RU2456266C1 - Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе - Google Patents

Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2456266C1
RU2456266C1 RU2011113045/15A RU2011113045A RU2456266C1 RU 2456266 C1 RU2456266 C1 RU 2456266C1 RU 2011113045/15 A RU2011113045/15 A RU 2011113045/15A RU 2011113045 A RU2011113045 A RU 2011113045A RU 2456266 C1 RU2456266 C1 RU 2456266C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound according
diylbis
diyl
biphenyl
carboxamide
Prior art date
Application number
RU2011113045/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Николай Серафимович Зефиров (RU)
Николай Серафимович Зефиров
Владимир Александрович Палюлин (RU)
Владимир Александрович Палюлин
Мстислав Игоревич Лавров (RU)
Мстислав Игоревич Лавров
Алексей Сергеевич Морозов (RU)
Алексей Сергеевич Морозов
Вера Леонидовна Лаптева (RU)
Вера Леонидовна Лаптева
Максим Эдуардович Запольский (RU)
Максим Эдуардович Запольский
Original Assignee
Максим Эдуардович Запольский
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Максим Эдуардович Запольский filed Critical Максим Эдуардович Запольский
Priority to RU2011113045/15A priority Critical patent/RU2456266C1/ru
Priority to PCT/RU2012/000238 priority patent/WO2012138254A2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2456266C1 publication Critical patent/RU2456266C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается новых производных 4,4'-бифениламидов, обладающих фармакологической активностью, и может быть использовано для лечения болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных патологий. Также настоящее изобретение относится и к лекарственным средствам, содержащим указанные соединения. Предлагаются производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, общей формулы 1: в которой: HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту; R1,
Figure 00000002
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, С1-С10 алкокси, галоген, нитро-группу, амино-группу, нитрил, ацил, арил; R3,
Figure 00000003
, R4,
Figure 00000004
, R5,
Figure 00000005
, R6 и
Figure 00000006
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси; R2 в совокупности представлено общими формулами (1.1а), (1.2а), (1.3а), (1.4а), (1.5а). Данное изобретение позволяет расширить арсеналы средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов. 9 н. и 12 з.п. ф-лы, 11 пр.

