BRPI0619890A2 - composição farmacêutica e processo para preparação de uma suspensão sólida - Google Patents

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Dimitrios Stefanidis
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Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA E PROCESSO PARA PREPARAçãO DE UMA SUSPENSãO SóLIDA. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma suspensão sólida preparada por extrusão de fusão a quente do sal cloridrato (I) do éster (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2<sym>-pirimid in-1-il)-2-azido-3 ,4-bis-iso-butirilóxi-tetraidro-furan-2-ilmetilico do ácido isobutírico e um copolímero de bloco polietileno glicol (PEG)/polipropilenoglicol (PPG).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE UMA SUSPENSÃO SÓLIDA".
A presente invenção refere-se a uma nova formulação possuin- do como ingrediente ativo cloridrato (I) de 4'-azidocitidina-2,,3',5,-tri-iso- butirato e um processo para preparação da formulação. A composição é útil na terapia do vírus da hepatite C (HCV).
Os derivados de nucleosídeo freqüentemente são antiviróticos potentes (por exemplo, HIV, HCV, Herpes simplex, CMV) e agentes quimio- terapêuticos anticâncer. Infelizmente, sua utilidade é freqüentemente limita- da por dois fatores. Primeiramente, as fracas propriedades farmacocinéticas freqüentemente limitam a absorção do nucleosídeo a partir do intestino e a concentração intracelular dos derivados de nucleosídeo e, em segundo lu- gar, as propriedades físicas subótimas restringem as opções de formulação que seriam empregadas para melhorar a liberação do ingrediente ativo.
Os pró-medicamentos (P. Ettmayer e outros , J. Med Chem. 200447(10):2393-2404; K. Beaumont e outros, Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485; H. Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derívatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amersterdam 1985; G. M. Pau- Ietti e outros, Adv. Drug Deiiv. Rev. 1997 27:235-256; R. J. Jones and N. Bischofberger, Antivirai Res. 1995 27; 1-15 e C. R. Wagner e outros, Med. Res. Rev. 2000 20:417-45) fornecem uma técnica para aperfeiçoar a absor- ção do medicamento. Exemplos típicos de pró-medicamentos incluem com- postos que possuem grupos de proteção biologicamente instáveis ligados a uma fração funcional do composto ativo. Alquilação, acilação ou outra modi- ficação lipófila do(s) grupo(s) hidróxi na fração do açúcar foi utilizada no pro- jeto dos pró-nucleotídeos. Esses pró-nucleotídeos podem ser hidrolisados ou desalquilados in vivo para gerar o composto ativo.
Infelizmente, muitos outros pró-medicamentos de outra forma ú- teis exibem solubilidade aquosa limitada que representa um desafio de formu- lação significativo. As soluções tradicionais para a fraca solubilidade aquosa icluem micronização para tamanho de partícula menor e, quando pos- sível, conversão de um composto neutro em um sal mais solúvel em água.
As dispersões sólidas fornecem uma abordagem para formula- ção dos compostos com fraca solubilidade aquosa. A utilidade dos sistemas de dispersão sólidos para aplicações em formulações farmacêuticas foi re- vista. (W. L. Chiou e S. Riegelman, J. Pharm. Sei. 1971 60(9): 1281- 1302; C. Leuner e J. Dressman1 Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000 50:47-60; Α. Τ. M. Serajuddin, J. Pharm. Sei. 1999 88( 10): 1058-1066, A. Forster e outros, Pharm. Technol. Eur. 2002 14( 10):27; J. Breitenbach, Eur. J. Pharm. and Biopharm. 2002:54:107-117; J. Breitenbach e M. Mâgerlein, Drugs and the Pharmaceutical Sciences 2003 133:245-260 e K. A. Coppens e outros, Pharm. Technol. 2006 30(l):62-70). Os sistemas de dispersão sólidos inclu- M em misturas eutéticas, soluções e suspensões sólidas, suspensões e solu- ções vítreas, precipitados amorfos e veículos cristalinos. As dispersões sóli- das são uma técnica conveniente e eficaz para formular ingredientes ativos fracamente solúveis. A desintegração e dispersão da solução ou suspensões sólidas fornecem partículas coloidais finas do ingrediente ativo que ajudam na absorção do ingrediente ativo (Al) no trato gastrointestinal (Gl).
