RU2388491C2 - Production method of water-soluble forms of biologically active substances - Google Patents
Production method of water-soluble forms of biologically active substances Download PDFInfo
- Publication number
- RU2388491C2 RU2388491C2 RU2007145957/15A RU2007145957A RU2388491C2 RU 2388491 C2 RU2388491 C2 RU 2388491C2 RU 2007145957/15 A RU2007145957/15 A RU 2007145957/15A RU 2007145957 A RU2007145957 A RU 2007145957A RU 2388491 C2 RU2388491 C2 RU 2388491C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- biologically active
- surfactant
- water
- associates
- active substances
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, пищевой промышленности и ветеринарии, а именно к способам получения стабильных водорастворимых препаратов, обогащенных биологически активными веществами из природных объектов (БАВ).The invention relates to medicine, food industry and veterinary medicine, and in particular to methods for producing stable water-soluble preparations enriched with biologically active substances from natural objects (BAS).
Известны различные способы получения БАВ в водорастворимой форме. При условии, что входящие в исходную субстанцию БАВ не претерпевают в процессе перевода в водорастворимую форму химических превращений, это методы солюбилизации и молекулярного капсулирования.There are various methods for producing biologically active substances in a water-soluble form. Provided that the biologically active substances included in the initial substance do not undergo chemical transformations during the conversion to a water-soluble form, these are solubilization and molecular encapsulation methods.
Известен способ, по которому водорастворимый препарат из нерастворимого в воде БАВ, например бета-каротина, изготавливают в две стадии (Патент РФ №2070529). На первой стадии получают гомогенный раствор БАВ в растворе эмульгатора при температурах вблизи температуры плавления наиболее высокоплавкой компоненты из выбранного состава смеси БАВ - стадия образования молекулярных ассоциатов. Затем горячий раствор переводят в водную фазу при энергичном перемешивании, выбирая такую скорость введения горячего раствора, чтобы температура водной фазы не превысила температуры коагуляции эмульгатора, использованного в качестве растворителя на первой стадии в течение всего процесса смешения. При смешении горячего гомогенного раствора и водной фазы при соблюдении условия, предотвращающего коагуляцию эмульгатора, происходит растворение молекулярных ассоциатов в водной фазе с образованием их квазиравновесных водных растворов, стабильных в широком диапазоне концентраций.There is a method in which a water-soluble preparation of a water-insoluble biologically active substance, for example beta-carotene, is made in two stages (RF Patent No. 2070529). At the first stage, a homogeneous solution of biologically active substances is obtained in the emulsifier solution at temperatures near the melting point of the highest melting component from the selected composition of the mixture of biologically active substances - the stage of formation of molecular associates. Then, the hot solution is transferred into the aqueous phase with vigorous stirring, choosing the rate of introduction of the hot solution so that the temperature of the aqueous phase does not exceed the coagulation temperature of the emulsifier used as a solvent in the first stage during the entire mixing process. When a hot homogeneous solution and an aqueous phase are mixed under a condition that prevents coagulation of the emulsifier, molecular associates dissolve in the aqueous phase to form quasi-equilibrium aqueous solutions that are stable over a wide concentration range.
Известный способ имеет ряд недостатков. В первую очередь это применение в качестве эмульгатора Твина-80, имеющего оганолептические свойства, ограничивающие его использование в производстве биологически активных добавок (БАД). Кроме того, проведение первой стадии - получение молекулярных ассоциатов при температурах вблизи температур плавления компонентов, входящих в БАВ, инициирует процесс их термодеструкции и существенно ограничивает тем самым класс БАВ, для которых этот способ может быть использован.The known method has several disadvantages. This is primarily used as an emulsifier of Tween-80, which has oganoleptic properties that limit its use in the production of biologically active additives (BAA). In addition, the first stage is the production of molecular associates at temperatures near the melting temperature of the components included in the biologically active substances, initiates the process of their thermal destruction and thereby significantly limits the class of biologically active substances for which this method can be used.
