RU2434862C2 - С-фенил-1-тиоглюцитолы - Google Patents
С-фенил-1-тиоглюцитолы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2434862C2 RU2434862C2 RU2009102832/04A RU2009102832A RU2434862C2 RU 2434862 C2 RU2434862 C2 RU 2434862C2 RU 2009102832/04 A RU2009102832/04 A RU 2009102832/04A RU 2009102832 A RU2009102832 A RU 2009102832A RU 2434862 C2 RU2434862 C2 RU 2434862C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzyl
- group
- thio
- methylphenyl
- sodium
- Prior art date
Links
- 102100029795 Sodium-dependent glucose transporter 1 Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 101710181093 Sodium-dependent glucose transporter 1 Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 32
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 31
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 108091006299 SLC2A2 Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 139
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- -1 propane-1,2-diyl group Chemical group 0.000 description 96
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 75
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 61
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 56
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 description 37
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 21
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 11
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- OROGUZVNAFJPHA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,4-dimethyl-2H-thiophen-5-one Chemical compound CC1SC(=O)C(C)=C1O OROGUZVNAFJPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000716688 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 1 Proteins 0.000 description 7
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 102000052194 human SLC5A1 Human genes 0.000 description 7
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC=C PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 4
- CDYKUTVFRPGLQO-ZQROTMPRSA-N 5-[(3r,4s,5s,6r)-2-hydroxy-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)thian-2-yl]-2-methyl-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound OC1([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](COCC=2C=CC=CC=2)S1)OCC=1C=CC=CC=1)C=1C=C(C=O)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 CDYKUTVFRPGLQO-ZQROTMPRSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 4
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical group OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIMVNKFNIOWIAK-UHFFFAOYSA-N 1-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-3-prop-2-enylurea Chemical compound OCC(C)(C)NC(=O)NCC=C FIMVNKFNIOWIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWRZCCBZCDDBDJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrC=1C=C(C2OCCO2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 DWRZCCBZCDDBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 3
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 3
- HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N methyl beta-galactoside Natural products COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HOVAGTYPODGVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- UXOPYYOCDNOSMY-UBQULMPMSA-N (3R,4S,5S,6R)-2-(oxan-2-yl)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)thian-2-ol Chemical compound O1C(CCCC1)C1(O)[C@H](OCC2=CC=CC=C2)[C@@H](OCC2=CC=CC=C2)[C@H](OCC2=CC=CC=C2)[C@H](S1)COCC1=CC=CC=C1 UXOPYYOCDNOSMY-UBQULMPMSA-N 0.000 description 2
- KMVNFERLRHGGJT-MRVUIVBXSA-N (3r,4s,5s,6r)-2-[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-4-methyl-2-phenylmethoxyphenyl]-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)thian-2-ol Chemical compound OC1([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](COCC=2C=CC=CC=2)S1)OCC=1C=CC=CC=1)C=1C=C(C2OCCO2)C(C)=CC=1OCC1=CC=CC=C1 KMVNFERLRHGGJT-MRVUIVBXSA-N 0.000 description 2
- FBUFWHOTNSCUMX-BKJHVTENSA-N (3r,4s,5s,6r)-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)thian-2-ol Chemical compound C([C@H]1SC([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)O)OCC1=CC=CC=C1 FBUFWHOTNSCUMX-BKJHVTENSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGIGSWZYZVRDAK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UGIGSWZYZVRDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004277 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000874 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- SRFCAWATPLCLMG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-ethoxy-1-[[4-[(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)methoxy]phenyl]methyl]pyrazol-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CCC(O)=O)C(OCC)=NN1CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SRFCAWATPLCLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZFZJEPHYDDFCT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methyl-n-[4-[2-(3-oxomorpholin-4-yl)ethyl]-1,3-thiazol-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(CCN2C(COCC2)=O)=CS1 WZFZJEPHYDDFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHTJVJXUXPCLDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-4-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1Br VHTJVJXUXPCLDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC([C@@](C[C@@]1O)S[C@](*O)[C@]1O)=C(*)O Chemical compound CC([C@@](C[C@@]1O)S[C@](*O)[C@]1O)=C(*)O 0.000 description 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026148 Free fatty acid receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 101000912510 Homo sapiens Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229940126557 INCB13739 Drugs 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJHGOPITGTTIM-DEOSSOPVSA-N Naveglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1OCCCOC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OKJHGOPITGTTIM-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940127504 Somatostatin Receptor Agonists Drugs 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVKXEAULSSSBJM-QJBNJHTDSA-N [(2R,3S,4S,5R)-3,4,5-triacetyloxy-6-hydroxy-6-(oxan-2-yl)thian-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(CCCC1)C1(O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H](S1)COC(C)=O MVKXEAULSSSBJM-QJBNJHTDSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;chloroform Chemical compound CC#N.ClC(Cl)Cl ZULJYVVAYGFYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002397 cetilistat Drugs 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BDQCDIWFPIDPQU-NDEPHWFRSA-N n-methyl-5-[4-[1-[(1r)-3-oxospiro[2-benzofuran-1,3'-pyrrolidine]-1'-carbonyl]cyclopropyl]phenyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC=C1C1=CC=C(C2(CC2)C(=O)N2C[C@@]3(CC2)C2=CC=CC=C2C(=O)O3)C=C1 BDQCDIWFPIDPQU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 2
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 2
- LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L nickel sulfate Chemical class [Ni+2].[O-]S([O-])(=O)=O LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000363 nickel(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGBZTJWQMWZVNX-UHFFFAOYSA-N palladium;tricyclohexylphosphane Chemical compound [Pd].C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 JGBZTJWQMWZVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 2
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O NHZMQXZHNVQTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- UAOCLDQAQNNEAX-ABMICEGHSA-N remogliflozin etabonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC)O[C@H]1OC1=NN(C(C)C)C(C)=C1CC1=CC=C(OC(C)C)C=C1 UAOCLDQAQNNEAX-ABMICEGHSA-N 0.000 description 2
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 2
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 2
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000230 (1-(((1-(1-oxo-2-N-((phenylmethoxy)carbonyl)-3-phenylpropyl)pyrrolidin-2-yl)carbonyl)amino)-4-methoxybutyl)-1-boronic acid Proteins 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- DMYZJLOWGSRVKP-RTBURBONSA-N (2r,4r)-1-n-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-2-n-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound N1([C@H](C[C@H](C1)O)C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)N1C(COCC1)=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 DMYZJLOWGSRVKP-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- XSNMGLZVFNDDPW-ZWKOTPCHSA-N (2s)-1-[(2r)-2-[3-chloro-5-(difluoromethoxy)phenyl]-2-hydroxyacetyl]-n-[[4-(n'-methoxycarbamimidoyl)phenyl]methyl]azetidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(/N)=N/OC)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](O)C=2C=C(OC(F)F)C=C(Cl)C=2)CC1 XSNMGLZVFNDDPW-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DEWOTLFUKYSXIE-UYAOXDASSA-N (2s)-7-amino-2-[[hydroxy-[(1r)-2-methyl-1-(3-phenylpropanoylamino)propyl]phosphoryl]methyl]heptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@@H](C(O)=O)CP(O)(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 DEWOTLFUKYSXIE-UYAOXDASSA-N 0.000 description 1
- WWFBHTGYUYOFHT-XGCHQFLGSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[5-[hydroxy-[4-(methoxymethoxy)phenyl]methyl]-4-methyl-2-phenylmethoxyphenyl]-3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)thian-2-ol Chemical compound C1=CC(OCOC)=CC=C1C(O)C(C(=C1)C)=CC([C@@]2(O)[C@@H]([C@@H](OCC=3C=CC=CC=3)[C@H](OCC=3C=CC=CC=3)[C@@H](COCC=3C=CC=CC=3)S2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1OCC1=CC=CC=C1 WWFBHTGYUYOFHT-XGCHQFLGSA-N 0.000 description 1
- JSYGLDMGERSRPC-FQUUOJAGSA-N (2s,4s)-4-fluoro-1-[2-[[(1r,3s)-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C1[C@@H](F)C[C@@H](C#N)N1C(=O)CN[C@H]1C[C@@H](CN2N=CN=C2)CC1 JSYGLDMGERSRPC-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- VMDKRSNUUUUARH-MQDBWYGVSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-2-[[(2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[[2-[[(2s)-2-[[2-(4-sulfooxyphenyl)acetyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(methylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC)C(=O)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 VMDKRSNUUUUARH-MQDBWYGVSA-N 0.000 description 1
- BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N (4r)-2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-6-fluorospiro[isoquinoline-4,3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'-tetrone Chemical compound C1([C@]2(C(NC(=O)C2)=O)C2=O)=CC(F)=CC=C1C(=O)N2CC1=CC=C(Br)C=C1F BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 125000006557 (C2-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTAPZWXVSZMMDG-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WTAPZWXVSZMMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALRWPWNFIMIXFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-2-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound BrC1=C(C)C(C(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ALRWPWNFIMIXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMAWBDNJPLLIX-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-methyl-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)C)=CC(Br)=C1OCC1=CC=CC=C1 HYMAWBDNJPLLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMXPHBJUGYLXDM-UHFFFAOYSA-N 1-(7-hydroxy-6,6-dimethyl-7,8-dihydropyrano[2,3-f][2,1,3]benzoxadiazol-8-yl)piperidin-2-one Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC3=NON=C3C=C2C1N1CCCCC1=O KMXPHBJUGYLXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDRBSCRINVJXKW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(methoxymethoxy)benzene Chemical compound COCOC1=CC=C(Br)C=C1 BDRBSCRINVJXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTIPTGMVQIIMKL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1Br RTIPTGMVQIIMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMRWDFUZLLQSBN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-(3,5-dichloro-4-quinolin-3-yloxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 NMRWDFUZLLQSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNRQFBVVQUOLP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[[4-(2-chlorophenyl)-2-thiazolyl]amino]-oxomethyl]-1-indolyl]acetic acid Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(CC(=O)O)C=1C(=O)NC(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1Cl ILNRQFBVVQUOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIOBGZDFMKCKGZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropanamide Chemical group CC(C)(N)C(N)=O ZIOBGZDFMKCKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical group OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl JCCBZCMSYUSCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanethioic acid S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]-oxomethyl]amino]phenyl] ester Chemical compound C=1C=CC=C(SC(=O)C(C)C)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDBARDSTXONTFS-MNDUUMEHSA-N 3-[3-[3-methyl-4-[[5-propan-2-yl-3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-1h-pyrazol-4-yl]methyl]phenoxy]propylamino]propanamide Chemical compound C=1C=C(OCCCNCCC(N)=O)C=C(C)C=1CC1=C(C(C)C)NN=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MDBARDSTXONTFS-MNDUUMEHSA-N 0.000 description 1
- JUNGKBUTMUFRGV-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1C(Cl)=O JUNGKBUTMUFRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAMNVCJECQWBLZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C IAMNVCJECQWBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHNIQQUVJOPQC-AQNFWKISSA-N 4-methyl-7-[(2r,3r,4s,5s)-3,4,5-trihydroxythian-2-yl]oxychromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1O[C@@H]1SC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JRHNIQQUVJOPQC-AQNFWKISSA-N 0.000 description 1
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- HMXDWDSNPRNUKI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-N-(1-piperidinyl)-3-pyrazolecarboxamide Chemical compound CCC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Br)C=C1 HMXDWDSNPRNUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIDHPSHTUNZINL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1Br LIDHPSHTUNZINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJSTJPEZBZOJU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-4-phenylmethoxybenzoyl chloride Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1Br LLJSTJPEZBZOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010093583 ART123 Proteins 0.000 description 1
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical class C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940127438 Amylin Agonists Drugs 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028845 BIM 23190 Proteins 0.000 description 1
- 108700001281 BIM 51077 Proteins 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- KUYTZDCFPWDODC-HYWTVENDSA-N CC(OC[C@H]([C@H]1OC(C)=O)SC(CO)C[C@H]1OC(C)=O)=O Chemical compound CC(OC[C@H]([C@H]1OC(C)=O)SC(CO)C[C@H]1OC(C)=O)=O KUYTZDCFPWDODC-HYWTVENDSA-N 0.000 description 1
- TXNWMICHNKMOBR-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C)CCCC1 Chemical compound CC1=C(C)CCCC1 TXNWMICHNKMOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055448 CJC 1131 Proteins 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000201 Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026678 Carboxypeptidase N catalytic chain Human genes 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229940127193 DGAT1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N Ethiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(CC)NC2=C1 VXLCNTLWWUDBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100023374 Forkhead box protein M1 Human genes 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000907578 Homo sapiens Forkhead box protein M1 Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910021617 Indium monochloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029828 Melanin-concentrating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010047068 Melanin-concentrating hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045716 N-aminosulfonyldiphenylalanyl-prolyl-((4-amidinophenyl)methyl)amide Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N Niceritrol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N Nicomol Chemical compound C1CCC(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)C(O)C1(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVHTFOLOVAMTB-UHFFFAOYSA-N O=C(CN1C=CSC1)C1=CC=CC=C1.Br Chemical compound O=C(CN1C=CSC1)C1=CC=CC=C1.Br BIVHTFOLOVAMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 101100516956 Oryza sativa subsp. japonica NPR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLXKHBNJTPICNF-QMCAAQAGSA-N Sergliflozin etabonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CC1=CC=C(OC)C=C1 QLXKHBNJTPICNF-QMCAAQAGSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical class [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- PAOGOXGDGABPSC-SGNDLWITSA-N [(1r)-4-methoxy-1-[[(2s)-1-[(2r)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]butyl]boronic acid Chemical compound COCCC[C@@H](B(O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 PAOGOXGDGABPSC-SGNDLWITSA-N 0.000 description 1
