующими ниже примерами. При этом примеры 2-6 иллюстрируют эффективность ОА в качестве актопротекторного, противогипоксического, термопротекторного, антиамнестического и нейропротекторного средства в сравнении с ближайшим аналогом мексидолом, а также другими препаратами сравнения.The invention is illustrated by the following examples. Moreover, examples 2-6 illustrate the effectiveness of OA as an actoprotective, antihypoxic, thermoprotective, antiamnestic and neuroprotective agent in comparison with the closest analogue of Mexidol, as well as other comparison drugs.
Пример 1. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, загружают 10 мл воды, затем при перемешивании постепенно добавляют 1,37 г (0,01 М) 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и 1,33 г (0,01 М) L-аспарагиновой кислоты.Example 1. 10 ml of water are charged into a three-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer and a refrigerator, then 1.37 g (0.01 M) of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine and 1.33 g are gradually added with stirring. (0.01 M) L-aspartic acid.
Реакционную массу тщательно перемешивают, нагревают до 90-95°C и выдерживают при перемешивании в течение 20-30 минут. Полученный раствор фильтруют, затем охлаждают до комнатной температуры, приливают 2 мл спирта, тщательно перемешивают и кристаллизуют при температуре 5-10°C. Осадок сушат до постоянного веса при 80-85°C.The reaction mass is thoroughly mixed, heated to 90-95 ° C and kept under stirring for 20-30 minutes. The resulting solution is filtered, then cooled to room temperature, 2 ml of alcohol are added, mixed thoroughly and crystallized at a temperature of 5-10 ° C. The precipitate is dried to constant weight at 80-85 ° C.
Получают 2,0 г белого кристаллического порошка с Т.пл. 295-297°C (с разложением).Obtain 2.0 g of a white crystalline powder with So pl. 295-297 ° C (with decomposition).
Найдено, %: С 55,29; Н 6,77; N 10,37. C12H18N2O5 Found,%: C 55.29; H 6.77; N, 10.37. C 12 H 18 N 2 O 5
Вычислено, %: С 55,33; Н 6,66; N 10,40Calculated,%: C 55.33; H, 6.66; N, 10.40
ИК-спектр (ν, см-1): 3280 (NH), 2450 (N+), 1720 (C=O), 1610 (С=С, аром.), 1560 (NHCO)IR (ν, cm -1 ): 3280 (NH), 2450 (N + ), 1720 (C = O), 1610 (C = C, arom.), 1560 (NHCO)
При выполнении экспериментальной части работы (опыты на животных - примеры 2-6) в соответствии с Российскими национальными правилами исследований («Правила лабораторной практики в Российской Федерации»; приказ Минздрава России №267 от 19.06.2003; и др.) и международными требованиями были использованы модели и методы, рекомендованные Фармакологическим комитетом для проведения подобных исследований, утвержденные Министерством здравоохранения и социального развития РФ и соответствующие рекомендациям ВОЗ, касающимся правил надлежащей лабораторной практики (GLP - "Good Laboratory Practice") [11]. Животных получали из Центрального питомника лабораторных животных РАМН («Столбовая», Московская область). Содержание животных соответствовало правилам GLP и осуществлялось в соответствии с нормативным документом «Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию вивариев», утвержденным Главным государственным санитарным врачом 06.04.1973 г. №1045-73, и приказом МЗ РФ №267 от 19.06.2003.When performing the experimental part of the work (animal experiments - examples 2-6) in accordance with the Russian national research rules (“Laboratory Practice in the Russian Federation”; Order of the Ministry of Health of Russia No. 267 of 06/19/2003; and others.) And international requirements were used models and methods recommended by the Pharmacological Committee for such studies, approved by the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation and consistent with WHO recommendations regarding the rules of an appropriate laboratory molecular Practice (GLP - "Good Laboratory Practice") [11]. Animals were obtained from the Central Laboratory Animal Nursery of the Russian Academy of Medical Sciences (Pillar, Moscow Region). The keeping of animals was in accordance with GLP rules and was carried out in accordance with the regulatory document “Sanitary Rules for the Design, Equipment and Maintenance of Vivariums”, approved by the Chief State Sanitary Doctor on 04/06/1973 No. 1045-73, and by order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 267 of 06/19/2003.
Пример 2. Актопротекторное действие 2-этил-6-метил-3-оксипиридиния L-аспарагината (ОА) по тестам бега мышей в третбане и плавания в бассейне в обычных и экстремальных условиях (табл.1-2)Example 2. The actoprotective effect of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium L-asparaginate (OA) according to the tests of running mice in a treadmill and swimming in the pool under ordinary and extreme conditions (Table 1-2)
Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-25 г. Физическую работоспособность мышей в обычных и экстремальных условиях оценивали по тестам бега в третбане (скорость движения ленты составляла 32 м/мин) [13] и плавания в бассейне с грузом, составляющим 7% (в обычных условиях) или 5% (в условиях острой гипоксии с гиперкапнией) массы животных (температура воды 28°С) [12]. Гипертермию моделировали в термокамере (температура воздуха 40°С и относительная влажность 50%), а острую нормобарическую гипоксическую гипоксию с гиперкапнией - в гермокамере с бассейном (объем воздушного пространства составлял 250 см3, воды - 1750 см3) [1].The studies were performed on white nonlinear male mice weighing 20-25 g. The physical performance of mice under normal and extreme conditions was evaluated by running tests in a treadmill (belt speed was 32 m / min) [13] and swimming in a pool with a load of 7 % (under ordinary conditions) or 5% (under conditions of acute hypoxia with hypercapnia) animal mass (water temperature 28 ° C) [12]. Hyperthermia was modeled in a heat chamber (air temperature 40 ° С and relative humidity 50%), and acute normobaric hypoxic hypoxia with hypercapnia in a pressure chamber with a pool (air volume was 250 cm 3 , water - 1750 cm 3 ) [1].
Исследуемые фармакологические вещества вводили однократно внутрибрюшинно (в/б) за 60 минут (мин) до опыта. Животным контрольных групп вводили в/б 0,9% раствор натрия хлорида (NaCl) в том же объеме. Об эффективности веществ судили по увеличению продолжительности бега в третбане и плавания в бассейне подопытных животных по сравнению с мышами контрольных групп.The studied pharmacological substances were administered once intraperitoneally (ip) 60 minutes (min) before the experiment. Animals of the control groups were injected with a 0.9% sodium chloride (NaCl) solution in the same volume. The effectiveness of the substances was judged by the increase in the duration of running in a treadmill and swimming in the pool of experimental animals in comparison with mice of the control groups.
В качестве препаратов сравнения были взяты оригинальный отечественный препарат мексидол, родоначальник класса актопротекторов бемитил и актопротектор с психо- и иммуностимулирующим действием бромантан [3, 10, 15, 19].The original domestic preparation Mexidol, the ancestor of the class of actoprotectors bemitil and the actoprotector with the psycho-and immunostimulating effect of bromantanum, were taken as comparison preparations [3, 10, 15, 19].
Было обнаружено, что ОА в дозах 1, 5 и 10 мг/кг значимо увеличивал продолжительность бега мышей в третбане на 50%, 128% (p<0,05) и 127% (p<0,01) соответственно (табл.1).It was found that OA at doses of 1, 5, and 10 mg / kg significantly increased the running time of mice in a treadmill by 50%, 128% (p <0.05), and 127% (p <0.01), respectively (Table 1 )
Препарат сравнения мексидол в дозах 1, 10, 50 и 100 мг/кг достоверно не влиял на этот показатель. Актопротектор бемитил в дозе 25 мг/кг также достоверно не изменял этот показатель, а в дозах 50 и 100 мг/кг значимо увеличивал продолжительность бега животных на 64% (p<0,01) и 34% (p<0,05) соответственно по сравнению с контролем. Актопротектор бромантан в дозе 25 мг/кг достоверно не влиял на продолжительность бега мышей в третбане, а в дозах 50 и 100 мг/кг значимо (p<0,05) увеличивал этот показатель на 56% и 42% соответственно (табл.1).The comparison drug Mexidol in doses of 1, 10, 50 and 100 mg / kg did not significantly affect this indicator. The actoprotector bemitil at a dose of 25 mg / kg also did not significantly change this indicator, and at doses of 50 and 100 mg / kg, it significantly increased the running time of animals by 64% (p <0.01) and 34% (p <0.05), respectively compared to control. The actoprotector bromantane at a dose of 25 mg / kg did not significantly affect the duration of running of mice in a treadmill, and at doses of 50 and 100 mg / kg it significantly (p <0.05) increased this indicator by 56% and 42%, respectively (Table 1) .
