RU2451517C1 - Композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе дигидрокверцетина, и способ ее получения - Google Patents
Композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе дигидрокверцетина, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2451517C1 RU2451517C1 RU2010138540/15A RU2010138540A RU2451517C1 RU 2451517 C1 RU2451517 C1 RU 2451517C1 RU 2010138540/15 A RU2010138540/15 A RU 2010138540/15A RU 2010138540 A RU2010138540 A RU 2010138540A RU 2451517 C1 RU2451517 C1 RU 2451517C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dihydroquercetin
- magnesium carbonate
- basic magnesium
- composition
- capillary
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к производству биологически активных средств на основе растительного сырья. Композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе дигидрокверцетина, дополнительно содержит основной карбонат магния в соотношении от 4:1 до 1:4 по весу соответственно. Способ получения композиции заключается в том, что смешивают субстанции дигидрокверцетина и основного карбоната магния в соотношении от 4:1 до 1:4 по весу соответственно и далее смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий до образования агломератов измельченных частиц с размерами от 1 до 70 микрон. Композиция на основе дигидрокверцетина и основного карбоната магния, полученная заявленным способом, обладает повышенной растворимостью дигидрокверцетина в водных растворах, увеличивает скорость кровотока в микрососудах, тем самым оказывая капилляротерапевтическое действие. При гидратации полученной композиции происходит ускоренное высвобождение дигидрокверцетина в раствор. 2 н.п. ф-лы, 5 табл., 3 ил.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к производству биологически активных средств на основе растительного сырья.
Известна биологически активная добавка к пище «Капилар» [Свидетельство о государственной регистрации №77.99.23.3.У.2264.3.06 от 05.03.2006], в качестве действующей основы которой используется флавоноид дигидрокверцетин. Недостатком этого препарата является низкая биодоступность дигидрокверцетина из-за его низкой водорастворимости - ~1 г/литр. Вследствие этого эффективность препарата не достигает теоретически возможной, как если бы действующее вещество - дигидрокверцетин - обладал повышенной растворимостью в водных растворах.
Известен способ получения быстрорастворимых композиций лекарственных средств и биологически активных добавок путем механической обработки ударно-истирающими воздействиями смесей биологически активных веществ кислотной природы с карбонатами металлов до образования агломерированных частиц размером 30-300 микрометров. Однако вышеуказанный способ применим только к биологически активным веществам - органическим кислотам - образующим соли со щелочными и щелочноземельными металлами (патент №2288594 от 2006 г.).
Известно получение из водных растворов комплексов дигидрокверцетина с ионами Ca2+, Mg2+ и Cu2+ (Авт. Дисс. на соиск. Кхн, Иоффе И.Д., Нижегородский гос. техн. ун-т 2002 г.). Источниками этих ионов являются водорастворимые соли - сульфаты, хлориды и ацетаты. Комплексы щелочноземельных металлов образуются с длительным - более 2 месяцев индукционным периодом. Комплекс меди образуется быстрее, однако выпадает в осадок, то есть его растворимость ниже растворимости исходного дигидрокверцетина. Все полученные комплексы являются индивидуальными химическими соединениями - производными дигидрокверцетина. При образовании этих соединений изменяется электронная структура молекул, что отражают характерные спектры поглощения в УФ и видимом диапазоне, которые отличаются от аналогичных спектров исходных соединений.
Недостатком известного способа является то, что получают новые вещества с неизвестными фармакологическими характеристиками, которые не могут без специальных испытаний использоваться в составе БАД и лекарственных средств. Кроме того, комплексы на основе ионов меди обладают повышенной токсичностью и полностью неприменимы в составе БАД и лекарственных средств.
Задачей настоящего изобретения является создание сухой пероральной композиции на основе дигидрокверцетина, обладающей повышенной фармакологической (капилляропротективной) активностью.
