RU2435592C2 - Композиция пролекарства для борьбы с вирусом гепатита с - Google Patents

Композиция пролекарства для борьбы с вирусом гепатита с Download PDF

Info

Publication number
RU2435592C2
RU2435592C2 RU2008128361/15A RU2008128361A RU2435592C2 RU 2435592 C2 RU2435592 C2 RU 2435592C2 RU 2008128361/15 A RU2008128361/15 A RU 2008128361/15A RU 2008128361 A RU2008128361 A RU 2008128361A RU 2435592 C2 RU2435592 C2 RU 2435592C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
poloxamer
solid suspension
composition according
compressed tablet
Prior art date
Application number
RU2008128361/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008128361A (ru
Inventor
Хашим А. АХМЕД (US)
Хашим А. АХМЕД
Томас Вернон АЛФРЕДСОН (US)
Томас Вернон АЛФРЕДСОН
Кондамрай БИРУДАРАЙ (US)
Кондамрай БИРУДАРАЙ
Майкл Томас БРАНДЛ (US)
Майкл Томас БРАНДЛ
Вантани ПХУАПРАДИТ (US)
Вантани Пхуапрадит
Навнит Харговиндас ШАХ (US)
Навнит Харговиндас Шах
Димитрос СТЕФАНИДИС (US)
Димитрос СТЕФАНИДИС
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2008128361A publication Critical patent/RU2008128361A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2435592C2 publication Critical patent/RU2435592C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes

Abstract

Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью против гепатита С, включает твердую суспензию, полученную экструзией расплава гидрохлорида (2R,3S,4R,5R)-5-(4-aмино-2-оксo-2H-пиримидин-1-ил)-2-азидо-3,4-бис-изобутирилокситетрагидрофуран-2-илметилового эфира изомасляной кислоты (I) и блок-сополимера полиэтиленгликоля (ПЭГ)/полипропиленгликоля (ППГ). Предпочтительно блок-сополимер ПЭГ/ППГ представляет собой полоксамер 188. Фармацевтическая композиция обладает улучшенной скоростью растворения и биодоступностью. 3 н. и 11 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новой композиции, содержащей в качестве активного ингредиента 4'-азидоцитидин-2',3',5'-триизобутиратгидрохлорид (I), и к способу получения композиции. Композиция применима для борьбы с вирусом гепатита С (HCV).
Производные нуклеозидов часто являются активными противовирусными средствами (например, воздействуют на ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), HCV, Herpes simplex, ЦМВ (цитомегаловирус)) и противораковыми химиотерапевтическими средствами. К сожалению, их применение часто ограничивается двумя факторами. Во-первых, плохие фармакокинетические характеристики часто ограничивают всасывание нуклеозида в кишечнике и концентрацию производных нуклеозида в клетке, и, во-вторых, не являющиеся оптимальными физические характеристики налагают ограничения на методики приготовления композиций, которые можно было бы использовать для улучшения высвобождения активного ингредиента.
Применение пролекарств (P. Ettmayer et al, J. Med Chem: 2004 47(10):2393-2404; K. Beaumont et al, Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485; H. Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amersterdam 1985; G. M. Pauletti et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256; R.J.Jones and N. Bischofberger, Antiviral Res. 1995 27; 1-15 и С.R.Wagner et al, Med. Res. Rev. 2000 20:417-45) является методикой улучшения всасывания лекарственного средства. Типичные примеры пролекарств включают соединения, которые содержат биологически лабильные защитные группы, присоединенные к функциональному фрагменту активного соединения. Для получения пронуклеотидов использовали алкилирование, ацилирование и другие липофильные модификации гидроксигруппы (гидроксигрупп) сахарного фрагмента. Эти пронуклеотиды могут гидролизоваться или дезалкилироваться in vivo с образованием активного соединения.
К сожалению, многие пролекарства, подходящие по остальным характеристикам, ограниченно растворимы в воде, что затрудняет приготовление композиций. Для преодоления плохой растворимости в воде обычно используют измельчение с получением частиц меньшего размера или, когда это целесообразно, превращение исходного соединения в лучше растворимую в воде соль.
Для приготовления композиций соединений, плохо растворимых в воде, можно использовать твердые дисперсии. Опубликованы обзоры по использованию твердых дисперсных систем для приготовления фармацевтических композиций: (W.L.Chiou and S.Riegelman, J.Pharm. Sci. 1971 60(9):1281-1302; C.Leuner and J.Dressman, Eur. J.Pharm. Biopharm. 2000 50:47-60; А. Т.M.Serajuddin, J.Pharm. Sci. 1999 88(10):1058-1066, A.Forster et al. Pharm. Technol. Eur. 2002 14(10):27; J.Breitenbach Eur. J.Pharm. and Biopharm. 2002:54:107-117; J.Breitenbach and M.Mägerlein Drugs and the Pharmaceutical Sciences 2003 133:245-260 and K.A.Coppens et al, Pharm. Technol. 2006 30(1):62-70). Твердые дисперсные системы включают эвтектические смеси, твердые растворы и суспензии, стеклообразные суспензии и растворы, аморфные осадки в кристаллических носителях. Использование твердых дисперсий является удобной и эффективной методикой получения композиций из плохо растворимых активных ингредиентов. Распад и диспергирование твердых растворов или суспензий приводит к образованию мелких коллоидных частиц активного ингредиента, что способствует всасыванию активного ингредиента (АИ) в желудочно-кишечном (ЖК) тракте.
Твердые дисперсии можно получить экструзией расплава смеси АИ с носителем или путем быстрого выпаривания растворителя из раствора АИ и носителя. В твердые дисперсии включали различные носители, в том числе полиэтиленгликоль (ПЭГ), полиэтиленоксид (ПЭО), поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт (ПВС), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), карбоксиметилэтилцеллюлозу (КМЭЦ), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦФ), полиакрилаты, полиметилакрилаты, мочевину и сахара (например, маннит) (Leuner, см. выше). Хотя существуют различные носители, выбор носителя, являющегося оптимальным для конкретного активного ингредиента, остается сложной задачей.
К первым и наиболее подробно исследованным твердым дисперсным системам относятся гризеофульвин и ПЭГ (W.L.Chiou and S.Riegelman, см. выше). Выпускаются ПЭГ, обладающие молекулярными массами, находящимися в широком диапазоне, и ПЭГ, обладающие молекулярными массами, равными примерно от 2000 до 6000, обладают физическими характеристиками, оптимальными для приготовления твердых дисперсий с гризеофульвином. Гризеофульвин ограниченно растворим в воде и известно, что он плохо всасывается при пероральном введении. Твердые дисперсии гризеофульвина и ПЭГ продаются под торговым названием Gris-ПЭГ®. ПЭГ не являются хорошими поверхностно-активными веществами, и растворение улучшается, если в твердую дисперсию включают эмульгаторы, например, полисорбат 80, полиэтилендодециловый простой эфир (Brij® 35) или додецилсульфат натрия. Увеличение скорости высвобождения при использовании композиций в виде твердых дисперсий в ПЭГ 4000 обнаружено и для других лекарственных средств, включая оксазепам (J.М.Gines et al, Int.J.Pharm. 1996 143:247-253), пироксикам (M.Fernandez et al, Int.J.Pharm. 1993 98:29-35), золдипем (G.Trapani et al, Int.J.Pharm. 1999 184:121-130), кетопрофен (M.V.Margarit and I.C.Rodriguez, Int.J.Pharm. 1994 108:101-107), оксепам (R.Jachowicz et al, Int.J.Pharm. 1993 99:321-325), нифедипин (H.Suzuki et al, Chem. Pharm. Bull 1997-45:1688-1693), фенитоин (R.Jachowicz, Int.J.Pharm. 1987 35:7-12), фенофибрат (M.T.Sheu et al., Int.J.Pharm. 1994 103:137-146), преднизолон (R.Jachowicz, Int.J.Pharm. 1987 35:1-5) и глибурид (G.V.Betageri et al, Int.J.Pharm. 1995 126:155-160).
В WO 97/49384, опубликованной 31 декабря 1997 г., J.McGinity and F. Zhang описали фармацевтические композиции, включающие экструдирующуюся из расплава смесь терапевтического соединения и обладающего большой молекулярной массой поли(этиленоксида) (ПЭО), необязательно содержащую полиэтиленгликоль в качестве пластификатора. ПЭО, применяющийся в настоящем изобретении, обладает молекулярной массой в диапазоне от 1000000 до 10000000. По этой заявке позднее был получен патент US No. 6488963.
В публикации US No. 2004/0253314, опубликованной 16 декабря 2004 г., H.-U. Petereit et al. описали получаемые экструзией из расплава композиции, включающие активный фармацевтический ингредиент и сополимер (мет)акрилата, содержащий от 40 до 75 мас.% полученных радикальной сополимеризацией С1-С4алкиловых эфиров акриловой кислоты или метакриловой кислоты.