Description

Данное изобретение относится в целом к новым производным 4,4'-бифениламидов, потенциально способных к аллостерической модуляции АМРА (2-амино-3-(3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)пропионовая кислота) рецепторов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным 4,4'-бифениламидов, обладающим фармакологической активностью, и может быть использовано для лечения болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона (БП) и других нейродегенеративных патологий. Также настоящее изобретение относится и к лекарственным средствам, содержащим указанные соединения.
Глутаматергическая система, к которой относятся и АМРА рецепторы, является основной возбуждающей нейромедиаторной системой в мозге млекопитающих и в том числе и человека и участвует в реализации целой серии физиологических и патологических процессов. Известно, что широкий круг психоневрологических заболеваний, таких как БП, БА и подобные им нейродегенеративные расстройства, связан с нарушением регуляции этих процессов (Doble A. Pharmacology and Therapeutics. 1999, V.81, №3, p.163-221).
АМРА рецепторы неравномерно распределены в головном мозге. Высокая концентрация этих рецепторов была обнаружена в поверхностных слоях новой коры (неокортексе) и в гиппокампе [Monaghan, Brain Res., 1984, V.324, p.160-164]. Исследования на животных и человеке показали, что эти структуры в основном отвечают за сенсомоторные процессы и представляют собой матрицу для высокоповеденческих реакций. Таким образом, за счет АМРА рецепторов осуществляется передача сигналов в нейросетях мозга, ответственных за совокупность когнитивных процессов.
По причинам, изложенным выше, лекарства, усиливающие функционирование АМРА рецепторов, участвуют в регуляции процессов, формирующих память, а также процессов, отвечающих за восстановление нервных клеток. В экспериментах было показано [Arai, Brain Res., 1992, V.598, p.173-184], что усиление функции АМРА - опосредованного синаптического ответа увеличивает индукцию долговременного потенцирования (LTP). Существует много доказательств того, что LTP, отражающее увеличение прочности синаптических контактов, которое обеспечивает постоянную физиологическую активность в мозге, является физиологической основой памяти и процессов обучения. Например, вещества, которые блокируют LTP, препятствуют механизмам запоминания у животных и людей [Cerro, Neuroscience, 1992, V.46, p.1-6]. Вещества, которые усиливают функционирование АМРА рецепторов, содействуя индукции LTP, могут положительно влиять на когнитивное функционирование [Granger, Synapse, 1993, V.15, p.326-329; Arai, Brain Res., V.638, p.343-346].
На данный момент известно много соединений, активирующих АМРА рецепторы. Примером может являться анирацетам [Ito, J. PhysioL, 1990, V.424, р.533-543]. Было показано, что анирацетам усиливает синаптический сигнал на нескольких сайтах гиппокампа, никак не действуя на NMDA-опосредованные сигналы [Staubli, 1990, Psychobiology, V.18, p.377-3 81; Xiao, Hippocampus, 1991, V.1, p.373-380]. К особенностям этого препарата относится то, что действие его кратковременно. При периферическом применении он превращается в анизоил-GABA (около 80% лекарства), который уже не имеет анирацетамподобных эффектов [Guenzi, J.Chromatogr., 1990, V.530, р.397-406]. Клинический эффект анирацетама реализуется только при использовании его в больших концентрациях (0.1 мМ).
Сравнительно недавно был открыт класс веществ, которые по своему физиологическому действию являются аллостерическими модуляторами АМРА рецепторов. Эти соединения более стабильны и более эффективны, чем известные ранее, как было показано в экспериментах [Staubli, PNAS, 1994, V.91: p.11158-11162].
В связи с бурным развитием исследований, связанных с изучением фармакологического действия подобных соединений, недавно был установлен экспериментальный факт, что интенсивный ионный ток, который вызван действием таких аллостерических модуляторов на АМРА рецепторы с последующей деполяризацией постсинаптической мембраны, запускает механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов NGF (nerve growth factor) и BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - факторов роста нервной ткани [Legutko В., Neuropharmacology, 2001, V.40, p.1019-1027; Ebadi, Neurochemistry International, 2000, V.30, p.347-374]. Процесс экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропина, имеет огромное значение при лечении нейродегенеративных расстройств и других психоневрологических заболеваниях. Так, в поведенческих моделях было показано [Siuciak, Brain Research, 1994, V.633, p.326-330], что BDNF имеет антидепрессивный эффект и уменьшает концентрацию глюкозы в крови у мышей, страдающих сахарным диабетом [Ono, J. Biochem. and Bioph. Res. Commun., 1997, Vol.238, p.633-637].
В отличие от известных стимуляторов (кофеин, метилфенидат (Ritalin) и амфетамин) ампакины не вызывают таких долгосрочных побочных эффектов, как бессонница, и активно исследуются как потенциальное лекарство от таких болезней мозга, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения и другие неврологические и нейродегенеративные нарушения. Например, Broberg B.V. etc. (Psychopharmacology, 2004 Apr.24) установлено улучшение когнитивного статуса при шизофрении при использовании АМРАкина СХ516, a Simmons D.D. etc. (Proc Nati Acad Sci USA, 2009 Mar 24; 106 (12): 4906-11) на животных моделях установил позитивное изменение когнитивного статуса при болезни Гантингтона.
Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является расширение арсенала средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск таких соединений, в том числе запускающих механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов - факторов роста нервной ткани, в частности, среди соединений, обладающих подобной активностью, изобретатели обнаружили широкую группу новых производных 4,4'-бифениламидов в форме свободных оснований и солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности подробно охарактеризовано ниже и составляет один из аспектов настоящего изобретения.
Техническим результатом настоящего изобретения является создание новых производных 4,4'-бифениламидов, в том числе оснований и их солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности представлено общей формулой (1):
Figure 00000001
в которой:
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
Figure 00000002
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, С1-C10 алкокси, галоген, нитро-группу, амино-группу, нитрил, ацил, арил;
R3,
Figure 00000003
, R4,
Figure 00000004
, R5,
Figure 00000005
, R6 и
Figure 00000006
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, С1-С6 алкил, C1-С10 алкокси;
R2 в совокупности представлено общими формулами (1.1a), (1.2a), (1.3а), (1.4а), (1.5а), (1.6а):
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
n=1-4,
R7,
Figure 00000013
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, С1-С6 алкил, C1-С10 алкокси;
Figure 00000014
, R8, R9 и
Figure 00000015
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси, галоген, нитро-группу, амино-группу, нитрил, ацил, арил;
R10 представляет Н, C1-С6 алкил;
Z представляет N, СН;
Е представляет N либо группу общей формулы:
Figure 00000016
в которой n=1-3;