Технический результат заключается в повышении растворимости субстанции дигидрокверцетина в водной среде и повышении капилляропротективного действия дигидрокверцетина по сравнению с базовой активностью дигидрокверцетина.
Поставленная задача решается тем, что композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе дигидрокверцетина, дополнительно содержит основной карбонат магния в соотношении от 4:1 до 1:4 по весу соответственно, а также способом получения этой композиции, характеризующимся тем, что смешивают субстанции дигидрокверцетина и основного карбоната магния в соотношении от 4:1 до 1:4 по весу соответственно и далее смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий до образования агломератов измельченных частиц с размерами от 1 до 70 микрон.
В основу выбора состава композиции положена обнаруженная зависимость повышения водорастворимости дигидрокверцетина в суспензиях с карбонатами щелочноземельных металлов. Известно, что молекулы дигидрокверцетина обладают слабыми кислотными свойствами. Вместе с тем, соли дигидрокверцетина и щелочных и щелочноземельных металлов в чистом виде не выделены, вероятно, вследствие его малой кислотности.
Тем не менее, обнаружено повышение его растворимости при увеличении pH растворов. В таблице 1 представлены данные по растворимости субстанции дигидрокверцетина в водном растворе в зависимости от pH.
| Таблица 1. | |
| pH | Концентрация, г/л |
| 4,7 | 0,64 |
| 6,8 | 0,95 |
| 7,1 | 1,87 |
| 7,26 | 2,5 |
| 7,43 | 3,16 |
| 7,67 | 5,2 |
| 8,00 | 10,2 |
С другой стороны, известно, что практически нерастворимые в нейтральной воде карбонаты щелочноземельных металлов в водных суспензиях увеличивают ее pH в слабощелочную область.
Из фармакологически применимых карбонатов щелочноземельных металлов - карбонатов кальция и магния - выбран основной карбонат магния (3MgCO3×Mg(OH)2×2H2O или MgCO3×Mg(OH)2×2H2O), как обеспечивающий более значительное повышение pH в водных суспензиях. Таким образом, путем сочетания вышеуказанных факторов достигается результат увеличения растворимости дигидрокверцетина в водной суспензии порошкообразных смесей дигидрокверцетина и основного карбоната магния. Соотношения компонентов дигидрокверцетина и основного карбоната магния выбраны от 4:1 до 1:4 по весу соответственно. При этом увеличение содержания дигидрокверцетина более, чем в представленном соотношении, не позволяет достичь существенного для фармакологического эффекта увеличения растворимости, а снижение его содержания менее, чем в представленном соотношении, приведет к избытку вспомогательного вещества - карбоната магния и, следовательно, к излишней массе единичной дозы лекарственного средства или БАД.
Кроме того, в основу способа получения композиции положено обнаруженное явление агрегации (агломерации) частиц твердых веществ при интенсивной механической обработке ударно-истирающими воздействиями, например, в шаровых мельницах. При этом, если обрабатывается смесь различных порошкообразных веществ, то сначала происходит измельчение исходных частиц, а затем их агрегация с образованием агломератов композитного состава. Таким образом, можно получать твердую дисперсную систему веществ потенциальных реагентов, подготовленных к ускоренному взаимодействию под влиянием внешних воздействий, в частности при гидратации. В настоящем изобретении использовано это явление агрегации для получения композиции дигидрокверцетина и основного карбоната магния. Для этого смеси этих веществ подвергаются механической обработке ударно-истирающими воздействиями в мельницах, где происходит одновременное смешение, измельчение и агрегация измельченных частиц исходных компонент. Порошки исходных веществ дигидрокверцетина и основного карбоната магния могут иметь размеры частиц от 1 до 100 микрон. На фиг.1 представлена микрофотография порошка субстанции основного карбоната магния. На фиг.2 представлена микрофотография порошка субстанции дигидрокверцетина (ДГК).