В публикации US No. 2005/0048112, опубликованной 3 марта 2005 г., J.Breitenbach et al. описали твердые фармацевтические дозированные формы, включающие твердую дисперсию по меньшей мере одного ингибитора ВИЧ-протеазы, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого растворимого в воде полимера и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, в которой растворимый в воде полимер обладает значением Tg (температура стеклования), равным не ниже примерно 50°С.
В публикации US No. 2005/0044529, опубликованной 21 апреля 2005 г., J.Rosenberg et al. описали твердые фармацевтические дозированные формы, включающие твердую дисперсию по меньшей мере одного ингибитора ВИЧ-протеазы, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого растворимого в воде полимера и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей полученную экструзией из расплава твердую дисперсию гидрохлорида (2R,3C,4R,5К)-5-(4-амино-2-оксо-2H-пиримидин-1-ил)-2-азидо-3,4-бис-изобутирилокситетрагидрофуран-2-илметилового эфира изомасляной кислоты (I; в настоящем изобретении также используется название 4'-азидоцитидин-2',3',5'-триизобутиратгидрохлорид) и блок-сополимера полиэтиленгликоля (ПЭГ)/полипропиленгликоля (ППГ).
Figure 00000001
Настоящее изобретение относится к предназначенной для перорального введения фармацевтической композиции 4'-азидоцитидин-2',3',5'-триизобутиратгидрохлорида, которая включает в пересчете на полную массу композиции, примерно от 250 мг до 500 мг 4'-азидоцитидин-2',3',5'-триизобутиратгидрохлорида (I). Это соединение описано и заявлено в патенте US 6846810, выданном 2 января 2005 г.Методику получения исходного нуклеозида описали Т. С.Connolly et al. в публикации US 20050038240, опубликованной 17 февраля 2005 г.
Установлено, что триацилированный нуклеозид I уменьшает вирусную нагрузку для пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (HCV). Вирус гепатита С является главной причиной заболеваний печени во всем мире (N. Boyer et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112). Для пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, существует опасность развития цирроза печени и последующей гепатоцеллюлярной карциномы, и, следовательно, наличие HCV является основным показанием в трансплантации печени. Хотя соединение I выпускается в кристаллической форме, оно обладает зависящими от рН физико-химическими характеристиками. Кроме того, при воздействии воды соединение легко образует гель и его трудно обрабатывать в виде водных растворов.
Хотя описан ряд соединений, обладающих ограниченной растворимостью в воде, из которых успешно получены дисперсные композиции, каждый АИ обладает специфическими характеристиками, и оптимизация композиции для конкретного АИ остается трудной эмпирической задачей. Для оптимального высвобождения необходимо эффективное диспергирование активного ингредиента. Для использования в расплавах и активный ингредиент, и носитель должны обладать достаточной термической стабильностью. Термическая стабильность органического азида, являющегося АИ, совершенно недостаточна. Кроме того, для химиотерапии вирусных заболеваний часто необходимы большие дозы, чтобы быстро снизить вирусную нагрузку и избежать мутаций, приводящих к устойчивости к лекарственным средствам. Количество активного ингредиента, содержащегося в дозированных формах, необходимое для получения больших концентраций, велико, что приводит к затруднениям, связанным с растворимостью, и ограничивает количество дополнительно применяющихся инертных наполнителей, которые можно было бы использовать при отсутствии таких затруднений.
Одной причиной успешного использования растворов и суспензий аморфных веществ является то, что наличие гидрофильного носителя и лекарственного средства содействует смачиванию активного ингредиента и потенциально увеличивает растворимость АИ в диффузном слое, окружающем частицу (Forster, см. выше). Установлено, что включение эмульгаторов иногда улучшает смачиваемость и растворимость соединений в твердых растворах/суспензиях. Поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и Tween 80, повышают скорость высвобождения напроксена из ПЭГ 4000, 6000 и 20000 (С.Leuner and J.Dressman, см. выше).
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что блок-сополимеры полиэтиленгликоля (ПЭГ)/полипропиленгликоля (ППГ) являются подходящей матрицей для твердых суспензий I и улучшают биологическую доступность по сравнению с другими матрицами. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, являются суспензиями аморфных веществ, в которых блок-сополимер является аморфной фазой, в которой суспендирован кристаллический I. Композицию готовят с блок-сополимером, температура плавления которого ниже, чем у I, и температуру зон нагрева поддерживают в диапазоне между температурами плавления I и сополимера.
Термин "блок-сополимер" при использовании в настоящем изобретении означает сополимер, включающий 2 или большее количество блоков (или сегментов) разных гомополимеров. Термин "сополимер" означает полимер, состоящий из одного мономера. Возможны различные варианты блок-сополимеров, включая простые диблок-сополимеры со структурой А-В и триблок-сополимеры со структурой А-В-А или А-В-С. Полоксамеры (или Lutrol®) являются А-В-А блок-сополимерами, в которых сегмент А является гидрофильным гомополимером полиэтиленгликоля и сегмент В является гидрофобным гомополимером полипропиленгликоля. Полоксамеры продает фирма BASF Corporation. В зависимости от относительной величины блоков сополимер может быть твердым, жидким или пастообразным. LUTROL® является торговым названием полоксамеров. Термины полоксамер и Lutrol в настоящем изобретении используются как взаимозаменяемые. Полоксамер 188 обладает средней молекулярной массой, равной примерно 8600, температурой плавления, равной 52-54°С, и показателем ГЛБ (гидрофильно-липофильного баланса), равным 18-29, и средним размером частиц в диапазоне от 1 до 500 мкм. Полиоксиэтиленовые звенья составляют примерно 81% от молекулярной массы. Полоксамер 188 хорошо растворим в воде. В композиции пролекарства для HCV блок-сополимер ограничивает воздействие влаги, которая приводит к нежелательному образованию геля АИ. Другие твердые носители, которые можно использовать для приготовления твердых дисперсий I, включают витамин Е TPGS (Eastman Kodak), Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 (Gattefosse, NJ), Solutol HS15, полоксамер 407, Lutrol F77, Cremophor RH40 (BASF, NJ), дипальмитат сахарозы и дистеарат сахарозы (Croda, NJ).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей твердую суспензию, полученную экструзией расплава гидрохлорида (2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2H-пиримидин-1-ил)-2-азидо-3,4-бис-изобутирилокситетрагидрофуран-2-илметилового эфира изомасляной кислоты (I) и блок-сополимера ПЭГ/ППГ. В другом варианте осуществления настоящего изобретения твердую суспензию комбинируют по меньшей мере с одним носителем, разбавителем и/или инертным наполнителем.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая является твердой суспензией (I) и полоксамера. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция является твердой суспензией (I) и полоксамера, комбинированной по меньшей мере с одним носителем, разбавителем и/или инертным наполнителем. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к твердой суспензии (I) и полоксамера, содержащейся в прессованной таблетке или капсуле, которая также может содержать дополнительные носители, разбавители и/или инертные наполнители.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей твердую суспензию (I) и полоксамера 188. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей твердую суспензию (I) и полоксамера 188, в которой твердая суспензия содержит 20-40 мас.% полоксамера 188.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к прессованной таблетке, включающей твердую суспензию (I) и полоксамера 188, содержащей микрокристаллическую целлюлозу, маннит, кросповидон, коллоидный диоксид кремния, кукурузный крахмал (или тальк), стеарат магния. Дополнительно прессованная таблетка может необязательно содержать бикарбонат натрия, аргинин или мальтодекстрин и необязательно быть окружена материалом покрытия.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к прессованной таблетке, включающей твердую суспензию (I) и полоксамера 188, в которой твердая суспензия содержит примерно до 540 мг I и от примерно 175 до примерно 260 мг полоксамера 188, от примерно 125 мг до примерно 225 мг микрокристаллической целлюлозы (Avicel® РН 101), от примерно 70 до примерно 125 мг маннита (Parteck™ 200), от примерно 90 мг до примерно 150 мг кросповидона (Polyplasdone® XL), от примерно 10 до примерно 40 мг коллоидного диоксида кремния (Aerosil® 380), от примерно 10 до примерно 40 мг кукурузного крахмала (или талька), от примерно 10 до примерно 25 мг стеарата магния. Таблетка в этом варианте осуществления может необязательно содержать покрытие из Opadry yellow 03К 12429.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к прессованной таблетке, включающей твердую суспензию (I) и полоксамера 188, в которой твердая суспензия содержит примерно до 537 мг I и примерно 230 мг полоксамера 188, примерно 175 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 72 мг маннита, примерно 120 мг кросповидона, примерно 24 мг коллоидного диоксида кремния, примерно 24 мг кукурузного крахмала (или талька) и примерно 18 мг стеарата магния, и прессованная таблетка необязательно содержит покрытие из Opadry yellow 03К 12429.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к прессованной таблетке, включающей твердую суспензию (I) и полоксамера 188, в которой твердая суспензия содержит примерно до 537 мг I и примерно 179 мг полоксамера 188, примерно 175 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 123 мг маннита, примерно 120 мг кросповидона, примерно 24 мг коллоидного диоксида кремния, примерно 24 мг кукурузного крахмала и примерно 18 мг стеарата магния, и прессованная таблетка необязательно содержит покрытие из Opadry yellow 03К 12429.
Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции, включающей твердую суспензию I, полоксамера и пластификатора. В этом варианте осуществления пластификатор улучшает эластичность, обрабатываемость или растяжимость экструдата. Кроме того, пластификатор может снизить вязкость расплава и снизить модуль упругости продукта. Пластификаторы обычно снижают температуру стеклования или температуру размягчения блок-сополимера с целью снижения температуры обработки, момента вращения экструдера и давления в экструдере по время экструдирования. Пластификаторы обычно также снижают вязкость расплавленного экструдата. Примеры пластификаторов, которые можно использовать в контексте настоящего изобретения, включают: триацетин, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, обладающий молекулярной массой, равной от примерно 200 до примерно 1000 (например, ПЭГ 4600), дибутилфталат, дибутилсебацат, триэтилцитрат, растительные и минеральные масла, глицериды С6-С18 жирных кислот, например, Tween 80 и т.п.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения твердой суспензии I и блок-сополимера ПЭГ/ППГ, включающему стадии: (i)смешивания твердых веществ в смесителе; (ii) введения полученной смеси твердых веществ в зону нагрева экструдера для расплава, в которой температура зоны нагрева находится в диапазоне выше температуры плавления указанного блок-сополимера и ниже температуры плавления I; (iii) экструдирования полученного расплава и (iv) размола твердой суспензии с получением частиц размером от примерно 20 до примерно 2000 мкм. В другом варианте осуществления настоящего изобретения частицы размалывают до размера, составляющего от примерно 100 до примерно 600 мкм.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей твердую суспензию I и полоксамера 188, в которой твердая суспензия содержит от примерно 55 до примерно 70% I (мас./мас), от примерно 5 до примерно 12% маннита, от примерно 13 до примерно 16% микрокристаллической целлюлозы, от примерно 8 до примерно 12% кросповидона, от примерно 1 до примерно 3% коллоидного диоксида кремния, от примерно 1 до примерно 3% кукурузного крахмала (или талька) и от примерно 1 до примерно 2% стеарата магния.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения твердую суспензию вместе с носителями, разбавителями и инертными наполнителями включают в прессованную таблетку. Инертные наполнители включают вместе с твердой суспензией для придания необходимых характеристик. Пригодные инертные наполнители, которые обычно включают в композиции прессованных таблеток, включают связующие, поверхностно-активные вещества, разбавители, агенты, улучшающие прессуемость, агенты, обеспечивающие распадаемость, агенты, препятствующие прилипанию, стабилизаторы, антиоксиданты, красители, смачивающие агенты и смазывающие агенты. Носители, разбавители и инертные наполнители, применимость которых подтверждена, хорошо известны в области фармацевтики и описаны в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W.Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Многие ингредиенты можно использовать с разными целями даже в одной композиции, и инертные наполнители и разбавители, включенные в настоящее изобретение, без отклонения от сущности настоящего изобретения можно заменить или изменить.
Таблетки, содержащие твердую суспензию, необязательно содержат покрытие. Мембранное покрытие может дополнительно содержать другие инертные наполнители, образующие покрытие, такие как агенты, придающие непрозрачность, пигменты, красители и т.д. Выбор таких веществ и использующиеся количества проводит определяет специалист в данной области техники.
Термин "инертные наполнители" при использовании в настоящем изобретении означает инертные вещества, которые придают композиции удовлетворительные характеристики, необходимые для обработки и прессования, или придают необходимые физические характеристики готовой таблетке.
Разбавители и инертные ингредиенты прибавляют для увеличения объема, чтобы обеспечить размер, подходящий для прессования. Обычные разбавители включают дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, целлюлозу, каолин, маннит, соединение хлорида натрия с крахмалом и порошкообразный сахар. Разбавители, такие как маннит, лактоза, сорбит, сахароза и инозит, при использовании в достаточных количествах способствуют распаду таблетки и часто используются в жевательных таблетках. Микрокристаллическую целлюлозу (AVICEL®) используют в качестве инертного наполнителя в композициях, предназначенных для прямого прессования.