As dispersões sólidas podem ser preparadas por extrusão de fusão a quente de uma mistura fundida de Al e veículo ou por evaporação rápida de um solvente de uma solução do Al e um veículo. Vários veículos sólidos foram incorporados às dispersões sólidas incluindo polietileno glicol (PEG), polietilenóxido (PEO), polivinilpirrolidina (PVP), álcool polivinílico (PVA), hidroxipropil metil celulose (HMPC), hidroxipropil celulose (HPC), carboximetiletilcelulose (CMEC), ftalato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCP), poliacrilatos, polimetilacrilatos, uréias e açúcares (por exemplo, manitol) (Leuner, acima). Embora várias opções existam claramente, a iden- tificação de uma molécula veículo com propriedades ótimas para um ingre- diente ativo individual permanece como uma tarefa significativa.
Entre a primeira e as formulações de dispersão sólidas estuda- das mais incessantemente está a griseofulvina e PEG (W. L. Chiou and S. Riegelman, supra). Os PEGs estão disponíveis em uma ampla faixa de pe- sos moleculares e PEGs com pesos moleculares de aproximadamente 2.000 a 6.000 possuem ótimas propriedades físicas para preparação das disper- sões sólidas com griseofulvina. A griseofulvina possui solubilidade aquosa limitada e é notória e fracamente absorvida pela via oral. As dispersões sóli- das de griseofulvina e PEG são comercializadas como Gris-PEG(R). Os PEGs não são bons agentes tensoativos e a incorporação dos emulsionan- tes, por exemplo polisorbato 80, éter polietilenodecílico (Brij(R)35) ou dodecil sulfato de sódio, na dispersão sólida melhorou o processo de dissolução. Um aumento na taxa de liberação pela formulação como uma dispersão só- lida no PEG4000 foi observado para outros medicamentos incluindo oxaze- pam (J. M. Gines e outros, Int. J. Pharm. 1996 143:247-253), piroxicam (M. Fernandez e outros, Int. J. Pharm. 1993 98:29-35), zoldipem (G. Trapani e outros, Int. J. Pharm. 1999 184:121- 130), cetoprofen (Μ. V. Margarit e I. C. Rodriguez, Int. J. Pharm. 1994 108:101-107), oxepam (R. Jachowicz e ou- tros, Int. J. Pharm. 1993 99:321-325), nifedipina (H. Suzuki e outros, Chem. Pharm. Buli. 1997 45:1688-1693), fenitoína (R. Jachowicz, Int. J. Pharm. 1987 35:7-12), fenofibrato (Μ. T. Sheu e outros, Int. J. Pharm. 1994 103:137- 146), prednisolona (R. Jachowicz, Int. J. Pharm. 1987 35:1-5) e gliburida (G. V. Betageri e outros, Int. J. Pharm. 1995 126:155-160).
No WO 97/49384 publicado em 31 de dezembro de 1997, J. McGinity e F. Zhang descrevem formulações farmacêuticas compreendendo uma mistura extrusável fundida a quente de um composto terapêutico e um poli(óxido de etileno) de peso molecular alvo (PEO) contendo opcionalmente polietienoglicol como um plastificante. O PEO utilizado na invenção tinha uma faixa de peso molecular de 1.000.00 a 10.000.000. Esse pedido foi sub- seqüentemente conhecido como Patente US número 6.488.963.
Na Publicação US número 2004/0253314 publicada em 16 de dezembro de 2004, H.-U. Petereit e outros descrevem formulações de extru- são fundidas compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo e um copo- límero de (met)acrilato compreendendo de 40 a 75% em peso de ésteres Cu alquila radicalmente copolimerizados de ácido acrílico ou de ácido metacríli- co.
