RU2468813C1 - Agent for prevention and treatment of acute and chronic cerebrovascular disease, use and method of treating - Google Patents
Agent for prevention and treatment of acute and chronic cerebrovascular disease, use and method of treating Download PDFInfo
- Publication number
- RU2468813C1 RU2468813C1 RU2011133149/15A RU2011133149A RU2468813C1 RU 2468813 C1 RU2468813 C1 RU 2468813C1 RU 2011133149/15 A RU2011133149/15 A RU 2011133149/15A RU 2011133149 A RU2011133149 A RU 2011133149A RU 2468813 C1 RU2468813 C1 RU 2468813C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- histidyl
- glycyl
- prolyl
- glutamyl
- proline
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, а именно к средствам, обладающим противогипоксической, нейропротекторной и антиамнестической активностью и способностью повышать физическую работоспособность, предназначенной, в частности, для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе ишемического инсульта и других заболеваний и состояний, сопровождающихся снижением когнитивных функций.The invention relates to medicine, in particular to pharmacology, and in particular to agents having antihypoxic, neuroprotective and antiamnestic activity and the ability to increase physical performance, intended, in particular, for the treatment of acute and chronic cerebrovascular disorders, including ischemic stroke and other diseases and conditions accompanied by a decrease in cognitive functions.
Одной из актуальных проблем современной неврологии является разработка эффективных средств защиты центральной нервной системы за счет активизации различных метаболических процессов мозга. Актуальность разработки новых лекарственных средств, обладающих выраженной нейропротекторной активностью, определяется высокой смертностью от инсульта.One of the urgent problems of modern neurology is the development of effective means of protecting the central nervous system by activating various metabolic processes of the brain. The relevance of developing new drugs with pronounced neuroprotective activity is determined by the high mortality from stroke.
Известен гептапептид метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин, обладающий нейропротекторной активностью [1].Known heptapeptide methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanil-prolyl-glycyl-proline with neuroprotective activity [1].
Известно лекарственное средство холина альфосцерат, которое обладает аналогичной активностью [6, 11].Known drug choline alfoscerate, which has similar activity [6, 11].
Лекарственные средства гептапептида метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина влияют на процессы, связанные с формированием памяти и обучением. Усиливают избирательное внимание при обучении и анализе информации, улучшают консолидацию памятного следа; улучшает адаптацию организма к гипоксии, церебральной ишемии, общей анестезии и др. повреждающим воздействиям. В условиях нервно-психического утомления облегчает концентрацию внимания, улучшает операторскую деятельность, способствует сохранению и ускоряет восстановление умственной работоспособности.Heptapeptide drugs methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline affect the processes associated with memory formation and learning. Strengthen selective attention in training and analysis of information, improve the consolidation of the memorial track; improves the body's adaptation to hypoxia, cerebral ischemia, general anesthesia and other damaging effects. In the conditions of neuropsychic fatigue, it facilitates the concentration of attention, improves operator activity, helps to preserve and accelerates the restoration of mental performance.
Холина альфосцерат - холина гидроксида (R)-2,3-дигидроксипропилгидрофосфат (внутренняя соль) обладает нейропротективным действием: возбуждает холинорецепторы, преимущественно центральные (оказывает холиномиметическое действие). Стимулирует холинергическую нейротрансмиссию, улучшает пластичность нейрональных мембран и функцию рецепторов, активирует церебральный кровоток, стимулирует метаболизм ЦНС и ретикулярную формацию (Энциклопедия лекарственных средств. 11-й вып., М., РЛС - 2004, с.967).Choline alfoscerate - choline hydroxide (R) -2,3-dihydroxypropylhydrophosphate (inner salt) has a neuroprotective effect: it stimulates cholinergic receptors, mainly central (it has a cholinomimetic effect). It stimulates cholinergic neurotransmission, improves the plasticity of neuronal membranes and receptor function, activates cerebral blood flow, stimulates the central nervous system metabolism and reticular formation (Encyclopedia of Medicines. 11th edition, M., Radar - 2004, p.967).
Лекарственные средства холина альфосцерата применяются при черепно-мозговых травмах (острый период) с преимущественно стволовым уровнем поражения, хронической цереброваскулярной недостаточности (дисциркуляторной энцефалопатии), деменции (альцгеймеровского типа, сенильной, смешанных форм), ишемическом инсульте (восстановительный период), хорее Гентингтона, функциональных расстройствах ЦНС, нарушении памяти, спутанности сознания, дезориентации, снижении мотивации, инициативности и концентрации внимания, старческой меланхолии.Choline alfoscerate medicines are used for traumatic brain injuries (acute period) with predominantly stem lesion level, chronic cerebrovascular insufficiency (discirculatory encephalopathy), dementia (Alzheimer's type, senile, mixed forms), ischemic stroke (recovery period), Huntington's chorea disorders of the central nervous system, impaired memory, confusion, disorientation, decreased motivation, initiative and concentration, senile melancholy.
В настоящее время эти препараты широко применяют в различных областях медицины. Так, например, оба препарата используют в неврологии при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения и связанных с ней заболеваниях, в том числе при мозговом инсульте и его последствиях [3, 7, 8, 12]. Однако в клинике гептапептид метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и холина альфосцерат не всегда эффективны [3, 9, 12], в частности, в отношении повышения физической работоспособности.Currently, these drugs are widely used in various fields of medicine. For example, both drugs are used in neurology for acute and chronic cerebrovascular insufficiency and related diseases, including cerebral stroke and its consequences [3, 7, 8, 12]. However, in the clinic, the heptapeptide methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate are not always effective [3, 9, 12], in particular, with regard to increasing physical performance.
Техническим результатом изобретения является расширение арсенала лекарственных средств и создание нового лекарственного средства, обладающего наряду с выраженной нейропротекторной активностью в сочетании с противогипоксической и антиамнестической активностью и способностью повышать физическую работоспособность, и способа профилактики или лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения с минимальными побочными эффектами. Совместное использование позволяет сократить количество принимаемого средства при профилактике и лечении за счет высокой его активности, не характерной и превышающей действие отдельных веществ.The technical result of the invention is the expansion of the arsenal of drugs and the creation of a new drug, which along with pronounced neuroprotective activity in combination with antihypoxic and antiamnestic activity and the ability to increase physical performance, and a method for the prevention or treatment of acute and chronic cerebrovascular disorders with minimal side effects. Sharing allows you to reduce the amount of funds taken for prevention and treatment due to its high activity, which is not characteristic and exceeds the effect of individual substances.