- OSZSMFQZURNRHS-RQICVUQASA-N [(2r,3s,4s,5r)-3,4,5-triacetyloxy-6-hydroxythian-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1SC(O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O OSZSMFQZURNRHS-RQICVUQASA-N 0.000 description 1
- RRHHPXJSGSYSHW-ZURHXDBDSA-A [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].COC[C@H]1O[C@H](O[C@@H]2[C@@H](COC)O[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](COC)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](COC)O[C@@H](O[C@H]5[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O[C@H](O[C@H]6[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]7[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O[C@H](O[C@H]8[C@H](OC)[C@H](OC)[C@H](O[C@@H]9[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O[C@H](OC)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H]9OC)O[C@H]8C([O-])=O)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H]7OS([O-])(=O)=O)O[C@H]6C([O-])=O)[C@H](OC)[C@H]5OC)[C@H](OC)[C@H]4OC)[C@H](OC)[C@H]3OC)[C@H](OC)[C@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]1O[C@@H]1O[C@H](COC)[C@@H](O[C@@H]2O[C@H](COC)[C@@H](O[C@@H]3O[C@H](COC)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]5O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H]7OS([O-])(=O)=O)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H]6OS([O-])(=O)=O)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H]5OS([O-])(=O)=O)[C@H](OC)[C@H]4OC)[C@H](OC)[C@H]3OC)[C@H](OC)[C@H]2OC)[C@H](OC)[C@H]1OC Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].COC[C@H]1O[C@H](O[C@@H]2[C@@H](COC)O[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](COC)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](COC)O[C@@H](O[C@H]5[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O[C@H](O[C@H]6[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]7[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O[C@H](O[C@H]8[C@H](OC)[C@H](OC)[C@H](O[C@@H]9[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O[C@H](OC)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H]9OC)O[C@H]8C([O-])=O)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H]7OS([O-])(=O)=O)O[C@H]6C([O-])=O)[C@H](OC)[C@H]5OC)[C@H](OC)[C@H]4OC)[C@H](OC)[C@H]3OC)[C@H](OC)[C@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]1O[C@@H]1O[C@H](COC)[C@@H](O[C@@H]2O[C@H](COC)[C@@H](O[C@@H]3O[C@H](COC)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]5O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H]7OS([O-])(=O)=O)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H]6OS([O-])(=O)=O)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H]5OS([O-])(=O)=O)[C@H](OC)[C@H]4OC)[C@H](OC)[C@H]3OC)[C@H](OC)[C@H]2OC)[C@H](OC)[C@H]1OC RRHHPXJSGSYSHW-ZURHXDBDSA-A 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQFZWNNSXMOCAL-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CC(=O)OC(C)=O PQFZWNNSXMOCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MKOMESMZHZNBIZ-UHFFFAOYSA-M alagebrium Chemical compound [Cl-].CC1=C(C)SC=[N+]1CC(=O)C1=CC=CC=C1 MKOMESMZHZNBIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 description 1
- 229950010663 balaglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229940090012 bentyl Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- UFGVUHDWEQMLGF-UHFFFAOYSA-L calcium;2-carboxyphenolate;3,7-dimethyl-2-oxopurin-6-olate Chemical compound [Ca+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CN1C(=O)[N-]C(=O)C2=C1N=CN2C UFGVUHDWEQMLGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SLLGVCUQYRMELA-UHFFFAOYSA-N chlorosilicon Chemical compound Cl[Si] SLLGVCUQYRMELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002492 clobenzorex Drugs 0.000 description 1
- LRXXRIXDSAEIOR-ZDUSSCGKSA-N clobenzorex Chemical compound C([C@H](C)NCC=1C(=CC=CC=1)Cl)C1=CC=CC=C1 LRXXRIXDSAEIOR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical group C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018872 dalteparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N darexaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(O)=C1NC(=O)C1=CC=C(N2CCN(C)CCC2)C=C1 IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N desirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 XYWBJDRHGNULKG-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 108010073652 desirudin Proteins 0.000 description 1
- 229960000296 desirudin Drugs 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940029980 drug used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 description 1
- PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N edoxaban tosylate hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N 0.000 description 1
- 229950003102 efonidipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- WAAPEIZFCHNLKK-PELKAZGASA-N fidarestat Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-PELKAZGASA-N 0.000 description 1
- 229950007256 fidarestat Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 1
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- AIWAEWBZDJARBJ-PXUUZXDZSA-N fz7co35x2s Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCN1C(C=CC1=O)=O)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AIWAEWBZDJARBJ-PXUUZXDZSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- FODTZLFLDFKIQH-FSVGXZBPSA-N gamma-Oryzanol (TN) Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)O[C@@H]2C([C@@H]3CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@H]([C@@]5(C)CC[C@@]54C[C@@]53CC2)[C@H](C)CCC=C(C)C)(C)C)=C1 FODTZLFLDFKIQH-FSVGXZBPSA-N 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229940095529 heparin calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M indium(1+);chloride Chemical compound [In]Cl APHGZSBLRQFRCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229950003977 lintitript Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical class C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMHZWMPUWAUPL-NDEPHWFRSA-N methyl (4s)-3-[3-[4-(3-acetamidophenyl)piperidin-1-yl]propylcarbamoyl]-4-(3,4-difluorophenyl)-6-(methoxymethyl)-2-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound N1([C@H](C(=C(NC1=O)COC)C(=O)OC)C=1C=C(F)C(F)=CC=1)C(=O)NCCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 FWMHZWMPUWAUPL-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 229950002259 minalrestat Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005805 monteplase Drugs 0.000 description 1
- 108010075698 monteplase Proteins 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- VYNKVNDKAOGAAQ-RUZDIDTESA-N n-[(1r)-2-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl]-2-oxo-1-phenylethyl]-1h-indole-6-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1N1CCN(C(=O)[C@H](NC(=O)C=2C=C3NC=CC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 VYNKVNDKAOGAAQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950002774 nateplase Drugs 0.000 description 1
- 229950003494 naveglitazar Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 230000032064 neurotrophin production Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000827 niceritrol Drugs 0.000 description 1
- 229950001071 nicomol Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E nonasodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3s,4s,5r,6r)-2-carboxylato-4,5-dimethoxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-disulfonatooxy-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4,5-di Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS([O-])(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS([O-])(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O4)OC)[C@H](O3)C([O-])=O)OC)[C@@H](COS([O-])(=O)=O)O2)OS([O-])(=O)=O)[C@H](C([O-])=O)O1 MVPQUSQUURLQKF-MCPDASDXSA-E 0.000 description 1
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005036 odiparcil Drugs 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 1
- 229950009478 otamixaban Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- JRTYPQGPARWINR-UHFFFAOYSA-N palladium platinum Chemical compound [Pd].[Pt] JRTYPQGPARWINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003603 pamiteplase Drugs 0.000 description 1
- 108010085108 pamiteplase Proteins 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N pent-4-enoic acid Chemical group OC(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZAEQTGTVGUJEFV-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonate;pyridin-1-ium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ZAEQTGTVGUJEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- VPJDULFXCAQHRC-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylurea Chemical group NC(=O)NCC=C VPJDULFXCAQHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTRUQJBVQBUKSQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[1-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=NC=NC2=C1C=NN2C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1F XTRUQJBVQBUKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008151 pyridoxamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011699 pyridoxamine Substances 0.000 description 1
- HNWCOANXZNKMLR-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=NC=C(CO)C(CN)=C1O HNWCOANXZNKMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPGRUONUFDYBG-UHFFFAOYSA-N risarestat Chemical compound C1=C(OCC)C(OCCCCC)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)S1 CRPGRUONUFDYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229950010764 rivoglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229950005789 sarpogrelate Drugs 0.000 description 1
- FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N sarpogrelate Chemical compound COC1=CC=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCC(O)=O)=C1 FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 229940126842 sergliflozin Drugs 0.000 description 1
- HFLCZNNDZKKXCS-OUUBHVDSSA-N sergliflozin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HFLCZNNDZKKXCS-OUUBHVDSSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 229950005481 sipoglitazar Drugs 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- WSRBRQQGWDWSON-UHFFFAOYSA-M sodium;3,7-dimethylpurine-2,6-dione;2-hydroxybenzoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C WSRBRQQGWDWSON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 108010009573 talabostat Proteins 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 description 1
- 229950007151 taspoglutide Drugs 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960005344 tiapride Drugs 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000883 warfarin potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N zenarestat Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006343 zenarestat Drugs 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/04—Carbocyclic radicals
Abstract
Изобретение относится к С-Фенил-1-тиоглюцитолам формулы (I),
[Формула I]
где Х представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу, Y представляет собой C1-6алкиленовую группу или -O-(СН2)n- (где n равен целому числу от 1 до 5), и Z представляет собой -CONHRA или -NHCONHRB (при условии, что когда Z представляет собой -NHCONHRB, n не равен 1), где RA представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2, и RB представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2, или к их фармацевтически приемлемым солям или к их гидратам. Изобретение также относится к ингибитору активности натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), к ингибитору как активности натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), так и активности натрийзависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2), a также к профилактическому или лечебному средству против диабета. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, которые являются ингибитороми активности натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1) и активности натрийзависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2). 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к С-фенил-1-тиоглюцитолам, которые обладают ингибирующим действием на активность натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), участвующего в абсорбции глюкозы и других сахаров в эпителии тонкого кишечника, или, альтернативно, которые обладают не только таким ингибирующим действием на активность SGLT1, но также ингибирующим действием на активность натрийзависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2), участвующего в реабсорбции глюкозы в почках.
Когда люди страдают от диабета, у них уровни глюкозы в крови натощак достигают 126 мг/дл или выше. Даже если уровни глюкозы в крови натощак попадают в нормальный интервал, у некоторых людей обнаруживаются такие высокие уровни глюкозы в крови, возникающие после приема пищи, как 140-200 мг/дл, и им ставят диагноз ухудшенной толерантности к глюкозе (далее в настоящем описании IGT). Считается, что опасность сердечно-сосудистых заболеваний можно уменьшить, задерживая наступление диабета из-за IGT, и получены некоторые данные, подтверждающие такое положение. Например, в работе Da Qing IGT and Diabetes Study, выполненной в Китае в 1997, сообщается, что развитие IGT в диабет типа II, по существу, подавляется питанием и физическими упражнениями (см. непатентный документ 1). Как о случае, когда лекарственное лечение эффективно, сообщается, что ингибитор α-глюкозидазы акарбоза, которая ингибирует гидролазы сахаров, задерживая абсорбцию сахаров из тонкого кишечника, подавляет развитие диабета типа II из IGT, а также существенно подавляет наступление гипертензии (см. непатентный документ 2).
С учетом вышеизложенного, для того чтобы подавить наступления диабета, важно регулировать IGT лечебным питанием, лечебной физкультурой и лекарственным лечением.
Тем не менее, когда люди страдают от диабета, становится необходимым постоянное регулирование у них уровня глюкозы в крови. Диабет в основном лечат лечебным питанием и лечебной физкультурой; однако, когда такими методами не получают достаточного эффекта, следует выбрать лекарственное лечение.
В эпителии тонкого кишечника млекопитающих с высокой частотой экспрессируется натрийзависимый переносчик глюкозы 1 (SGLT1). Известно, что SGLT1 действует в зависимости от натрия и играет роль в активном переносе глюкозы или галактозы в тонком кишечнике. Следовательно, если можно подавить поступление глюкозы из пищи, IGT можно предотвратить или лечить. На основании такой концепции сообщается о производных пиразола, ингибирующих SGLT1 (см. патентные документы 1-6).
Кроме того, в почках с высокой частотой экспрессируется натрийзависимый переносчик глюкозы 2 (SGLT2). Глюкоза, отфильтрованная клубочками, реабсорбируется с помощью SGLT2 (см. непатентный документ 3). Когда ингибитор SGLT2 вводят крысам с диабетом, выведение сахаров в мочу облегчается с индукцией гипогликемического действия. Из таких данных SGLT2-специфический ингибитор рассматривают как целевую молекулу, служащую в качестве нового лекарственного средства против диабета (см. непатентный документ 4). В таких обстоятельствах проведены исследования ингибиторов SGLT2 и предложены различные типы О-арилгликозидных производных (см. патентные документы 7 и 8).
Соответственно, если активности SGLT1 и SGLT2 можно ингибировать одновременно, можно получить новый тип лекарственного средства против диабета, которое обладает не только подавляющим действием на гипергликемию, возникающую после приема пищи, которое приписывают ингибированию SGLT1, но также развивающимся гипогликемическим действием, которое приписывают ингибированию SGLT2.
На настоящее время имеются сообщения о производных С-фенилглюцитола с селективной ингибирующей активностью против SGLT2 (см. патентный документ 9); однако, пока не имеется сообщений о производных С-фенил-1-тиоглюцитола, в существенной мере ингибирующих как SGLT1, так и SGLT2.
Патентный документ 1: международная публикация № WO2002/098893.
Патентный документ 2: международная публикация № WO2004/014932.
Патентный документ 3: международная публикация № WO2004/018491.
Патентный документ 4: международная публикация № WO2004/019958.
Патентный документ 5: международная публикация № WO2005/121161.
Патентный документ 6: международная публикация № WO2004/050122.
Патентный документ 7: европейская публикация № 0850948.
Патентный документ 8: международная публикация № WO2001/068660.
Патентный документ 9: международная публикация № WO2001/027128.
Непатентный документ 1: Pan X.R. et al., Diabets Care, vol.20, p.534, 1997.
Непатентный документ 2: J.-L. Chiasson et al., Lancet, vol.359, p.2072, 2002.
Непатентный документ 3: E.M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol., vol.280, p.F10, 2001.
Непатентный документ 4: G. Toggenburger et al., Biochem. Biophys. Acta, vol.688, p.557, 1982.
Настоящее изобретение относится к С-фенил-1-тиоглюцитолам, которые предупреждают диабет или подавляют гипергликемию, возникающую после приема пищи, при диабете через ингибирование активности SGLT1, что подавляет абсорбцию глюкозы и других сахаров. Настоящее изобретение также относится к С-фенил-1-тиоглюцитолам, которые, как предполагается, служат в качестве профилактических и/или лечебных средств против диабета, которые обладают не только подавляющим действием на абсорбцию глюкозы и других сахаров, но также выводящим действием на сахар в моче через ингибирование активностей как SGLT1, так и SGLT2.