Na Publicação US número 2005/0048112 publicada em 3 de março de 2005, J. Breitenbach e outros descrevem formas sólidas de dosa- gem farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de pelo menos um inibidor de HIV protease, pelo menos um polímero solúvel em água farma- ceuticamente aceitável e pelo menos um agente tensoativo farmaceutica- mente aceitável, onde o polímero solúvel em água possui uma Tg (tempera- tura de transição vítrea) de pelo menos cerca de 50°C.
Na Publicação US número 2005/0044529 publicada em 21 de abril de 2005, J. Rosenberg e outros descrevem formas sólidas de dosagem farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de pelo menos um inibi- dor de HIV protease, pelo menos um polímero solúvel em água farmaceuti- camente aceitável e pelo menos um agente tensoativo farmaceuticamente 1,1 aceitável.
A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma suspensão sólida preparada por extrusão de fusão a quente do sal de cloridrato (I) 2R, (3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin- 1-il)-2-azido-3,4-bis-iso-butirilóxi-tetraidro-furan-2-ilmetílico do ácido isobutí- rico; também referido aqui como cloridrato (I) de 4'-azidocitidina-2',3',5'-tri- iso-butirato e um copolímero de bloco polietileno glicol (PEG)/polipropileno glicol (PPG).
<formula>formula see original document page 5</formula>
A presente invenção provê uma composição farmacêutica para administração oral, cloridrato de 4'-azidocitidina-2',3',5',-tri-iso-butirato, que compreende, com base no peso total da composição, cerca de 250 mg a 500 mg de cloridrato (I) de 4'-azidocitidina-2',3',5'-tri-iso-butirato. O composto é descrito e reivindicado na Patente US 6.846.810 emitida em 2 de janeiro de 2005. Um processo para preparar o nucleotídeo de origem é descrito por T. C. Connolly e outros na Publicação US número 2005 0038240 publicada em 17 de fevereiro de 2005. Foi verificado que o nucleotídeo triacilado diminui a carga viral dos pacientes infectados com vírus da hepatite C (HCV). O vírus da hepatite C é a causa principal de doença hepática crônica através de todo o mundo (N. Boyer e outros, J. Hepatol. 2000 32:98-112). Os pacientes infectados com HCV correm o risco de desenvolver cirrose do fígado e carcínoma hepa- tocelular subsequente e consequentemente HCV é a indicação maior de transplante do fígado. Embora I esteja disponível na forma cristalina, ele possui propriedades físico-químicas dependentes do pH. Além disso, o com- posto forma, prontamente, um gel quando exposto à água e é difícil de ser processado com soluções aquosas.
Embora algum sucesso na formulação dos compostos com so- Iubilidade em água limitada com formulações sólidas de dispersão tenha si- do reportado, cada Al possui propriedades únicas e otimização da formula- ção para um Al específico permanece um desafio de empenho empírico. A dispersão eficaz no ingrediente ativo é necessária para liberação ótima. As formulações de fusão aquecida requerem que ambos o ingrediente ativo e o veículo exibam estabilidade térmica adequada. A estabilidade térmica da azida orgânica contendo Al foi uma questão significativa. Àdicionalmente, a quimioterapia de doenças viróticas freqüentemente requer altas doses para abaixar rapidamente a carga viral e evitar condições que conduzam às mu- tações resistentes ao medicamento. A quantidade de ingrediente ativo na forma de dosagem necessária para produzir altas concentrações é maior, o que exacerba adicionalmente os problemas de solubilidade e limita a capa- cidade dos excipientes adicionais que podem de outra forma ser usados.