Указанный технический результат достигается за счет того, что фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторной, противогипоксической и антиамнестической активностью и повышающая физическую работоспособность, включает в качестве активных компонентов метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и холина альфосцерат при следующем соотношении компонентов, в мас.%:The specified technical result is achieved due to the fact that a pharmaceutical composition having neuroprotective, antihypoxic and antiamnestic activity and increasing physical performance includes methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate as active components in the following ratio of components, in wt.%:
Технический результат достигается также за счет применения указанной фармацевтической композиции для изготовления средства, обладающего нейропротекторной, противогипоксической и антиамнестической активностью и повышающее физическую работоспособность, для профилактики или лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения.The technical result is also achieved through the use of the specified pharmaceutical composition for the manufacture of agents with neuroprotective, antihypoxic and antiamnestic activity and increasing physical performance, for the prevention or treatment of acute and chronic cerebrovascular disorders.
Технический результат достигается также в средстве, обладающем нейропротекторной, противогипоксической и антиамнестической активностью и повышающем физическую работоспособность, для профилактики или лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, содержащем указанную фармацевтическую композицию.The technical result is also achieved in a tool with neuroprotective, antihypoxic and antiamnestic activity and increasing physical performance, for the prevention or treatment of acute and chronic cerebrovascular disorders containing the specified pharmaceutical composition.
Кроме того, средство может быть выполнено в форме, приемлемой для перорального применения.In addition, the tool can be made in a form suitable for oral administration.
Кроме того, средство может быть выполнено в виде таблетки. Кроме того, средство может быть выполнено в виде капсул.In addition, the tool can be made in the form of tablets. In addition, the tool can be made in the form of capsules.
Кроме того, средство может быть выполнено в форме, приемлемой для парентерального применения.In addition, the agent may be in a form suitable for parenteral use.
Кроме того, средство может быть выполнено в виде раствора для инъекций.In addition, the tool can be made in the form of a solution for injection.
Технический результат достигается также в способе профилактики или лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, предусматривающем введение пациенту фармацевтически эффективного количества средства, содержащего указанную фармацевтическую композицию.The technical result is also achieved in a method for the prevention or treatment of acute and chronic cerebrovascular disorders, comprising administering to a patient a pharmaceutically effective amount of an agent containing said pharmaceutical composition.
Кроме того, при острых состояниях пациенту вводят средство в виде инъекций внутримышечно в дозе от 500 до 1010 мг в сутки или внутривенно капельно - от 500 до 3030 мг в сутки в течение 7 дней или до появления положительной динамики.In addition, in acute conditions, the patient is injected intramuscularly at a dose of 500 to 1010 mg per day or intravenously drip from 500 to 3030 mg per day for 7 days or until positive dynamics appear.
Кроме того, при хронических состояниях пациенту перорально вводят средство в дозе от 200 до 410 мг по 3 раза в сутки в течение 3-5 месяцев.In addition, in chronic conditions, the patient is orally administered a drug in a dose of 200 to 410 mg 3 times a day for 3-5 months.
Фармакологическая активность описываемой фармацевтической композиции была изучена экспериментально по известным методикам [4].The pharmacological activity of the described pharmaceutical composition was studied experimentally by known methods [4].
Свойства предлагаемой фармацевтической композиции подтверждены следующими примерами.The properties of the proposed pharmaceutical composition are confirmed by the following examples.
Пример 1Example 1
Противогипоксическое действие композиции метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерата на модели острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией (в гермокамере) (табл.1)Antihypoxic effect of the composition of methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate in a model of acute normobaric hypoxic hypoxia with hypercapnia (in a pressure chamber) (Table 1)
Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-25 г по известной методике [4].Studies were performed on white nonlinear male mice weighing 20-25 g by a known method [4].
Острую нормобарическую гипоксию с гиперкапнией воспроизводили путем помещения мышей (поодиночке) в гермокамеру: животных сажали в стеклянные банки одинакового объема (250 см3), которые герметично закрывали. По мере потребления кислорода концентрация его в воздухе сосуда и в организме снижалась, а количество углекислого газа наоборот возрастало. В результате у животных развивалась острая гипоксическая гипоксия с гиперкапнией. Регистрировали с помощью секундомера продолжительность жизни мышей (до остановки дыхания) в гермокамере в минутах (с точностью до 0,1 минуты) и по ее увеличению судили об эффективности испытанных фармакологических веществ. Исследуемые вещества и изотонический раствор натрия хлорида (контроль) вводили внутрибрюшинно (композицию, содержащую метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерат - за 3 часа, один метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин - за 3 часа, один холина альфосцерат - за 3 часа) до помещения животных в гермокамеру.Acute normobaric hypoxia with hypercapnia was reproduced by placing mice (individually) in a pressure chamber: animals were placed in glass jars of the same volume (250 cm 3 ), which were hermetically sealed. As oxygen was consumed, its concentration in the air of the vessel and in the body decreased, and the amount of carbon dioxide, on the contrary, increased. As a result, animals developed acute hypoxic hypoxia with hypercapnia. The life expectancy of mice was recorded with a stopwatch (until breathing stopped) in a pressure chamber in minutes (with an accuracy of 0.1 minutes), and the effectiveness of the tested pharmacological substances was judged by its increase. The test substances and isotonic sodium chloride solution (control) were administered intraperitoneally (a composition containing methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate - in 3 hours, one methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl proline - for 3 hours, one choline alfoscerate - 3 hours) before placing the animals in a pressure chamber.