В результате механической обработки образуется полидисперсный порошок с размерами частиц от ~1 до 70 микрон. На фиг.3 представлена микрофотография механически активированной смеси ДГК и карбоната магния при соотношении 3:2 по весу соответственно.
Большие частицы (10-50 микрон) преимущественно представляют собой композитные агломераты более мелких частиц. За счет образования прочных агломератов частиц получаемый порошок не подвержен расслаиванию на исходные компоненты при хранении, перегрузке, таблетировании. В случае растворения «неагломерированной» смеси порошков реагентов частицы по отдельности диспергируются в воде и происходит медленное (несколько часов) растворение дигидрокверцетина. Процесс механической обработки проводится без добавления воды, в «сухих» условиях. Полученные порошкообразные композиции дигидрокверцетина и основного карбоната магния могут смешиваться с другими веществами целевого назначения и использоваться в дозированном виде - «рассыпок» порошков и гранул, а также таблеток.
Таким образом, согласно приведенному описанию, обнаруженное нами явление повышения растворимости дигидрокверцетина из композиций с основным карбонатом магния, а также образование агломератов частиц этих веществ в условиях интенсивных ударно-истирающих воздействий отвечает критерию новизны.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
1. Исследование растворимости дигидрокверцетина из композиций с основным карбонатом магния.
Смеси дигидрокверцетина от различных производителей с основным карбонатом магния, взятые в соотношениях 1:4, 3:2 и 4:1 по весу соответственно, были подвергнуты обработке ударно-истирающими воздействиями в шаровой валковой мельнице ВМ-1 до получения порошков, состоящих преимущественно из агломерированных частиц. Затем была определена растворимость дигидрокверцетин, для чего 3 г навески исследуемого материала растворяли в 50 см3 дистиллированной воды при +20°C на магнитной мешалке (60-100 об/мин). Аликвоты раствора (по 5 см3) отбирались через 20 мин и 2 часа после начала растворения и немедленно фильтровались. Концентрация ДГК в отобранных аликвотах определялась с помощью ВЭЖХ. Полученные данные показывают, что во всех случаях исследованных твердых дисперсных систем ДГК с использованными вспомогательными веществами, его равновесная концентрация в водном растворе достигается уже за 20 мин перемешивания. В таблице 2 представлены данные по растворимости ДГК в механохимически полученных композициях с карбонатами кальция и магния.
| Таблица 2. | |||||
| № п.п. | Содержание ДГК, вес.% | Содержание основного карбоната магния, вес.% | Соотношение ДГК и основного карбоната магния | Растворимость ДГК, г/л | Увеличение растворимости ДГК, p |
| 2 | 60,0* | 40,0 | 3:2 | 13,00 | 17,3 |
| 3 | 60,0** | 40,0 | 3:2 | 24,30 | 32,4 |
| 4 | 60,0*** | 40,0 | 3:2 | 20,00 | 26,7 |
| 5 | 60,0**** | 40,0 | 3:2 | 7,60 | 20,0 |
| 6 | 20,0* | 80,0 | 1:4 | 13,5 | 34,7 |
| 7 | 80,0* | 20,0 | 4:1 | 4,17 | 11,0 |
| * - дигидрокверцетин, производитель №1 ** - дигидрокверцетин, производитель №2 *** - дигидрокверцетин, производитель №3 **** - дигидрокверцетин, производитель №4 |
|||||
Во всех случаях имеет место значительное повышение растворимости ДГК в композициях с основным карбонатом магния по сравнению с растворимостью чистого дигидрокверцетина.
2. Сравнительное исследование гипотензивных свойств образцов дигидрокверцетина с разными весовыми соотношениями компонентов.
Образцы тестировали в концентрации, аналогичной 25 мг для человека, т.е. 0,053 мг/мл в пересчете на содержание дигидрокверцетина. Эксперимент проводили в трех режимах: моновоздействие, лечебный режим (с предварительным нанесением норадореналина в концентрации 10-5 М) и исследование микроциркуляции. Тестированию подвергалась субстанция дигидрокверцетина (содержание ДГК не менее 98% по весу), а также ее композиции с основным карбонатом магния в различных весовых соотношениях (4:1; 3:2 и 1:4), полученные по данному способу.