Uma razão do sucesso das soluções e suspensões amorfas é a presença intimista de um veículo hidrófilo e o medicamento promove umec- tação do ingrediente ativo e aumenta potencialmente a solubilidade do Al na camada de difusão que circunda a partícula (Foster, acima). Foi verificado que a incorporação dos emulsionantes aperfeiçoada, algumas vezes, as ca- racterísticas de umectação e solubilidade dos compostos nas solu- ções/suspensões sólidas. Os agentes tensoativos, tais como, Iauril sulfato de sódio e Tween 80 melhoraram as taxas de liberação de naproxen do PEG4.000, 6.000 e 20.000 (C. Leuner e J. Dressman, acima).
Foi verificado, surpreendentemente, que os copolímeros de blo- co de polietileno glicol (PEG)/polipropileno glicol (PPG) fornecem uma matriz desejável para suspensões sólidas de I e biodisponibilidade melhorada com outras matrizes. As composições fornecidas aqui são suspensões amorfas, onde o copolímero de bloco é de fase amorfa onde o cristalino I é suspenso. A composição é preparada de um copolímero de bloco com um ponto e fu- são abaixo daquele de I e mantendo as zonas de aquecimento do extrusor em temperaturas entre o ponto de fusão de I e o copolímero.
O termo "copolímero de bloco" conforme usado aqui se refere a um copolímero compreendido de 2 ou mais blocos (ou segmentos) de ho- 1,1 mopolímeros diferentes. O termo homopolímero se refere a um polímero compreendido de um monômero simples. Muitas variações de copolímeros de bloco são possíveis incluindo polímeros dibloco simples com uma arquite- tura A-B e polímeros tribloco com arquiteturas A-B-A ou A-B-C. Os poloxâ- meros (ou Lutrol®) são copolímeros de bloco A-B-A onde o segmento A é um homopolímero de polietileno glicol hidrófilo e o segmento B é um homopolí- mero de polipropileno glicol hidrófilo. Os poloxâmeros se encontram comer- cialmente disponíveis na BASF Corporation. Dependendo do tamanho relati- vo dos blocos, o copolímero pode ser um sólido, líquido ou pasta. LUTROL® é uma marca registrada dos poloxâmeros. Os termos poloxâmero e Lutrol são usados aqui intercambiavelmente. Poloxâmero 188 possui um peso mo- lecular médio de cerca de 8.6000, ponto de fusão de 52e-54QC e HLB (equilí- brio hidrófilo-lipófilo) de 18-29 e o tamanho de partícula médio variando de 1 mícron a 500 micra. As unidades de polioxietileno representam cerca de 81% do peso molecular. O poloxâmero 188 é prontamente solúvel em água. Na formulação de medicamento para o HCV, o copolímero de bloco limita a exposição à umidade, o que causa gelificação indesejável do Al. Outros veí- culos sólidos que poderiam ser usados para produzir dispersões sólidas de I incluem Vitamina E TPGS (Eastman Kodak), Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 (Gattefosse, NJ), Solutol HS15, poloxâmero 407, Lutrol F77, Cremofor RH40 (BASF, NJ), dipalmitato de sacarose e diestearato de sacarose (Croda, NJ). Em uma concretização da presente invenção é provida uma composição farmacêutica compreendendo uma suspensão sólida preparada por extrusão de fusão a quente de sal cloridrato (I) do éster do ácido iso- butírico (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-d/s- iso- butirilóxi-tetraidro-furan-2-ilmetílico e um copolímero de bloco PEG/PPG. Em outra concretização da presente invenção, a suspensão sólida é combi- nada com pelo menos um veículo, diluente e/ou excipiente.
Ainda em outra concretização da presente invenção é provida uma composição farmacêutica que é uma suspensão sólida de (I) e um po- loxâmero. Ainda em outra concretização da presente invenção, a composi- ção farmacêutica é uma suspensão sólida de (I) e um poloxâmero combina- do com pelo menos um veículo, diluente e/ou excipiente. Ainda em outra concretização da presente invenção, é provida uma suspensão sólida de (I) e um poloxâmero está contido em um comprimido prensado ou uma cápsula que pode também conter veículos, diluentes e/ou excipientes adicionais.