Известен также способ получения водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующими составляющими, препарат (варианты). Патент РФ № RU 2294651 С, по которому витаминизирующую составляющую выбирают из группы жирорастворимых витаминов А, Е, D2, D3, К1, бета-каротин, осуществляют солюбилизацию выбранной витаминизирующей составляющей в солюбилизаторе с получением суспензии в виде нанодисперсной композиции. Полученную нанодисперсию растворяют в воде и получают промежуточный концентрат, который разбавляют в последующем путем смешения с водным раствором. В качестве солюбилизатора используют смесь полиэтиленгликолей с разными молекулярными массами от 15 моль до 40 моль, такие как Солютол HS 15 или его аналоги с молекулярной массой 15 моль, Кремофор EL или его аналоги с молекулярной массой 35 моль, Кремофор RH-40 или его аналоги с молекулярной массой 40 моль. При этом выбирается соотношение Кремофор RH-40 к Кремофору EL как 2,0-2,5:0,5-1,0, а смесь кремофоров с солютолом берут в весовом соотношении 3,0:1,0.There is also known a method of obtaining a water-soluble drug enriched with vitaminizing components, the drug (options). RF patent No. RU 2294651 C, according to which the vitaminizing component is selected from the group of fat-soluble vitamins A, E, D2, D3, K1, beta-carotene, the selected vitaminizing component is solubilized in a solubilizer to obtain a suspension in the form of a nanodispersed composition. The resulting nanodispersion is dissolved in water and an intermediate concentrate is obtained, which is subsequently diluted by mixing with an aqueous solution. As a solubilizer, a mixture of polyethylene glycols with different molecular weights from 15 mol to 40 mol, such as Solutol HS 15 or its analogues with a molecular weight of 15 mol, Cremophor EL or its analogues with a molecular weight of 35 mol, Cremophor RH-40 or its analogues with molecular weight 40 mol. In this case, the ratio of Cremophor RH-40 to Cremophor EL is selected as 2.0-2.5: 0.5-1.0, and a mixture of cremophor with solutol is taken in a weight ratio of 3.0: 1.0.
Способ но этому патенту за счет выбранной комбинации эмульгаторов в принципе позволяет получить водорастворимые препараты, обогащенные витаминизирующими составляющими. Однако он имеет ряд существенных недостатков. В формуле изобретения и описании в качестве определения способа использован термин солюбилизация и метод солюбилизации. В строгом определении в физико-химическом смысле под солюбилизацией понимается изменение межфазового распределения солюбилизируемой компоненты за счет присутствия солюбилизатора в одной из фаз. При этом солюбилизируемая компонента находится в динамическом равновесии, и равновесие смещается при изменении концентрации солюбилизатора и солюбилизата за счет разбавления. Искаженное - нестрогое применение терминологии, использованное в этом патенте, типично для описания процессов солюбилизации в популярных изданиях и при описании технологический процессов, но даже в такой редакции не используется при описании процессов смешения веществ в твердофазном состоянии (например - порошковая форма) с эмульгатором в жидком или вязкотекучем состоянии.The method of this patent due to the selected combination of emulsifiers, in principle, allows to obtain water-soluble preparations enriched with vitaminizing components. However, it has a number of significant drawbacks. In the claims and description, the term solubilization and the method of solubilization are used as a definition of the method. In a strict definition in the physicochemical sense, solubilization is understood as the change in the interphase distribution of the solubilized component due to the presence of the solubilizer in one of the phases. In this case, the component to be solubilized is in dynamic equilibrium, and the equilibrium shifts when the concentration of the solubilizer and the solubilizate changes due to dilution. The distorted - non-strict application of the terminology used in this patent is typical for the description of solubilization processes in popular publications and for the description of technological processes, but even in this edition it is not used for describing the processes of mixing substances in the solid state (for example, a powder form) with an emulsifier in liquid or viscous flow state.