В результате широких и интенсивных усилий, предпринятых для преодоления проблем, указанных выше, авторы настоящего изобретения обнаружили, что С-фенил-1-тиоглюцитолы с определенной боковой цепью на конце агликоновой группы (называемые далее в данном описании «соединениями по настоящему изобретению») обладают превосходным ингибирующим действием на активность SGLT1 или, альтернативно, ингибирующим действием на активность как SGLT1, так и SGLT2. Такое открытие привело к завершению настоящего изобретения.
А именно, настоящее изобретение относится к С-фенил-1-тиоглюцитолу формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или его гидрату,
[Формула I]
где Х представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу,
Y представляет собой С1-6алкиленовую группу или -О-(СН2)n- (где n равен целому числу от 1 до 5), и
Z представляет собой -CONHRA или -NHCONHRB (при условии, что когда Z представляет собой -NHCONHRB, n не равен 1),
где RA представляет собой С1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2, и
RB представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к такому С-фенил-1-тиоглюцитолу или его фармацевтически приемлемой соли или его гидрату, где Y представляет собой С1-6алкиленовую группу, и RB представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, замещенную гидроксильной(ыми) группой(ами).
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору активности натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), который в качестве активного ингредиента содержит указанный выше С-фенил-1-тиоглюцитол или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору как активности натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), так и активности натрийзависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2), который в качестве активного ингредиента содержит указанный выше С-фенил-1-тиоглюцитол или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к профилактическому или лечебному средству против диабета, которое в качестве активного ингредиента содержит указанный выше С-фенил-1-тиоглюцитол или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.
Настоящее изобретение дает возможность получить С-фенил-1-тиоглюцитолы, которые обладают не только таким ингибирующим действием на активность SGLT1, но также и ингибирующим действием на активность SGLT2.
Термины и выражения, используемые в данном описании, имеют значения, указанные ниже.
Термин «С1-6алкильная группа» предназначен для обозначения линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода. Примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу и н-гексильную группу.
Термин «С1-6алкиленовая группа» предназначен для обозначения двухвалентной группы, образованной удалением одного атома водорода от атома углерода С1-6алкильной группы. Примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу, гексаметиленовую группу, пропан-1,2-диильную группу и бутан-1,2-диильную группу.
Выражение «С1-6алкильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2» предназначено для обозначения С1-6алкильной группы, атомы водорода которой заменены 1-3 заместителями, выбранными по меньшей мере из одной гидроксильной группы и -CONH2. Примеры включают гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу, 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу, 1,3-дигидрокси-2-метилпропан-2-ильную группу, 1,3-дигидрокси-2-гидроксиметилпропан-2-ильную группу, карбамоилметильную группу и 2-карбамоилэтильную группу.
Кроме того, термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для обозначения, например, соли с щелочным металлом, с щелочноземельным металлом, аммонием или алкиламмонием, или соли с минеральной кислотой или органической кислотой. Примеры включают натриевую соль, калиевую соль, кальциевую соль, аммониевую соль, соль алюминия, соль триэтиламмония, соли ацетат, пропионат, бутират, формиат, трифторацетат, малеат, тартрат, цитрат, стеарат, сукцинат, этилсукцинат, лактобионат, глюконат, глюкогептат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, лаурилсульфат, малат, аспартат, глутамат, адипат, соль с цистеином, соль с N-ацетилцистеином, соли гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, гидроиодид, никотинат, оксалат, пикрат, тиоцианат, ундеканоат, соль с полиакрилатом и соль с карбоксивиниловым полимером.
Термин «гидрат» предназначен для обозначения фармацевтически приемлемого гидрата любого соединения по настоящему изобретению или его соли. Находясь на воздухе или при перекристаллизации, соединения по настоящему изобретению или их соли могут поглощать влагу и удерживать абсорбированную влагу или образовывать гидраты. Такие гидраты также входят в объем настоящего изобретения.
Так как некоторые соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению имеют хиральные центры, они могут существовать в форме диастереомеров или энантиомеров. Некоторые соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению также могут находиться, например, в виде кето-енольных таутомеров. Более того, некоторые соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению могут находиться в виде геометрических изомеров (Е-форма, Z-форма). Таким образом, соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению включают все вышеуказанные отдельные изомеры и их смеси.
Предпочтительные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению будут приведены ниже.
Предпочтительным вариантом осуществления Х является атом водорода.
Предпочтительным вариантом осуществления Y является С1-6алкиленовая группа, и более предпочтительной является С2-4алкиленовая группа.
Когда Z представляет собой -CONHRA, предпочтительным вариантом осуществления RA является С1-4алкильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2. Подобным образом, когда Z представляет собой -NHCONHRB, предпочтительным вариантом осуществления RB является С1-4алкильная группа, замещенная 1-3 гидроксильными группами, и более предпочтительно, С1-4алкильная группа, замещенная гидроксильной группой.
Теперь ниже с помощью примеров получение соединения (I) по настоящему изобретению будет поясняться более подробно, но, не ограничиваясь проиллюстрированными ниже частными случаями.
Методика получения 1
Соединение (I) по настоящему изобретению, где Х представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, Y представляет собой С2-6алкиленовую группу, и Z представляет собой -CONHRA, можно синтезировать способом, описанным ниже.
На схеме, показанной ниже, Y1 представляет собой простую связь или С1-4алкиленовую группу, R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или С1-4алкильную группу, А представляет собой атом хлора или атом брома, и другие символы имеют значения, указанные выше.
[Формула 2]
(1) Стадия 1 (реакция Хека)
Соединение (II) и олефиновую карбоновую кислоту (III) можно подвергнуть реакции Хека в присутствии палладиевого катализатора, фосфинового лиганда и соответствующего основания, чтобы синтезировать соединение (IV). Примеры палладиевого катализатора, используемого для такой цели, включают ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дибензилиденацетонпалладий, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия, дихлорид бис(трициклогексилфосфин)палладия и палладий на активированном углероде. Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин и трис(2-метилфенил)фосфин. Подобным образом, примеры основания, приемлемого для использования, включают триэтиламин, N-этил-N,N-диизопропиламин, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия и трет-бутоксид калия. Примеры растворителя, приемлемого для использования при взаимодействии, включают ацетонитрил, толуол и тетрагидрофуран. Температура взаимодействия колеблется от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, или вместо этого можно использовать микроволновое излучение.
(2) Стадия 2 (конверсия в амид)
Соединение (IV) можно конденсировать с амином (RANH2) через дегидратацию и получить соединение (V). Примеры растворителя, предпочтительного для использования при таком взаимодействии, включают хлороформ, дихлорметан и N,N-диметилформамид. Примеры конденсирующего агента дегидратации, предпочтительного для такой цели, включают N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид N-этил-N'-3-диметиламинопропилкарбодиимида (WSC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI) и смесь WSC/моногидрат 1-гидроксибензотриазола. Температура взаимодействия в данном случае колеблется от 0°С до 60°С.
(3) Стадия 3 (восстановление и удаление защитной группы)
Соединение (V), полученное выше, можно каталитически гидрировать с использованием катализатора (например, палладия на активированном углероде, гидроксида палладия или платины-палладия на активированном углероде) в атмосфере водорода, добиваясь восстановления олефина и в то же время дебензилирования, причем при этом получают соединение (I) по настоящему изобретению. Из перечисленного выше в качестве катализатора предпочтителен палладий на активированном углероде или гидроксид палладия. Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают метанол, этанол, изопропанол, этилацетат, уксусную кислоту и смеси указанных растворителей. Температура взаимодействия колеблется от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, причем предпочтительна комнатная температура.
Во время дебензилирования также возможно использовать кислоту, такую как BCl3, BCl3.Me2S, BBr3, AlCl3, CF3COOH или TfOH. Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфид и анизол. Из перечисленного выше предпочтительно использовать CF3COOH, TfOH и этандитиол в диметилсульфиде. Температура взаимодействия колеблется желательно от -78°С до 40°С.
Методика получения 2
Соединение (I) по настоящему изобретению, где Х представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, Y представляет собой С2-6алкиленовую группу, и Z представляет собой -NHCONHRB, можно синтезировать способом, описанным ниже.
На схеме, показанной ниже, символы имеют значения, указанные выше.
[Формула 3]
(4) Стадия 4 (реакция Хека)
Соединение (II) и производное алкениленмочевины (VI) можно преобразовать в соединение (VII) реакцией Хека, как показано на схеме 1.
(5) Стадия 5 (восстановление и удаление защитной группы)
Из соединения (VII), полученного выше, можно удалить защитную группу через каталитическое гидрирование или с помощью кислоты Льюиса, как показано на стадии 3, и получить соединение (I) по настоящему изобретению.
Методика получения 3
Соединение (I) по настоящему изобретению, где Х представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, Y представляет собой -О-(СН2)n, и Z представляет собой -CONHRA, можно синтезировать способом, описанным ниже.
На схеме, показанной ниже, R3 представляет собой С1-6алкильную группу, и другие символы имеют значения, указанные выше.
[Формула 4]
(6) Стадия 6 (сочетание)
Арилгалогенид можно обработать металлоорганическим реагентом (например, н-бутиллитием, втор-бутиллитием, трет-бутиллитием) и получить ариллитиевый реагент (IX). К полученному реагенту можно добавить промежуточное соединение (VIII) и получить соединение (Х). Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол. Температура взаимодействия колеблется от -80°С до комнатной температуры, предпочтительно, от -78°С до -25°С. Альтернативно, можно использовать 1 эквивалент металлического магния для получения реактива Гриньяра (IX). Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и диглим.
(7) Стадия 7 (восстановление и удаление защитной группы)
Соединение (Х), полученное выше, и Et3SiH, изо-Pr2SiH, трет-BuMe2SiH или Ph2SiHCl можно подвергнуть взаимодействию в присутствии кислоты Льюиса и получить соединение (XI). Примеры кислоты Льюиса, приемлемой для использования при таком взаимодействии, включают BF3.Et2O, CF3COOH и InCl3. Примеры растворителя включают хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил или смеси указанных растворителей, и предпочтительными являются смешанные растворители с ацетонитрилом, такие как ацетонитрил-хлороформ, ацетонитрил-дихлорметан и т.д. Температура взаимодействия в данном случае колеблется от -60°С до 25°С, предпочтительно, от -30°С до 25°С.
(8) Стадия 8 (алкилирование)
Соединение (XI) и реагент (XII) можно подвергнуть взаимодействию в щелочной среде и получить соединение (XIII). Примеры основания, предпочтительного для использования при таком взаимодействии, включают карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид калия, гидрид натрия, пиридин и триэтиламин. Примеры растворителя включают диоксан, ацетонитрил, толуол, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид. Температура взаимодействия колеблется предпочтительно от 20°С до 100°С.
(9) Стадия 9 (гидролиз и амидирование)
Соединение (XIII) можно преобразовать в соответствующую карбоновую кислоту гидролизом эфирной группы в щелочной среде. Примеры основания, предпочтительного для использования при таком взаимодействии, включают карбонат калия, гидроксид лития, гидроксид натрия и триэтиламин. Примеры растворителя включают метанол, этанол, этилацетат или их смеси с водой. Температура взаимодействия колеблется предпочтительно от 20°С до 100°С.
Карбоновую кислоту, полученную таким образом, можно преобразовать в соединение (XIV) путем конденсации с RANH2, как показано на стадии 2.
(10) Стадия 10 (удаление защитной группы)
Соединение (XIV) можно преобразовать в указанное соединение (I), как показано на стадии 3.
Методика получения 4
Соединение (I) по настоящему изобретению, где Х представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, Y представляет собой -О-(СН2)n, и Z представляет собой -NHCONHRB, можно синтезировать способом, описанным ниже.
На схеме, показанной ниже, Y2 представляет собой С2-5алкиленовую группу, и другие символы имеют значения, указанные выше.
[Формула 5]
(11) Стадия 11 (сочетание)
Исходя из соединения (XV) (которое можно получить согласно международной публикации № WO06/073197) и соединения (XVI), можно повторить аналогичную методику, как показано на стадии 6, и синтезировать соединение (XVII).
(12) Стадия 12 (восстановление и удаление защитной группы)
Соединение (XVII) можно обработать аналогичным способом, как показано на стадии 7, для восстановления гидроксильной группы и удаления защитной группы и синтезировать таким образом соединение (XI). Соединение (XI) также можно синтезировать на стадии 7, показанной выше.
(13) Стадия 13 (реакция замещения)
Соединение (XI) и реагент (XVIII) можно подвергнуть взаимодействию в щелочной среде и получить соединение (XIX). Примеры основания, предпочтительного для использования при таком взаимодействии, включают карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид калия, гидрид натрия, пиридин и триэтиламин. Примеры растворителя включают диоксан, ацетонитрил, толуол, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид. Температура взаимодействия колеблется предпочтительно от 20°С до 100°С.
(14) Стадия 14 (удаление защитной группы фталимида)
Соединение (XIX) и гидразингидрат или метилгидразин можно подвергнуть взаимодействию в соответствующем растворителе и получить амин (ХХ). Примеры растворителя, предпочтительного для такой цели, включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, воду и смеси указанных растворителей. Температура взаимодействия колеблется от комнатной температуры до 100°С, предпочтительно, от комнатной температуры до 60°С.