Полученные результаты представлены в табл.1. Установлено, что метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина (самостоятельно) в дозах 0,025 и 0,2 мг/кг и один холина альфосцерат в дозе 200 мг/кг существенно не изменяли продолжительность жизни мышей в гермокамере. Однако композиция, содержащая метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерат, значимо (р<0,05) увеличивала продолжительность жизни животных на 27% (композиция метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина 0,2 мг/кг и холина альфосцерата 200 мг/кг) и 29% (композиция метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина 0,025 мг/кг и холина альфосцерата 200 мг/кг). При этом по выраженности действия композиция значимо (р<0,05) превосходила метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (в 1,2 раза) и холина альфосцерат (в 1,2-1,3 раза) по отдельности.The results are presented in table 1. It was found that methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline (alone) at doses of 0.025 and 0.2 mg / kg and one choline alfoscerate at a dose of 200 mg / kg did not significantly change the life expectancy of mice in a pressure chamber. However, a composition containing methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate significantly (p <0.05) increased the life expectancy of animals by 27% (methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl- proline 0.2 mg / kg and choline alfoscerate 200 mg / kg) and 29% (composition methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline 0.025 mg / kg and choline alfoscerate 200 mg / kg). Moreover, the composition was significantly (p <0.05) superior to methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline (1.2 times) and choline alfoscerate (1.2-1.3 times) in terms of severity of action separately.
Пример 2Example 2
Нейропротекторное действие композиции метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерата (табл.2)Neuroprotective effect of the composition of methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate (table 2)
Исследования выполнены на белых нелинейных крысах-самцах массой 220-280 г, содержащихся в виварных условиях, у которых моделировали ишемический инсульт.The studies were performed on white non-linear male rats weighing 220-280 g, contained in vivaric conditions, in which ischemic stroke was simulated.
Исследовали нейропротекторное действие композиции метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерата у крыс с экспериментальной ишемией головного мозга. Ишемию головного мозга у крыс воспроизводили путем одномоментной перевязки (под эфирным наркозом) обеих общих сонных артерий. У ложнооперированных животных (контрольная группа №1) операция была ограничена этапом доступа к общим сонным артериям. В контрольной группе №2 крысы получали только изотонический раствор натрия хлорида. В подопытных группах животным вводили внутрибрюшинно различные вещества (метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерат по отдельности и композицию их содержащую) 1 раз в сутки в течение 7 суток; в первые сутки - через 1 и 3 часа после операции. Животных после операции наблюдали в течение 2 недель с учетом выживаемости крыс. Неврологический дефицит у животных определяли (слепым методом) по шкале McGraw et al. [10] (в баллах) каждый час в течение 24 часов, а затем 1 раз в сутки. Тяжесть состояния определяли по сумме соответствующих баллов. У ложнооперированных животных неврологический дефицит отсутствовал.The neuroprotective effect of the composition of methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate was studied in rats with experimental cerebral ischemia. Brain ischemia in rats was reproduced by simultaneous ligation (under ether anesthesia) of both common carotid arteries. In false-operated animals (control group No. 1), the operation was limited to the stage of access to the common carotid arteries. In control group No. 2 rats received only isotonic sodium chloride solution. In the experimental groups, animals were injected intraperitoneally with various substances (methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate separately and their composition) 1 time per day for 7 days; on the first day - 1 and 3 hours after surgery. Animals after surgery were observed for 2 weeks, taking into account the survival of rats. Neurological deficits in animals were determined (blind) on the McGraw et al. [10] (in points) every hour for 24 hours, and then 1 time per day. The severity of the condition was determined by the sum of the corresponding points. False-operated animals had no neurological deficit.
Результаты исследования нейропротекторного действия композиции метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерата и других веществ представлены в табл.2. Из нее видно, что у крыс контрольной группы №2 неврологический дефицит был наиболее выражен (8,9±0,1 балла) через 2 и 3 суток после двусторонней перевязки общих сонных артерий; при этом в контроле погибло 24% (18 крыс из 75) животных.The results of the study of the neuroprotective effect of the composition of methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate and other substances are presented in table 2. It can be seen that in rats of the control group No. 2, the neurological deficit was most pronounced (8.9 ± 0.1 points) 2 and 3 days after bilateral ligation of the common carotid arteries; however, 24% (18 rats out of 75) animals died in the control.
Было обнаружено, что метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (один) в дозе 0,5 мг/кг/сут и холина альфосцерат (один) в дозе 100 мг/кг/сут одинаково уменьшали летальность крыс с 24% (контроль) до 14% (р>0,05). Композиция, содержащая метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерат, значимо (р<0,05) увеличивала количество выживших крыс до 100% (т.е. крысы не погибали). При этом в отношении летальности композиция значимо (р<0,05) превосходила и метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (на 14%), и холина альфосцерат (на 14%). Кроме того, достоверно уменьшался неврологический дефицит, причем по выраженности действия на неврологический дефицит композиция значимо (р<0,05) превосходила как метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (в 1,1 раза), так и холина альфосцерат (в 1,1-1,2 раза) (табл.2).It was found that methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline (one) at a dose of 0.5 mg / kg / day and choline alfoscerate (one) at a dose of 100 mg / kg / day equally reduced the mortality of rats from 24 % (control) to 14% (p> 0.05). A composition containing methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate significantly (p <0.05) increased the number of surviving rats to 100% (i.e., rats did not die). Moreover, in relation to mortality, the composition was significantly (p <0.05) superior to methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline (by 14%) and choline alfoscerate (by 14%). In addition, the neurological deficit was significantly reduced, and in terms of the severity of the effect on the neurological deficit, the composition significantly (p <0.05) exceeded both methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanil-prolyl-glycyl-proline (1.1 times) and choline alpha phosphate (1.1-1.2 times) (Table 2).
