RU2406500C1 - Corrector for haemorheological disturbances in conditions complicated with blood hyperviscosity syndrome - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention refers to medicine, namely to pharmacology, and concerns application of 3-(piperidinomethyl)thiazolo [3,2-a] benzimidazole dihydrochloride as a corrector of haemorheological disturbances in the conditions complicated with blood hyperviscosity syndrome.

EFFECT: compound exhibits high haemorheological activity surpassing such of pentoxyfylline, while being less toxic.

2 tbl, 2 ex

Description

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и может быть использовано для создания новых корректоров гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови.The present invention relates to medicine, in particular to pharmacology, and can be used to create new correctors of hemorheological disorders in diseases complicated by high viscosity syndrome.

Из современных препаратов, которые назначаются для коррекции нарушений реологических свойств крови, наряду с антиагрегантами, биофлаваноидами и антагонистами кальция, применяют вазоактивный препарат - пентоксифиллин, угнетающий активность фосфодиэстеразы (приводящий к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ). Однако недостаточная эффективность и наличие нежелательных эффектов (диспепсические явления, кишечные кровотечения, кожные геморрагии, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз) ограничивают их применение (Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. М.: Медицина, 2003, 544 с.).Of the modern drugs that are prescribed to correct violations of the rheological properties of blood, along with antiplatelet agents, bioflavonoids and calcium antagonists, a vasoactive drug is used - pentoxifylline, which inhibits the activity of phosphodiesterase (leading to an increase in the intracellular concentration of cAMP). However, the lack of effectiveness and the presence of undesirable effects (dyspeptic symptoms, intestinal bleeding, skin hemorrhages, leukopenia, thrombocytopenia, agranulocytosis) limit their use (Zborovsky AB, Tyurenkov IN Complications of pharmacotherapy. M: Medicine, 2003, 544 p. .).

Прототипом и препаратом сравнения является пентоксифиллин (3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6-дион, Aventis, Германия), который длительное время используется в клинике как корректор реологических нарушений (Hikiami Н., Goto Н., Sekiya N. [et al.] // Phytomedicine. - 2003. - Vol.10, №6-7. - P. 459-466).The prototype and reference drug is pentoxifylline (3,7-dihydro-3,7-dimethyl-1- (5-oxohexyl) -1H-purin-2,6-dione, Aventis, Germany), which has been used as a corrector in the clinic for a long time rheological disturbances (Hikiami N., Goto N., Sekiya N. [et al.] // Phytomedicine. - 2003. - Vol.10, No. 6-7. - P. 459-466).

Задача изобретения - расширение арсенала биологически активных веществ, обладающих гемореологическими свойствами при синдромах повышенной вязкости крови, превосходящих пентоксифиллин.The objective of the invention is the expansion of the arsenal of biologically active substances with hemorheological properties in syndromes of increased blood viscosity, superior to pentoxifylline.

Технический результат - повышение способности корригировать гемореологические нарушения при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови.EFFECT: increased ability to correct hemorheological disorders in diseases complicated by high blood viscosity syndrome.

Сущность изобретения: применение дигидрохлорида 3-(пиперидинометил)тиазоло[3,2-а]бензимидазола (соединение I) формулы:The inventive use of 3- (piperidinomethyl) thiazolo [3,2-a] benzimidazole dihydrochloride (compound I) of the formula:

в качестве корректора гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови (синтез соединения I описан: Дианов В.М., Сибиряк С.А., Садыков Р.Ф. и др. // Хим. - фарм. журн., - 1991, - №1, - С.40-42).as a corrector of hemorheological disorders in diseases complicated by high blood viscosity syndrome (synthesis of compound I is described: Dianov V.M., Sibiryak S.A., Sadykov R.F. et al. // Chem. - Pharm. Journal., - 1991, - No. 1, - S.40-42).

Пример 1. Острая токсичность заявляемого соединения.Example 1. Acute toxicity of the claimed compound.