(15) Стадия 15 (конверсия в мочевину)
Соединение (ХХ) можно обработать реагентом карбонилирования и NH2RB и синтезировать соединение (XXI). Примеры реагента карбонилирования, используемого для такой цели, включают 1,1'-карбонилдиимидазол, п-нитрофенилхлорформиат и трифосген. При данном взаимодействии желательно использовать основание, такое как триэтиламин, пиридин или N-метилморфолин. Примеры растворителя, используемого для такой цели, включают хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид, или, альтернативно, также можно использовать смеси указанных растворителей. Предпочтительными смешанными растворителями являются хлороформ/N,N-диметилформамид, хлороформ/диметилсульфоксид и тетрагидрофуран/N,N-диметилформамид. Температура взаимодействия колеблется от комнатной температуры до 80°С. Когда взаимодействие происходит медленно, можно использовать более высокую температуру.
(16) Стадия 16 (удаление защитной группы)
Защитную группу из соединения (XXI) можно удалить аналогичным способом, как показано на стадии 3, и синтезировать указанное соединение (I).
Методика получения 5
Методика получения промежуточного соединения (II)
Ниже будет проиллюстрировано, как получить промежуточные соединения (II) и (VIII), которые требуются для получения соединения (I) по настоящему изобретению. На приведенной ниже схеме D1 представляет собой Li или MgBr, и другие символы имеют значения, указанные выше.
[Формула 6]
(17) Стадия 17 (сочетание)
Промежуточное соединение (XXII) можно обработать металлорганическим реагентом (например, н-бутиллитием, втор-бутиллитием, трет-бутиллитием) и получить ариллитиевый реагент. К полученному реагенту можно добавить тиолактон (XVI) и получить соединение (XXIII). Примеры растворителя, приемлемого для использования при взаимодействии, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол. Температура взаимодействия колеблется от -80°С до комнатной температуры, предпочтительно, от -78°С до -25°С.
(18) Стадия 18 (кислотный гидролиз)
Ацетальную группу в соединении (XXIII) можно подвергнуть гидролизу с хлористоводородной кислотой, моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты или подобной кислотой и получить соединение (VIII). Примеры растворителя, предпочтительного для такой цели, включают тетрагидрофуран, этанол, метанол, воду или смеси указанных растворителей. Температура взаимодействия колеблется от 4°С до комнатной температуры, причем предпочтительной является комнатная температура. Время взаимодействия будет изменяться в зависимости от температуры реакции, но колеблется от 1 до 24 часов.
(19) Стадия 19 (сочетание)
Производное 4-галогенбромбензола можно обработать 1 эквивалентом н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития или подобного соединения и получить монолитиевое соединение (XXIV). Примеры растворителя, приемлемого для использования при взаимодействии, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол. Температура взаимодействия колеблется от -80°С до комнатной температуры, предпочтительно, от -78°С до -25°С. Время взаимодействия, предпочтительно, колеблется от 5 до 30 минут. Альтернативно, можно использовать 1 эквивалент металлического магния и получить реактив Гриньяра (XXIV). Примеры растворителя, приемлемого для использования при взаимодействии, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и диглим. Затем промежуточное соединение (VIII) можно добавить к соединению (XXIV) и получить соединение (XXV). Температура взаимодействия колеблется от -80°С до комнатной температуры, предпочтительно, от -78°С до -25°С.
(20) Стадия 20 (восстановление гидроксильных групп)
Соединение (XXV), полученное выше, можно подвергнуть взаимодействию в условиях, показанных на стадии 7, и получить указанное соединение (II).
Методика получения 6
Методика получения тиолактона
Соединение (XVI) можно синтезировать, как описано Yuasa H. et al., в J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, page 2763, 1990. Альтернативно, соединение (XVI) можно синтезировать согласно схеме, приведенной ниже.
[Формула 7]
(21) Стадия 21 (защита гидроксильной группы)
Гидроксильную группу в положении 1 соединения (XVIa) (которое можно получить согласно международной публикации № WO04/106352) защищают защитной группой, которая сопротивляется щелочной среде, и которую можно удалить в нейтральной или кислой среде. Например, гидроксильную группу защищают тетрагидропиранильной группой с использованием 3,4-дигидро-2Н-пирана (3,4-DHP) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты или пиридинийтолуолсульфоновой кислоты (PPTS) для синтеза соединения (XVIb). Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, хлороформ, дихлорметан и толуол.
(22) Стадия 22 (удаление защитной группы и введение защитной группы)
Затем удаляют ацетильные группы. Для удаления ацетильных групп можно использовать основание, такое как метоксид натрия, гидроксид натрия, гидроксид лития, карбонат калия, карбонат цезия или триэтиламин, и можно использовать растворитель, такой как метанол, этанол или водный метанол. За удалением ацетильных групп может последовать обработка бензилбромидом или бензилхлоридом с использованием соответствующего основания, с образованием соединения (XVIc). Примеры основания включают триэтиламин, N-этил-N,N-диизопропиламин, пиридин, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия, гидрид натрия, гидрид калия, метоксид натрия и трет-BuOK, причем предпочтительны карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия и гидрид натрия. Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан. Температура реакции колеблется от -20°С до 25°С.
(23) Стадия 23 (удаление защитной группы)
Затем удаляют защитную группу в положении 1 и получают соединение (XVId). Например, соединение (XVIc) можно обработать в метаноле или этаноле моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты или PPTS и удалить защитную группу ТНР.
(24) Стадия 24 (окисление)
На конечной стадии соединение (XVId) можно обработать соответствующим окислителем и получить тиолактон (XVI). Примеры окислителя, предпочтительного для использования при таком взаимодействии, включают смесь диметилсульфоксид-уксусный ангидрид, периодинан Десса-Мартина и IBX. Температура реакции колеблется от 0°С до 40°С.
Соединения по настоящему изобретению ингибируют активность SGLT1, подавляя абсорбцию глюкозы из пищеварительного тракта. Альтернативно, соединения по настоящему изобретению ингибируют активности как SGLT1, так и SGLT2, улучшая IGT не только за счет подавления абсорбции глюкозы, но также выведения сахаров мочи, таким образом предупреждая диабет или оказывая лечебное действие при диабете.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве активных ингредиентов в ингибиторах SGLT1 и SGLT2 или в профилактических или лечебных средствах против диабета, заболеваний, связанных с диабетом, и диабетических осложнений.
Используемый в данном описании термин «диабет» охватывает диабет типа I, диабет типа II и другие типы диабета со специфической этиологией.
Используемый в данном описании термин «заболевания, связанные с диабетом» включает ожирение, гиперинсулинемию, абнормальный углеводный обмен, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперглицеридемию, абнормальный липидный обмен, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, отек, гиперурикемию и подагру.
Используемый в данном описании термин «диабетические осложнения» можно подразделить на острые осложнения и хронические осложнения.
«Острые осложнения» включают гипергликемию (например, кетоацидоз), инфекционные заболевания (например, инфекционные заболевания кожи, мягких тканей, билиарной системы, дыхательной системы и мочевых путей) и т.д.
«Хронические осложнения» включают микроангиопатию (например, нефропатию, ретинопатию), артериосклероз (например, атеросклероз, инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, окклюзию артерии нижних конечностей), невропатию (например, чувствительных нервов, двигательных нервов, автономных нервов), гангрену стоп и т.д.
Основными осложнениями являются диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия и диабетическая невропатия.
С целью усиления их действия или уменьшения дозировки соединения по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с любым лекарственным средством (далее называемым для краткости средством-партнером), которое зависит от другого механизма действия, отличающегося от ингибирования активности SGLT1 или SGLT2, таким как лекарственное средство против диабета, лекарственное средство против диабетических осложнений, противолипидемическое средство, гипотензивное средство, средство против ожирения, диуретик и/или антитромботическое средство. В таком случае не существует ограничения по времени введения соединения по настоящему изобретению и его средства-партнера (средств-партнеров). Их можно вводить в мишень или одновременно или с любым(и) временным(и) интервалом(ами). Соединения по настоящему изобретению и его средство(а)-партнер(ы) можно вводить в виде двух отдельных композиций, содержащих соответствующие активные ингредиенты, или можно вводить в виде единой композиции, содержащей оба активных ингредиента. Дозировку средств-партнеров можно выбирать как соответствующую на основании их клинически используемых доз. Подобным образом соотношение между соединением по настоящему изобретению и его средством-партнером (средствами-партнерами) можно выбрать как соответствующее мишени, в которую его вводят, способу введения, заболеванию или симптому, от которого лечат, комбинации лекарственных средств и т.д. Например, когда мишенью для его введения является человек, средство-партнер (средства-партнеры) можно использовать в количестве 0,01-100 мас.ч. на 1 мас.ч. соединения по настоящему изобретению.
Примеры лекарственных средств против диабета включают инсулиновые препараты (например, препараты с животным инсулином, экстрагированным из поджелудочной железы коровы и свиньи; препараты с инсулином человека, синтезированным методами генной инженерии с использованием клеток E. coli или дрожжей; инсулин-цинк; протамин-инсулин-цинк; фрагменты или производные инсулина (например, INS-1), пероральные препараты инсулина), средства, улучшающие инсулинорезистентность (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно, гидрохлорид), розиглитазон или его соль (предпочтительно, малеат), ривоглитазон (CS-011) (R-119702), сипоглитазар (ТАК-654), метаглидазен (МВХ-102), навеглитазар (LY-519818), MX-6054, балаглитазон (NN-2344), T-131 (AMG131), агонисты PPARγ, антагонисты PPARγ, двойные агонисты PPARγ, ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, фенформин, метформин, буформин или их соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат)), стимуляторы секреции инсулина (сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, сенаглинид, натеглинид, митиглинид или гидраты их кальциевых солей), агонисты GPR40, антагонисты GPR40, агонисты рецепторов GLP-1 (например, GLP-1, GLP-IMR, лираглутид (NN-2211), экзенатид (АС-2993) (экзендин-4), экзенатид LAR, BIM51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, AVE0010, GSK-716155), агонисты амилина (например, проамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, соединения, описанные в WO02/038541), NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, вилдаглиптин (LAF-237), P93/01, ситаглиптин (МК-431), саксаглиптин (BMS-477118), SYR-322, MP-513, T-6666, GRC-8200), агонисты β3 (например, AJ-9677, AZ40140), ингибиторы глюконогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона, ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы), ингибиторы SGLT (натриевого сопереносчика глюкозы) (например, соединения, описанные в WO04/014931, WO04/089967 и WO06/073197, Т-1095, серглифлозин (GSK-869682), GSK-189075, KGT-1251, KGT-1681, KGA-2727, BMS-512148, AVE2268, SAR7226), ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (например, соединения, описанные в WO06/051662, BVT-3498, INCB13739), агонисты GRP119 (например, PSN-632408, APD-668), адипонектин или его агонисты, ингибиторы IKK (например, AS-2868), активаторы АМРК, средства, улучшающие лептинорезистентность, агонисты рецепторов соматостатина, активаторы глюкокиназы (например, Ro-28-1675), ингибиторы панкреатической липазы (например, орлистат, ATL-962) и ингибиторы DGAT-1.
Примеры лекарственного средства против диабетических осложнений включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, СТ-112), нейротрофические факторы и их усилители (например, NGF, NT-3, BDNF, стимуляторы продуцирования/секреции нейротрофина), стимуляторы регенерации нервной ткани (например, Y-128), ингибиторы РКС (например, мезилат рибоксистаурина; LY-333531)), ингибиторы AGE (например, ALT946, пимагедин, пиратоксатин, бромид N-фенацилтиазолия (ALT766), ALT-711, EXO-226, пиридорин, пиридоксамин), активные поглотители кислорода (например, тиоуксусную кислоту), церебральные вазодилататоры (например, тиаприд, мексилетин), агонисты соматостатиновых рецепторов (например, BIM23190) и ингибиторы регулирующей сигналы апоптоза киназы-1 (ASK-1).
Примеры антигиперлипидемических средств включают статины (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, итавастатин, розувастатин, питавастатин или их соли (например, натриевую соль, кальциевую соль)), ингибиторы скваленсинтазы (например, ТАК-475), фибраты (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), ингибиторы АСАТ (например, авасимиб, эфлуцимиб), анионообменные смолы (например, холестирамин), пробукол, лекарственные средства на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол), этиликозапентат, растительные стеролы (например, стерол сои, γ-оризанол), ингибиторы СЕТР (например, торцетрапиб, JTT-705, JTT-302, FM-VP4) и ингибиторы абсорбции холестерина (например, эзетимиб).
Примеры гипотензивного средства включают ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментов (например, каптоприл, эналаприл, делаприл), антагонисты ангиотензина II (например, кандесартанцилексетил, лосартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан, азилсартан (ТАК-536)), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин), средства, открывающие калиевые каналы (например, левкромакалим, L-27152, AL0671, NIP-121), и клонидин.
Примеры средства против ожирения включают средства против ожирения общего действия (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс; антагонисты МСН-рецепторов (например, соединения, описанные в WO06/035967, SB-568849; SNAP-7941, T-226296); антагонисты нейропептида Y (например, СР-422935); антагонисты каннабиноидных рецепторов (например, римонабант (SR-141716), SR-147778); антагонисты грелина; ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (например, BVT-3498, INCB13739)), ингибиторы панкреатической липазы (например, орлистат, ATL-962), ингибиторы DGAT-1, агонисты β3 (например, AJ-9677, AZ40140), пептидные лекарственные средства, снижающие аппетит (например, лептин, CNTF (цилиарный нейротрофический фактор)), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт, FPL-15849) и средства, вызывающие отвращение к пищи (feeding deterrents) (например, Р-57).
Примеры диуретиков включают производные ксантина (например, салицилат теобромин-натрия, салицилат теобромин-кальция), тиазидные препараты (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бентилгидрохлоротиазид, пенфлутизид, политиазид, метилклотиазид), антиальдостероновые препараты (например, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы карбоангидразы (например, ацетазоламид), хлорбензолсульфонамидные препараты (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид и фуросемид.