Результаты исследований приведены в таблицах 3-5. В таблице 3 представлена характеристика по скорости венозного кровотока (параметр Vs) при моновоздействии (в % от начальной точки).
| Таблица 3. | ||||
| Тестируемый состав | 5 мин | 10 мин | 30 мин | 60 мин |
| Физиологический раствор | -3,6±2,2 | 3,2±1,6 | 4,3±1,1 | 2,8±1,6 |
| Дигидрокверцетин (98%) | -2,2±1,5 | -7,6±3,8 | -9,5±1,9 | -6,6±3,8 |
| Дигидрокверцетин: MgCO3 (4:1) | -4,6±3,0 | -1,2±0,6 | 1,3±0,7 | -1,2±0,6 |
| Дигидрокверцетин: MgCO3 (3:2) | 2,4±0,9 | -3,7±1,0 | -1,6±0,6 | 1,3±0,5 |
| Дигидрокверцетин: MgCO3 (1:4) | -1,6±0,6 | 1,1±0,6 | 1,8±1,2 | 3,2±1,8 |
При воздействии физиологического (контрольного) раствора изменение скорости кровотока составило около 3-4% и к концу исследования практически нивелировалось. Представленные данные свидетельствуют о том, что все три образца дигидрокверцетина с MgCO3 незначительно отличались по своему действию на скорость кровотока от контроля (физиологического раствора), тогда как дигидрокверцетин (98%) проявлял гипотензивную активность - снижение скорости венозного кровотока примерно на 7-9%, начиная с 10 минуты исследования.
В таблице 4 представлена характеристика по скорости венозного кровотока (параметр Vs) при лечебном режиме (в % от начальной точки).
| Таблица 4. | ||||
| Тестируемый состав | 5 мин | 10 мин | 30 мин | 60 мин |
| Норадреналин+Физиологический раствор | 42,6±2,3 | 48,5±4,1 | 33,1±4,3 | 18,4±2,9 |
| Норадреналин+Дигидрокверцетин (98%) | 38,6±3,4 | 32,7±2,9 | 22,9±2,4 | 11,8±2,9 |
| Норадреналин+Дигидрокверцетин: MgCO3 (4:1) |
40,7±3,7 | 36,3±3,0 | 18,6±4,0 | 9,7±3,9 |
| Дигидрокверцетин: MgCO3 (3:2) | 38,8±3,4 | 36,8±3,5 | 20,4±3,9 | 10,0±3,6 |
| Норадреналин+Дигидрокверцетин: MgCO3 (1:4) | 39,3±3,7 | 38,9±4,5 | 19,0±3,5 | 13,1±4,5 |
При моделировании условий повышенного артериального давления норадреналином в контроле наблюдалось повышение скорости кровотока в среднем на 40% и максимально достигало 48% на 10 мин исследования. При воздействии всех исследуемых препаратов, содержащих дигидрокверцетин, действие норадреналина снижалось примерно одинаково (в среднем на 10-15%) и проявлялось в интервале 10-30 мин после введения препаратов.
В таблице 5 представлена характеристика по скорости кровотока в микрососудах (параметр Vs), (в % от начальной точки).