По выраженности действия на продолжительность бега мышей ОА (10 мг/кг) значимо превосходил препараты сравнения - мексидол (50 мг/кг) в 2 раза, бемитил (50 мг/кг) в 1,4 раза и бромантан (50 мг/кг) в 1,5 раза (p<0,001).OA (10 mg / kg) significantly exceeded the comparison drugs in severity of action on the running time of mice - mexidol (50 mg / kg) was 2 times, bemitil (50 mg / kg) was 1.4 times and bromantane (50 mg / kg) 1.5 times (p <0.001).
ОА в дозах 1, 5 и 10 мг/кг значимо увеличивал продолжительность плавания мышей в бассейне в обычных условиях на 24% (p<0,05), 51% (p<0,01) и 37% (p<0,05) соответственно (табл.1).OA in doses of 1, 5 and 10 mg / kg significantly increased the duration of swimming of mice in the pool under normal conditions by 24% (p <0.05), 51% (p <0.01) and 37% (p <0.05 ), respectively (Table 1).
Среди препаратов сравнения эффективным оказался только бемитил в дозе 50 мг/кг, который увеличивал физическую работоспособность на 27% в сравнении с контролем.Among the comparison drugs, only bemitil at a dose of 50 mg / kg was effective, which increased physical performance by 27% compared with the control.
По выраженности влияния на продолжительность плавания в бассейне в обычных условиях ОА значимо превосходил препараты сравнения: в дозе 1 мг/кг - мексидол (50 мг/кг) и бромантан (50 мг/кг) в 1,2 раза (p<0,05); в дозе 5 мг/кг - бемитил (50 мг/кг) в 1,2 раза (p<0,05), а мексидол (50 мг/кг) и бромантан (50 мг/кг) в 1,4 раза (p<0,001); в дозе 10 мг/кг - мексидол (50 мг/кг) и бромантан (50 мг/кг) в 1,3 раза (p<0,001).In terms of the severity of the effect on the duration of swimming in the pool under normal conditions, OA significantly exceeded the comparison drugs: at a dose of 1 mg / kg, Mexidol (50 mg / kg) and Bromantanum (50 mg / kg) were 1.2 times (p <0.05 ); at a dose of 5 mg / kg, bemitil (50 mg / kg) 1.2 times (p <0.05), and Mexidol (50 mg / kg) and bromantane (50 mg / kg) 1.4 times (p <0.001); at a dose of 10 mg / kg - Mexidol (50 mg / kg) and bromantane (50 mg / kg) 1.3 times (p <0.001).
ОА также повышал физическую работоспособность мышей в экстремальных условиях (табл.2). Так, ОА в дозе 5 мг/кг значимо (p<0,01) увеличивал на 109% продолжительность бега в третбане при гипертермии.OA also increased the physical performance of mice under extreme conditions (Table 2). So, OA at a dose of 5 mg / kg significantly (p <0.01) increased by 109% the duration of running in a treadmill with hyperthermia.
Напротив, бемитил и бромантан были эффективны в небольшой степени только в высокой в дозе (100 мг/кг), а мексидол (50 и 100 мг/кг) достоверно не влиял на этот показатель (табл.2).On the contrary, bemitil and bromantan were only slightly effective at a high dose (100 mg / kg), and mexidol (50 and 100 mg / kg) did not significantly affect this indicator (Table 2).
При этом по выраженности актопротекторного действия (в условиях гипертермии) ОА значимо (p<0,001) превосходил препараты сравнения: мексидол (50 мг/кг) в 2 раза, бемитил (100 мг/кг) в 1,8 раза и бромантан (100 мг/кг) в 1,7 раза.At the same time, in terms of the severity of the actoprotective effect (under conditions of hyperthermia), OA was significantly (p <0.001) superior to the comparison drugs: mexidol (50 mg / kg) 2 times, bemitil (100 mg / kg) 1.8 times and bromantane (100 mg / kg) 1.7 times.
ОА в дозе 5 мг/кг значимо (p<0,05) на 49% увеличивал продолжительность плавания мышей в бассейне в условиях острой нормобарической гипоксии с гиперкапнией (в гермокамере). Напротив, мексидол, бемитил и бромантан были неэффективны.OA at a dose of 5 mg / kg significantly (p <0.05) increased by 49% the duration of swimming of mice in the pool under conditions of acute normobaric hypoxia with hypercapnia (in a pressure chamber). In contrast, Mexidol, Bemityl, and Bromantan were ineffective.
При этом по выраженности актопротекторного действия (в гермокамере) ОА значимо превосходил препараты сравнения: мексидол (50 мг/кг) в 1,5 раза, бемитил (50 мг/кг) в 1,4 раза и бромантан (50 мг/кг) в 1,3 раза (p<0,001).Moreover, the severity of actoprotective action (in a pressure chamber) of OA significantly exceeded the comparison drugs: mexidol (50 mg / kg) 1.5 times, bemitil (50 mg / kg) 1.4 times and bromantane (50 mg / kg) 1.3 times (p <0.001).
Итак, ОА способен повышать физическую работоспособность мышей в обычных и экстремальных условиях, превосходя по выраженности актопротекторного действия такие препараты сравнения как мексидол (его ближайший аналог) и актопротекторы бемитил и бромантан.So, OA is able to increase the physical performance of mice in ordinary and extreme conditions, surpassing the severity of actoprotective effects of comparison drugs such as mexidol (its closest analogue) and actoprotectors bemitil and bromantane.
Пример 3. Противогипоксическое действие 2-этил-6-метил-3-оксипиридиния L-аспарагината (ОА) на разных моделях острой гипоксии у мышей (табл.3)Example 3. Antihypoxic effect of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium L-asparaginate (OA) in different models of acute hypoxia in mice (table 3)
Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-28 г по методикам, описанным в «Методических рекомендациях по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств» [9] и «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [11].The studies were performed on white non-linear male mice weighing 20-28 g according to the methods described in the "Methodological recommendations for the experimental study of drugs proposed for clinical study as antihypoxic drugs" [9] and the Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances " [eleven].
Острую гипобарическую гипоксию моделировали у мышей в проточно-вытяжной барокамере; животных поднимали со скоростью 50 м/с до "высоты" 11000 м. Острую нормобарическую гипоксическую гипоксию с гиперкапнией воспроизводили путем помещения мышей (поодиночке) в гермокамеру. Регистрировали продолжительность жизни животных. Исследуемые вещества вводили однократно в/б за 30 (эталонный антигипоксант амтизол) или 60 минут (все остальные вещества) до опыта. Животным контрольных групп вводили в/б 0,9% раствор NaCl в том же объеме.Acute hypobaric hypoxia was modeled in mice in a flow-exhaust pressure chamber; animals were raised at a speed of 50 m / s to a "height" of 11,000 m. Acute normobaric hypoxic hypoxia with hypercapnia was reproduced by placing mice (alone) in a pressure chamber. The life span of the animals was recorded. The test substances were administered once ip for 30 (reference antihypoxant amtizol) or 60 minutes (all other substances) before the experiment. Animals of the control groups were injected with a 0.9% NaCl solution in the same volume.
На модели острой гипобарической гипоксии ОА в дозах 5, 10 и 25 мг/кг значимо (p<0,05) увеличивал продолжительность жизни мышей на 31%, 35% и 39% соответственно (табл.3).In the model of acute hypobaric hypoxia, OA at doses of 5, 10, and 25 mg / kg significantly (p <0.05) increased the life expectancy of mice by 31%, 35%, and 39%, respectively (Table 3).