Точно так же смешение суспензии с эмульгатором не может быть названо процессом солюбилизации. Кроме того, утверждение о получении суспензии в виде нанодисперсной композиции, т.е. суспензии, действительно состоящей из частиц витаминизируещей компоненты наноразмеров, образовавшихся в результате взаимодействия с солюбилизатором, при смешении с эмульгатором - солюбилизатором авторами патента не подтверждено никакими экспериментальными доказательствами и по существу является произвольным использованием набора терминов, необходимым, чтобы получить отличительные от известных признаки или объединить в общий способ технические эффекты, полученные принципиально различными способами. Так в п.11 заявлен препарат, полученный по п.4, с использованием в качестве витаминизирующей составляющей смеси витамина А и бета-каротина в соотношении (1:6700), при котором в результате термических потерь витамина А (в соответствующем примере 8 температура на первой стадии 130-160°С) в конечной форме получается препарат бета-каротина. Описанный в этом примере вариант получения бета-каротина в водорастворимой форме практически не отличается от известного способа «горячего процесса» со всеми его недостатками, приводимыми авторами цитируемого способа, и существенно отличается от вариантов и примеров по диапазону рабочих температур, включенных в цитируемый способ. Кроме изложенного в формуле изобретения и тексте описания, допущены грубые ошибки в расшифровке препаратов - солюбилизаторов. Цифры приведенных торговых марках кремофоров и солютола (40, 35, и 15 соответственно) трактуются как значения молекулярной массы этих соединений в молях. На самом деле эти цифры обозначают количество молей оксиэтильных группировок в составе полярной части соответствующих соединений на один моль гидрофобной группировки. В химии молекулярная масса не может быть выражена в молях. Обычно так выражают концентрацию, например моль/литр. Т.о. приведенные в формуле изобретения эмульгаторы просто не существуют и эмульгаторы с торговыми марками, приведенные в примерах, формально не соответствуют заявленному способу.Similarly, mixing the suspension with an emulsifier cannot be called a solubilization process. In addition, the claim of obtaining a suspension in the form of a nanodispersed composition, i.e. suspension, really consisting of particles of a vitaminizing component of nanoscale, formed as a result of interaction with a solubilizer, when mixed with an emulsifier - solubilizer, the authors of the patent are not confirmed by any experimental evidence and essentially is an arbitrary use of a set of terms necessary to obtain distinctive features from the known or combine into general method technical effects obtained in fundamentally different ways. So in claim 11, the preparation is obtained according to claim 4, using a mixture of vitamin A and beta-carotene as a vitaminizing component in the ratio (1: 6700), in which, as a result of thermal losses of vitamin A (in the corresponding example 8, the temperature the first stage 130-160 ° C) in the final form, the preparation of beta-carotene is obtained. The embodiment of producing beta-carotene in a water-soluble form described in this example does not practically differ from the known “hot process” method with all its drawbacks given by the authors of the cited method, and significantly differs from the options and examples in the range of operating temperatures included in the cited method. In addition to the claims stated in the claims and the text of the description, gross errors were made in the decoding of drugs - solubilizers. The numbers of the given trademarks of cremophor and solutol (40, 35, and 15, respectively) are interpreted as the molecular weight of these compounds in moles. In fact, these numbers indicate the number of moles of hydroxyethyl groups in the polar part of the corresponding compounds per mole of hydrophobic group. In chemistry, the molecular weight cannot be expressed in moles. This is usually expressed as a concentration, for example, mol / liter. T.O. the emulsifiers given in the claims simply do not exist and the emulsifiers with the trademarks given in the examples formally do not correspond to the claimed method.