Связующие прибавляют к порошкам для придания им способности к слипанию, что позволяет сохранить целостность прессованной таблетки. Вещества, обычно использующиеся в качестве связующих, включают крахмал, желатин и сахара, такие как сахарозу, глюкозу, декстрозу, мелассы и лактозу. В некоторых композициях в качестве связующих также используют натуральные и синтетические камеди, включая камедь акации, альгинат натрия, камедь panwar камедь Гхатти, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, этилцеллюлозу.
Смазывающие агенты используют, чтобы исключить прилипание материала таблетки к поверхностям штампов и пуансонов. Обычно использующиеся смазывающие агенты включают тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрированные растительные масла и ПЭГ. Растворимые в воде смазывающие агенты включают бензоат натрия, смеси бензоата натрия и ацетата натрия, хлорид натрия, лейцин и Carbowax 4000.
Агенты, придающие скользкость, включают для улучшения сыпучести порошка, использующегося для изготовления таблетки. Обычным агентом, придающим скользкость, является коллоидный диоксид кремния (AEROSIL®). Тальк может одновременно выступать в качестве смазывающего агента/агента, придающего скользкость.
Агент, обеспечивающий распадаемость, является веществом или смесью веществ, прибавляемой для облегчения разрушения или распада после введения. Распространенными агентами, обеспечивающими распадаемость, являются высушенный и порошкообразный кукурузный крахмал и картофельный крахмал. Они обладают высоким сродством к воде и при увлажнении набухают, что приводит к разрушению таблетки. Группа веществ, известная как особо эффективные агенты, обеспечивающие распадаемость, включает кроскармелозу, сшитую целлюлозу, кросповидон, сшитый полимер и гликолят натриевой соли крахмала, сшитый крахмал. Кросповидон (POLYPLASDONE®) является синтетическим нерастворимым, но быстро набухающим сшитым гомополимером N-винилпирролидона.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение и биологическую оценку соединений, входящих в объем настоящего изобретения. Эти примеры и препараты, которые указаны ниже, приведены для того, чтобы специалисты в данной области техники смогли понять и осуществить настоящее изобретение. Их следует рассматривать не в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения, а просто в качестве его иллюстраций и примеров. Специалист в области фармацевтической химии должен быть знаком с инертными наполнителями, разбавителями и носителями, которые можно использовать взаимозаменяемым образом и эти изменения не отклоняются от сущности настоящего изобретения.
Пример 1
Ниже приведен состав композиции в мас.%.
Ингредиент Содержание (мас./мас.)
4'-азидоцитидин-2',3',5'-триизобутират НСl (I) 44,73%
полоксамер 188 19,18%
микрокристаллическая целлюлоза 14,59%
маннит 6,00%
кросповидон 10,00%
коллоидный диоксид кремния 2,00%
кукурузный крахмал 2,00%
стеарат магния 1,50%
Специалист в данной области техники должен понимать, что количество I можно легко менять для получения таблеток или капсул, содержащих разные дозы АИ, путем замены АИ дополнительным количеством разбавителя и что изменение количества I или твердой дисперсии I не приводит к отклонению от сущности настоящего изобретения.
Активный ингредиент I и полоксамер 188 и необязательно пластификатор смешивают в смесителе. Смешанные твердые вещества подают в двушнековый экструдер Leistritz. Температуры зон нагрева устанавливают равными 45, 65, 65, 65, 65, 70, 75 и 80°С. Колебания температур зон нагрева поддерживаются равными ±5°С. Эти условия обеспечивают плавление полоксамера и инертных наполнителей без плавления I. Двушнековый экструдер работает со скоростью 100±30 оборотов/мин, и скорость потока порошка составляет от 5 до 20 г/мин, предпочтительно от 10 до 15 г/мин. При этих условиях полимер плавится и образует равномерное покрытие активного ингредиента. Экструдат собирают при комнатной температуре (от 15 до 30°С) в контейнеры с двойным полиэтиленовым покрытием. Экструдированное вещество пропускают через мельницу Fitz Mill и размолотое вещество смешивают с AVICEL РН101, маннитом, POLYPLASDONE XL и кукурузным крахмалом (необязательно с тальком вместо кукурузного крахмала). В заключение к перемешанному веществу прибавляют стеарат магния. Размолотые частицы обладают размером от 100 до 2000 мкм. Полученную смесь подают в таблетирующую машину и прессуют в ядра таблеток.
Суспензию для нанесения покрытия можно приготовить путем объединения Opadry и очищенной воды и перемешивания в течение 45 мин до полного диспергирования Opadry. Ядра помещают в перфорированный барабан для нанесения покрытия и нагревают входящим воздухом, температура которого равна 45±5°С, при периодическом перемешивании, пока температура выходящего воздуха не станет равной 40±5°С. Затем температуру входящего воздуха повышают до 60±5°С и на ядра наносят покрытие с помощью непрерывно перемешиваемой суспензии покрытия с использованием воздушной распыляющей системы, настроенной так, чтобы на таблетку наносить 25 мг пленочного покрытия в пересчете на сухое вещество. Таблетки с покрытием сушат путем встряхивания до влажности, равной менее 2%, и затем таблетки охлаждают до комнатной температуры и хранят в герметичном контейнере с двойным полиэтиленовым покрытием.
Пример 2
Готовят композиции следующего состава.
Ингредиент Содержание
Пример 2а Пример 2b
4'-Азидоцитидин-2',3',5'-триизобутират НСl 536,80 мг 536,80 мг
Полоксамер 188 230,11 мг 179,00 мг
AVICEL РН 101 175,09 мг -
AVICEL РН 102 - 175,00 мг
PARTECK 200 72,00 мг 123,20 мг
POLYPLASDONE XL 120,00 мг 120,00 мг
AEROSIL 80 24,00 мг 24,00 мг
Кукурузный крахмал 24,00 мг 24,00 мг
Стеарат магния 18,00 мг 18,00 мг
Масса ядра 1200,0 мг 1200,0 мг
Состав пленочного покрытия    
Opadry Yellow 03К 12429 35,00 мг -
Очищенная вода 183,75 мг -
Масса пленочного покрытия 35,00 мг -
Полная масса таблетки с пленочным покрытием 1235,0 мг -
Особенности, раскрытые в приведенном выше описании или в приведенной ниже формуле изобретения, выраженные в конкретном виде или в виде средств для придания раскрытых функций, или способ, или методика для обеспечения раскрытых результатов, в зависимости от того, что является подходящим, можно по отдельности или в виде любой комбинации таких особенностей применять для осуществления настоящего изобретения в его разных формах.
Выше изобретение подробно описано для иллюстрации и в качестве примера для его пояснения и обеспечения его понимания. Для специалиста в данной области техники должно быть понятно, что в объеме прилагаемой формулы изобретения в него можно внести изменения и модификации. Поэтому следует понимать, что приведенное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Поэтому объем настоящего изобретения следует определять не со ссылкой на приведенное выше описание, а определять со ссылкой на прилагаемую формулу изобретения совместно со всеми эквивалентами этой формулы изобретения.
Все патенты, заявки на патенты и публикации, цитированные в настоящем описании, во всей их полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов в такой же степени, в которой был бы включен каждый отдельный указанный патент, заявка на патенты или публикация.