Острую токсичность определяли на крысах при внутривенном введении. Гибель животных регистрировалась в течение двух недель. Расчет величины ЛД₅₀ производили по методу Прозоровского (Прозоровский В.Б. и соавт.// Фармакол. и токсикол. 1978, - №4, - С.497-502). Результаты представлены в таблице 1.Acute toxicity was determined in rats by intravenous administration. The death of animals was recorded within two weeks. The calculation of the LD ₅₀ value was carried out according to the method of Prozorovsky (Prozorovsky VB et al. // Pharmacol. And Toxicol. 1978, No. 4, - S.497-502). The results are presented in table 1.

Пример 2. Гемореологическая активность.Example 2. Hemorheological activity.

Гемореологическую активность заявляемого соединения изучали методом воспроизведения нарушений реологических свойств крови in vitro. Синдром повышенной вязкости крови моделировали с помощью гипертермии (Плотников М.Б., Колтунов А.А., Алиев О.И. // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 1996. - №9. - С.274-275), с использованием крови кроликов. Соединение I и пентоксифиллин в концентрациях 10, 50, 100, 500 мкмоль/л добавляли в пробы крови за 10 минут до начала инкубации. В контрольные образцы добавляли 10 мкл теплого (37°С) физиологического раствора. Вязкость проб крови измеряли в сантипуазах (сПз) до и после инкубации на вискозиметре АКР-2 (Ruscan Reaseach Ltd., Россия), принцип действия которого основан на методе ротационной вискозиметрии со свободно плавающим цилиндром-ротором (Добровольский Н.А., Лопухин Ю.М., Парфенов А.С. [и др.] // Реологические исследования в медицине: сб. науч. тр. - М.: НЦХ РАМН, 1998. - С.45-51). Влияние веществ на агрегацию эритроцитов оценивали по индексу агрегации, рассчитываемому как отношение вязкости крови при скорости сдвига 3 с^-1 к вязкости крови 100 с^-1 (Dintenfass L. // Aging-1989. - №1, - P.99-125). Расчет ингибирующего влияния соединения на агрегацию эритроцитов производили по формуле:Hemorheological activity of the claimed compounds was studied by the method of reproducing violations of the rheological properties of blood in vitro. Syndrome of increased blood viscosity was simulated using hyperthermia (Plotnikov MB, Koltunov AA, Aliev OI // Bull. Exp. Biol. And honey. - 1996. - No. 9. - S.274-275 ) using rabbit blood. Compound I and pentoxifylline at concentrations of 10, 50, 100, 500 μmol / L were added to blood samples 10 minutes before the start of incubation. 10 μl of warm (37 ° C) saline was added to control samples. Blood viscosity was measured in centipoises (centipoise) before and after incubation on an AKP-2 viscometer (Ruscan Reaseach Ltd., Russia), the principle of which is based on the method of rotational viscometry with a freely floating rotor cylinder (Dobrovolsky N.A., Lopukhin Yu. .M., Parfenov A.S. [et al.] // Rheological research in medicine: collection of scientific papers - M .: NTSKh RAMS, 1998. - P.45-51). The effect of substances on red blood cell aggregation was evaluated by the aggregation index calculated as the ratio of blood viscosity at a shear rate of 3 s ^- 1 to blood viscosity 100 s ^-1 (Dintenfass L. // Aging-1989. - No. 1, - P.99-125) . Calculation of the inhibitory effect of the compound on red blood cell aggregation was carried out according to the formula:

ИнАЭ=100-(В/А)·100%, гдеInAE = 100- (V / A) · 100%, where

ИнАЭ - индекс ингибирования агрегации эритроцитов,InAE - erythrocyte aggregation inhibition index,

А - индекс агрегации эритроцитов без изучаемого соединения,And - the index of aggregation of red blood cells without the studied compounds,

В - индекс агрегации эритроцитов после инкубации суспензии с изучаемым соединением.In - the index of aggregation of red blood cells after incubation of the suspension with the studied compound.

Заявляемое соединение в исследуемых концентрациях вызывало статистически значимое по сравнению с контролем снижение индекса ингибирования агрегации эритроцитов (табл.2). Как видно из таблицы, гемореологическая активность заявляемого вещества превышает таковую у пентоксифиллина. Наибольшая величина эффекта наблюдается в концентрации 100 мкмоль/л.The inventive compound in the studied concentrations caused a statistically significant decrease in the index of inhibition of red blood cell aggregation in comparison with the control (Table 2). As can be seen from the table, the hemorheological activity of the claimed substance exceeds that of pentoxifylline. The greatest magnitude of the effect is observed at a concentration of 100 μmol / L.