Em outra concretização da presente invenção é provida uma composição farmacêutica contendo uma suspensão sólida de (I) e poloxâ- mero 188. Ainda em outra concretização da presente invenção é provida uma composição farmacêutica contendo uma suspensão sólida de (I) e po- loxâmero 188, onde a suspensão sólida contém 20-40% em peso do polo- xâmero 188.
Em outra concretização da presente invenção é provido um comprimido prensado contendo uma suspensão sólida de (I) e poloxâmero 188 contendo celulose microcristalina, manitol, crosprovidona, dióxido de silício coloidal, amido de milho (ou talco), estearato de magnésio. Além dis- so, o comprimido prensado pode conter opcionalmente bicarbonato de sódio, arginina ou maltodextrina e ser opcionalmente circundado por um material de revestimento.
Ainda em outra concretização da presente invenção é provido um comprimido prensado contendo uma suspensão sólida de (I) e poloxâ- mero 188, onde a suspensão sólida contém até cerca de 540 mg de I e cer- ca de 175 a cerca de 260 mg de poloxâmero 188, cerca de 125 mg a cerca de 225 mg de celulose microcristalina (Avicel(R)PH 101), cerca de 70 a cerca de 125 mg de manitol (Parteck®200), cerca de 90 mg a cerca de 150 mg de crospovidona (Polyplasdone® XL), cerca de 10 a cerca de 40 mg de dióxido de silício coloidal (Aerosil(R)380), cerca de 10 a cerca de 40 mg de amido de milho (ou talco), cerca de 10 a cerca de 25 mg de estearato de magnésio. O comprimido nessa concretização pode ser opcionalmente re- vestido com Opadry amarelo 03K 12429.
Em uma concretização adicional da presente invenção é provido um comprimido prensado contendo uma suspensão sólida de (I) e poloxâ- mero 188 onde a suspensão sólida contém até cerca de 537 mg de I e cerca M de 230 mg de poloxâmero 188, cerca de 175 mg de celulose microcristalina, cerca de 72 mg de manitol, cerca de 120 mg de crospovidona, cerca de 24 mg de dióxido de sílica coloidal, cerca de 24 mg de amido de milho (ou talco) e cerca de 18 mg de estearato de magnésio e o comprimido prensado é op- cionalmente revestido com Opadry amarelo 03K 12429.
Em outra concretização da presente invenção é provido um comprimido prensado contendo uma suspensão sólida de (I) e poloxâmero 188 onde a suspensão sólida contém até cerca de 537 mg de I e cerca de 179 mg de poloxâmero 188, cerca de 175 mg de celulose microcristalina, cerca de 123 mg de manitol, cerca de 120 mg de crospovidona, cerca de 24 mg de dióxido de silício coloidal, cerca de 24 mg de amido de milho e cerca de 18 mg de estearato de magnésio e o comprimido prensado é opcional- mente revestido com Opadry amarelo 03K 12429.
Em outra concretização é provida uma composição farmacêutica contendo uma suspensão sólida de I, poloxâmero e um plastificante. Nessa concretização, o plastificante aumenta a flexibilidade, capacidade de traba- lho ou capacidade de distensão do extrusado. Além disso, um plastificante pode reduzir a viscosidade de fusão e diminuir o módulo elástico do produto. Os plastificantes geralmente abaixam a temperatura de transição vítrea do ponto de amolecimento do copolímero de bloco, a fim de permitir a diminui- ção da temperatura de processamento, menos torque de extrusão e pressão durante o processo de extrusão. Os plastificantes geralmente também abai- xam a viscosidade do extrusado fundido. Exemplos de plastificantes que po- dem ser usados de acordo com a invenção incluem: triacetina, propileno gli- col, polietileno glicol possuindo um peso molecular de cerca de 200 a 1.000 (por exemplo, PEG 4.600), ftalato de dibutila, citrato de dibutil sebacato de trietila, óleos vegetais e minerais, ácidos graxos, glicerídeos de ácido graxo de Ce-18 ácidos graxos, por exemplo, Tween 80 e semelhantes.