Препарат сравнения мексидол в дозе 50 мг/кг достоверно не влиял, а в дозе 100 мг/кг значимо (p<0,05) увеличивал данный показатель на 33%. Эталонный антигипоксапт амтизол в дозе 10 мг/кг также достоверно не влиял на продолжительность жизни мышей, а в дозе 25 мг/кг значимо (p<0,01) увеличивал ее на 68%. Актопротектор бемитил в дозах 50 и 100 мг/кг значимо (p<0,05) увеличивал этот показатель на 32% и 48% соответственно (табл.3).The comparison drug Mexidol at a dose of 50 mg / kg did not significantly affect, and at a dose of 100 mg / kg significantly (p <0.05) this indicator increased by 33%. The standard antihypoxapt amtizol at a dose of 10 mg / kg also did not significantly affect the life expectancy of mice, and at a dose of 25 mg / kg it significantly (p <0.01) increased it by 68%. The actoprotector bemitil in doses of 50 and 100 mg / kg significantly (p <0.05) increased this indicator by 32% and 48%, respectively (Table 3).
При этом по выраженности противогипоксического действия на модели острой гипобарической гипоксии ОА (25 мг/кг) не уступает препаратам сравнения: мексидолу (100 мг/кг), амтизолу (25 мг/кг) и бемитилу (50 и 100 мг/кг).Moreover, the severity of the antihypoxic effect on the model of acute hypobaric hypoxia OA (25 mg / kg) is not inferior to the comparison drugs: mexidol (100 mg / kg), amtizole (25 mg / kg) and bemitil (50 and 100 mg / kg).
На модели острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией (в гермокамере) ОА в дозах 5 и 10 достоверно не изменял, а в дозе 25 мг/кг значимо (p<0,05) увеличивал продолжительность жизни мышей на 26% (табл.3).In the model of acute normobaric hypoxic hypoxia with hypercapnia (in a pressure chamber), OA at doses of 5 and 10 did not significantly change, and at a dose of 25 mg / kg, it significantly (p <0.05) increased the life expectancy of mice by 26% (Table 3).
Мексидол в дозе 50 мг/кг достоверно не влиял, а в дозе 100 мг/кг значимо (p<0,05) увеличивал данный показатель на 23%. Амтизол в дозе 10 мг/кг также достоверно не влиял на продолжительность жизни мышей, а в дозе 25 мг/кг значимо (p<0,01) увеличивал ее на 25%. Бемитил в дозе 50 мг/кг достоверно не изменял этот показатель, а в дозе 100 мг/кг значимо (p<0,05) увеличивал его на 22%.Mexidol at a dose of 50 mg / kg did not significantly affect, and at a dose of 100 mg / kg significantly (p <0.05) this indicator increased by 23%. Amtizol at a dose of 10 mg / kg also did not significantly affect the life expectancy of mice, and at a dose of 25 mg / kg it significantly (p <0.01) increased it by 25%. Bemitil at a dose of 50 mg / kg did not significantly change this indicator, and at a dose of 100 mg / kg significantly (p <0.05) it increased by 22%.
При этом по выраженности противогипоксического действия на модели острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией ОА (25 мг/кг) не уступает препаратам сравнения; мексидолу (100 мг/кг), амтизолу (25 мг/кг) и бемитилу (100 мг/кг).Moreover, the severity of the antihypoxic effect on the model of acute normobaric hypoxic hypoxia with hypercapnia OA (25 mg / kg) is not inferior to the comparison drugs; Mexidol (100 mg / kg), Amtizol (25 mg / kg) and Bemitil (100 mg / kg).
Итак, ОА способен увеличивать продолжительность жизни мышей на двух моделях острой гипоксии, не уступая при этом по выраженности противогипоксического действия таким препаратам сравнения как мексидол (его ближайший аналог), эталонный антигипоксант амтизол и актопротектор бемитил.So, OA is able to increase the life expectancy of mice in two models of acute hypoxia, while not inferior in terms of severity of antihypoxic effect to such comparison drugs as mexidol (its closest analogue), reference antihypoxant amtizol and actemotor bemitil.
Пример 4. Термопротекторное действие 2-этил-6-метил-3-оксипиридиния L-аспарагината (ОА) у мышей (табл.4)Example 4. Thermoprotective effect of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium L-asparaginate (OA) in mice (table 4)
Гипертермию моделировали у белых нелинейных мышей-самцов массой 20-24 г в термокамере (температура воздуха 45°C и относительная влажность 70%), передняя стенка которой была выполнена из прозрачного органического стекла для визуальной регистрации поведенческих реакций и продолжительности жизни животных. Продолжительность жизни мышей регистрировали с помощью секундомера (до остановки дыхания) в минутах (с точностью до 0,1 мин). Исследуемые вещества [ОА и препараты сравнения (мексидол и известный актопротектор бемитил)] и 0,9% раствор NaCl (контроль) вводили однократно в/б за 60 мин до помещения мышей в термокамеру. Выбор актопротектора бемитила в качестве препарата сравнения был обусловлен тем, что хорошо известна его способность повышать устойчивость организма человека и животных к нежелательному воздействию высоких температур [1, 15].Hyperthermia was simulated in white nonlinear male mice weighing 20-24 g in a heat chamber (air temperature 45 ° C and relative humidity 70%), the front wall of which was made of transparent organic glass for visual recording of behavioral reactions and animal lifespan. The life span of mice was recorded using a stopwatch (until breathing stopped) in minutes (accurate to 0.1 min). The studied substances [OA and comparison preparations (Mexidol and the well-known actoprotector bemitil)] and 0.9% NaCl solution (control) were administered once ip 60 minutes before placing the mice in a heat chamber. The choice of bemithil actoprotector as a comparison drug was due to the fact that its ability to increase the resistance of the human body and animals to undesirable effects of high temperatures is well known [1, 15].
Было обнаружено, что ОА в дозе 30 мг/кг дает отчетливый термопротекторный эффект, увеличивая на 27% (p<0,02) продолжительность жизни мышей в термокамере (табл.4).It was found that OA at a dose of 30 mg / kg gives a distinct thermoprotective effect, increasing the life expectancy of mice in a heat chamber by 27% (p <0.02) (Table 4).
Мексидол в дозе 50 мг/кг достоверно не влиял, а в дозе 100 мг/кг значимо (p<0,05) увеличивал продолжительность жизни животных в термокамере на 23%. Бемитил в дозе 100 мг/кг значимо (p<0,02) увеличивал этот показатель на 30%.Mexidol at a dose of 50 mg / kg did not significantly affect, and at a dose of 100 mg / kg, it significantly (p <0.05) increased the life expectancy of animals in a heat chamber by 23%. Bemitil at a dose of 100 mg / kg significantly (p <0.02) increased this indicator by 30%.
При этом по выраженности термопротекторного действия ОА (30 мг/кг) не уступает препаратам сравнения мексидолу (100 мг/кг) и бемитилу (100 мг/кг).Moreover, the severity of the thermoprotective effect of OA (30 mg / kg) is not inferior to the comparison drugs mexidol (100 mg / kg) and bemitil (100 mg / kg).
Итак, ОА способен увеличивать продолжительность жизни мышей в термокамере, не уступая при этом по выраженности термопротекторного действия мексидолу и бемитилу.So, OA is able to increase the life expectancy of mice in a heat chamber, while not inferior to Mexidol and Bemitil in the severity of the thermoprotective effect.