Пример 3Example 3
Антиамнестическое действие композиции метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерата на модели амнезии, вызванной электросудорожным шоком (табл.3)Anti-amnestic effect of the composition of methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate in the model of amnesia caused by electroconvulsive shock (table 3)
Влияние композиции метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерата на процессы обучения и памяти исследовали на белых нелинейных мышах-самцах (массой 20-24 г), используя условную реакцию пассивного избегания (УРПИ) электрокожного раздражения [2]. В настоящее время тест УРПИ является базисной моделью для оценки влияния веществ на формирование и воспроизведение памятного следа в норме и в условиях его нарушения (амнезия), а также наиболее информативным из применяемых сегодня методов оценки эффективности веществ с ноотропной активностью [4]. Установка для мышей представляла собой экспериментальную камеру черного цвета размером 30×40×30 см с электродным полом и белой пластиковой платформой (7,5×7,5×0,5 см), которую располагали на полу в центре камеры. Мышей (поодиночке) помещали на пластиковую платформу. Обычно животные спускались (или спрыгивали) с платформы на электродный пол, где они получали «наказание» - удар электрическим током (в это время на пол камеры подавали постоянный электрический ток силой 0,5 мА). Электрический ток включали только тогда, когда мышь касалась пола всеми четырьмя конечностями. Обычной реакцией животных было возвращение на безопасную платформу. После 5 мин обучения у мышей вырабатывалась УРПИ - они оставались на платформе. Тестирование на сохранность УРПИ проводили через 24 часа после амнезирующего воздействия. При этом если животное покидало платформу в течение 1 минуты, у него отмечали ретроградную амнезию навыка пассивного избегания.The effect of methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate compositions on learning and memory processes was studied on white non-linear male mice (weighing 20-24 g) using a conditional passive avoidance reaction (passive avoidance reaction) of electrocutaneous irritation [2 ]. At present, the passive avoidance reaction test is a basic model for assessing the effect of substances on the formation and reproduction of a commemorative footprint under normal conditions and under conditions of its disruption (amnesia), as well as the most informative methods for evaluating the effectiveness of substances with nootropic activity [4]. The installation for mice was a black experimental chamber measuring 30 × 40 × 30 cm with an electrode floor and a white plastic platform (7.5 × 7.5 × 0.5 cm), which was placed on the floor in the center of the chamber. Mice (alone) were placed on a plastic platform. Usually the animals came down (or jumped) from the platform to the electrode floor, where they received a “punishment” - an electric shock (at this time a constant electric current of 0.5 mA was applied to the floor of the chamber). Electric current was turned on only when the mouse touched the floor with all four limbs. The usual reaction of animals was to return to a safe platform. After 5 minutes of training, passive avoidance reaction was developed in mice — they remained on the platform. Testing for the safety of passive avoidance reaction was carried out 24 hours after the amnesiac effect. Moreover, if the animal left the platform within 1 minute, he observed retrograde amnesia of the passive avoidance skill.
В качестве амнезирующего воздействия использовали электросудорожный шок (ЭСШ; параметры электрического тока: 50 Гц, 50 мА, 0,3 с), который наносили мышам с помощью электродов в виде клипс, фиксируемых на ушных раковинах (транспиннеально), сразу после обучения УРПИ [5]. У животных контрольной группы вызывали псевдоэлектросудорожный шок: накладывали пиннеальные электроды для нанесения ЭСШ без подачи электрического тока. Метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (один), холина альфосцерат (один), композицию их содержащую и изотонический раствор натрия хлорида (контроль) вводили внутрибрюшинно в период генерализованных судорог, вызванных ЭСШ, т.е. непосредственно после ЭСШ. Тестирование мышей на сохранение УРПИ производили через 24 часа после ЭСШ.An electroconvulsive shock (ESH; electric current parameters: 50 Hz, 50 mA, 0.3 s), which was applied to mice using clips in the form of clips fixed on the auricles (transpineally), immediately after the passive avoidance reaction was used as an amnesic effect [5 ]. In animals of the control group, a pseudoelectroconvulsive shock was caused: pinneal electrodes were applied to apply ESH without applying an electric current. Methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline (one), choline alfoscerate (one), the composition containing them and isotonic sodium chloride solution (control) was administered intraperitoneally during generalized seizures caused by ESH, i.e. immediately after the ECS. Testing of mice for the preservation of passive avoidance reaction was performed 24 hours after EC.
Установлено, что ЭСШ вызывал у большинства мышей ретроградную амнезию навыка пассивного избегания: у 82% животных (р<0,001) через 24 часа наблюдалась амнезия УРПИ. Метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин в дозе 0,2 мг/кг и холина альфосцерат в дозе 200 мг/кг существенно не изменяли амнестическое действие. Однако композиция, содержащая метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и холина альфосцерат, значимо (р<0,05) ослабляла амнестический эффект в 2,3 раза (табл.3). При этом по выраженности действия композиция значимо (р<0,05) превосходила и метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина (в 2,1 раза) и холина альфосцерат (в 1,8 раза) по отдельности.It was established that ESH caused retrograde amnesia of passive avoidance skill in most mice: in 82% of animals (p <0.001), passive avoidance reaction was observed after 24 hours. 0.2-mg / kg methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and 200 mg / kg of choline alfoscerate did not significantly change the amnestic effect. However, the composition containing methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate significantly (p <0.05) weakened the amnestic effect by 2.3 times (Table 3). Moreover, in terms of its severity of action, the composition was significantly (p <0.05) superior to methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline (2.1 times) and choline alfoscerate (1.8 times) separately.
Пример 4Example 4
Антиамнестическое действие композиции метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерата на модели амнезии, вызванной плаванием мышей в холодной воде с одновременным вращением колеса до изнеможения (табл.4)Anti-amnestic effect of the composition of methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate in the model of amnesia caused by swimming mice in cold water with simultaneous rotation of the wheel to exhaustion (table 4)
Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-24 г с применением выработки у животных УРПИ (описанной в примере 3).The studies were performed on white nonlinear male mice weighing 20-24 g using the development of passive avoidance reaction in animals (described in example 3).
Животных (поодиночке) помещали в заполненный водой пластиковый ящик размером 17×9×19 см с вращающимся ребристым колесом. Плавание мышей в холодной воде (температура 12-14°С) с одновременным вращением колеса до изнеможения (ПМХВ) применяли сразу после обучения УРПИ. Сохранность УРПИ проверяли через 24 часа после окончания ПМХВ. В качестве ложного ПМХВ использовали помещение животных в мокрые холодные опилки.Animals (individually) were placed in a plastic box filled with water 17 × 9 × 19 cm in size with a rotating ribbed wheel. Swimming mice in cold water (temperature 12-14 ° C) with the simultaneous rotation of the wheel to exhaustion (PMHV) was used immediately after learning passive avoidance reaction. The safety of passive avoidance reaction was checked 24 hours after the end of PMHV. The animals were placed in wet cold sawdust as a false PMHV.