При определении величины эффективной концентрации (ЕС₂₀), вызывающей снижение индекса агрегации эритроцитов на 20% (табл.2) (Духанин А.С., Губаева Ф.Р. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1998. - №4. - С.66-71) установлено, что заявляемое соединение превосходит пентоксифиллин по уровню гемореологической активности в 2,60 раза.When determining the value of the effective concentration (EU ₂₀ ), causing a decrease in the index of aggregation of red blood cells by 20% (Table 2) (Dukhanin A.S., Gubaeva F.R. // Experimental and Clinical Pharmacology. - 1998. - No. 4 . - S.66-71) it was found that the claimed compound exceeds 2.60 times the level of hemorheological activity in pentoxifylline.

В качестве показателя условной широты терапевтического действия использовался условный терапевтический индекс (УТИ), который рассчитывался делением показателя острой токсичности LD₅₀ на показатель эффективной концентрации ЕС₂₀. УТИ соединения I равен 5,53, а для пентоксифиллина - 1,92. По величине УТИ заявляемое соединение превосходит пентоксифиллин в 2,88 раза.As an indicator of the conditional breadth of the therapeutic effect, the conditional therapeutic index (UTI) was used, which was calculated by dividing the acute toxicity index LD ₅₀ by the effective concentration index EC ₂₀ . UTI of compound I is 5.53, and for pentoxifylline - 1.92. In terms of UTI, the claimed compound exceeds pentoxifylline by 2.88 times.

Таким образом, представляемое химическое соединение I обладает гемореологической активностью, превосходящей пентоксифиллин по терапевтической широте и отличается меньшей величиной токсичности.Thus, the present chemical compound I has a hemorheological activity superior to pentoxifylline in therapeutic breadth and is less toxic.

Корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости кровиCorrector of hemorheological disorders in diseases complicated by high viscosity syndrome

Таблица 1Table 1 Острая токсичность заявляемого соединения и препарата сравненияAcute toxicity of the claimed compound and the comparison drug   Показатель острой токсичности LD₅₀, крысы, в/вAcute toxicity index LD ₅₀ , rat, iv СоединениеCompound ммоль/кгmmol / kg мг/кгmg / kg II 0,4200.420 184,9184.9 ПентоксифиллинPentoxifylline 0,3790.379 166,9166.9

Таблица 2table 2 Корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости кровиCorrector of hemorheological disorders in diseases complicated by high viscosity syndrome Гемореологические эффекты заявляемого соединения и препарата сравнения в опытах in vitroHemorheological effects of the claimed compound and comparison drug in in vitro experiments СоединениеCompound Индекс ингибирования агрегации эритроцитов (%) при концентрации соединенияRBC aggregation inhibition index (%) at compound concentration ЕС₂₀ мкмоль/лEU ₂₀ μmol / L   1010 50fifty 100one hundred 500500   II -6,45±2,25*-6.45 ± 2.25 * -15,36±1,93**-15.36 ± 1.93 ** -23,84±3,28**-23.84 ± 3.28 ** -- 76,0276.02 ПентоксифиллинPentoxifylline -6,00±1,54**-6.00 ± 1.54 ** -14,56±3,71**-14.56 ± 3.71 ** -18,59±3,66**-18.59 ± 3.66 ** -28,13±2,84***-28.13 ± 2.84 *** 197,40197.40 * - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,05);
** - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,01);
*** - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,001).* - the data are reliable in relation to the control (p <0.05);
** - the data are reliable in relation to the control (p <0.01);
*** - the data are reliable in relation to the control (p <0.001).

Claims (1)

Применение дигидрохлорида 3-(пиперидинометил)тиазоло[3,2-а]бензимидазола, формулы:

в качестве корректора гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови. The use of 3- (piperidinomethyl) thiazolo [3,2-a] benzimidazole dihydrochloride, of the formula:

as a corrector of hemorheological disorders in diseases complicated by high viscosity syndrome.