Пример 5. Антиамнестическое действие 2-этил-6-метил-3-оксипиридиния L-аспарагината (ОА) на различных моделях амнезии у мышей и крыс (табл. 5-8)Example 5. Antiamnestic effect of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium L-asparaginate (OA) on various models of amnesia in mice and rats (tab. 5-8)
Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-28 г. Влияние ОА и препаратов сравнения (мексидол, традиционный ноотроп пирацетам, оригинальное отечественное ноотропное средство семакс и эталонный антигипоксант амтизол) на процессы обучения и памяти у животных исследовали, используя условную реакцию пассивного избегания (УРПИ) электрокожного раздражения [2]. Выработку УРПИ у мышей производили на основе электрокожного подкрепления по методу Cumin et al. (1982) [23] с учетом рекомендаций Mondadori et al. (1990) [25]. Мышей подвергали воздействию электросудорожного шока (ЭСШ) (50 Гц, 50 мА, 0,3 с, транспиннеально) сразу после обучения УРПИ [11]. У животных контрольной группы вызывали псевдоЭСШ. Для воспроизведения модели скополаминовой амнезии м-холиноблокатор вводили мышам в/б в дозе 1 мг/кг сразу после обучения УРПИ [11], Острую нормобарическую гипоксическую гипоксию с гиперкапнией воспроизводили путем помещения мышей (поодиночке) в гермокамеру. В качестве комплексного экстремального воздействия использовали плавание мышей в холодной воде (ПМХВ) с одновременным вращением колеса до изнеможения. Исследуемые вещества вводили однократно в/б за 10 (семакс), 30 (амтизол) или 60 мин (все остальные вещества) до обучения мышей. Семакс на модели амнезии, вызванной ЭСШ, вводили в/б в период генерализованных судорог. Животные контрольных групп получали (в/б) в том же объеме 0,9% раствор NaCl. Сохранность УРПИ проверяли через 24 часа после амнезирующего воздействия.The studies were performed on white non-linear male mice weighing 20-28 g. The effect of OA and comparison drugs (mexidol, traditional nootropic piracetam, the original domestic nootropic agent Semax and the reference antihypoxant amtizol) on the learning processes and memory in animals was studied using a conditional passive avoidance reaction (Passive avoidance reaction) of electrocutaneous irritation [2]. The passive avoidance reaction in mice was performed based on electrodermal reinforcement according to the method of Cumin et al. (1982) [23] taking into account the recommendations of Mondadori et al. (1990) [25]. Mice were exposed to electroconvulsive shock (ESH) (50 Hz, 50 mA, 0.3 s, transpineally) immediately after learning of passive avoidance reaction [11]. In animals of the control group, pseudo-ESH was induced. To reproduce the scopolamine amnesia model, an m-anticholinergic blocker was administered to mice i.v. at a dose of 1 mg / kg immediately after learning of passive avoidance reaction [11]. Acute normobaric hypoxic hypoxia with hypercapnia was reproduced by placing mice (alone) in a pressure chamber. As a complex extreme effect, swimming of mice in cold water (PMHV) with simultaneous rotation of the wheel to exhaustion was used. The test substances were administered once w / w for 10 (semax), 30 (amtizol) or 60 min (all other substances) before training the mice. Semax on the model of amnesia caused by ECS was administered ip in the period of generalized seizures. Animals of the control groups received (ip) in the same volume of 0.9% NaCl solution. The safety of passive avoidance reaction was checked 24 hours after the amnesiac effect.
На модели амнезии, вызванной электросудорожным шоком, было обнаружено, что у мышей ОА (30 мг/кг) существенно ослаблял выраженность амнезии УРПИ в 2,9 раза (p<0,01).On the model of amnesia caused by electroconvulsive shock, it was found that in mice OA (30 mg / kg) significantly reduced the severity of amnesia of passive avoidance reaction by 2.9 times (p <0.01).
Препарат сравнения мексидол (50 мг/кг) также значимо (p<0,01) ослаблял амнестический эффект в 2,3 раза, а пирацетам (800 мг/кг) почти полностью предупреждал развитие амнезии УРПИ. Мексидол (30 мг/кг), семакс (0,025, 0,1 и 0,2 мг/кг), пирацетам (200 мг/кг) и эталонный антигипоксант амтизол (30 мг/кг) существенно не влияли на амнезию УРПИ (табл.5).The comparison drug mexidol (50 mg / kg) also significantly (p <0.01) weakened the amnestic effect by 2.3 times, and piracetam (800 mg / kg) almost completely prevented the development of amnesia of passive avoidance reaction. Mexidol (30 mg / kg), semax (0.025, 0.1 and 0.2 mg / kg), piracetam (200 mg / kg) and reference antihypoxant amtizol (30 mg / kg) did not significantly affect amnesia of passive avoidance reaction (tab. 5).
При этом по выраженности антиамнестического действия ОА (30 мг/кг) не уступает препаратам сравнения мексидолу (50 мг/кг) и пирацетаму (800 мг/кг).At the same time, OA (30 mg / kg) is not inferior to Mexidol (50 mg / kg) and piracetam (800 mg / kg) in the severity of the antiamnestic effect of OA.
На модели скополаминовой амнезии было обнаружено, что у мышей ОА (30 мг/кг) существенно ослаблял выраженность амнезии УРПИ в 2,5 раза (p<0,05).Using the scopolamine amnesia model, it was found that in mice OA (30 mg / kg) significantly reduced the severity of passive avoidance reaction by 2.5 times (p <0.05).
Препарат сравнения мексидол (50 мг/кг) также значимо (p<0,01) ослаблял амнестический эффект в 2,2 раза. Ноотропы пирацетам (800 мг/кг) полностью и семакс (0.1 мг/кг) почти полностью предупреждали развитие амнезии УРПИ. Мексидол (30 мг/кг), семакс (0,025 и 0,2 мг/кг), пирацетам (200 мг/кг) и эталонный антигипоксант амтизол (30 мг/кг) существенно не влияли на амнезию УРПИ (табл.6).The comparison drug Mexidol (50 mg / kg) also significantly (p <0.01) weakened the amnestic effect by 2.2 times. Nootropics piracetam (800 mg / kg) completely and semax (0.1 mg / kg) almost completely prevented the development of amnesia of passive avoidance reaction. Mexidol (30 mg / kg), semax (0.025 and 0.2 mg / kg), piracetam (200 mg / kg) and the reference antihypoxant amtizol (30 mg / kg) did not significantly affect amnesia of passive avoidance reaction (Table 6).
При этом по выраженности антиамнестического действия ОА (30 мг/кг) не уступает препаратам сравнения мексидолу (50 мг/кг), семаксу (0,1 мг/кг) и пирацетаму (800 мг/кг).Moreover, OA (30 mg / kg) is not inferior to Mexidol (50 mg / kg), Semax (0.1 mg / kg) and Piracetam (800 mg / kg) in severity of the antiamnestic effect of OA.
На модели амнезии, вызванной острой нормобарической гипоксической гипоксией с гиперкапнией (в гермокамере), было обнаружено, что у мышей ОА (30 мг/кг), препараты сравнения мексидол (50 мг/кг) и пирацетам (800 мг/кг) практически полностью предупреждают развитие амнезии УРПИ (табл.7). Эталонный антигипоксант амтизол (30 мг/кг) был менее эффективным - ослаблял выраженность амнезии в 2,1 раза (p<0,05). Мексидол (30 мг/кг) и пирацетам (200 мг/кг) существенно не влияли на амнезию УРПИ.In a model of amnesia caused by acute normobaric hypoxic hypoxia with hypercapnia (in a pressure chamber), it was found that in mice OA (30 mg / kg), mexidol (50 mg / kg) and piracetam (800 mg / kg) comparisons were almost completely warned the development of amnesia passive avoidance reaction (table 7). The standard antihypoxant amtizol (30 mg / kg) was less effective - it weakened the severity of amnesia by 2.1 times (p <0.05). Mexidol (30 mg / kg) and piracetam (200 mg / kg) did not significantly affect amnesia of passive avoidance reaction.
При этом по выраженности антиамнестического действия ОА (30 мг/кг) не уступает препаратам сравнения мексидолу (50 мг/кг) и пирацетаму (800 мг/кг).At the same time, OA (30 mg / kg) is not inferior to Mexidol (50 mg / kg) and piracetam (800 mg / kg) in the severity of the antiamnestic effect of OA.
На модели амнезии, вызванной ПМХВ с одновременным вращением колеса до изнеможения, было обнаружено, что у мышей ОА (30 мг/кг) существенно ослаблял выраженность амнезии УРПИ в 2,3 раза (p<0,01).In the model of amnesia caused by PMHV with simultaneous wheel rotation until exhaustion, it was found that in mice OA (30 mg / kg) significantly reduced the severity of amnesia of passive avoidance reaction by 2.3 times (p <0.01).