R14 представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси, гидроксил.
Используемый в приведенных выше определениях и последующем описании термин "C1-С6 алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил, трет-бутил, изопентил и аналогичные.
Термин "алкокси" означает группу AlkO-, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкокси групп включают метокси, бутокси, изопропилокси и аналогичные группы.
Термин "ацил" означает группу C(O)R (в которой R имеет значения Н, алкил, арил, определенные выше). Примеры ацильных групп включают формильную, ацетильную, бензоильную, фенилацетильную и аналогичные группы.
Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную или нафтильную группы. Заместителями фенильной группы могут быть галогены (например, фтор, хлор и аналогичные), низшие алкильные группы (например, метил, этил, изопропил и аналогичные), низшие алкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси и аналогичные). Заместителями нафтильной группы могут быть фтор, хлор, бром, метил и метоксигруппы.
Термин "фармакологически приемлемые кислоты" охватывает все фармакологически приемлемые кислоты, как неорганические (например, соляную, серную, фосфорную и т.д.); так и органические (например, муравьиную, уксусную, щавелевую, лимонную, винную, малеиновую, янтарную, n-толуол-сульфокислоту, метилсерную и т.д.). Предпочтительные варианты воплощения изобретения.
Среди соединений формулы (1), составляющих объект настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие три группы соединений, которые могут быть представлены формулами (1.1), (1.2), (1.3), (1.4) и (1.5), приведенными ниже. В частности, предпочтительными соединениями являются:
1.1. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.1);
Figure 00000017
1.2. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.2)
Figure 00000018
1.3. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.3):
Figure 00000019
1.4. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.4):
Figure 00000020
1.5. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.5):
Figure 00000021
Figure 00000022
в которых:
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
Е, Z, R1,
Figure 00000023
, R3,
Figure 00000024
, R4,
Figure 00000025
, R5,
Figure 00000026
, R6,
Figure 00000027
, R7,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
, R8,
Figure 00000030
, R9 и R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.1 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:
N,N'-[бифенил4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксамид).
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.2 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дихиноксалин-6-карбоксамид,
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-диметилхиноксалин-6-карбоксамид).
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.3 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксипиразин-2-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дипиразин-2-карбоксамид.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.4 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,l-диил)]бис(4-метокситиофен-2-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дитиофен-2-карбоксамид.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.5 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксиникотинамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]диникотинамид.
Наиболее предпочтительным соединением формулы 1.6 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) является: N,N'-бифенил-4,4-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис[4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил)бензил]карбоксамид.
Ниже изобретение описывается более подробно с помощью примеров получения конкретных соединений.
Исходные реагенты, как и конечные продукты, получаются известными в литературе способами или являются промышленно доступными.
Схемы синтеза конечных соединений представлена ниже:
Схема 1:
Figure 00000031
где R' представляет собой галоген или гидрокси-группу.
Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализов и других физико-химических характеристик.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид).
Белые кристаллы, выход: 72%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н) 5.9 (с, 4 Н) 6.7 (д, J=8.1 2 Н) 7.0 (д, J=1.7 2 Н), 7.1 (дд, J=1.7, J=8.1 2 H), 7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н).
Пример 2.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксамид).
Белые игольчатые кристаллы, выход: 86%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н) 5.7 (уш. с, 4 Н) 6.7 (д, J=8.1 2 Н) 7.0 (д, J=1.7 2 Н), 7.1 (дд, J=1.7, J=8.1 2 Н),7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н).
Пример 3.
N,N'-[бифенил-4'4-диилбис(пропан-2,1-диил)]дихиноксалин-6-карбоксамид.
Белые кристаллы, выход: 75%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2Н)
7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 7.80 д. (J=5.8 Гц, 2Н), 8.18 (с 2Н), 8.20 (д J=5.8 Гц, 2Н), 8.94 (с 4Н)].
Пример 4.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-диметилхиноксалин-6-карбоксамид).
Белые кристаллы, выход: 79%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н), 2.75 (уш. с, 12 Н), 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 8.18 (с 2Н), 8.94 (с 4Н)].
Пример 5.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксипиразин-2-карбоксамид).
Слегка желтоватые кристаллы, выход: 72%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 4.0 (6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 8.5 (с, 2 Н) 8.9 (с, 2Н).
Пример 6.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дипиразин-2-карбоксамид.
Слегка желтоватые игольчатые кристаллы, выход: 85%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 4.0 (6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 8.5 (д, J=2.5, 2 Н) 8.9 (д, J=2.5, 2 Н), 9.2 (с, 2 Н)
Пример 7.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксиникотинамид).
Белые кристаллы, выход: 84%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н), 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 7.7 (д, J=1.8, 2 Н), 8.4 (д, J=1.9, 2 Н) 8.6 (д, J=1.7, 2 Н).
Пример 8.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]диникотинамид.
Белые кристаллы, выход: 81%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 7.2 (д, J=8.2, 4 Н), 7.4 (д, J=8.2, 4 Н), 7.7 (д, J=7.4, 2 Н), 8.4 (д, J=7.4, 2 Н) 8.6 (д, J=7.5, 2 Н), 9.0 (уш. с, 2 Н)
Пример 9.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(4-метокситиофен-2-карбоксамид).
Белые кристаллы, выход: 88%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 6.5 (уш. с, 2 Н), 6.8 (уш. с, 2 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н), 7.4 (д, J=8.2 4 Н).
Пример 10.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дитиофен-2-карбоксамид.
Белые кристаллы, выход: 76%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н), 7.3 (д, J=7.2 2 Н),7.4 (д, J=8.2 4 Н) 7.5 (м, 2 Н), 7.8 (д, J=7.2, 2 Н).
Пример 11.
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис[4-метокси-3-(1Н-пиразол-1-илметил)бензил]карбоксамид.
Белые кристаллы, выход: 70%.
ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 6.23 с. (2Н), 6.97 д. (2Н, J 5.7 Гц), 7.05 с. (2Н), 7.2 (д, J=8.2, 4 Н), 7.4 (д, J=8.2, 4 Н), 7.5 с. (4Н), 7.62 д. (2Н, J 5.9 Гц).