| Таблица 5. | ||||
| Тестируемый состав | 5 мин | 10 мин | 30 мин | 60 мин |
| Физиологический раствор | -4,1±1,7 | 2,6±1,0 | 4,3±1,7 | 3,3±1,7 |
| Дигидрокверцетин (98%) | 3,2±0,9 | 2,5±0,9 | 3,4±1,8 | 5,5±2,6 |
| Дигидрокверцетин: MgCO3 (4:1) | 14,6±3,9 | 14,2±4,1 | 6,6±1,7 | 6,4±2,1 |
| Дигидрокверцетин: MgCO3 (3:2) | 15,6±2,9 | 13,2±3,4 | 12,8±3,7 | 8,4±3,2 |
| Дигидрокверцетин: MgCO3 (1:4) | -4,4±2,7 | 2,4±1,0 | 2,6±1,0 | -4,1±2,5 |
В таблице 5 представлены данные, полученные при изучении воздействия образцов дигидрокверцетина на микроциркуляцию крови. Контрольный (физиологический) раствор, как и в таблице 1, незначительно изменял ток крови в микрососудах. Усиление микроциркуляции на 12-17% в первые 10 мин наблюдалось при воздействии, когда соотношение дигидрокверцетин: MgCO3 составляло 4:1 и 3:2, после чего скорость кровотока возвращалась к норме. Образец, в котором дигидрокверцетина 98%, и образец, в котором соотношение дигидрокверцетин: MgCO3 составляло 1:4, значительного изменения скорости кровотока не вызывали, но последний на 60 минуте исследования проявлял небольшую гипотензивную активность.
Таким образом, испытания полученной композиции дигидрокверцетина и основного карбоната магния показали улучшенные характеристики растворимости дигидрокверцетина и его фармакологического действия.
Кроме того, при растворении полученных композиций молекулы дигидрокверцетина не подвергаются каким-либо изменениям, что подтверждается хроматографическими анализами ВЭЖХ. С помощью заявленного нами состава и способа получения твердой композиции удается достичь увеличенной водорастворимости дигидрокверцетина немедленно после растворения композиции без его химических изменений, что явным образом отличается от ранее технических решений - комплексов дигидрокверцетина и ионов металлов, которые не улучшают фармакологические свойства.
Claims (2)
1. Композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе дигидрокверцетина, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит основной карбонат магния в соотношении от 4:1 до 1:4 по весу соответственно.
2. Способ получения композиции по п.1, характеризующийся тем, что смешивают субстанции дигидрокверцетина и основного карбоната магния в соотношениии от 4:1 до 1:4 по весу соответственно и далее смесь подвергают механической обработке путем ударно-истирающих воздействий до образования агломератов измельченных частиц с размерами от 1 до 70 мкм.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010138540/15A RU2451517C1 (ru) | 2010-09-20 | 2010-09-20 | Композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе дигидрокверцетина, и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010138540/15A RU2451517C1 (ru) | 2010-09-20 | 2010-09-20 | Композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе дигидрокверцетина, и способ ее получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010138540A RU2010138540A (ru) | 2012-03-27 |
| RU2451517C1 true RU2451517C1 (ru) | 2012-05-27 |
Family
ID=46030505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010138540/15A RU2451517C1 (ru) | 2010-09-20 | 2010-09-20 | Композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе дигидрокверцетина, и способ ее получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2451517C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2644286C1 (ru) * | 2017-02-07 | 2018-02-08 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Средство, улучшающее микроваскуляризацию в ткани головного мозга |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2014841C1 (ru) * | 1992-06-23 | 1994-06-30 | Международная ассоциация фитотерапии и традиционной медицины "Фитосан-интер" | Антиоксидантное, капилляропротекторное, противовоспалительное и антигистаминное средство |
| RU2288594C2 (ru) * | 2005-03-09 | 2006-12-10 | Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХТТМ СО РАН) | Способ получения порошкообразной водорастворимой шипучей композиции (варианты) |
| RU2414230C1 (ru) * | 2009-12-14 | 2011-03-20 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН (НИИ фармакологии СО РАМН) | Средство, обладающее капилляропротекторной активностью |