Препарат сравнения мексидол (50 мг/кг) также значимо (p<0,05) ослаблял амнестический эффект в 1,9 раза. Ноотропы пирацетам (800 мг/кг) полностью и семакс (0,2 мг/кг) почти полностью предупреждали развитие амнезии УРПИ. Мексидол (30 мг/кг), семакс (0,025 и 0,1 мг/кг), пирацетам (200 мг/кг) и эталонный антигипоксант амтизол (30 мг/кг) существенно не влияли на амнезию УРПИ (табл.8).The comparison drug Mexidol (50 mg / kg) also significantly (p <0.05) weakened the amnestic effect by 1.9 times. Nootropics piracetam (800 mg / kg) completely and semax (0.2 mg / kg) almost completely prevented the development of amnesia of passive avoidance reaction. Mexidol (30 mg / kg), semax (0.025 and 0.1 mg / kg), piracetam (200 mg / kg) and reference antihypoxant amtizol (30 mg / kg) did not significantly affect amnesia of passive avoidance reaction (Table 8).
Итак, на разных моделях амнезии ОА оказывает выраженное антиамнестическое действие, не уступая в этом отношении мексидолу (его ближайший аналог), ноотропам семаксу и пирацетаму и эталонному антигипоксанту амтизолу.So, on different models of amnesia, OA has a pronounced anti-amnestic effect, not inferior in this respect to mexidol (its closest analogue), to the nootropics Semax and Piracetam, and the reference antihypoxant Amtizol.
Пример 6. Нейропротекторпое действие 2-этил-6-метил-3-оксипиридиния L-аспарагината (ОА) (табл.9-10)Example 6. Neuroprotective effect of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium L-asparaginate (OA) (table 9-10)
В I серии опытов исследовали пейропротекторное действие ОА и препаратов сравнения у крыс (массой 220-260 г) с экспериментальной ишемией головного мозга. В качестве препаратов сравнения были выбраны мексидол, широко используемый сегодня в неврологии при лечении ишемического инсульта, и эталонный антигипоксант амтизол. Ишемию головного мозга у крыс воспроизводили путем одномоментной перевязки (под эфирным наркозом) обеих общих сонных артерий. У ложнооперированных животных (контрольная группа №1) операция была ограничена этапом доступа к общим сонным артериям. В контрольной группе №2 крысы получали только 0,9% раствор NaCl. В подопытных группах животным вводили в/б различные вещества (ОА и препараты сравнения) 1 раз в сутки (сут) в течение 7 сут; в первые сутки - через 1 час (ч) после операции. Животных после операции наблюдали в течение 2 недель с учетом выживаемости крыс. Неврологический дефицит у животных определяли (слепым методом) по шкале McGraw et al. [24] (в баллах) каждый час в течение 24 ч, а затем 1 раз в сутки. Тяжесть состояния определяли по сумме соответствующих баллов. У ложнооперированных животных неврологический дефицит отсутствовал.In the first series of experiments, the peyroprotective effect of OA and comparison drugs in rats (weighing 220-260 g) with experimental cerebral ischemia was studied. Mexidol, which is widely used today in neurology in the treatment of ischemic stroke, and the reference antihypoxant amtizol were chosen as comparison drugs. Brain ischemia in rats was reproduced by simultaneous ligation (under ether anesthesia) of both common carotid arteries. In false-operated animals (control group No. 1), the operation was limited to the stage of access to the common carotid arteries. In control group No. 2 rats received only 0.9% NaCl solution. In the experimental groups, animals were injected with various substances (OA and comparison preparations) once a day (day) for 7 days; on the first day - 1 hour (h) after surgery. Animals after surgery were observed for 2 weeks, taking into account the survival of rats. Neurological deficits in animals were determined (blind) on the McGraw et al. [24] (in points) every hour for 24 hours, and then 1 time per day. The severity of the condition was determined by the sum of the corresponding points. False-operated animals had no neurological deficit.
Результаты исследования нейропротекторного действия веществ представлены в табл.9. Из нее видно, что у крыс контрольной группы №2 неврологический дефицит был наиболее выражен (8,9±0,1 балла) через 2 сут после двусторонней перевязки общих сонных артерий; при этом в контроле наблюдалась гибель 31% (15 крыс из 49) животных.The results of the study of the neuroprotective effect of the substances are presented in table.9. It can be seen that in rats of the control group No. 2, the neurological deficit was most pronounced (8.9 ± 0.1 points) 2 days after bilateral dressing of the common carotid arteries; while in the control, death was observed in 31% (15 rats out of 49) of animals.
Было установлено, что ОА в дозе 30 мг/кг/сут оказывает нейропротекторное действие - уменьшает летальность крыс до 12% (погибли 3 крысы из 25; p<0,05) и значимо (p<0,05) ослабляет выраженность неврологического дефицита в 1,4-1,5 раза.It was found that OA at a dose of 30 mg / kg / day has a neuroprotective effect - it reduces the mortality of rats to 12% (3 rats out of 25 died; p <0.05) and significantly (p <0.05) weakens the severity of neurological deficit in 1.4-1.5 times.
Препарат сравнения мексидол в дозе 50 мг/кг/сут оказывал нейропротекторное действие - уменьшал летальность крыс до 11% (погибли 3 крысы из 27; p<0,05). Сходные достоверные изменения происходили под влиянием мексидола и с неврологическим дефицитом (ослабление в 1,4-1,6 раза, p<0,05).The comparison drug mexidol at a dose of 50 mg / kg / day had a neuroprotective effect - it reduced the mortality of rats to 11% (3 rats out of 27 died; p <0.05). Similar significant changes occurred under the influence of Mexidol and with a neurological deficit (attenuation of 1.4-1.6 times, p <0.05).
Другой препарат сравнения - амтизол в дозе 30 мг/кг/сут оказал незначительное благоприятное действие: незначимо (p>0,05) снижал летальность крыс до 18% и несколько уменьшал (p<0,05) неврологический дефицит (в 1,2-1,3 раза).Another comparison drug, amtizol at a dose of 30 mg / kg / day, had an insignificant beneficial effect: insignificantly (p> 0.05) reduced mortality of rats to 18% and slightly decreased (p <0.05) neurological deficit (1.2- 1.3 times).
Итак, можно заключить, что наиболее выражено действуют ОА (30 мг/кг/сут) и мексидол (50 мг/кг/сут). При этом ОА по влиянию на летальность и неврологический дефицит не уступает препарату сравнения мексидолу. Более того, ОА значимо (p<0,05) превосходит эталонный антигипоксант амтизол по влиянию на неврологический дефицит в 1,1-1,2 раза.So, we can conclude that OA (30 mg / kg / day) and Mexidol (50 mg / kg / day) are most pronounced. At the same time, OA is not inferior to mexidol in terms of its effect on mortality and neurological deficit. Moreover, OA is significantly (p <0.05) superior to the reference antihypoxant amtizol in terms of its effect on neurological deficit 1.1-1.2 times.
Во II серии опытов исследовали нейропротекторное действие ОА и препаратов сравнения у крыс на модели гравитационной перегрузки. Опыты проводили на белых нелинейных крысах-самцах массой 220-290 г. Гравитационную радиальную перегрузку создавали в кранио-каудальном направлении с помощью специальной центрифуги диаметром 2 м [4]. Для этого бодрствующих крыс помещали в контейнеры центрифуги в строго кранио-каудальном направлении относительно вектора центростремительного ускорения, величина которого составляла 10 g в течение 6 мин. После центрифугирования у животных определяли неврологический дефицит, как описано выше в I серии опытов. Фармакологические вещества вводили (до воздействия) в/б 4 раза (1 раз/сут в течение 3 сут и за 45 минут до начала центрифугирования). Животные контрольной группы получали 0,9% раствор NaCl.In the II series of experiments, the neuroprotective effect of OA and comparison drugs in rats was studied on a model of gravitational overload. The experiments were performed on white nonlinear male rats weighing 220-290 g. Gravity radial overload was created in the cranio-caudal direction using a special centrifuge with a diameter of 2 m [4]. For this, awake rats were placed in centrifuge containers in a strictly cranio-caudal direction relative to the centripetal acceleration vector, the value of which was 10 g for 6 min. After centrifugation in animals, a neurological deficit was determined, as described above in series I experiments. Pharmacological substances were administered (before exposure) ip 4 times (1 time / day for 3 days and 45 minutes before centrifugation). Animals of the control group received a 0.9% NaCl solution.