Установлено, что ПМХВ вызывало у большей части мышей ретроградную амнезию навыка пассивного избегания: у 62% животных (р<0,001) через 24 часа наблюдалась амнезия УРПИ. Метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин в дозе 0,025 мг/кг и холина альфосцерат в дозе 200 мг/кг существенно не влияли на амнезию УРПИ. Однако композиция, содержащая метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и холина альфосцерат, значимо (р<0,05) ослабляла амнестический эффект в 2,7 раза (табл.4). При этом по выраженности действия композиция значимо (р<0,05) превосходила и метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (на 27%) и холина альфосцерат (на 27%).It was found that PMHV caused retrograde amnesia of the passive avoidance skill in most mice: in 62% of the animals (p <0.001), passive avoidance amnesia was observed after 24 hours. Methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline at a dose of 0.025 mg / kg and choline alfoscerate at a dose of 200 mg / kg did not significantly affect amnesia of passive avoidance reaction. However, a composition containing methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate significantly (p <0.05) attenuated the amnestic effect by 2.7 times (Table 4). At the same time, the composition was significantly (p <0.05) superior to methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline (by 27%) and choline alfoscerate (by 27%).
Пример 5Example 5
Антиамнестическое действие композиции метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерата на модели амнезии, вызванной скополамином (табл.5)Anti-amnestic effect of the composition methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanil-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate in the amnesia model caused by scopolamine (Table 5)
Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-24 г с применением выработки у животных УРПИ (описанной в примере 5).The studies were performed on white nonlinear male mice weighing 20-24 g using the development of passive avoidance reaction in animals (described in example 5).
Для воспроизведения модели скополаминовой амнезии м-холиноблокатор вводили мышам внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг сразу после обучения УРПИ [4]. Животные контрольной группы получали в том же объеме изотонический раствор натрия хлорида внутрибрюшинно. Метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина (один), холина альфосцерат (один) и композицию их содержащую вводили внутрибрюшинно за 3 часа до обучения мышей. Проверку сохранности УРПИ производили через 24 часа после внутрибрюшинной инъекции.To reproduce the scopolamine amnesia model, an m-anticholinergic blocker was administered to mice intraperitoneally at a dose of 1 mg / kg immediately after learning of passive avoidance reaction [4]. Animals of the control group received an isotonic sodium chloride solution intraperitoneally in the same volume. Methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline (one), choline alfoscerate (one) and the composition containing them were administered intraperitoneally 3 hours before the training of mice. The passive avoidance reaction was tested 24 hours after intraperitoneal injection.
Установлено, что скополамин вызывал у большей части мышей ретроградную амнезию навыка пассивного избегания: у 72% животных (р<0,001) через 24 часа наблюдалась амнезия УРПИ. Метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина в дозе 0,025 мг/кг и холина альфосцерат в дозе 100 мг/кг существенно не влияли на амнезию УРПИ. Однако композиция, содержащая метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и холина альфосцерат, значимо (р<0,05) ослабляла амнестический эффект в 2 раза (табл.5). При этом по выраженности действия композиция значимо (р<0,05) превосходила и метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (на 32%), и холина альфосцерат (на 28%).It was found that scopolamine caused retrograde amnesia of the passive avoidance skill in most mice: 72% of the animals (p <0.001) had passive avoidance amnesia after 24 hours. Methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline at a dose of 0.025 mg / kg and choline alfoscerate at a dose of 100 mg / kg did not significantly affect amnesia of passive avoidance reaction. However, the composition containing methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate significantly (p <0.05) attenuated the amnestic effect by 2 times (Table 5). Moreover, the composition was significantly (p <0.05) superior to methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline (by 32%) and choline alfoscerate (by 28%).
Пример 6Example 6
Антиамнестическое действие композиции метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерата на модели амнезии, вызванной острой нормобарической гипоксической гипоксией с гиперкапнией (в гермокамере) (табл.6)Anti-amnestic effect of the composition methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate in the model of amnesia caused by acute normobaric hypoxic hypoxia with hypercapnia (in a pressure chamber) (Table 6)
Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-24 г с применением выработки у животных УРПИ (описанной в примере 5).The studies were performed on white nonlinear male mice weighing 20-24 g using the development of passive avoidance reaction in animals (described in example 5).
Описанную в примере 3 модель острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией также использовали для вызывания у животных ретроградной амнезии навыка пассивного избегания. Для этого мышей сразу после обучения УРПИ помещали (поодиночке) в гермокамеру на 16-18 минут в зависимости от выраженности симптомов кислородной недостаточности и массы (чем больше масса, тем обычно меньше время их пребывания в гермокамере). В контрольной группе животных подвергали ложной гипоксии - сажали мышей в стеклянные банки одинакового объема, которые не закрывали. Проверку сохранения УРПИ проводили через 24 часа после окончания воздействия гипоксии с гиперкапнией. Метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (один), холина альфосцерат (один), композицию их содержащую и изотонический раствор натрия хлорида (контроль) вводили внутрибрюшинно (композицию - за 3 часа, метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин - за 3 часа, холина альфосцерат - за 3 часа) до обучения мышей.The model of acute normobaric hypoxic hypoxia with hypercapnia described in Example 3 was also used to induce passive avoidance skill in animals with retrograde amnesia. For this, mice immediately after training passive avoidance reaction were placed (individually) in a pressure chamber for 16-18 minutes, depending on the severity of the symptoms of oxygen deficiency and weight (the more weight, the usually less time spent in the pressure chamber). In the control group, animals were subjected to false hypoxia - mice were placed in glass jars of the same volume, which were not covered. The preservation of passive avoidance reaction was performed 24 hours after the end of exposure to hypoxia with hypercapnia. Methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline (one), choline alfoscerate (one), the composition containing them and isotonic sodium chloride solution (control) was administered intraperitoneally (composition - 3 hours later, methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl -prolyl-glycyl-proline - for 3 hours, choline alfoscerate - 3 hours) before training mice.
Было обнаружено, что через 24 часа после 16-18-минутного пребывания мышей в гермокамере у большей части из них наблюдалась ретроградная амнезия: у 64% животных (р<0,001). Метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин в дозе 0,025 мг/кг и холина альфосцерат в дозе 200 мг/кг существенно не влияли на амнезию УРПИ. Однако композиция, содержащая метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и холина альфосцерат, значимо (р<0,05) оказывала отчетливое антиамнестическое действие, уменьшая выраженность амнезии в 2 раза (табл.6). При этом по выраженности действия композиция значимо (р<0,05) превосходила метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (на 27%) и холина альфосцерат (на 25%) по отдельности.It was found that 24 hours after a 16-18-minute stay of mice in a pressure chamber, most of them had retrograde amnesia: in 64% of animals (p <0.001). Methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline at a dose of 0.025 mg / kg and choline alfoscerate at a dose of 200 mg / kg did not significantly affect amnesia of passive avoidance reaction. However, a composition containing methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate significantly (p <0.05) had a clear antiamnestic effect, reducing the severity of amnesia by 2 times (Table 6). Moreover, the composition was significantly (p <0.05) superior to methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline (by 27%) and choline alfoscerate (by 25%) separately.