Примеры противотромботического средства включают гепарин (например, гепарин-натрий, гепарин-кальций, дальтепарин-натрий, AVE-5026), варфарин (например, варфарин-калий), антитромбины (например, аргатробан, ксимелагатран, дабигатран, одипарцил, леприрудин, бивалирудин, дезирудин, ART-123, идрапаринукс, SR-123781, AZD-0837, MCC-977, TGN-255, TGN-167, RWJ-58436, LB-30870, MPC-0920, пегмузирудин, Org-426751), тромболитические средства (например, урокиназу, тизокиназу, альтеплазу, натеплазу, монтеплазу, памитеплазу), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, гидрохлорид тиклепидина, цилостазол, этилизосапентат, берапрост-натрий, гидрохлорид сарпогрелата), ингибиторы фактора Ха (например, фондапаринукс, BAY-59-7939, DU-176b, YM-150, SR-126517, апиксабан, разаксабан, LY-517717, MLN-102, октапарин, отамиксабан, EMD-503982, ТС-10, CS-3030, AVE-3247, GSK-813893, KFA-1982) и ингибиторы плазмакарбоксипептидазы В (также известной как ингибитор фибринолиза, активируемого активированным тромбином [TAFIa]) (например, AZD-9684, EF-6265, MN-462).
Когда соединения по настоящему изобретению предоставляются в форме фармацевтических композиций, можно выбрать как подходящие различные типы дозированных форм, такие как твердые формы и растворы. В таком случае также может(гут) быть включен(ы) фармацевтически приемлемый(е) носитель(и). Примеры такого носителя включают обычно используемые эксципиенты, наполнители, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, вещества для формирования покрытия, сахара для формирования покрытия, регуляторы рН, солюбилизаторы и или водные, или неводные растворители. Соединения по настоящему изобретению и такие носители можно ввести в композиции в форме таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов, эмульсий, суспензий, инъекций или других дозированных форм.
Также соединения по настоящему изобретению можно включать, например, в α-, β- или γ-циклодекстрин или метилированный циклодекстрин для улучшения их растворимости.
Дозировка соединения по настоящему изобретению будет изменяться в зависимости от заболевания или симптома, которые подвергают лечению, массы тела, возраста, пола, способа введения и т.д. Суточная дозировка для взрослых составляет 0,1-1000 мг/кг массы тела, предпочтительно, 0,1-200 мг/кг массы тела и, более предпочтительно, 0,1-10 мг/кг массы тела, которую вводят в виде одной дозы или в раздельных дозах.
Примеры
Настоящее изобретение далее будет описано более подробно с помощью приведенных ссылочных примеров, примеров и примеров испытаний.
Ссылочный пример 1
Получение 2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюконо-1,5-лактона (соединение (XVI))
[Формула 8]
(1) Получение тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тио-D-глюкопиранозы
К раствору 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тио-D-глюкопиранозы (2,0 г, 5,49 ммоль) в хлороформе (40 мл) добавляют 3,4-дигидро-2Н-пиран (1,5 мл, 16,5 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (104 мг, 0,549 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия реакционную смесь экстрагируют хлороформом, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,56 г) в виде светло-желтого аморфного вещества.
(2) Получение тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюкопиранозы
Затем к раствору тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тио-D-глюкопиранозы (2,5 г) в метаноле (40 мл) добавляют 25 мас.% раствор метоксида натрия в метаноле (0,11 мл, 0,55 ммоль) и перемешивают в течение 3 часов. Добавляют небольшое количество сухого льда для нейтрализации реакционной смеси, которую затем концентрируют. Полученный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл). Полученный раствор при охлаждении льдом добавляют по каплям к суспензии гидрида натрия (1,3 г, 32,9 ммоль; 60% в масле) в N,N-диметилформамиде (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, затем охлаждают до 4°С и затем добавляют бензилбромид (5,6 г, 32,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов, добавляют к ней метанол (5 мл) и затем перемешивают в течение 30 минут. После добавления воды, охлажденной льдом, реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,36 г, 96%; 2 стадии).
(3) Получение 2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюкопиранозы
Смесь тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюкопиранозы (3,30 г, 5,15 ммоль), п-толуолсульфоната пиридиния (518 мг, 2,06 ммоль) и этанола (58 мл) перемешивают при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель концентрируют. Полученный остаток растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,89 г, количеств.) в виде бесцветного кристаллического вещества.
13C ЯМР (125 МГц, хлороформ-d), δ 41,3, 67,8, 71,6, 73,0, 73,2, 75,6, 76,2, 81,9, 82,9, 84,4, 127,5, 127,7, 127,8, 127,9, 128,0, 128,3, 128,4, 128,5, 137,8, 138,3, 138,8.
(4) Получение 2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюконо-1,5-лактона
Смесь 2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюкопиранозы (2,82 г, 5,07 ммоль), диметилсульфоксида (47 мл) и уксусного ангидрида (39 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. После добавления воды, охлажденной льдом, реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 82%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (200 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 3,70 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,86-4,02 (м, 2H), 4,09-4,22 (м, 2H), 4,40-4,68 (м, 7H), 4,83 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,12-7,41 (м, 20H).
Ссылочный пример 2
Получение 2-[4-(бензилокси)-5-бром-2-метилфенил]-1,3-диоксолана (соединение (XXII))
[Формула 9]
(1) Получение 1-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]этанона
К раствору 4'-гидрокси-2'-метилацетофенона (3,06 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляют карбонат калия (3,66 г, 26,4 ммоль), бензилбромид (2,7 мл, 22,4 ммоль) и н-Bu4NI (0,75 г, 2,03 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь при охлаждении льдом разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем добавляют воду и этилацетат и органический слой отделяют. Органический слой промывают 20 мас.% водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=8:1→6:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,05 г, количеств.) в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,55 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 5,11 (с, 2H), 6,78-6,86 (м, 2H), 7,30-7,47 (м, 5H), 7,75 (дд, J=7,93, 1,09 Гц, 1H).
(2) Получение 4-(бензилокси)-5-бром-2-метилбензойной кислоты
К раствору 1-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]этанона (20,9 г, 87,1 ммоль) в ацетоне (300 мл) добавляют раствор NaBr (9,86 г, 95,9 ммоль) в воде (100 мл), воду (200 мл) и оксон® (соединение моноперсульфат оксона, Aldrich) (50,9 г, 95,9 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь при охлаждении льдом смешивают с раствором сульфита натрия (20 г) в воде (50 мл), затем добавляют воду и этилацетат и органический слой отделяют. Органический слой промывают 20 мас.% водным раствором сульфита натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают смесь (27,2 г) 1-[4-(бензилокси)-5-бром-2-метилфенил]этанона и 1-[4-(бензилокси)-3-бром-2-метилфенил]этанона. К полученной смеси добавляют 5% раствор гипохлорита натрия (300 мл, 255 ммоль) и раствор гидроксида калия (4,80 г, 85,3 ммоль) в воде (10 мл) и перемешивают при 120°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и отделяют выпавший в осадок нерастворимый продукт, к которому затем добавляют 2н хлористоводородную кислоту. После экстрагирования этилацетатом органический слой промывают 2н хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток промывают метанолом с получением указанного в заголовке соединения (16,6 г, 59%, 2 стадии) в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ м.д. 2,45-2,57 (м, 3H), 5,28 (с, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,31-7,54 (м, 5H), 8,03 (с, 1H), 12,83 (ушир.с, 1H).
(3) Получение 2-[4-(бензилокси)-5-бром-2-метилфенил]-1,3-диоксолана
К суспензии 4-(бензилокси)-5-бром-2-метилбензойной кислоты (16,6 г, 51,7 ммоль) в хлороформе (80 мл) добавляют оксалилхлорид (5 мл, 56,9 ммоль) и N,N-диметилформамид (6 капель) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и получают 4-(бензилокси)-5-бром-2-метилбензоилхлорид. Затем к суспензии гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (5,55 г, 56,9 ммоль) и триэтиламина (15 мл, 103 ммоль) в хлороформе (60 мл) при охлаждении льдом добавляют по каплям раствор 4-(бензилокси)-5-бром-2-метилбензоилхлорида в хлороформе (60 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем при охлаждении льдом добавляют воду и хлороформ и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 4-(бензилокси)-5-бром-N-метокси-N-диметилбензамид. К раствору полученного продукта реакции в ТГФ (150 мл) при -10°С добавляют алюмогидрид лития (1,96 г, 51,7 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют 1н хлористоводородной кислотой, затем добавляют этилацетат и отделяют органический слой. Органический слой промывают 1н хлористоводородной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 4-(бензилокси)-5-бром-2-мтеилбензальдегид. К раствору полученного продукта реакции в толуоле (120 мл) добавляют этиленгликоль (30 мл, 517 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,50 г, 2,58 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов, используя прибор Дина-Старка. К реакционной смеси добавляют этилацетат и отделяют органический слой. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1), дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле NH-типа (хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения (12,8 г, 71%, 3 стадии) в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,34 (с, 3H), 3,92-4,19 (м, 4H), 5,15 (с, 2H), 5,87 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 7,27-7,51 (м, 5H), 7,72 (с, 1H).
ESI m/z=348, 350 (M+2).
Ссылочный пример 3
Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-бромбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
[Формула 10]
(1) Получение 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-4-метилфенил]-5-тио-D-глюкопиранозы
К раствору 2-[4-(бензилокси)-5-бром-2-метилфенил]-1,3-диоксолана (12,9 г, 36,9 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляют по каплям 2,67 М раствор н-бутиллития в гексане (14,5 мл, 36,9 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Затем добавляют по каплям раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюконо-1,5-лактона (9,77 г, 17,6 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) и перемешивают при той же температуре в течение 15 минут. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1→2:1) с получением указанного в заголовке соединения (10,6 г, 73%) в виде бесцветного и прозрачного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,39 (с, 3H), 3,46-3,72 (м, 2H), 3,86-4,22 (м, 8H), 4,43-5,00 (м, 8H), 5,10 (с, 2H), 5,92 (с, 1H), 6,66-6,90 (м, 3H), 7,00-7,38 (м, 23H), 7,57 (ушир.с, 1H).
ESI m/z=847 (M+Na).
(2) Получение 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-формил-4-метилфенил]-5-тио-D-глюкопиранозы
К раствору 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-4-метилфенил]-5-тио-D-глюкопиранозы (11,1 г, 13,5 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при охлаждении льдом добавляют 6н хлористоводородную кислоту (100 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. После добавления воды при охлаждении льдом реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (10,1 г, количеств.) в виде светло-желтого маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,64 (с, 3H), 3,51-3,70 (м, 2H), 3,84-4,29 (м, 4H), 4,46-4,97 (м, 8H), 5,04-5,24 (м, 2H), 6,62-6,82 (м, 3H), 6,99-7,38 (м, 23H), 7,60 (ушир.с, 1H), 10,05 (с, 1H).
ESI m/z=803 (M+Na).
(3) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-бромбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
К раствору 1,4-дибромбензола (6,08 г, 25,8 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78С в атмосфере азота добавляют по каплям 2,67 М раствор н-бутиллития в гексане (10,0 мл, 25,8 ммоль). Затем добавляют по каплям раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-формил-4-метилфенил]-5-тио-D-глюкопиранозы (10,0 г, 13,0 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивают при той же температуре в течение 15 минут. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1→2:1) с получением неочищенного соединения (8,89 г) в виде желтого аморфного вещества.
К раствору полученного неочищенного соединения (8,89 г) в ацетонитриле (60 мл) при -10°С в атмосфере азота добавляют Et3SiH (4,6 мл, 28,4 ммоль) и BF3.Et2O (2,88 мл, 22,7 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, добавляют к ней хлороформ (30 мл) и затем перемешивают в течение 3,5 часов. После добавления при охлаждении льдом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=15:1→10:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,34 г, 20%, 2 стадии) в виде бесцветного и прозрачного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,14 (с, 3H), 3,05-3,18 (м, 1H), 3,55 (т, J=8,63 Гц, 1H), 3,64-4,10 (м, 7H), 4,48-4,69 (м, 5H), 4,81-5,13 (м, 5H), 6,71-6,95 (м, 4H), 7,03-7,52 (м, 27H).
ESI m/z=922 (M+NH4), 924 (M+2+NH4).
Ссылочный пример 4
Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-хлор-2-метилбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
[Формула 11]
К раствору 2-бром-5-хлортолуола (2,59 г, 12,6 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляют по каплям 2,64 М раствор н-бутиллития в гексане (4,6 мл, 12,2 ммоль). Затем добавляют по каплям раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-формил-4-метилфенил]-5-тио-D-глюкопиранозы (3,19 г, 4,08 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). После добавления воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле NH-типа (хлороформ) с получением неочищенного соединения (3,44 г) в виде желтого аморфного вещества.
К раствору полученного неочищенного соединения (3,44 г) в смеси ацетонитрил-хлороформ (1:1, 76 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют Et3SiH (1,8 мл, 11,4 ммоль) и BF3·Et2O (0,53 мл, 4,16 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления при охлаждении льдом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,39 г, 39%) в виде бесцветного и прозрачного аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,15 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 3,06-3,18 (м, 1H), 3,48-3,61 (м, 1H), 3,62-3,92 (м, 6H), 3,95-4,07 (м, 1H), 4,45-4,64 (м, 5H), 4,73-4,94 (м, 3H), 5,00-5,14 (м, 2H), 6,52-6,65 (м, 1H), 6,75-6,89 (м, 3H), 6,95-7,50 (м, 26H).
Ссылочный пример 5
Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-3-карбоксипроп-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола
[Формула 12]
К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-бромбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола (1,0 г, 1,10 ммоль) в ацетонитриле (11 мл) добавляют винилуксусную кислоту (227 мг, 2,64 ммоль), ацетат палладия(II) (49 мг, 0,218 ммоль), три-О-толилфосфин (135 мг, 0,218 ммоль) и триэтиламин (558 мг, 5,51 ммоль) и проводят взаимодействие при 120°С в течение 20 минут с использованием системы микроволнового облучения Biotage. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1→1:1→1:2) с получением указанного в заголовке соединения (598 мг, 60%) в виде оранжево-желтого аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,15 (с, 3H), 3,00-3,34 (м, 3H), 3,35-4,18 (м, 8H), 4,45-4,68 (м, 5H), 4,82-4,95 (м, 3H), 4,97-5,16 (м, 2H), 6,00-6,26 (м, 1H), 6,33-6,50 (м, 1H), 6,68-7,51 (м, 31H).