Em outra concretização da presente invenção é provido um pro- cesso para preparação de uma suspensão sólida de I e um copolímero de bloco PEG/PPG compreendendo as etapas de: (i) mistura dos sólidos em um misturador; (ii) introdução da mistura de sólidos resultante em uma zona de aquecimento de um extrusor de fusão, onde a temperatura da zona de aquecimento está em uma faixa acima do ponto de fusão do copolímero de bloco e abaixo do ponto de fusão de I: (iii) extrusão da fusão resultante; e (iv) moagem da suspensão sólida a um tamanho de partícula entre cerca de 20 e cerca de 2.000 micra. Em outra concretização da presente invenção, o ta- manho de partícula é moído para entre cerca de 100 a cerca de 600 micra.
Em outra concretização da presente invenção é provida uma composição farmacêutica compreendida de uma suspensão sólida de I e poloxâmero 188 onde a suspensão sólida está entre cerca de 55 e cerca de 70% de I (peso/peso), cerca de 5 a cerca de 12% de manitol, cerca de 13 a cerca de 16% de celulose microcristalina, cerca de 8 a cerca de 12% de crospovidona, cerca de 1 a cerca de 3% de dióxido de silício coloidal, cerca de 1 a cerca de 3% de amido de milho (ou talco) e cerca de 1 a cerca de 2% de estearato de magnésio.
Em uma concretização da presente invenção, a suspensão sóli- da e também os veículos, diluentes e excipientes são incorporados ao com- primido prensado. Os excipientes são incorporados juntamente com a sus- pensão sólida para fornecer as propriedades desejáveis. Excipientes úteis que são geralmente incluídos nas formulações de comprimido prensadas incluem ligantes, agentes tensoativos, diluentes, coadjuvantes de compres- são, desintegrantes, anti-aderentes, estabilizadores, antioxidantes, corantes, agentes umectantes e lubrificantes. Os veículos, diluentes e excipientes que provaram ser úteis são conhecidos na técnica farmacêutica e são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19ã edição, Easton, Pensilvânia. Mui- tos ingredientes podem ser usados para vários fins mesmo dentro da mesma formulação e os excipientes e diluentes incluídos aqui podem ser substituí- dos ou alterados, sem com isso fugir do escopo da invenção.
Os comprimidos contendo a suspensão sólida são opcionalmen- te revestidos. O revestimento com membrana pode conter, adicionalmente, outros excipientes de revestimento, tais como, opacificadores, pigmentos corantes e semelhantes. A escolha de tais materiais e as quantidades a se- 1,1 rem utilizadas são consideradas como estando dentro da técnica.
O termo excipientes conforme usado aqui se refere aos materi- ais inertes que fornecem processamento satisfatório e características de compressão à formulação Ou fornecem características físicas desejadas ao comprimido acabado.
Os diluentes são ingredientes inertes adicionados para ajustar o volume, a fim de produzir um tamanho prático para compressão. Os diluen- tes comuns incluem fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, celulose, caulim, manitol, cloreto de sódio, amido e açúcar em pó. Os diluentes, tais como, manitol, lactose, sorbitol, sacarose e inositol em quantidades suficien- tes auxiliam a desintegração do comprimido e são freqüentemente usados em comprimidos mastigáveis. A celulose microcristalina (AVICEL®) vem sendo usada como um excipiente na fórmula de compressão direta.
Os ligantes são adicionados aos pós para fornecer qualidades coesivas ao pó que permitem que o comprimido mantenha sua integridade. Os materiais geralmente empregados como Iigantes incluem amido, gelatina e açúcares, tais como, sacarose, glicose, dextrose, melaço e lactose. Gomas naturais e sintéticas incluindo acácia, alginato de sódio, goma panwar, goma ghatti, carboximetil celulose, metil celulose, polivinilpirrolidona, etil celulose também vêm sendo usados como Iigantes em algumas formulações.