Пример 7Example 7
Влияние композиции метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина и холина альфосцерата на физическую работоспособность мышей (табл.7)The effect of methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate compositions on the physical performance of mice (Table 7)
Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-22 г.Studies were performed on white nonlinear male mice weighing 20-22 g.
Физическую работоспособность мышей оценивали по тесту бега в шестидорожечном третбане [5]. На каждую беговую дорожку ленты транспортера помещали одно животное. Скорость движения ленты составляла 32 м/мин. Мыши бегали до полного утомления, критерием которого было отсутствие реакции на раздражение электрическим током при нахождении на «электрическом столе». Учитывали продолжительность бега животных в минутах (с точностью до 0,1 минуты). Метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина (один), холина альфосцерат (один), композицию их содержащую и изотонический раствор натрия хлорида (контроль) вводили орально через зонд (композицию - за 3 часа, метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин - за 3 часа, холина альфосцерат - за 3 часа) до бега в третбане.The physical performance of mice was evaluated by running test in a six-track treadmill [5]. One animal was placed on each treadmill of the conveyor belt. The speed of the tape was 32 m / min. The mice ran to exhaustion, the criterion of which was the absence of a reaction to electric shock when they were on the "electric table". Take into account the duration of the run of animals in minutes (accurate to 0.1 minutes). Methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline (one), choline alfoscerate (one), the composition containing them and isotonic sodium chloride solution (control) was administered orally via a probe (composition - in 3 hours, methionyl-glutamyl-histidyl -phenylalanil-prolyl-glycyl-proline - for 3 hours, choline alfoscerate - 3 hours) before running in a treadmill.
Было обнаружено, что метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин в дозе 0,01 мг/кг и холина альфосцерат дозе 0,5 мг/кг существенно не изменяли физическую работоспособность мышей по тесту бега в третбане. Однако композиция, содержащая метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и холина альфосцерат, значимо (р<0,05) повышала физическую работоспособность мышей на 26% (табл.7). При этом по выраженности действия композиция значимо (р<0,05) превосходила и метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (на 29%) и холина альфосцерат (на 23%).It was found that methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline at a dose of 0.01 mg / kg and choline alfoscerate at a dose of 0.5 mg / kg did not significantly change the physical performance of mice by the treadmill test. However, a composition containing methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate significantly (p <0.05) increased the physical performance of mice by 26% (Table 7). At the same time, the composition was significantly (p <0.05) superior to methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline (by 29%) and choline alfoscerate (by 23%).
В результате проведенных исследований установлено, что предлагаемая фармацевтическая композиция обладает выраженной нейропротекторной, противогипоксической и антиамнестической активностью, способна также повышать физическую работоспособность, и она нашла применение при создании новых лекарственных средств для лечения различной патологии центральной нервной системы.As a result of the studies, it was found that the proposed pharmaceutical composition has a pronounced neuroprotective, antihypoxic and antiamnestic activity, is also able to increase physical performance, and it has found application in the creation of new drugs for the treatment of various pathologies of the central nervous system.
Примеры лекарственных средствDrug Examples
Пример 1Example 1
Капсулы получали общеизвестным способом (Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств, Т.2, МТК - Книга; Изд-во НФАУ, 2002 г., стр.400-413).Capsules were obtained by a well-known method (Chueshov V.I. et al. Industrial technology of drugs, T.2, MTK - Book; Publishing House of NFAU, 2002, pp. 400-413).
Для приготовления капсул смешивают ингредиенты из расчета состава одной капсулы: холина альфосцерата - 300 мг; метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина - 2 мг; очищенной воды - 140 мг; глицерина - 50 мг.To prepare the capsules, the ingredients are mixed based on the composition of one capsule: choline alfoscerate - 300 mg; methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline - 2 mg; purified water - 140 mg; glycerin - 50 mg.
Состав оболочки капсул: желатин, эзитол, сорбитанс, натрия этилпарагидроксибензоат, натрия пропилпарагидроксибензоат, титана диоксид (Е171), железа (III) метагидроксид (Е172).The composition of the capsule shell: gelatin, ezitol, sorbitan, sodium ethyl parahydroxybenzoate, sodium propyl parahydroxybenzoate, titanium dioxide (E171), iron (III) metahydroxide (E172).
Пример 2Example 2
Таблетки получали общеизвестным способом (там же, стр.335-368).Tablets were prepared in a well-known manner (ibid., Pp. 353-368).
Для приготовления таблеток смешивают ингредиенты из расчета состава одной таблетки: холинаальфосцерата - 300 мг; метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина - 3 мг; кремния диоксида коллоидного - 2,5 мг; талька - 5 мг; лактозы моногидрата - 83 мг; крахмала кукурузного - 97 мг.To prepare the tablets, the ingredients are mixed based on the composition of one tablet: choline-alpha phosphate - 300 mg; methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline - 3 mg; colloidal silicon dioxide - 2.5 mg; talcum powder - 5 mg; lactose monohydrate - 83 mg; corn starch - 97 mg.
Пример 3Example 3
Инъекционные растворы получали общеизвестным способом (там же, стр.510-543).Injection solutions were obtained by a well-known method (ibid., Pp. 510-543).
Для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения смешивают ингредиенты из расчета состава одной ампулы (4 мл): холина альфосцерата - 750 мг; метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина - 0,75 мг; вода для инъекций - до 4 мл.To prepare a solution for intravenous and intramuscular administration, the ingredients are mixed based on the composition of one ampoule (4 ml): choline alfoscerate - 750 mg; methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline - 0.75 mg; water for injection - up to 4 ml.
Раствор прозрачный, бесцветный, без запаха.The solution is clear, colorless, odorless.
Лечение осуществляют следующим образом.The treatment is as follows.