ESI m/z=909 (M-H).
Ссылочный пример 6
Получение N-аллил-N'-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)мочевины
[Формула 13]
К раствору аллиламина (1,5 г, 26,3 ммоль) в хлороформе (60 мл) добавляют триэтиламин (4,9 мл, 35,5 ммоль), затем при 4°С добавляют 4-нитрофенилхлорформиат (6,09 г, 30,2 ммоль) и затем перемешивают в течение 1 часа. К полученной реакционной смеси при той же температуре добавляют раствор 2-амино-2-метилпропанола (2,58 г, 28,9 ммоль) в хлороформе (3 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель из реакционной смеси отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1→хлороформ:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,09 г, 24%) в виде желтого маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,26 (с, 6H), 3,55 (с, 2H), 3,71-3,80 (м, 2H), 4,85-5,08 (м, 2H), 5,08-5,24 (м, 2H), 5,77-5,91 (м, 1H).
ESI m/z=195 (M+Na).
Пример 1
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобутил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
[Формула 14]
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-3-карбоксипроп-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола (410 мг, 0,449 ммоль) в хлороформе (4,5 мл) добавляют 2-амино-2-метил-1-пропанол (100 мг, 1,12 ммоль), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (114 мг, 0,846 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (162 мг, 0,846 ммоль) и перемешивают в течение ночи. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1→1:2) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 45%) в виде оранжево-желтого маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,26 (с, 6H), 2,16 (с, 3H), 3,05-3,16 (м, 3H), 3,49-3,61 (м, 3H), 3,64-3,98 (м, 6H), 4,00-4,13 (м, 1H), 4,49-4,65 (м, 5H), 4,81-4,94 (м, 3H), 4,99-5,11 (м, 2H), 5,55-5,62 (м, 1H), 6,04-6,20 (м, 1H), 6,39-6,49 (м, 1H), 6,71-6,83 (м, 3H), 6,92-7,46 (м, 28H).
ESI m/z=1005 (M+Na).
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобутил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола (190 мг, 0,193 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляют гидроксид палладия (200 мг) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. После фильтрования реакционной смеси через целит растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 83%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-1.
Пример 2
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-{2-гидрокси-5-[4-(4-{[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино}-4-оксобутил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола
[Формула 15]
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-4-{[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино}-4-оксобут-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(1), за исключением того, что 2-амино-2-метил-1-пропанол заменяют 2-амино-2-метил-1,3-пропандиолом, получая указанное в заголовке соединение (310 мг) в виде светло-желтого аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,18 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 3,06-3,19 (м, 3H), 3,48-4,12 (м, 12H), 4,49-4,64 (м, 5H), 4,81-5,11 (м, 5H), 5,99-6,22 (м, 2H), 6,42-6,52 (м, 1H), 6,72-6,85 (м, 3H), 6,93-7,03 (м, 2H), 7,06-7,44 (м, 26H).
ESI m/z=1021 (M+Na).
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-{2-гидрокси-5-[4-(4-{[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино}-4-оксобутил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-4-{[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино}-4-оксобут-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (62 мг, 36%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-1.
Пример 3
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-{2-гидрокси-5-[4-(4-{[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино}-4-оксобутил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола
[Формула 16]
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-4-{[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино}-4-оксобут-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(1), за исключением того, что 2-амино-2-метил-1-пропанол заменяют трис(гидроксиметил)аминометаном, получая указанное в заголовке соединение (290 мг, 70%) в виде светло-желтого порошка.
1H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,19 (с, 3H), 3,06-3,23 (м, 3H), 3,47-4,05 (м, 15H), 4,45-4,69 (м, 5H), 4,79-4,94 (м, 3H), 4,97-5,11 (м, 2H), 6,09-6,23 (м, 1H), 6,48 (д, J=17,88 Гц, 1H), 6,64-6,84 (м, 4H), 6,92-7,02 (м, 2H), 7,09-7,44 (м, 25H).
ESI m/z=1036 (M+Na).
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-{2-гидрокси-5-[4-(4-{[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино}-4-оксобутил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-4-{[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино}-4-оксобут-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (45 мг, 28%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-1.
Пример 4
Получение (1S)-1-[5-(4-{4-[(2-амино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амино]-4-оксобутил}бензил)-2-гидрокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-1-тио-D-глюцитола
[Формула 17]
(1) Получение (1S)-1-[5-(4-{(1Е)-4-[(2-амино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(1), за исключением того, что 2-амино-2-метил-1-пропанол заменяют 2-амино-2-метилпропионамидом, получая указанное в заголовке соединение (183 мг, 45%) в виде бесцветного маслянистого соединения.
1H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,57 (с, 6H), 2,15 (с, 3H), 3,12 (д, J=7,34 Гц, 3H), 3,46-4,02 (м, 8H), 4,06 (д, J=11,46 Гц, 1H), 4,46-4,73 (м, 5H), 4,78-4,96 (м, 3H), 4,96-5,13 (м, 2H), 6,04-6,26 (м, 2H), 6,39-6,56 (м, 2H), 6,67-6,85 (м, 3H), 6,90-7,03 (м, 2H), 7,08-7,43 (м, 26H).
ESI m/z=1017 (M+Na).
(2) Получение (1S)-1-[5-(4-{4-[(2-амино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амино]-4-оксобутил}бензил)-2-гидрокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1-[5-(4-{(1Е)-4-[(2-амино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (59 мг, 59%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-1.
Пример 5
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобутил)-2-метилбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
[Формула 18]
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}-2-метилбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-хлор-2-метилбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола (661 мг, 0,755 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют винилуксусную кислоту (0,15 мл, 1,81 ммоль), дихлорид бис(трициклогексилфосфин)палладия (172 мг, 0,233 ммоль) и карбонат цезия (836 мг, 2,57 ммоль) и перемешивают при 160°С в течение 2 часов, используя систему микроволнового облучения Biotage. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя и палладиевого катализатора через целит растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) с получением неочищенного соединения (577 мг) в виде светло-желтого аморфного вещества.
Затем неочищенное соединение, полученное таким образом (324 мг), используют вместо (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-3-карбоксипроп-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола, повторяют методику, аналогично описанной в примере 1(1), с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 10%).
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,26 (с, 6H), 2,17 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 3,03-3,19 (м, 3H), 3,46-3,65 (м, 3H), 3,63-3,94 (м, 6H), 3,97-4,10 (м, 1H), 4,43-4,71 (м, 5H), 4,74-4,95 (м, 3H), 4,98-5,17 (м, 2H), 5,64-5,73 (м, 1H), 6,04-6,24 (м, 1H), 6,43 (д, J=14,77 Гц, 1H), 6,55-7,54 (м, 30H).
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобутил)-2-метилбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}-2-метилбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол (43 мг) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 93%). Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-1.
Пример 6
Получение (1S)-1-{5-[4-(3-{[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонил]амино}пропил)бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил}-1,5-ангидро-1-тио-D-глюцитола
[Формула 19]
(1) Получение (1S)-1-{5-[4-((1Е)-3-{[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонил]аминопроп-1-ен-1-ил)бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил}-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-тио-D-глюцитола
К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-бромбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола (318 мг, 0,351 ммоль) в ацетонитриле (3,5 мл) добавляют N-аллил-N'-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)мочевину (181 мг, 1,05 ммоль), ацетат палладия(II) (20 мг, 0,0912 ммоль), три-О-толилфосфин (70 мг, 0,231 ммоль) и триэтиламин (0,24 мл, 1,75 ммоль) и перемешивают при 120°С в течение 20 минут с использованием системы микроволнового облучения Biotage. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ→хлороформ:метанол=50:1), дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле NH-типа (хлороформ→хлороформ:метанол=50:1) с получением указанного в заголовке соединения (137 мг, 40%) в виде светло-желтого аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,21 (с, 6H), 2,14 (с, 3H), 3,06-3,18 (м, 1H), 3,45-3,62 (м, 2H), 3,62-3,99 (м, 8H), 4,01-4,13 (м, 1H), 4,32-4,70 (м, 5H), 4,79-5,17 (м, 6H), 5,52-5,65 (м, 1H), 5,96-6,12 (м, 1H), 6,31-6,43 (м, 1H), 6,70-6,84 (м, 3H), 6,89-7,46 (м, 28H).
ESI m/z=997 (M+H).
(2) Получение (1S)-1-{5-[4-(3-{[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонил]амино}пропил)бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил}-1,5-ангидро-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1-{5-[4-((1Е)-3-{[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонил]аминопроп-1-ен-1-ил)бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил}-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (20 мг, 30%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-1.
Пример 7
Получение (1S)-1-[5-(4-{3-[(аминокарбонил)амино]пропил}бензил)-2-гидрокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-1-тио-D-глюцитола
[Формула 20]
(1) Получение (1S)-1-[5-(4-{3-[(аминокарбонил)амино]пропил}бензил)-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 6(1), за исключением того, что N-аллил-N'-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)мочевину заменяют аллилмочевиной, получая указанное в заголовке соединение (200 мг, 53%) в виде желтого маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,15 (с, 3H), 3,06-3,18 (м, 1H), 3,42-4,13 (м, 10H), 4,32-4,75 (м, 5H), 4,78-5,22 (м, 5H), 5,94-6,12 (м, 1H), 6,39 (д, J=16,16 H, 1H), 6,67-6,84 (м, 3H), 6,86-7,46 (м, 28H).
ESI m/z=947 (M+Na).
(2) Получение (1S)-1-[5-(4-{3-[(аминокарбонил)амино]пропил}бензил)-2-гидрокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1-[5-(4-{3-[(аминокарбонил)амино]пропил}бензил)-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (51 мг, 52%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-2.
Пример 8
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{5-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-5-оксопентил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
[Формула 21]
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-4-карбоксибут-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в ссылочном примере 5, за исключением того, что винилуксусную кислоту заменяют 4-пентеновой кислотой, получая указанное в заголовке соединение (470 мг, 92%) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,20 (с, 3H), 2,33-2,55 (м, 4H), 3,02-5,13 (м, 19H), 5,45-5,93 (м, 2H), 6,70-7,46 (м, 31H).
ESI m/z=923 (M-H).
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-5-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-5-оксопент-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(1), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-3-карбоксипроп-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-4-карбоксибут-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (410 мг, 81%) в виде светло-коричневого масла.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1, 28 (с, 6H), 2,12-2,54 (м, 7H), 2,85-5,15 (м, 21H), 5,39-5,90 (м, 2H), 6,71-7,47 (м, 31H).
ESI m/z=1018 (M+Na).
(3) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{5-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-5-оксопентил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-5-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-5-оксопент-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (92 мг, 41%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-2.
Пример 9
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-1-метил-3-оксопропил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
[Формула 22]
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((Е)-4-карбокси-1-метилэтенил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в ссылочном примере 5, за исключением того, что винилуксусную кислоту заменяют кротоновой кислотой, получая неочищенную смесь (280 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,17 (с, 3H), 2,47-2,54 (м, 3H), 3,06-4,11 (м, 11H), 4,44-5,12 (м, 10H), 6,05-6,09 (м, 1H), 6,71-7,46 (м, 31H).
ESI m/z=933 (M+Na).
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-1-метил-3-оксопроп-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(1), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-3-карбоксипроп-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((Е)-2-карбокси-1-метилэтенил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (120 мг, 15% (2 стадии)) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,33 (с, 6H), 2,19 (с, 3H), 2,40-2,52 (м, 3H), 3,07-3,17 (м, 1H), 3,48-4,07 (м, 10H), 4,44-4,63 (м, 5H), 4,83-5,10 (м, 5H), 5,48 (ушир.с, 1H), 5,81-5,86 (м, 1H), 6,73-6,81 (м, 3H), 6,97-7,46 (м, 28H).
ESI m/z=1004 (M+Na).
(3) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-(2-гидрокси-5-(4-(3-((2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино)-1-метил-3-оксопропил)бензил)-4-метилфенил)-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-1-метил-3-оксопроп-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (31 мг, 48%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-2.
Пример 10
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-3-оксопропил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
[Формула 23]
(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((Е)-4-карбоксиэтенил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в ссылочном примере 5, за исключением того, что винилуксусную кислоту заменяют акриловой кислотой, получая указанное в заголовке соединение (365 мг, 74%) в виде светло-желтого порошка.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,16 (с, 3H), 3,05-3,19 (м, 1H), 3,47-4,12 (м, 7H), 4,52 (с, 6H), 4,80-5,12 (м, 5H), 6,25-6,38 (м, 1H), 6,73-6,82 (м, 3H), 6,95-7,47 (м, 28H), 7,60-7,73 (м, 1H).
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-3-оксопроп-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(1), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-3-карбоксипроп-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((Е)-2-карбоксиэтенил)бензил]-4-метилфенил)}-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (342 мг, 88%) в виде бесцветного порошка.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,36 (с, 6H), 2,16 (с, 3H), 3,05-3,19 (м, 1H), 3,48-4,09 (м, 10H), 4,34-5,12 (м, 10H), 6,23 (д, J=16,32 Гц, 1H), 6,75 (с, 3H), 6,95-7,59 (м, 29H).
(3) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-3-оксопропил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-3-оксопроп-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (84 мг, 46%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-2.