Claims (14)

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью против гепатита С, включающая твердую суспензию, полученную экструзией расплава гидрохлорида (2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-2-азидо-3,4-бис-изобутирилокситетрагидрофуран-2-илметилового эфира изомасляной кислоты (I) и блок-сополимера полиэтиленгликоля (ПЭГ)/полипропиленгликоля (ППГ).
2. Композиция по п.1, дополнительно включающая по меньшей мере один разбавитель, носитель и/или инертный наполнитель.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанный блок-сополимер ПЭГ/ППГ представляет собой полоксамер.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, дополнительно включающая по меньшей мере один разбавитель, носитель и/или инертный наполнитель.
5. Фармацевтическая композиция по п.3, которая содержится в капсуле или прессованной таблетке и указанная таблетка или указанная капсула необязательно содержит один или более носителей, разбавителей и/или инертных наполнителей.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой указанная твердая суспензия включает соединение I и полоксамер 188.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой указанная твердая суспензия содержит 20-40% (мас./мас.) полоксамера 188.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой твердая суспензия содержится в прессованной таблетке, указанная таблетка необязательно содержит один или большее количество инертных наполнителей, выбранных из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, маннит, кросповидон, коллоидный диоксид кремния, кукурузный крахмал (или тальк), стеарат магния, бикарбонат натрия, аргинин, мальтодекстрин и вещество покрытия.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанная прессованная таблетка включает, мг:
Соединение I примерно 540 Полоксамер 188 от 175 до 260 Микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL PH 101) от 125 до 225 Маннит от 70 до 125 POLYPLASDONE XL от 90 до 150 Коллоидный диоксид кремния (AEROSIL 380) от 10 до 40 Кукурузный крахмал или тальк от 10 до 40 Стеарат магния от 10 до 25