Claims (21)

1. Соединение, представляющее собой производное 4,4'-бифениламида, обладающее фармакологической активностью, общей формулы 1
Figure 00000001

в которой HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
Figure 00000002
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, С1-С10 алкокси, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, нитрил, ацил, арил;
R3,
Figure 00000032
R4,
Figure 00000033
R5,
Figure 00000034
R6 и
Figure 00000006
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, С1-С10 алкокси;
R2 в совокупности представлено общими формулами (1.1а), (1.2а), (1.3а), (1.4а), (1.5а)
Figure 00000007

Figure 00000008

Figure 00000035

Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

n=1-4,
R7,
Figure 00000013
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси;
Figure 00000014
, R8 и R9 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, нитрил, ацил, арил;
R10 представляет Н, C1-С6 алкил;
Z представляет N, СН;
Е представляет N либо группу общей формулы
Figure 00000016

в которой n=1-3;
R14 представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси, гидроксил.
2. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.1)
Figure 00000017

в которых n=1-4,
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
Figure 00000036
R3,
Figure 00000037
R4,
Figure 00000038
R5,
Figure 00000039
R6,
Figure 00000040
R7,
Figure 00000028
и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
3. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.2)
Figure 00000018

в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
Figure 00000041
R3,
Figure 00000042
R4,
Figure 00000043
R5,
Figure 00000044
R6,
Figure 00000045
R8,
Figure 00000029
и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
4. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.3)
Figure 00000019

в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
Figure 00000023
, R3,
Figure 00000024
, R4,
Figure 00000025
, R5,
Figure 00000026
, R6,
Figure 00000027
и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
5. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.4)
Figure 00000020

в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
Figure 00000023
, R3,
Figure 00000024
, R4,
Figure 00000025
, R5,
Figure 00000026
, R6,
Figure 00000027
и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
6. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.5)
Figure 00000021

в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
Figure 00000023
, R3,
Figure 00000024
, R4,
Figure 00000025
, R5,
Figure 00000026
, R6,
Figure 00000027
и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
7. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.6)
Figure 00000022