Пример 11
Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{2-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-3-оксоэтокси}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
[Формула 24]
(1) Получение 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-{гидрокси[4-(метоксиметокси)фенил]метил}-4-метилфенил]-5-тио-α-D-глюкопиранозы
К раствору 1-бром-4-(метоксиметокси)бензола (1,55 г, 7,13 ммоль) в тетрагидрофуране (7,5 мл) при -60°С в атмосфере азота добавляют по каплям 2,67 М раствор н-бутиллития в гексане (2,58 мл, 6,9 ммоль). Затем добавляют по каплям раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-формил-4-метилфенил]-5-тио-D-глюкопиранозы (1,88 г, 2,30 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивают при -78°С в течение 10 минут. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1→1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 57%) в виде желтого аморфного вещества.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,19 (ушир.с, 3H), 3,46 (с, 7H), 3,89-4,03 (м, 2H), 4,47-4,56 (м, 2H), 4,64 (д, J=11,35 Гц, 1H), 4,73-4,97 (м, 4H), 4,99-5,22 (м, 5H), 5,79-5,95 (м, 1H), 6,66-7,39 (м, 31H).
ESI m/z=942 (M+Na).
(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-гидроксибензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
К раствору полученной выше 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-{гидрокси[4-(метоксиметокси)фенил]метил}-4-метилфенил]-5-тио-α-D-глюкопиранозы (410 мг) в ацетонитриле при -15°С добавляют Et3SiH (0,214 мл, 1,34 ммоль) и BF3.Et2O (0,062 мл, 0,491 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 10 минут. После добавления хлороформа реакционную смесь нагревают до 0°С, добавляют к ней BF3.Et2O (0,062 мл, 0,491 ммоль) и затем перемешивают в течение 30 минут. После добавления при охлаждении льдом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,420 г, 40%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,17 (с, 3H), 3,06-3,18 (м, 1H), 3,75-3,98 (м, 4H), 4,09-4,15 (м, 1H), 4,43-4,66 (м, 5H), 4,68-4,74 (м, 1H), 4,80-4,95 (м, 3H), 4,98-5,11 (м, 2H), 6,52-7,47 (м, 31H).
(3) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-(2-метокси-2-оксоэтокси)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола
К суспензии полученного выше (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-гидроксибензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола (256 мг, 0,304 ммоль) и карбоната калия (147 мг, 1,06 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) добавляют метилбромацетат (139 мг, 0,912 ммоль) и иодид тетрабутиламмония (5 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,230 г, 83%) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,16 (с, 3H), 3,06-3,17 (м, 1H), 3,45-4,13 (м, 10H), 4,34-4,72 (м, 7H), 4,79-4,96 (м, 3H), 4,96-5,11 (м, 2H), 5,19-5,24 (м, 1H), 6,55-7,49 (м, 31H).
ESI m/z=933 (M+NH4).
(4) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{2-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-2-оксоэтокси}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
К раствору синтезированного выше (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-(2-метокси-2-оксоэтокси)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола (210 мг, 0,229 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют 2 М раствор NaOH и перемешивают при 50°С в течение 3 часов. После охлаждения до 4°С реакционную смесь нейтрализуют 1н HCl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем отфильтровывают осушитель. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают остаток в виде бесцветной жидкости (230 мг).
(5) К раствору полученного остатка в хлороформе (2,0 мл) последовательно добавляют 2-амино-2-метил-1-пропанол (31 мг, 0,344 ммоль), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (53 мг, 0,344 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (66 мг, 0,344 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 67%) в виде бесцветного маслянистого соединения.
1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,31 (с, 6H), 2,17 (с, 3H), 3,07-3,16 (м, 1H), 3,49-3,63 (м, 3H), 3,64-4,09 (м, 7H), 4,25-4,69 (м, 7H), 4,84 (с, 2H), 4,91 (д, J=10,72 Гц, 1H), 5,01-5,11 (м, 2H), 6,51-6,82 (м, 5H), 6,90-7,46 (м, 26H).
ESI m/z=945 (M+Na).
(6) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{2-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-3-оксоэтокси}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{2-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-2-оксоэтокси}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (40 мг, 50%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-2.
Таблица 1 | ||
Пример | Структурная формула | ЯМР, МС |
1 | 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,25 (с, 6H), 1,82-1,89 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,13-2,17 (м, 2H), 2,57 (т, J=7,57 Гц, 2H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,26 (т, J=8,71 Гц, 1H), 3,54-3,62 (м, 3H), 3,73 (дд, J=11,46, 6,42 Гц, 1H), 3,81-3,86 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,30 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,99-7,03 (м, 2H), 7,04-7,08 (м, 3H). ESI m/z-556 (M+Na). | |
2 | 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,22 (с, 3H), 1,83-1,90 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,17-2,21 (м, 2H), 2,58 (т, J=7,79 Гц, 2H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,26 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,56-3,67 (м, 5H), 3,73 (дд, J=11,46, 6,42 Гц, 1H), 3,81-3,85 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,29 (д, J=10,85 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,99-7,03 (м, 2H), 7,03-7,10 (м, 3H). ESI m/z-548 (M-H). | |
3 | 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,84-1,93 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,21-2,27 (м, 2H), 2,60 (т, J=7,57 Гц, 2H), 2,95-3,01 (м, 1H), 3,26 (т, J=8,71 Гц, 1H), 3,55-3,61 (м, 2H), 3,69-3,76 (м, 6H), 3,79-3,87 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,29 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,99-7,10 (м, 5H). ESI m/z=588 (M+Na). | |
4 | 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,44 (с, 6H), 1,82-1,92 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,15-2,22 (м, 2H), 2,58 (т, J=7,79 Гц, 2H), 2,95-3,02 (м, 1H), 3,26 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,56-3,60 (м, 1H), 3,74 (дд, J=11,46, 6,42 Гц, 1H), 3,79-3,87 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,29 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,99-7,09 (м, 5H). ESI m/z=569 (M+Na). | |
5 | 1H ЯМР (300 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,26 (с, 6H), 1,80-1,94 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 2,12-2,20 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,50-2,60 (м, 2H), 2,91-3,01 (м, 1H), 3,23 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,48-3,60 (м, 3H), 3,62-3,81 (м, 4H), 3,92 (дд, J=11,35, 3,73 Гц, 1H), 4,26 (д, J=10,41 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,73 (д, J=7,77 Гц, 1H), 6,83-6,91 (м, 2H), 6,98 (с, 1H). ESI m/z=570 (M+Na). | |
6 | 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,23 (с, 6H), 1,65-1,77 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 2,57 (т, J=7,79 Гц, 2H), 2,95-3,02 (м, 1H), 3,05 (т, J=7,11 Гц, 2H), 3,25-3,28 (м, 1H), 3,51 (с, 2H), 3,55-3,64 (м, 1H), 3,74 (дд, J=11,69, 6,42 Гц, 1H), 3,79-3,88 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,69, 3,90 Гц, 1H), 4,30 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,96-7,12 (м, 5H). ESI m/z=549 (M+H). | |
7 | 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,72-1,79 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,58 (т, J=7,57 Гц, 2H), 2,99-3,12 (м, 3H), 3,29-3,33 (м, 1H), 3,62-3,68 (м, 1H), 3,74-3,95 (м, 5H), 4,33 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,97-7,09 (м, 5H). ESI m/z=499 (M+Na). | |
8 | 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,24 (с, 6H), 1,55-1,62 (м, 4H), 2,07 (с, 3H), 2,13-2,19 (м, 2H), 2,54-2,60 (м, 2H), 2,95-3,02 (м, 1H), 3,26 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,53-3,61 (м, 3H), 3,73 (дд, J=l1,46, 6,42 Гц, 1H), 3,81-3,87 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,29 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,97-7,02 (м, 2H), 7,03-7,07 (м, 3H). ESI m/z=570 (M+Na). | |
9 | 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,09, 1,10, 1,13, 1,14 (каждый с, 6H), 1,24 (д, J=6,88 Гц, 3H), 2,07 (с, 3H), 2,31-2,40 (м, 2H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,09-3,17 (м, 1H), 3,27 (т, J=8,71 Гц, 1H), 3,38-3,48 (м, 2H), 3,58 (т, J=9,63 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=11,46, 6,42 Гц, 1H), 3,81-3,89 (м, 3H), 3,95 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,29 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 7,00-7,05 (м, 2H), 7,07-7,12 (м, 3H). ESI m/z=556 (M+Na). |
10 | 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,16 (с, 6H), 2,05 (с, 3H), 2,39 (д, J=7,57 Гц, 2H), 2,80 (т, J=7,57 Гц, 2H), 2,93-3,00 (м, 1H), 3,24 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,48 (с, 2H), 3,56 (дд, J=10,55, 8,94 Гц, 1H), 3,72 (дд, J=11,46, 6,88 Гц, 1H), 3,79-3,87 (м, 3H), 3,93 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,27 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,97-7,01 (м, 2H), 7,03-7,09 (м, 3H). ESI m/z=542 (M+Na), 520 (M+H). | |
11 | 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,26 (с, 6H), 2,01 (с, 3H), 2,90-2,95 (м, 1H), 3,21 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,50 (с, 2H), 3,52 (дд, J=10,55, 8,94 Гц, 1H), 3,67 (дд, J=11,46, 6,42 Гц, 1H), 3,74-3,80 (м, 3H), 3,88 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,24 (д, J=10,55 Гц, 1H), 4,33 (с, 2H), 6,55 (с, 1H), 6,79 (д, J=8,71 Гц, 2H), 6,96-7,01 (м, 3H). ESI m/z=544 (M+Na), 522 (M+H). |
Пример композиции
Методика получения
Лекарственное средство (любое соединение по настоящему изобретению) смешивают с моногидратом лактозы, кристаллической целлюлозой, кальцийкарбоксиметилцеллюлозой и гидроксипропилцеллюлозой и затем измельчают в мельнице. Смолотую смесь перемешивают в течение 1 минуты в грануляторе с перемешиванием и затем гранулируют с водой в течение 4-8 минут. Полученный гранулированный продукт сушат при 70°С в течение 40 минут. Сухой гранулированный порошок просеивают через сито 500 мкм. Просеянный сухой гранулированный порошок и стеарат магния смешивают с использованием смесителя V-типа при 30 об/мин в течение 3 минут. Полученные таким образом гранулы для таблетирования прессуют, формуют на роторной таблетирующей машине и получают таблетки массой 200 мг и диаметром 8 мм (круглые). Отдельные ингредиенты используют в количествах, указанных в таблице 2.
Таблица 2 | |
Состав таблеток, содержащих 100 мг лекарственного средства | |
Содержание на таблетку | |
Лекарственное средство | 108,35 мг |
Моногидрат лактозы | 38,65 мг |
Кристаллическая целлюлоза | 22,00 мг |
Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза | 20,00 мг |
Гидроксипропилцеллюлоза | 10,00 мг |
Стеарат магния | 1,00 мг |
200,00 мг |
Пример испытания 1
(1) Клонирование человеческого SGLT1 и человеческого SGLT2 и их введение в экспрессирующие векторы
Последовательность человеческого SGLT1 (NM_000343) обратно транскрибируют и амплифицируют из мРНК тонкого кишечника человека и затем вводят в pCMV-tag5A (Stratagene). Подобным образом, таким же способом получают последовательность человеческого SGLT2 (NM_003041) из мРНК почки человека и вводят в pcDNA3.1+hydro (Invitrogen). Подтверждают, что отдельные клонированные последовательности идентичны последовательностям, указанным в литературе.
(2) Создание клеток СНО-k1, устойчиво экспрессирующих человеческие SGLT1 и SGLT2
Векторы, экспрессирующие человеческие SGLT1 и SGLT2, каждый трансфицируют в клетки СНО-К1 с использованием липофектамина 2000 (Invitrogen). Клетки культивируют в присутствии 500 мкг/мл генетицина (SGLT1) или гидромицина (SGLT2) для отбора устойчивых штаммов и специфическую активность поглощения сахаров в системе, показанной ниже, используют в качестве индикатора для получения клеток, экспрессирующих SGLT.
(3) Испытание на ингибирование натрийзависимого поглощения сахаров в клетках
Клетки, устойчиво экспрессирующие человеческий SGLT1 или человеческий SGLT2, используют в испытании на ингибирование активности натрийзависимого поглощения глюкозы.
Буфер для предварительной обработки (140 мМ хлорида холина, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES/5 мМ трис, рН 7,4) добавляют в объеме 200 мкл к клеткам, экспрессирующим человеческий SGLT1, и 2 мл к клеткам, экспрессирующим человеческий SGLT2, и затем инкубируют в течение 20 минут. Буфер для предварительной обработки удаляют и заменяют буфером для поглощения, содержащим испытываемое соединение (1 мМ метил-α-D-глюкопиранозида (содержащего [14C]метил-α-D-глюкопиранозид), 145 мМ NaCl, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES/5 мМ трис, рН 7,4) в объеме 75 мкл для SGLT1 и 200 мкл для SGLT2. Реакцию поглощения осуществляют при 37°С в течение 30 минут (SGLT1) или 1 часа (SGLT2). После взаимодействия клетки дважды промывают буфером для промывки (10 мМ метил-α-D-глюкопиранозида, 140 мМ хлорида холина, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES/5 мМ трис, рН 7,4) в объеме 200 мкл для SGLT1 и 2 мл для SGLT2 и затем растворяют в 0,2 М растворе NaOH (75 мкл для SGLT1 и 400 мкл для SGLT2). Добавляют жидкий сцинтиллятор (Perkin Elmer), тщательно смешивают с каждым образцом и затем измеряют радиоактивность с использованием микроВЕТА для SGLT1 и жидкостного сцинтилляционного счетчика для SGLT2 (Beckman Coulter). Для контрольной группы получают буфер, не содержащий испытываемое соединение. Кроме того, для основного поглощения также получают еще один буфер для поглощения, содержащий хлорид холина вместо NaCl.
Для определения величин IC50 используют 6 соответствующих концентраций испытуемых соединений и вычисляют их концентрации, требуемые для 50% ингибирования количества поглощаемого сахара (величины IC50), относительно количества поглощаемого сахара в контрольной группе (100%). Полученные результаты испытаний приведены в таблице 3.