Os lubrificantes são empregados para prevenir adesão do mate- rial do comprimido à superfície dos corantes e punções. Lubrificantes geral- mente usados incluem talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados e PEG. Os lubrificantes solú- veis em água incluem benzoato de sódio, misturas de benzoato de sódio e acetato de sódio, cloreto de sódio, Ieucina e Carbowax 4.000.
Os deslizantes são incorporados para aperfeiçoar as caracterís- ticas de fluxo do pó do comprimido. O dióxido de silício coloidal (AERO- SIL(R)) é um deslizante comum. O talco pode servir como um lubrifican- te/deslizante combinado.
Um desintegrante é uma substância ou uma mistura de subs- tâncias adicionadas para facilitar o rompimento ou desintegração após ad- ministração. O amido de milho seco e em pó ou amido de batata são desin- tegrantes populares. Eles possuem uma afinidade maior para água e intu- mescem quando umedecidos conduzindo à ruptura do comprimido. Um gru- po de materiais conhecidos como superdesintegrantes inclui croscarmelose, uma celulose reticulada, crospovidona (POLYPLASDONE(R)) é um homopo- límero de N-vinil-pirrolidona reticulado, sintético, insolúvel, porém rapidamen- te intumescível.
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação e avaliação biológica dos compostos dentro do escopo da invenção. Esses exemplos e preparações que se seguem são providos para permitir que os versados na técnica entendam mais claramente e pratiquem a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limitando o escopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e representativos da mesma. O químico farmacêutico versado na técnica terá conhecimento de excipientes, diluentes e veículos que possam ser usados intercambiavelmente e essas variações não fogem do espírito da invenção.
Exemplo 1
A composição que se segue representa uma formulação com base em uma porcentagem com base em peso. <table>table see original document page 13</column></row><table>
Um versado na técnica reconheceria que a quantidade de I pode ser facilmente modificada para produzir comprimidos ou cápsulas de resis- tências diferentes, por substituição de algum Al com diluente adicional e que alterando a quantidade de I ou a dispersão sólida de I não se foge do espíri- to da invenção.
O ingrediente ativo I e o poloxâmero 188 e opcionalmente um plastificante são misturados em um misturador. O sólido combinado é ali- mentado em um extrusor de fuso duplo Leitritz. As zonas de aquecimento são ajustadas para 45, 65, 65, 65, 65, 70, 75 e 80-C. A variação da tempera- tura da zona foi mantida a ± 5°C. Essas combinações são suficientes para fundir o poloxâmero e excipientes sem fusão de I. Os fusos duplos foram operados a 100 ± 30 revoluções por minuto e a taxa de fluxo de pó estava entre 5 e 20 g/min, preferivelmente entre 10 e 15 g/min. Sob essas condi- ções, o polímero se funde e forma um revestimento homogêneo ao redor do ingrediente ativo. O extrusado é coletado à temperatura ambiente (15 a 30°C) em recipientes de polietileno de revestimento duplo. O material extru- sado é passado através de um moinho Fitz e o material moído foi combinado com AVICEL PH101, manitol, POLYPLASDONE XL e amido de milho (op- cionalmente com talco no lugar do amido de milho). Finalmente, o estearato de magnésio é adicionado ao material combinado. O tamanho da partícula moída para um tamanho de partícula está entre 100 e 2.000 micra. A mistura resultante é alimentada a uma máquina de formação de comprimido e com- primida em núcleos.
Uma suspensão de revestimento pode ser preparada por com- binação de Opadry e água purificada e mistura por 45 minutos, até o Opadry estar completamente disperso. Os núcleos são colocados dentro de um re- vestimento perfurado e aquecidos com entrada de ar de 45 ± 5°C com agita- ção intermitente, até o ar de exaustão alcançar 40 ± 5°C. Após isso, a tem- peratura de entrada é aumentada para 60 ± 5°C e os núcleos revestidos com uma suspensão de revestimento agitada continuamente usando um sistema de aspersão de ar calibrado para aplicar 25 mg de revestimento em película em uma base seca por comprimido. Os comprimidos revestidos são secos aos empurrões até o teor de umidade ser inferior a 2%, após o que os com- primidos são resfriados para temperatura ambiente e armazenados em um recipiente revestido com polietileno duplo.