Из 55 животных контрольной группы после 6-минутного центрифугирования (ускорение 10 g) погибли 10 крыс (18%). После центрифугирования у контрольных крыс проявлялся неврологический дефицит в виде вялости, замедленности движений, тремора конечностей, полуптоза/птоза, пареза/паралича одной или нескольких конечностей (табл.10). Однако через 6 ч после центрифугирования визуально уже не выявлялись признаки неврологического дефицита.Of the 55 animals of the control group, after 6 minutes of centrifugation (acceleration 10 g), 10 rats died (18%). After centrifugation, the control rats showed a neurological deficit in the form of lethargy, slow movement, tremor of the extremities, half-ptosis / ptosis, paresis / paralysis of one or more limbs (Table 10). However, 6 hours after centrifugation, no signs of neurological deficiency were visually detected.
ОА в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,05) снижал летальность до 3% (из 30 крыс погибла 1) и ослаблял выраженность неврологического дефицита в 1,7 раза.OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.05) reduced mortality to 3% (1 out of 30 rats died) and weakened the severity of neurological deficit by 1.7 times.
Из препаратов сравнения мексидол в дозе 90 мг/кг/сут оказал значимое (p<0,05) защитное действие, снижая летальность до 0% и ослабляя выраженность неврологического дефицита в 1,7 раза (табл.10). Мексидол и амтизол в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,05) ослабляли выраженность неврологического дефицита в 1,5 раза, но летальность уменьшали только до 6-10% (p>0,05).Of the comparison drugs, Mexidol at a dose of 90 mg / kg / day had a significant (p <0.05) protective effect, reducing mortality to 0% and weakening the severity of neurological deficit by 1.7 times (Table 10). Mexidol and amtizol at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.05) weakened the severity of neurological deficit by 1.5 times, but mortality was reduced only to 6-10% (p> 0.05).
По выраженности действия в отношении неврологического дефицита ОА (30 мг/кг/сут) значимо (p<0,05) превосходил мексидол и амтизол в дозе 30 мг/кг/сут в 1,1 раза и не уступал мексидолу в дозе 90 мг/кг/сут.According to the severity of action in relation to the neurological deficit of OA (30 mg / kg / day), it significantly (p <0.05) exceeded Mexidol and Amtizol at a dose of 30 mg / kg / Day by 1.1 times and did not yield Mexidol at a dose of 90 mg / kg / day
Значит, ОА оказывает нейропротекторное действие на модели ишемии головного мозга, вызванной у крыс воздействием гравитационной перегрузки, превосходя по выраженности действия в отношении неврологического дефицита эталонный антигипоксант амтизол и не уступая мексидолу (в дозе в 3 раза выше).This means that OA has a neuroprotective effect on the model of cerebral ischemia caused by gravitational overload in rats, exceeding the standard antihypoxant amtizol in terms of neurological deficit and not inferior to mexidol (at a dose 3 times higher).
Таким образом, на разных моделях ишемии головного мозга у крыс ОА оказывает нейропротекторное действие, превосходя по его выраженности эталонный антигипоксант амтизол и не уступая другому препарату сравнения - мексидолу (в более высоких дозах).Thus, in different models of cerebral ischemia in rats, OA has a neuroprotective effect, surpassing the standard antihypoxant amtizole in its severity and not inferior to another comparison drug - mexidol (in higher doses).
Итак, ОА способен повышать физическую работоспособность мышей в обычных и экстремальных условиях, превосходя по выраженности актопротекторного действия такие препараты сравнения как мексидол (его ближайший аналог) и актопротекторы бемитил и бромантан.So, OA is able to increase the physical performance of mice in ordinary and extreme conditions, surpassing the severity of actoprotective effects of comparison drugs such as mexidol (its closest analogue) and actoprotectors bemitil and bromantane.
На двух моделях острой гипоксии (острой гипобарической гипоксии и острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией) ОА способен увеличивать продолжительность жизни мышей, не уступая при этом по выраженности противогипоксического действия мексидолу и другим препаратам сравнения - эталонному антигипоксанту амтизолу и актопротектору бемитилу.In two models of acute hypoxia (acute hypobaric hypoxia and acute normobaric hypoxic hypoxia with hypercapnia), OA is able to increase the life expectancy of mice, while not inferior to the severity of the antihypoxic effect of mexidol and other reference drugs - the reference antihypoxant amtizol and acteprotector bemitil.
ОА также способен увеличивать продолжительность жизни мышей в термокамере, не уступая при этом по выраженности термопротекторного действия мексидолу и бемитилу.OA is also able to increase the life expectancy of mice in a heat chamber, while not inferior to Mexidol and Bemitil in the severity of the thermoprotective effect.
На разных моделях амнезии ОА оказывает выраженное антиамнестическое действие, не уступая в этом отношении мексидолу, ноотропам семаксу и пирацетаму и эталонному антигипоксанту амтизолу.On different amnesia models, OA has a pronounced antiamnestic effect, not inferior in this respect to Mexidol, Nootropics Semax and Piracetam, and the reference antihypoxant Amtizol.
На разных моделях ишемии головного мозга у крыс (модель ишемического инсульта и ишемии, вызванной воздействием гравитационной перегрузки) ОА оказывает нейропротекторное действие, превосходя по его выраженности эталонный антигипоксант амтизол и не уступая другому препарату сравнения - мексидолу (в более высоких дозах).On different models of rat cerebral ischemia (a model of ischemic stroke and ischemia caused by gravitational overload), OA has a neuroprotective effect, surpassing the standard antihypoxant amtizole in its severity and not inferior to another comparison drug - mexidol (at higher doses).
Таким образом, на разных моделях ОА превосходит и/или не уступает ближайшему аналогу заявляемого средства мексидолу, а также другим препаратам сравнения.Thus, on different models, OA is superior and / or not inferior to the closest analogue of the claimed drug to Mexidol, as well as other comparison drugs.
ЛитератураLiterature
1. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф. и др. Фармакологическая коррекция утомления. - М.: Медицина, 1984. - 208 с.1. Bobkov Yu.G., Vinogradov V.M., Katkov V.F. and other Pharmacological correction of fatigue. - M .: Medicine, 1984. - 208 p.
2. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон П.Д. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения: пер. с англ. / Под. ред. Батуева А.С. - М., Высш. шк., 1991. - 399 с.2. Buresh Y., Bureshova O., Houston P.D. Methods and basic experiments on the study of the brain and behavior: Per. from English / Under. ed. Batueva A.S. - M., Higher. school., 1991 .-- 399 p.
3. Воронина Т.А. Отечественный препарат нового поколения мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. - М., 2004. - 21 с.3. Voronina T.A. Domestic drug of the new generation Mexidol: main effects, mechanism of action, application. - M., 2004 .-- 21 p.
4. Гаевый М.Д., Аджиенко Л.М., Макарова Л.М., Абдулсалам А.А. Ишемия головного мозга, вызванная гравитационной перегрузкой // Экспер. и клин. фармакол. - 2000. - Т.63, №3. - С.63-64.4. Gaevy M.D., Adzhienko L.M., Makarova L.M., Abdulsalam A.A. Brain ischemia caused by gravitational overload // Expert. and wedge. pharmacol. - 2000. - T.63, No. 3. - S. 63-64.
5. Гончаров С.Ф., Гармаш О.А., Власенко В.Ф. Служба специализированной (санитарно-авиационной) скорой медицинской помощи: состояние и перспективы развития // Медицина катастроф. - 2008. - №1. - С.5-10.5. Goncharov S.F., Garmash O.A., Vlasenko V.F. Service of specialized (sanitary-aviation) ambulance: state and development prospects // Disaster Medicine. - 2008. - No. 1. - S. 5-10.
6. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.6. Gusev E.I., Skvortsova V.I. Cerebral ischemia. - M .: Medicine, 2001 .-- 328 p.
7. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / Под редакцией З.И.Суслиной, М.А.Пирадова - М. «МЕДпресс-информ», 2008. - 288 с.7. Stroke: diagnosis, treatment, prevention / Edited by Z. I. Suslina, M. A. Piradova - M. “MED-press-inform", 2008. - 288 p.
8. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд. - М. «Новая Волна», 2008. - 1206 с.8. Mashkovsky M.D. Medicines 15th ed. - M. "New Wave", 2008. - 1206 p.
9. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под редакцией Л.Д.Лукьяновой. - М., 1990. - 18 с.9. Guidelines for the experimental study of drugs proposed for clinical study as antihypoxic drugs / Edited by L.D. Lukyanova. - M., 1990. - 18 p.
10. Морозов И.С., Климова Н.В., Сергеева С.А. и др. Производные адамантана, повышающие устойчивость организма к экстремальным воздействиям // Вестник Российской академии медицинских наук. - 1999. - №3. - С.28-32.10. Morozov I.S., Klimova N.V., Sergeeva S.A. Derivatives of adamantane that increase the body's resistance to extreme influences // Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. - 1999. - No. 3. - S. 28-32.
11. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под редакцией Р.У.Хабриева. - М. Минздрав РФ, 2005. - 832 с.11. Guidance on the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances / Edited by R.U. Khabriev. - M. Ministry of Health of the Russian Federation, 2005 .-- 832 p.
12. Рылова М.Л. Методы исследования хронического действия вредных факторов в эксперименте. М.: «Медицина». - 1964. - 228 с.12. Rylova M.L. Research methods for the chronic effects of harmful factors in the experiment. M .: "Medicine". - 1964 .-- 228 p.
13. Самойлов Н.Н., Стратиенко Е.П., Цеева Ф.Н. и др. Методика оценки физической работоспособности мышей в условиях гипоксии с гиперкапнией // Вестник Межд. акад. наук экологии и безопасности жизнедеятельности. - 2002. - №5. С.-189-191.13. Samoilov NN, Stratienko EP, Tseeva F.N. et al. Methods for assessing the physical performance of mice in hypoxia with hypercapnia // Vestnik Int. Acad. sciences of ecology and life safety. - 2002. - No. 5. S.-189-191.
14. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы // Невролог. журн. - 2001. - Т.6, №3. - С.4-9.14. Skvortsova V.I. Ischemic stroke: pathogenesis of ischemia, therapeutic approaches // Neurologist. journal - 2001. - T. 6, No. 3. - S. 4-9.
15. Смирнов А.В. Актопротекторы как самостоятельный фармакологический класс // Николай Васильевич Лазарев и современная наука / Под ред. А.В.Смирнова и Г.А.Софропова. - СПб., 1997. - С.45-60.15. Smirnov A.V. Actoprotectors as an independent pharmacological class // Nikolai Vasilievich Lazarev and modern science / Ed. A.V.Smirnova and G.A.Sofropova. - SPb., 1997. - S.45-60.
16. Суслина З.А., Смирнова И.П., Танашян М.М. и др. Клиническая эффективность мексидола и влияние его на реологические свойства крови и гемоперфузию головного мозга при хронических формах цереброваскулярных заболеваний. - М., 2002. - 19 с.16. Suslina Z.A., Smirnova I.P., Tanashyan M.M. et al. Clinical efficacy of Mexidol and its effect on the rheological properties of blood and cerebral hemoperfusion in chronic forms of cerebrovascular diseases. - M., 2002 .-- 19 p.
17. Ушаков И.Б., Володин А.С., Чикова С.С., Зуева Т.В. Медицинские аспекты защиты здоровья населения от вредного воздействия факторов окружающей среды // Гигиена и санитария. - 2005. - №6. - С.29-34.17. Ushakov I.B., Volodin A.S., Chikova S.S., Zueva T.V. Medical aspects of protecting public health from the harmful effects of environmental factors // Hygiene and sanitation. - 2005. - No. 6. - S. 29-34.
18. Ушаков И.Б., Зинкин В.Н., Солдатов С.К. и др. Влияние высокоинтенсивного авиационного шума на показатели гемодинамики инженерно-технического состава Военно-Воздушных Сил // Воен.-мед. журн. - 2007. - Т.328, №1. - С.52-57.18. Ushakov I.B., Zinkin V.N., Soldatov S.K. et al. Influence of high-intensity aircraft noise on hemodynamic indicators of the engineering staff of the Air Force // Military-medical. journal - 2007. - T.328, No. 1. - S. 52-57.
19. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XI // Под редакцией А.Г.Чучалина, Ю.Б.Белоусова, В.В.Яснецова - М.: «Эхо», 2010. - 944 с.19. Federal guidelines for the use of drugs (formulary system). Issue XI // Edited by A.G. Chuchalin, Yu.B. Belousov, V.V. Yasnetsov - M .: "Echo", 2010. - 944 p.
20. Федин А.И., Румянцева С.А., Миронова О.П., Евсеев В.П. Применение антиоксиданта мексидола у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Методические рекомендации. - М., 2002. - 16 с.20. Fedin A.I., Rumyantseva S.A., Mironova O.P., Evseev V.P. The use of the antioxidant Mexidol in patients with acute cerebrovascular accident. Guidelines. - M., 2002 .-- 16 p.
21. Чиж И.М., Шелепов A.M., Максимов Г.К. и др. О законах (закономерностях) и принципах медицинского обеспечения Вооруженных Сил // Воен.-мед. журн. - 2004. - Т.325, №9. - С.4-10.21. Chizh I.M., Shelepov A.M., Maksimov G.K. and others. On the laws (laws) and the principles of medical support of the Armed Forces // Military-medical. journal - 2004. - T.325, No. 9. - S. 4-10.
22. Яснецов Вик.В., Воронина Т.А. Исследование противогипоксических и антиамнестических свойств мексидола и семакса // Экспер. и клин. фармакол. - 2010. - Т.73, №4. - С.2-7.22. Yasnetsov Vik.V., Voronina T.A. The study of antihypoxic and antiamnestic properties of Mexidol and Semax // Expert. and wedge. pharmacol. - 2010. - T.73, No. 4. - C.2-7.
23. Cumin R., Bandle E.F., Gamzu E., Haefely W.E. Effect of the novel compound antiracetam (Ro 13-5057) upon impared learning and memory in rodents // Psychopharmacol. - 1982. - Vol.78. - P.104-111.23. Cumin R., Bandle E.F., Gamzu E., Haefely W.E. Effect of the novel compound antiracetam (Ro 13-5057) upon impared learning and memory in rodents // Psychopharmacol. - 1982. - Vol. 78. - P.104-111.
24. McGraw С.P., Pashayan A.G., Wendel O.T. Cerebral infarction in the Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzaminetreatment // Stroke. - 1976 - Vol.7, No 5. - P.485-488.24. McGraw S.P., Pashayan A.G., Wendel O.T. Cerebral infarction in the Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzaminetreatment // Stroke. - 1976 - Vol.7, No 5. - P.485-488.