Таблица 3 | ||
Пример | Человеческий SGLT1 (нМ) | Человеческий SGLT2 (нМ) |
1 | 11 | 17 |
2 | 22 | 21 |
3 | 35 | 31 |
4 | 47 | 49 |
5 | 20 | 99 |
6 | 22 | 32 |
8 | 79 | 38 |
Пример испытаний 2
Испытание для подтверждения гипогликемического действия на крысиной модели диабета, вызванного стрептозотоцином
(1) Получение крысиной модели диабета
Крыс SD/IGC в возрасте 7 недель (самцы, Charles River Laboratories Japan Inc.) не кормят в течение примерно 16 часов и затем инъецируют 50 мг/кг стрептозотоцина (STZ) в хвостовую вену под эфирным наркозом и получают модели диабета на крысах. Подобным образом другой группе крыс SD/IGC инъецируют 1,25 ммоль/л раствор лимонной кислоты в физиологическом растворе (1 мл/кг в хвостовую вену под эфирным наркозом) и получают здоровых контрольных крыс. Через одну неделю (в возрасте 8 недель) после инъекции STZ или 1,25 ммоль/л раствора лимонной кислоты в физиологическом растворе крыс передают на пероральное испытание на толерантность к глюкозе.
(2) Пероральное испытание на толерантность к глюкозе
После того как крыс не кормили в течение примерно 16 часов, каждой группе для лекарственного средства вводят перорально лекарственное средство (1 мг/кг), суспендированное в 0,5% водном растворе карбоксиметилцеллюлозы (СМС), в то время как контрольной группе вводят перорально только 0,5% водный раствор СМС. Через 5 минут после введения лекарственного средства вводят перорально раствор глюкозы (2 г/кг) и берут образцы крови в 5 точках: перед введением лекарственного средства (0 часов) и через 0,25, 0,5, 1 и 2 часа после перорального введения.
Кровь берут из глазничного венозного синуса каждой крысы под эфирным наркозом с использованием пробирок для отбора крови с гепариновым покрытием и центрифугируют для отделения плазмы. Концентрации глюкозы в плазме определяют количественно, осуществляя измерения с помощью Glucose CII-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries. Ltd., Япония). Для того чтобы определить интенсивность глипогликемического действия, уровни глюкозы в крови, измеренные в промежутке между 0 и 1 часом в каждой группе с лекарственным средством, анализируют трапецеидальным методом для вычисления площади под кривой зависимости содержания глюкозы в крови от времени (AUC) с последующим вычитанием уровня отсчета и получают инкремент глюкозы в крови (ΔAUC). Результаты выражают в виде падения ΔAUC относительно ΔAUC контрольной группы и приведены в таблице 4.
Таблица 4 | |
Пример | Крысы c STZ для OGTT (2 г/кг) |
% ингибирования, ΔAUC 0-1 час (мг/дл) при 1 мг.час/кг | |
1 | 70,4 |
2 | 65,4 |
3 | 60,8 |
4 | 66,5 |
6 | 69,2 |
Можно предполагать, что настоящее изобретение предоставляет профилактическое или лечебное средство против диабета, которое содержит в качестве активного ингредиента С-фенил-1-тиоглюцитол, обладающий подавляющим действием на абсорбцию глюкозы и других сахаров через ингибирование активности SGLT1 (натрийзависимый переносчик глюкозы 1), экспрессируемого в эпителии тонкого кишечника. Кроме того, можно предполагать, что настоящее изобретение предоставляет профилактическое или лечебное средство против диабета, которое содержит в качестве активного ингредиента С-фенил-1-тиоглюцитол, обладающий не только таким действием, основанным на ингибировании активности SGLT1, но также эффектом выведения сахара в моче, основанным на ингибировании активности SGLT2 (натрийзависимого переносчика глюкозы 1), экспрессируемого в почках.
Claims (5)
1. С-фенил-1-тиоглюцитол формулы (I),
[Формула I]
,
где X представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу,
Y представляет собой C1-6алкиленовую группу или -O-(СН2)n- (где n равен целому числу от 1 до 5), и
Z представляет собой -CONHRA или -NHCONHRB (при условии, что когда Z представляет собой -NHCONHRB, n не равен 1),
где RA представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2, и
RB представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2,
или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.
[Формула I]
,
где X представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу,
Y представляет собой C1-6алкиленовую группу или -O-(СН2)n- (где n равен целому числу от 1 до 5), и
Z представляет собой -CONHRA или -NHCONHRB (при условии, что когда Z представляет собой -NHCONHRB, n не равен 1),
где RA представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2, и
RB представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2,
или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.
2. С-фенил-1-тиоглюцитол по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, где Y представляет собой C1-6алкиленовую группу, и RB представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, замещенную гидроксильной(ыми) группой(ами).
3. Ингибитор активности натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), содержащий в качестве активного ингредиента С-фенил-1-тиоглюцитол по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.
4. Ингибитор как активности натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), так и активности натрийзависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2), содержащий в качестве активного ингредиента С-фенил-1-тиоглюцитол по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.
5. Профилактическое или лечебное средство против диабета, содержащее в качестве активного ингредиента С-фенил-1-тиоглюцитол по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006-179971 | 2006-06-29 | ||
JP2006179971 | 2006-06-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009102832A RU2009102832A (ru) | 2010-08-10 |
RU2434862C2 true RU2434862C2 (ru) | 2011-11-27 |
Family
ID=38845628
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009102832/04A RU2434862C2 (ru) | 2006-06-29 | 2007-06-28 | С-фенил-1-тиоглюцитолы |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8115017B2 (ru) |
EP (1) | EP2036901B1 (ru) |
JP (1) | JP5152519B2 (ru) |
KR (1) | KR20090023570A (ru) |
CN (1) | CN101479254B (ru) |
AU (1) | AU2007266078B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0713058A2 (ru) |
CA (1) | CA2655937A1 (ru) |
HK (1) | HK1130472A1 (ru) |
IL (1) | IL196101A0 (ru) |
MX (1) | MX2008016231A (ru) |
NO (1) | NO20085240L (ru) |
NZ (1) | NZ573843A (ru) |
RU (1) | RU2434862C2 (ru) |
WO (1) | WO2008001864A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200810683B (ru) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200637839A (en) * | 2005-01-07 | 2006-11-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 1-thio-d-glucitol derivatives |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
TWI523652B (zh) | 2008-07-15 | 2016-03-01 | 泰瑞克公司 | 氘化苄基苯衍生物及使用方法 |
BRPI0918841B8 (pt) * | 2008-08-28 | 2021-05-25 | Pfizer | derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos |
RU2532330C2 (ru) * | 2009-04-16 | 2014-11-10 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Фармацевтические композиции |
SI2496583T1 (sl) | 2009-11-02 | 2015-02-27 | Pfizer Inc. | Derivati dioksa-biciklo(3.2.1)oktan-2,3,4-triola |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
DK2925735T3 (da) * | 2012-11-20 | 2019-06-17 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Inhibitorer for natriumglucose-cotransporter 1 |
SG10201700267PA (en) | 2013-02-04 | 2017-02-27 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Prophylactic or therapeutic drug for constipation |
WO2015032272A1 (zh) * | 2013-09-09 | 2015-03-12 | 江苏豪森药业股份有限公司 | C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN104693168A (zh) * | 2015-02-11 | 2015-06-10 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种腈基噻吩酰胺甲苯类双靶点抑制剂及其用途 |
CN104693171A (zh) * | 2015-02-11 | 2015-06-10 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类含甲氧苯基噻吩酰胺类结构的双靶点抑制剂及其用途 |
CN104693170A (zh) * | 2015-02-11 | 2015-06-10 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类烷氧噻吩酰胺类双靶点抑制剂及其用途 |
CN104693172A (zh) * | 2015-02-11 | 2015-06-10 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类苯基噻吩酰胺类sglt2/sglt1双靶点抑制剂及其用途 |
CN110066302B (zh) | 2018-01-23 | 2022-12-27 | 广东东阳光药业有限公司 | 吡喃葡萄糖基衍生物及其用途 |
EP3747892A4 (en) | 2018-01-31 | 2021-11-03 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | GLUCOPYRANOSYL DERIVATIVE AND USE OF IT |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0850948T3 (da) | 1996-12-26 | 2002-07-29 | Tanabe Seiyaku Co | Propiophenonderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
PH12000002657B1 (en) * | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
BR0109323A (pt) | 2000-03-17 | 2002-12-24 | Kissei Pharmaceutical | Derivados de gluco piranosiloxi benzil benzeno, composições medicinais contendo os mesmos e intermediários para a preparação dos derivados |
TWI243162B (en) | 2000-11-10 | 2005-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
EP1400529A4 (en) | 2001-05-30 | 2007-12-19 | Kissei Pharmaceutical | GLUCOPYRANOSYLOXYPYRAZOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME, AND MEDICINAL AND INTERMEDIARY USE THEREOF |
TWI254635B (en) | 2002-08-05 | 2006-05-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Azulene derivative and salt thereof |
CA2494179C (en) | 2002-08-08 | 2012-04-24 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof |
BR0310006A (pt) | 2002-08-09 | 2005-02-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivados de 5-tio-beta-d-glicopiranosìdeo de arila e agentes terapêuticos para diabetes contendo os mesmos |
DE10239029A1 (de) * | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Coty B.V. | Kosmetische und dermatologische Zubereitung mit Proteinen zur Hautaufhellung |
JP2004137245A (ja) * | 2002-08-23 | 2004-05-13 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
WO2004019958A1 (ja) | 2002-08-27 | 2004-03-11 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 |
CN1744916A (zh) | 2002-12-04 | 2006-03-08 | 橘生药品工业株式会社 | 预防和治疗高血糖所导致的疾病 |
US7439232B2 (en) * | 2003-04-01 | 2008-10-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same |
EP1609799A4 (en) | 2003-04-01 | 2008-10-29 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | HETEROARYL-5-THIO-BETA-D-GLUCOPYRANOSIDE DERIVATIVES AND AGENTS AGAINST DIABETES THEREOF |
JPWO2004106352A1 (ja) | 2003-05-29 | 2006-07-20 | 大正製薬株式会社 | アルドヘキソピラノース中間体の製造法 |
DE102004028241B4 (de) * | 2004-06-11 | 2007-09-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel |
US20080090863A1 (en) | 2004-09-30 | 2008-04-17 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridine Derivatives and Their Use as Medicaments for Treating Diseases Related to Mch Receptor |
WO2006051662A1 (ja) | 2004-11-09 | 2006-05-18 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | チアゾール誘導体 |
TW200637839A (en) * | 2005-01-07 | 2006-11-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 1-thio-d-glucitol derivatives |
-
2007
- 2007-06-28 US US12/305,157 patent/US8115017B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-28 JP JP2008522631A patent/JP5152519B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-28 KR KR1020087027879A patent/KR20090023570A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-06-28 CA CA002655937A patent/CA2655937A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-28 RU RU2009102832/04A patent/RU2434862C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-06-28 BR BRPI0713058-9A patent/BRPI0713058A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-28 EP EP07767824.1A patent/EP2036901B1/en active Active
- 2007-06-28 MX MX2008016231A patent/MX2008016231A/es active IP Right Grant
- 2007-06-28 NZ NZ573843A patent/NZ573843A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-28 CN CN2007800242564A patent/CN101479254B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-28 AU AU2007266078A patent/AU2007266078B2/en not_active Ceased
- 2007-06-28 WO PCT/JP2007/063031 patent/WO2008001864A1/ja active Application Filing
-
2008
- 2008-12-15 NO NO20085240A patent/NO20085240L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-12-18 ZA ZA2008/10683A patent/ZA200810683B/en unknown
- 2008-12-21 IL IL196101A patent/IL196101A0/en unknown
-
2009
- 2009-09-11 HK HK09108341.0A patent/HK1130472A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20085240L (no) | 2009-03-30 |
EP2036901A4 (en) | 2009-11-18 |
CN101479254A (zh) | 2009-07-08 |
HK1130472A1 (ru) | 2009-12-31 |
US20100004465A1 (en) | 2010-01-07 |
ZA200810683B (en) | 2010-02-24 |
RU2009102832A (ru) | 2010-08-10 |
WO2008001864A1 (fr) | 2008-01-03 |
JPWO2008001864A1 (ja) | 2009-11-26 |
NZ573843A (en) | 2011-02-25 |
EP2036901A1 (en) | 2009-03-18 |
EP2036901B1 (en) | 2013-05-01 |
AU2007266078A1 (en) | 2008-01-03 |
IL196101A0 (en) | 2009-09-01 |
CA2655937A1 (en) | 2008-01-03 |
JP5152519B2 (ja) | 2013-02-27 |
CN101479254B (zh) | 2012-05-30 |
US8115017B2 (en) | 2012-02-14 |
MX2008016231A (es) | 2009-01-16 |
AU2007266078B2 (en) | 2011-12-15 |
BRPI0713058A2 (pt) | 2012-04-10 |
KR20090023570A (ko) | 2009-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2434862C2 (ru) | С-фенил-1-тиоглюцитолы | |
RU2437876C2 (ru) | Соединение с-фенилглицитола для лечения диабета | |
RU2387649C2 (ru) | Производные 1-тио-d-глюцитола | |
JPWO2008072726A1 (ja) | 1−フェニル 1−チオ−d−グルシト−ル誘導体 | |
JP2009120553A (ja) | C−フェニルグルシト−ル化合物を有効成分とする糖尿病治療剤 | |
JP2009155212A (ja) | C−フェニル1−チオグルシト−ル化合物を有効成分とする糖尿病治療剤 | |
JP2009107948A (ja) | フェニル5−チオグルコシド化合物を有効成分とする糖尿病治療剤 | |
JP2010018611A (ja) | 1−フェニル1−チオ−d−グルシト−ル誘導体を有効成分とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130629 |