где указанная прессованная таблетка необязательно содержит покрытие из Opadry yellow 03К 12429.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, включающая, мг:
Соединение I 537 Полоксамер 188 230 Микрокристаллическая целлюлоза 175 Маннит 72 POLYPLASDONE XL 120 Коллоидный диоксид кремния 24 Кукурузный крахмал или тальк 24 Стеарат магния 18

где указанная прессованная таблетка необязательно содержит покрытие из Opadry yellow 03К 12429.
11. Фармацевтическая композиция по п.9, включающая, мг:
Соединение I 537 Полоксамер 188 179 Микрокристаллическая целлюлоза 175 Маннит 123 POLYPLASDONE XL 120 Коллоидный диоксид кремния 24 Кукурузный крахмал или тальк 24 Стеарат магния 18

где указанная прессованная таблетка необязательно содержит покрытие из Opadry yellow 03К 12429.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью против гепатита С, включающая твердую суспензию, полученную экструзией расплава гидрохлорида (2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-2-азидо-3,4-бис-изобутирилокси-тетрагидрофуран-2-илметилового эфира изомасляной кислоты (I), полоксамера 188 и пластификатора.
13. Способ получения твердой суспензии гидрохлорида (2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-2-оксо-2Н-пиримидин-1-ил)-2-азидо-3,4-бис-изобутирилокси-тетрагидрофуран-2-илметилового эфира изомасляной кислоты (I) и блок-сополимера ПЭГ/ППГ, включающий стадии:
(i) смешивания твердых веществ в смесителе;
(ii) введения полученной смеси твердых веществ в зону нагрева экструдера для расплава, в которой температура зоны нагрева находится в диапазоне выше температуры плавления указанного блок-сополимера и ниже температуры плавления соединения I;
(iii) экструдирования полученного расплава и,
(iv) размола твердой суспензии с получением частиц размером от примерно 20 до примерно 2000 мкм.
14. Способ по п.13, в котором твердую суспензию размалывают с получением частиц размером от примерно 100 до примерно 600 мкм.
RU2008128361/15A 2005-12-14 2006-12-04 Композиция пролекарства для борьбы с вирусом гепатита с RU2435592C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75014605P 2005-12-14 2005-12-14
US60/750,146 2005-12-14
US83059406P 2006-07-12 2006-07-12
US60/830,594 2006-07-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008128361A RU2008128361A (ru) 2010-01-20
RU2435592C2 true RU2435592C2 (ru) 2011-12-10

Family

ID=37806115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008128361/15A RU2435592C2 (ru) 2005-12-14 2006-12-04 Композиция пролекарства для борьбы с вирусом гепатита с