в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
Е, Z, R1,
Figure 00000046
R3,
Figure 00000047
R4,
Figure 00000048
R5,
Figure 00000049
R6,
Figure 00000050
R9,
Figure 00000030
и R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.
8. Соединение по п.2, представляющее собой:
N-N'бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1,-диил)]бис(1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксамид).
9. Соединение по п.3, представляющее собой:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дихиноксалин-6-карбоксамид,
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-диметилхиноксалин-6-карбоксамид).
10. Соединение по п.4, представляющее собой:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксипиразин-2-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дипиразин-2-карбоксамид.
11. Соединение по п.5, представляющее собой:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(4-метокситиофен-2-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дитиофен-2-карбоксамид.
12. Соединение по п.6, представляющее собой:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксиникотинамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]диникотинамид.
13. Соединение по п.6, представляющее собой:
N,N'[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис[4-метокси-3-(1Н-пиразол-1-илметил)бензил]карбоксамид.
14. Лекарственное средство для лечения когнитивных нарушений, в том числе нарушений внимания и памяти, различного генеза, содержащее соединение по пп.1-12.
15. Лекарственное средство для лечения расстройств поведения, связанных с когнитивными нарушениями, содержащее соединение по пп.1-12.
16. Лекарственное средство для лечения дефицитарных психических нарушений при функциональных психических расстройствах, содержащее соединение по пп.1-12.
17. Лекарственное средство для лечения синдрома Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), содержащее соединение по пп.1-12.
18. Лекарственное средство для лечения проявлений гиперсомнии и нарколепсии, содержащее соединение по пп.1-12.
19. Лекарственное средство для лечения расстройств настроения, содержащее соединение по пп.1-12.
20. Лекарственное средство для усиления памяти и внимания, а также облегчения обучения у здоровых лиц в период повышенной нагрузки, содержащее соединение по пп.1-12.
21. Лекарственное средство для профилактики вредного влияния на ЦНС в ходе хирургических вмешательств при наркозе или при нейрохирургических вмешательствах, содержащее соединение по пп.1-12.
RU2011113045/15A 2011-04-06 2011-04-06 Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе RU2456266C1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011113045/15A RU2456266C1 (ru) 2011-04-06 2011-04-06 Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе
PCT/RU2012/000238 WO2012138254A2 (ru) 2011-04-06 2012-04-02 Производные 4,4 '-бифенил амидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011113045/15A RU2456266C1 (ru) 2011-04-06 2011-04-06 Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2456266C1 true RU2456266C1 (ru) 2012-07-20

Family

ID=46847377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011113045/15A RU2456266C1 (ru) 2011-04-06 2011-04-06 Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2456266C1 (ru)
WO (1) WO2012138254A2 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2297243C2 (ru) * 2001-09-27 2007-04-20 Алькон, Инк. Ингибиторы киназы-3 гликогенсинтазы (gsk-3) для лечения глаукомы

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200628153A (en) * 2004-10-05 2006-08-16 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
EP1940786B1 (en) * 2005-09-16 2010-08-18 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c
CN105130957A (zh) * 2009-05-29 2015-12-09 拉夸里亚创药株式会社 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物
RU2417082C2 (ru) * 2009-07-14 2011-04-27 Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран) Средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии у пациентов всех возрастных групп на основе n, n'-замещенных 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, фармацевтическая композиция на его основе и способ ее применения

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2297243C2 (ru) * 2001-09-27 2007-04-20 Алькон, Инк. Ингибиторы киназы-3 гликогенсинтазы (gsk-3) для лечения глаукомы

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Luquin MR, Obeso JA, Laguna J, Guillén J, Martínez-Lage JM., The AMPA receptor antagonist NBQX does not alter the motor response induced by selective dopamine agonists in MPTP-treated monkeys., Eur J Pharmacol. 1993, N.235, V.2-3, p.p.297-300. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012138254A3 (ru) 2012-12-13
WO2012138254A2 (ru) 2012-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2333211C1 (ru) N,n`-замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения
US8173644B2 (en) 3-substituted-[1,2,3]-benzotriazinone compound for enhancing glutamatergic synaptic responses
JP5913651B2 (ja) 疼痛および他の疾患の処置のための化合物および方法
JP6402115B2 (ja) 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体
CZ299765B6 (cs) Benzofurazanová sloucenina, její použití a farmaceutická kompozice ji obsahující
CA2828831C (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
RU2456266C1 (ru) Производные 4,4'-бифениламидов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе
RU2480470C2 (ru) Трициклические производные n,n'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающие фармакологической активностью, и лекарственные средства на их основе
US9067940B2 (en) Alicyclic derivatives of N,N'-substituted 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes and medicaments based thereon
RU2810080C1 (ru) Трициклические производные биспидина, способ их получения и применения
KR101197754B1 (ko) 글루타메이트성 시냅스 반응을 향상시키기 위한 ３­치환된­〔１，２，３〕­벤조트리아지논 화합물
JP6751161B2 (ja) フッ素含有トリアゾロピリジン系化合物、その製造方法、医薬組成物及び用途
JP2015166385A (ja) 疼痛および他の障害の処置のための化合物および方法
Gao The development and evaluation of multi-target-directed ligands as cholinergic and amyloid β aggregation inhibitors for Alzheimer's disease
JP2012516845A (ja) グルタミン酸作動性シナプス反応を増強するための二環式アミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20181212

HE4A Change of address of a patent owner

Effective date: 20200313