Exemplo 2
As composições que se seguem foram preparadas:
<table>table see original document page 14</column></row><table>
Os aspectos descritos aqui na descrição precedente, ou nas rei- vindicações que se seguem, expressos em suas formas específicas ou em termos de um meio para realizar a função descrita, ou um método ou pro- cesso para obtenção do resultado descrito, conforme apropriado, podem separadamente ou em qualquer combinação de tais aspectos, ser utilizados para realizar a invenção nas diversas formas da mesma.
A invenção precedente foi descrita em alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo, para fins de clareza e entendimento. Será óbvio ao versado na técnica que as alterações e modificações possam ser praticadas dentro do escopo das reivindicações apensas. Portanto, deve ser entendido que a descrição acima se destina a ser ilustrativa e não restritiva. O escopo da invenção seria, portanto, determinado não com referência à descrição acima, porém ao invés disso seria determinado com referência às reivindica- ções apensas que se seguem, juntamente com o escopo pleno dos equiva- lentes aos quais as reivindicações se referem.
Todas patentes, pedidos de patente e publicações citados nesse pedido são incorporados como referência em suá totalidade, para todos os fins, como se cada patente, pedido de patente ou publicação individual tives- se sido indicada individualmente.

Claims (14)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma suspensão sólida preparada por extrusão de fusão a quen- te do sal de cloridrato (I) do éster isobutírico (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2- oxo-2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-ò/sw'so-butm^ do ácido isobutírico e um copolímero de bloco polietileno glicol (PEG)/polipropileno glicol (PPG).
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um diluente, veículo e/ou excipiente.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito copolímero de bloco PEG/PPG é um poloxâmero.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um diluente, veículo e/ou excipiente.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que está contida em uma cápsula ou um compri- mido prensado e o comprimido ou cápsula contém, opcionalmente, um ou mais veículo, diluente e/ou excipiente.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a dita suspensão sólida compreende I e polo- xâmero 188.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a suspensão sólida se constitui em 20-40% (peso/peso) do poloxâmero 188.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a suspensão sólida está contida em um com- primido prensado, o comprimido adicional e opcionalmente compreendendo um ou mais excipientes, selecionados do grupo consistindo em celulose mi- crocristalina, manitol, crosprovidona, dióxido de silício coloidal, amido de mi- lho (ou talco), estearato de magnésio, bicarbonato de sódio, arginina, malto dextrina e material de revestimento.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o comprimido prensado compreende: <table>table see original document page 17</column></row><table> em que o comprimido prensado é opcionalmente revestido com Opadry a- mareio 03K 12429.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que compreende: <table>table see original document page 17</column></row><table> em que o comprimido prensado é opcionalmente revestido com Opadry a- marelo 03K 12429.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que compreende: <table>table see original document page 17</column></row><table> <table>table see original document page 18</column></row><table> em que o comprimido prensado é opcionalmente revestido com Opadry a- marelo 03K 12429.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma suspensão sólida preparada por extrusão de fusão a quen- te de I, um poloxâmero 188 e um plastificante.
13. Processo para preparação de uma suspensão sólida de I e um copolímero e bloco PEG/PPG, caracterizado pelo fato de que compreen- de as etapas: (i) mistura dos sólidos em um misturador; (ii) introdução da mistura de sólidos resultante em uma zona de aquecimento de um extrusor de fusão, em que a temperatura da zona de aquecimento está em uma faixa acima do ponto de fusão do copolímero de bloco e abaixo do ponto de fusão de I: (iii) extrusão da fusão resultante; e (iv) moagem da suspensão sólida a um tamanho de partícula entre cerca de 20 e cerca de 2.000 micra.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a suspensão sólida é moída para entre cerca de 100 e cer- ca de 600 micra.
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