-
2010
- 2010-09-20 RU RU2010138540/15A patent/RU2451517C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2014841C1 (ru) * | 1992-06-23 | 1994-06-30 | Международная ассоциация фитотерапии и традиционной медицины "Фитосан-интер" | Антиоксидантное, капилляропротекторное, противовоспалительное и антигистаминное средство |
| RU2288594C2 (ru) * | 2005-03-09 | 2006-12-10 | Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХТТМ СО РАН) | Способ получения порошкообразной водорастворимой шипучей композиции (варианты) |
| RU2414230C1 (ru) * | 2009-12-14 | 2011-03-20 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии Сибирского отделения РАМН (НИИ фармакологии СО РАМН) | Средство, обладающее капилляропротекторной активностью |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Иоффе И.Д. Автореф. дисс. на соиск. уч. степ. К.х.н.- 2002, Нижегородский гос. техн. ун-т. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2644286C1 (ru) * | 2017-02-07 | 2018-02-08 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Средство, улучшающее микроваскуляризацию в ткани головного мозга |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010138540A (ru) | 2012-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9624237B2 (en) | Oridonin functionalized selenium nanoparticles and method of preparation thereof | |
| Hsu et al. | Characteristics and antioxidant activities of silymarin nanoparticles | |
| EA016903B1 (ru) | Состав на основе флавонолигнанов и способ его приготовления | |
| US11684572B2 (en) | Methods for producing carboxylate ligand modified ferric iron hydroxide colloids and related compositions and uses | |
| WO2015061521A1 (en) | Effervescent tablet containing high level of aspirin | |
| RU2451517C1 (ru) | Композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе дигидрокверцетина, и способ ее получения | |
| Minzanova et al. | New metal complexes of citrus pectin with magnesium ions: synthesis, properties, and immunomodulatory activity | |
| AU2020260932B2 (en) | Silicon ion complex organized with carboxylic acid, preparation method for silicon ion complex, and product using the same | |
| RU2288594C2 (ru) | Способ получения порошкообразной водорастворимой шипучей композиции (варианты) | |
| Meng et al. | Characterization and pharmacokinetics of coenzyme Q10 nanoparticles prepared by a rapid expansion of supercritical solution process | |
| KR100750727B1 (ko) | 키토산과 ｎ-아세틸-ｌ-시스테인의 혼합 조성물 | |
| WO2022072439A1 (en) | Methods of preparing iron complexes | |
| RU2527042C1 (ru) | Биологически активная добавка к пище для профилактики заболеваний остеопорозом | |
| EP4132506B1 (en) | Carboxylate ligand modified ferric iron hydroxide compositions for use in the treatment or prevention of iron deficiency associated with liver diseases | |
| RU2192259C1 (ru) | Йодсодержащая композиция | |
| TWI516279B (zh) | 預防和改善骨質疏鬆症之含有高可溶性元素及維生素的調配物 | |
| JP5688234B2 (ja) | Ｌ‐アスコルビン酸含有粉の製造方法 | |
| Patil et al. | Application of 22 level factorial design in formulation and evaluation of spherical agglomerates by solvent change method | |
| US20200246297A1 (en) | Liquid pharmaceutical formulations of tetraiodothyronine | |
| RU2522547C1 (ru) | Фармакологическая геропротекторная композиция и способ ее получения | |
| Reddy et al. | SOLUBILITY ENHANCEMENT STUDIES ON THE POORLY SOLUBLE DRUG FEBUXOSTAT | |
| AU2018277095A1 (en) | Sublingual formulation with water-soluble cocrystals of acetylsalicylic acid with citric acid, sodium bicarbonate, and L-theanine for the treatment of acute myocardial infarction | |
| RO131842A2 (ro) | Formulă inovativă, cu eliberare prelungită, cu ascorbat de calciu şi hesperidină |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: SUBSEQUENT PLEDGE Effective date: 20151019 Free format text: PLEDGE Effective date: 20151019 |
|
| QC41 | Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right |
Free format text: SUBSEQUENT PLEDGE FORMERLY AGREED ON 20151019 Effective date: 20160311 Free format text: PLEDGE FORMERLY AGREED ON 20151019 Effective date: 20160311 |