25. Mondadori С., Bhatnagar A., Borkovski J., Häusler A. Involvement of a steroidal component in the mechanism of action of piracetam-like nootropics // Brain Res. - 1990. - Vol.506 - P.101-108.25. Mondadori S., Bhatnagar A., Borkovski J., Häusler A. Involvement of a steroidal component in the mechanism of action of piracetam-like nootropics // Brain Res. - 1990. - Vol.506 - P.101-108.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011126648/15A RU2460529C1 (en) | 2011-06-30 | 2011-06-30 | Drug possessing actoprotective, antihypoxic, neuroprotective, antiamnestic and thermoprotective activity |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011126648/15A RU2460529C1 (en) | 2011-06-30 | 2011-06-30 | Drug possessing actoprotective, antihypoxic, neuroprotective, antiamnestic and thermoprotective activity |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2460529C1 true RU2460529C1 (en) | 2012-09-10 |
Family
ID=46938826
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011126648/15A RU2460529C1 (en) | 2011-06-30 | 2011-06-30 | Drug possessing actoprotective, antihypoxic, neuroprotective, antiamnestic and thermoprotective activity |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2460529C1 (en) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2584234C1 (en) * | 2015-06-17 | 2016-05-20 | Закрытое акционерное общество "Инновационный научно-производственный центр "Пептоген" | Using preparation "semax" as means of activation of adaptive immunity |
RU2586301C1 (en) * | 2015-06-17 | 2016-06-10 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена" (РГПУ им. А.И. Герцена) | Agent possessing neuroprotective action in ischemic cerebral circulation disorder |
RU2601622C1 (en) * | 2015-10-29 | 2016-11-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, (ВолгГМУ) | Agent possessing endothelium protective effect in conditions of experimental diabetes mellitus and cerebral blood circulation disorder |
RU2662324C1 (en) * | 2017-08-15 | 2018-07-25 | Владимир Викторович Яснецов | Agent with pancreas and hepatoprotective activity for parenteral administration |
RU2700419C1 (en) * | 2018-12-25 | 2019-09-17 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | 5-ethoxy-2-(ethylsulfanyl)-1h-benzimidazol-3-yum (2e)-3-carboxyprop-2-enoate, a method for production thereof and an actoprotector agent based thereon |
RU2743923C1 (en) * | 2020-05-29 | 2021-03-01 | Общество с ограниченной ответственностью "Мадмит" | Novel 3-hydroxypyridine derivative having lipid regulating activity |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1276023C (en) * | 1985-06-27 | 1990-11-06 | Guenter Schulz | O-substituted 3-oxypyridinium salts, their preparation and their use as fungicides for crop protection |
RU2156087C1 (en) * | 1999-11-25 | 2000-09-20 | Товарищество с ограниченной ответственностью Фирма "Электронная медицина" | Biologically active addition |
RU2250210C1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-04-20 | Институт Проблем Химической Физики Российской Академии Наук (Ипхф Ран) | 2,4,6-trimethyl-3-oxypyridine nitrosuccinate and method for production thereof |
RU2284993C2 (en) * | 2002-06-14 | 2006-10-10 | Леонид Дмитриевич Смирнов | 2-ethyl-6-methyl-3-oxypyrodine salts with organic carboxylic acids possessing anxiolytic, antidepressive, antihypoxic, anti-amnestic and anti-oxidative activity and method for their preparing |
RU2385722C1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-04-10 | Тимофей Георгиевич Кожока | Pharmaceutical neuroprotective, antioxidant, antihypoxic, antiapoptotic and membrane protective composition and method of treatment |
-
2011
- 2011-06-30 RU RU2011126648/15A patent/RU2460529C1/en active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1276023C (en) * | 1985-06-27 | 1990-11-06 | Guenter Schulz | O-substituted 3-oxypyridinium salts, their preparation and their use as fungicides for crop protection |
RU2156087C1 (en) * | 1999-11-25 | 2000-09-20 | Товарищество с ограниченной ответственностью Фирма "Электронная медицина" | Biologically active addition |
RU2284993C2 (en) * | 2002-06-14 | 2006-10-10 | Леонид Дмитриевич Смирнов | 2-ethyl-6-methyl-3-oxypyrodine salts with organic carboxylic acids possessing anxiolytic, antidepressive, antihypoxic, anti-amnestic and anti-oxidative activity and method for their preparing |
RU2250210C1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-04-20 | Институт Проблем Химической Физики Российской Академии Наук (Ипхф Ран) | 2,4,6-trimethyl-3-oxypyridine nitrosuccinate and method for production thereof |
RU2385722C1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-04-10 | Тимофей Георгиевич Кожока | Pharmaceutical neuroprotective, antioxidant, antihypoxic, antiapoptotic and membrane protective composition and method of treatment |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
АЛДРИЧ. Справочник химических реактивов и лабораторного оборудования (ALDRICH), 2003-2004, Россия, с.139, №44, 159-7 D-Asparagine - с.140, №А9, 310-0, L-Aspartic acid. * |
ИЛЬИНА И.В. и др. Фармакологическая коррекция физической работоспособности после воздействия гипертермии. - Саратовский научно-медицинский журнал, 2007, т.3, №1, с.103-104 [он-лайн]. [найдено 2012-04-16] (Найдено из Интернет: <URL:www.ssmj.ru/2007/1). * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2584234C1 (en) * | 2015-06-17 | 2016-05-20 | Закрытое акционерное общество "Инновационный научно-производственный центр "Пептоген" | Using preparation "semax" as means of activation of adaptive immunity |
RU2586301C1 (en) * | 2015-06-17 | 2016-06-10 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена" (РГПУ им. А.И. Герцена) | Agent possessing neuroprotective action in ischemic cerebral circulation disorder |
RU2601622C1 (en) * | 2015-10-29 | 2016-11-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, (ВолгГМУ) | Agent possessing endothelium protective effect in conditions of experimental diabetes mellitus and cerebral blood circulation disorder |
RU2662324C1 (en) * | 2017-08-15 | 2018-07-25 | Владимир Викторович Яснецов | Agent with pancreas and hepatoprotective activity for parenteral administration |
RU2700419C1 (en) * | 2018-12-25 | 2019-09-17 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | 5-ethoxy-2-(ethylsulfanyl)-1h-benzimidazol-3-yum (2e)-3-carboxyprop-2-enoate, a method for production thereof and an actoprotector agent based thereon |
RU2743923C1 (en) * | 2020-05-29 | 2021-03-01 | Общество с ограниченной ответственностью "Мадмит" | Novel 3-hydroxypyridine derivative having lipid regulating activity |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2460529C1 (en) | Drug possessing actoprotective, antihypoxic, neuroprotective, antiamnestic and thermoprotective activity | |
US20220071948A1 (en) | Combinations of cannabinoids and n-acylethanolamines | |
Valdman-Grinshpoun et al. | Barrier‐restoring therapies in atopic dermatitis: current approaches and future perspectives | |
ES2788598T3 (en) | Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases | |
DE69506197T2 (en) | Use of an ascorbyl tocopheryl phosphate in the manufacture of a medicament for the treatment of pancreatitis | |
TWI740051B (en) | Method for treating stroke or reducing nerve injury | |
WO2017075013A1 (en) | Methods and compositions for recovery from stroke | |
ES2242605T3 (en) | USE OF DEOXIPEGANIN FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DEMENTIA. | |
Yan et al. | Cordycepin ameliorates intracerebral hemorrhage induced neurological and cognitive impairments through reducing anti-oxidative stress in a mouse model | |
EP3484480B1 (en) | The use of homosalate and octyl salicylate to treat multiple sclerosis | |
WO2012028965A2 (en) | Pharmaceutical composition with antihypoxic neuroprotective, and antiamnesic action and with ability to improve physical efficiency | |
Edwards | Chromones | |
CA2521923C (en) | Substance exhibiting antidepressant property | |
RU2750418C1 (en) | Drug with antihypoxic, antiamnestic and neuroprotective activity | |
RU2394816C1 (en) | Neurotropic agent with antioxidant, antihypoxic, neuroprotector, antiamnesic and anti-motion sickness activity and capable of enhancing cognitive functions | |
RU2547728C1 (en) | Neurotropic preparation, possessing anti-hypoxic, neuroprotective, anti-amnestic and vestibular-protective activity | |
RU2797835C1 (en) | Agent for prevention of cerebral form of acute radiation sickness | |
Shtrygol et al. | Non-obvious effects of montelukast-Leukotriene receptor blocker: Frigoprotective and anticonvulsant properties | |
RU2571286C1 (en) | Agent possessing anxiolytic activity | |
JPH01221316A (en) | Cerebral circulatory metabolism-improving agent | |
HUP0303754A2 (en) | Use of radical scavenging compounds for preparation of pharmaceutical compsoition suitable for treatment and prevention of no-dependent microcirculation disorders | |
RU2468813C1 (en) | Agent for prevention and treatment of acute and chronic cerebrovascular disease, use and method of treating | |
RU2643581C1 (en) | Method for reduction of mutagenous impact on organism | |
RU2570644C1 (en) | Disodium salt of salicyluric acid, possessing cerebroprotective activity | |
CN105497021A (en) | Medical application of amine compound for treating anxiety disorder |