При острых состояниях пациенту вводят лекарственное средство в виде инъекций внутримышечно в дозе 750 мг в сутки или внутривенно капельно - от 750 мг до 2250 мг в сутки в течение 7 дней или до появления положительной динамики и возможности перейти на прием капсул.In acute conditions, the patient is injected with a drug in the form of injections intramuscularly at a dose of 750 mg per day or intravenously drip from 750 mg to 2250 mg per day for 7 days or until the positive dynamics and the ability to switch to capsules.
При внутривенном капельном введении содержимое 1 ампулы (4 мл) разводят в 50 мл физиологического раствора; скорость инфузии - 60-80 капель/мин.With intravenous drip, the contents of 1 ampoule (4 ml) are diluted in 50 ml of physiological saline; infusion rate - 60-80 drops / min.
При хронических состояниях (например, при хронической цереброваскулярной недостаточности, изменениях в эмоциональной и поведенческой сфере и мультиинфарктной деменсостояниях) пациенту вводят лекарственное средство перорально в дозе 300 мг 3 раза в сутки в виде таблеток или капсул до приема пищи.In chronic conditions (for example, in chronic cerebrovascular insufficiency, changes in the emotional and behavioral sphere and multi-infarct dementia), the patient is administered the drug orally at a dose of 300 mg 3 times a day in the form of tablets or capsules before meals.
Продолжительность терапии составляет 3-5 месяцев.The duration of therapy is 3-5 months.
Изобретение позволит расширить арсенал лекарственных средств и создать новые лекарственные средств, обладающие наряду с выраженной нейропротекторной активностью в сочетании с противогипоксической и антиамнестической активностью и способностью повышать физическую работоспособность, и осуществлять профилактику или лечение острых и хронических нарушений мозгового кровообращения при сокращении количества принимаемого средства за счет его высокой эффективности с минимальными побочными эффектами.The invention will expand the arsenal of drugs and create new drugs that possess, along with pronounced neuroprotective activity in combination with antihypoxic and antiamnestic activity and the ability to increase physical performance, and to prevent or treat acute and chronic cerebrovascular disorders while reducing the amount of drug taken due to it high performance with minimal side effects.
ЛитератураLiterature
1. Патент РФ №2922514 (2005).1. RF patent No. 2922514 (2005).
2. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон П.Д. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения: пер. с англ. / Под ред. Батуева А.С. - М., Высш. шк., 1991. - 399 с.2. Buresh Y., Bureshova O., Houston P.D. Methods and basic experiments on the study of the brain and behavior: Per. from English / Ed. Batueva A.S. - M., Higher. school., 1991 .-- 399 p.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001.3. Gusev E.I., Skvortsova V.I. Cerebral ischemia. - M .: Medicine, 2001.
4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Фисенко В.П. - М., 2000. - 398 с.4. Guidance on the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances / Ed. Fisenko V.P. - M., 2000 .-- 398 p.
5. Самойлов Н.Н., Стратиенко Е.Н., Цеева Ф.Н. и др. Методика оценки физической работоспособности мышей в условиях гипоксии с гиперкапнией // Вестник Межд. акад. наук экологии и безопасности жизнедеятельности. - 2002. - №5. - С.189-191.5. Samoilov NN, Stratienko EN, Tseeva F.N. et al. Methods for assessing the physical performance of mice in hypoxia with hypercapnia // Vestnik Int. Acad. sciences of ecology and life safety. - 2002. - No. 5. - S. 189-191.
6. Скоромец А.А., Ковальчук В.В. Медикаментозная реабилитация пациентов после инсульта // Журн. Неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. - 2007. - Т.107, №2. - С.21-24.6. Skoromets A.A., Kovalchuk V.V. Drug rehabilitation of patients after a stroke // Journal. Nevrol. and a psychiatrist. them. S.S. Korsakova. - 2007. - T. 107, No. 2. - S.21-24.
7. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск IX // Под редакцией А.Г.Чучалина, Ю.Б.Белоусова, В.В.Яснецова - М.: «Эхо», 2008. - 1000 с.7. Federal guidelines for the use of medicines (formulary system). Issue IX // Edited by A.G. Chuchalin, Yu.B. Belousov, V.V. Yasnetsov - M .: "Echo", 2008. - 1000 p.
8. Di Perri R., Coppola G., Ambrosio L.A. et al. A multicentre trial to evaluate the efficacy and tolerability of alpha-glycerylphosphorylcholine versus cytosine diphosphocholine in patients with vascular dementia // J. Int. Med. Res. - 1991. - Vol.19, No 4. - P.330-341.8. Di Perri R., Coppola G., Ambrosio L.A. et al. A multicentre trial to evaluate the efficacy and tolerability of alpha-glycerylphosphorylcholine versus cytosine diphosphocholine in patients with vascular dementia // J. Int. Med. Res. - 1991. - Vol.19, No 4. - P.330-341.
9. Mandat Т., Wilk A., Manowiec R. et al. Preliminary evaluation of risk and effectiveness of early choline alphoscerate treatment in craniocerebral injury // Neurol. Neurochir. Pol. - 2003. - Vol.37, No 6. - P.1231-1238.9. Mandat T., Wilk A., Manowiec R. et al. Preliminary assessment of risk and effectiveness of early choline alphoscerate treatment in craniocerebral injury // Neurol. Neurochir. Pol. - 2003. - Vol.37, No 6. - P.1231-1238.
10. McGraw C.P., Pashayan A.G., Wendel O.T. Cerebral infarction in the Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzaminetreatment // Stroke. - 1976 - Vol.7, No 5. - P.485-488.10. McGraw C.P., Pashayan A.G., Wendel O.T. Cerebral infarction in the Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzaminetreatment // Stroke. - 1976 - Vol.7, No 5. - P.485-488.
11. Onishchenko L.S., Gaikova O.N., Yanishevskii S.N. Changes at the focus of experimental ischemic stroke treated with neuroprotective agents // Neurosci. Behav. Physiol. - 2008. - Vol.38, No 1. - P.49-54.11. Onishchenko L.S., Gaikova O.N., Yanishevskii S.N. Changes at the focus of experimental ischemic stroke treated with neuroprotective agents // Neurosci. Behav. Physiol. - 2008 .-- Vol.38, No 1. - P.49-54.