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7795237B2 (ru)
EP (1) EP1962808B1 (ru)
JP (1) JP5649783B2 (ru)
KR (1) KR20080089344A (ru)
AR (1) AR058313A1 (ru)
AT (1) ATE482690T1 (ru)
AU (1) AU2006326130B2 (ru)
BR (1) BRPI0619890A2 (ru)
CA (1) CA2631498A1 (ru)
CR (1) CR10026A (ru)
DE (1) DE602006017257D1 (ru)
DK (1) DK1962808T3 (ru)
EC (1) ECSP088528A (ru)
IL (1) IL191791A (ru)
MA (1) MA30056B1 (ru)
NO (1) NO20082563L (ru)
PL (1) PL1962808T3 (ru)
PT (1) PT1962808E (ru)
RU (1) RU2435592C2 (ru)
TW (1) TWI382840B (ru)
WO (1) WO2007068615A2 (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005072710A2 (en) * 2004-01-28 2005-08-11 Johns Hopkins University Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers
RU2454220C2 (ru) * 2006-08-16 2012-06-27 Новартис Аг Способ получения твердых дисперсий высококристаллических терапевтических соединений
WO2008030557A2 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Johns Hopkins University Compositions and methods for enhancing transport through mucus
CN101668515B (zh) 2007-03-29 2013-03-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 药物组合物和方法
MA32969B1 (fr) * 2009-01-21 2012-01-02 Hoffmann La Roche Compositions pharmaceutiques presentant de remarquables performances et entrainant une excellente adhesion du patient a son traitement
AR075180A1 (es) * 2009-01-29 2011-03-16 Novartis Ag Formulaciones orales solidas de una pirido-pirimidinona
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
DK2528930T3 (da) * 2010-01-28 2013-11-11 Hoffmann La Roche 4'-azido-nukleosider som anti-hcv-forbindelser
ES2642788T3 (es) 2010-05-10 2017-11-20 Euro-Celtique S.A. Fabricación de gránulos sin principio activo y de comprimidos que comprenden los mismos
NZ603170A (en) 2010-05-10 2015-04-24 Euro Celtique Sa Combination of active loaded granules with additional actives
ES2408343B2 (es) 2010-05-10 2014-07-17 Euro-Celtique, Sa Composiciones farmacéuticas que comprenden hidromorfona y naloxona
EP2635254B1 (en) * 2010-11-05 2019-05-15 The John Hopkins University Compositions and methods relating to reduced mucoadhesion
WO2012062691A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions for treating hcv infections
EP2455068A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-23 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical composition for treating HCV infections
JP5917964B2 (ja) * 2012-03-19 2016-05-18 富士ゼロックス株式会社 錠剤、錠剤の製造方法、錠剤管理装置、錠剤照合装置及びプログラム
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
JP6360039B2 (ja) * 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
EP2844227B1 (en) 2012-05-03 2020-11-18 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
KR102194174B1 (ko) 2013-11-13 2020-12-23 유로-셀티큐 에스.에이. 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509421A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3381479A1 (de) * 2017-03-29 2018-10-03 ARTOSS GmbH Trägerzusammensetzung für knochenersatzmaterialien

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2272536B1 (en) 1996-06-26 2016-05-04 Board of Regents, The University of Texas System Hot-melt extrudable Pharmaceutical formulation
DK0996429T3 (da) * 1997-10-27 2003-05-26 Merck Patent Gmbh Faste opløsninger og faste dispersioner i vand tungtopløselige lægemidler
JP4101661B2 (ja) * 2001-05-03 2008-06-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非晶質メシル酸ネルフィナビルの製薬剤形
DE10208344A1 (de) 2002-02-27 2003-09-04 Roehm Gmbh Schmelzextrusion von Wirkstoffsalzen
TWI332507B (en) * 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US20050044529A1 (en) 2003-08-20 2005-02-24 Microsoft Corporation Task library of task data for a plurality of components on a computer system
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007068615A3 (en) 2007-09-07
TWI382840B (zh) 2013-01-21
RU2008128361A (ru) 2010-01-20
JP5649783B2 (ja) 2015-01-07
IL191791A0 (en) 2008-12-29
DE602006017257D1 (de) 2010-11-11
JP2009519289A (ja) 2009-05-14
AU2006326130B2 (en) 2011-09-22
NO20082563L (no) 2008-07-03
EP1962808B1 (en) 2010-09-29
EP1962808A2 (en) 2008-09-03
KR20080089344A (ko) 2008-10-06
PL1962808T3 (pl) 2011-03-31
US20070202175A1 (en) 2007-08-30
US7795237B2 (en) 2010-09-14
CR10026A (es) 2008-07-29
AU2006326130A1 (en) 2007-06-21
ATE482690T1 (de) 2010-10-15
WO2007068615A2 (en) 2007-06-21
PT1962808E (pt) 2010-10-29
AR058313A1 (es) 2008-01-30
MA30056B1 (fr) 2008-12-01
BRPI0619890A2 (pt) 2011-10-25
CA2631498A1 (en) 2007-06-21
ECSP088528A (es) 2008-07-30
DK1962808T3 (da) 2010-11-08
TW200803873A (en) 2008-01-16
IL191791A (en) 2011-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2435592C2 (ru) Композиция пролекарства для борьбы с вирусом гепатита с
EP2258344B1 (en) Solid pharmaceutical dosage form comprising a ritonavir and lopinavir solid dispersion
US8268349B2 (en) Solid pharmaceutical dosage form
US20110034489A1 (en) Solid dosage forms of hiv protease inhibitors
WO2015030854A1 (en) Solid dispersion formulation of an antiviral compound
US7893037B2 (en) Pharmaceutical composition and process
TWI436765B (zh) 用於治療ｈｃｖ感染之醫藥組合物
ES2350497T3 (es) Formulación de profármacos para el vhc.
MX2008007428A (es) Formulacion de profamarcos para el virus de la hepatitis c

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20131205