12.Parnetti L., Amenta F., Gallai V. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data // Mech. Ageing Dev. - 2001. - Vol.122, No 16. - P.2041-2055.12.Parnetti L., Amenta F., Gallai V. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data // Mech. Ageing Dev. - 2001. - Vol. 122, No. 16. - P.2041-2055.
Claims (13)
для изготовления средства для профилактики или лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения.1. The use of a pharmaceutical composition comprising, as active components, methionyl-glutamyl-histidyl-phenylalanyl-prolyl-glycyl-proline and choline alfoscerate in the following ratio, wt.%:
for the manufacture of agents for the prevention or treatment of acute and chronic cerebrovascular disorders.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011133149/15A RU2468813C1 (en) | 2011-08-08 | 2011-08-08 | Agent for prevention and treatment of acute and chronic cerebrovascular disease, use and method of treating |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011133149/15A RU2468813C1 (en) | 2011-08-08 | 2011-08-08 | Agent for prevention and treatment of acute and chronic cerebrovascular disease, use and method of treating |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2468813C1 true RU2468813C1 (en) | 2012-12-10 |
Family
ID=49255647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011133149/15A RU2468813C1 (en) | 2011-08-08 | 2011-08-08 | Agent for prevention and treatment of acute and chronic cerebrovascular disease, use and method of treating |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2468813C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA023025B1 (en) * | 2013-12-26 | 2016-04-29 | Замертон Холдингс Лимитед | Pharmaceutical composition having a neuroprotective effect, use thereof and methods for enhancing vitality and preventing and/or treating cerebrovascular and neurodegenerative diseases |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2251429C2 (en) * | 2002-12-30 | 2005-05-10 | Институт Молекулярной Генетики Российской Академии Наук (Имг Ран) | Pharmaceutical composition for treating ischemic insult and method for therapy |
| US20070244039A1 (en) * | 2001-11-13 | 2007-10-18 | Tran Loi H | Therapeutic agent composition and method of use |
| US20090252704A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-10-08 | Green Allan M | Therapies for cognition and learning enhancement |
| US20090263334A1 (en) * | 2006-10-11 | 2009-10-22 | Mike John Bickerdike | Cyclic Glycyl-2-Allyl Proline Improves Cognitive Performance in Impaired Animals |
| RU2394816C1 (en) * | 2008-11-25 | 2010-07-20 | Виктор Владимирович Яснецов | Neurotropic agent with antioxidant, antihypoxic, neuroprotector, antiamnesic and anti-motion sickness activity and capable of enhancing cognitive functions |
-
2011
- 2011-08-08 RU RU2011133149/15A patent/RU2468813C1/en active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070244039A1 (en) * | 2001-11-13 | 2007-10-18 | Tran Loi H | Therapeutic agent composition and method of use |
| RU2251429C2 (en) * | 2002-12-30 | 2005-05-10 | Институт Молекулярной Генетики Российской Академии Наук (Имг Ран) | Pharmaceutical composition for treating ischemic insult and method for therapy |
| US20090263334A1 (en) * | 2006-10-11 | 2009-10-22 | Mike John Bickerdike | Cyclic Glycyl-2-Allyl Proline Improves Cognitive Performance in Impaired Animals |
| US20090252704A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-10-08 | Green Allan M | Therapies for cognition and learning enhancement |
| RU2394816C1 (en) * | 2008-11-25 | 2010-07-20 | Виктор Владимирович Яснецов | Neurotropic agent with antioxidant, antihypoxic, neuroprotector, antiamnesic and anti-motion sickness activity and capable of enhancing cognitive functions |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA023025B1 (en) * | 2013-12-26 | 2016-04-29 | Замертон Холдингс Лимитед | Pharmaceutical composition having a neuroprotective effect, use thereof and methods for enhancing vitality and preventing and/or treating cerebrovascular and neurodegenerative diseases |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS60109522A (en) | Bilobalid-containing medicine composition for treating neurosis | |
| JP6676062B2 (en) | Methods for treating cognitive decline | |
| MX2012001814A (en) | Use of 4-aminopyridine to improve neuro-cognitive and/or neuro-psychiatric impairment in patients with demyelinating and other nervous system conditions. | |
| EP2705841A1 (en) | Combinations of nootropic agents for treating cognitive dysfunctions | |
| RU2425670C1 (en) | Pharmaceutic composition, possessing antihypoxic, neuroprotective and antiamnestic activity and increasing physical performance capacity | |
| ES2237842T3 (en) | USE OF CARNITINE ALCANOYL DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF ATTENTION DEFICIT DISORDERS WITH HYPERACTIVITY. | |
| Uddin et al. | Amphetamines: Potent recreational drug of abuse | |
| RU2468813C1 (en) | Agent for prevention and treatment of acute and chronic cerebrovascular disease, use and method of treating | |
| AU2013256078A1 (en) | Compositions and methods for treating autism and autism spectrum disorder | |
| KR20030019444A (en) | New use of angiotensin ii antagonists | |
| Currivan | The drug recognition guide | |
| US11826326B2 (en) | Benzoic acid or a salt and derivative thereof for use in preventing or treating depression | |
| JPS63104926A (en) | Remedy or preventive agent against senile dementia | |
| RU2753952C2 (en) | Method for preventing and treating motion sickness and agent for preventing and treating motion sickness (variants) | |
| by Lipofundin | Journal of Health Science and Development | |
| Cox | ALS Medications | |
| Beckerly et al. | Pharmacologic Management of Complex Regional Pain Syndrome | |
| CA3204220A1 (en) | Treatment of pathological fatigue with oxaloacetate | |
| HUE027934T2 (en) | Combination for the prophylaxis and treatment of behavioural, mental and cognitive disorders | |
| RU2465002C1 (en) | Agent possessing neuroprotective, antiamnestic, antihypoxic, antioxidant and antiischemic activity, and method for preventing and treating acute and chronic disturbed cerebral circulation | |
| EA023025B1 (en) | Pharmaceutical composition having a neuroprotective effect, use thereof and methods for enhancing vitality and preventing and/or treating cerebrovascular and neurodegenerative diseases | |
| Dagg | Toxicity in venlafaxine overdose. | |
| JPH04112823A (en) | Remedy for dementia | |
| JPH0449235A (en) | Dementia treating agent | |
| JP2000327571A (en) | Anti-itching composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20151015 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20170825 |