Известен также способ получения водорастворимого препарата, содержащий витаминизирующие составляющие (патент РФ №2139935). Данное техническое решение выбрано в качестве прототипа. Сущность данного изобретения состоит в том, что в способе получения препарата, включающего гомогенизацию витаминизирующей составляющей в предварительно нагретом ПАВ, витаминизирующую компоненту берут в мольном отношении 1:0,9-2,5, а гомогенизацию осуществляют путем введения витаминизирующей компоненты в ПАВ, предварительно нагретый до температуры, достаточной для образования целевого продукта в виде ассоциата бинарного состава, близкого по свойствам к молекулярным соединениям с простыми мольными соотношениями: 1:1, 1:2.There is also known a method of obtaining a water-soluble preparation containing vitaminizing components (RF patent No. 2139935). This technical solution is selected as a prototype. The essence of this invention lies in the fact that in the method of obtaining a preparation comprising the homogenization of a vitaminizing component in a preheated surfactant, the vitaminizing component is taken in a molar ratio of 1: 0.9-2.5, and homogenization is carried out by introducing a vitaminizing component into a surfactant preheated to a temperature sufficient for the formation of the target product in the form of an associate of binary composition, similar in properties to molecular compounds with simple molar ratios: 1: 1, 1: 2.
В качестве исходных компонентов для получения ассоциатов используют в частности бета-каротин и альфа-токоферола ацетат, бета-каротин и препарат Cremophor RH-40 - Peg gliceryl trihydroxystearate (полиэтиленгликоль глицерил тригидроксистеарат - Кремофор), альфа-токоферола ацетат и Кремофор, жирорастворимые БАВ, в частности витамины А, Д, Е, К, коэнзим Q10 и водорастворимые - витамины В, С, и т.п., а в качестве ПАВ - как неионогенные ПАВ (кремофор RH-40 или его аналоги), так и витамины со свойствами ПАВ, например производные альфа-токоферола из ряда следующих соединений: альфа-токоферола ацетат, альфа-токоферола сукцинат или альфа-токоферола сукцинат оксиэтилированный.In particular, beta-carotene and alpha-tocopherol acetate, beta-carotene, and Cremophor RH-40 - Peggliceryl trihydroxystearate (polyethylene glycol glyceryl trihydroxystearate - Kremofor), alpha-tocopherol acetate Bramo, and Cremophorol are used as starting components for the preparation of associates. in particular vitamins A, D, E, K, coenzyme Q10 and water-soluble ones - vitamins B, C, etc., and as surfactants - both non-ionic surfactants (Cremophor RH-40 or its analogues), and vitamins with properties Surfactants, for example derivatives of alpha-tocopherol from a number of the following compounds: al a-tocopherol acetate, alpha-tocopheryl succinate or tocopherol succinate, polyoxyethylene.
Полученные препараты сохраняются длительное время без разложения и могут быть использованы самостоятельно для приготовления жирорастворимых добавок и рецептур как исходный концентрат или переведены в водорастворимую форму. Водорастворимые препараты могут быть получены по предлагаемым способам как в жидкой, так и в сухой форме, причем в конечной форме препараты сохраняют стабильность при разбавлении, концентрировании, замораживании и размораживании и экстракции водными растворами из сухого состояния.The resulting preparations are stored for a long time without decomposition and can be used independently for the preparation of fat-soluble additives and formulations as the initial concentrate or transferred to a water-soluble form. Water-soluble preparations can be obtained by the proposed methods both in liquid and in dry form, and in the final form, the preparations remain stable when diluted, concentrated, frozen and thawed and extracted with aqueous solutions from the dry state.
Недостатком этого способа является то, что молекулярно-капсулированная форма получается в двухстадийном процессе. Вначале получают гомогенный раствор гидрофобных ассоциатов (ассоциат типа 1) при температурах, близких к температурам расплава для наиболее тугоплавкой составляющей из исходных синтетических компонентов, а затем такой «горячий» раствор в форме ассоциата 1 переводят в ассоциат типа 2, представляющий собой ассоциат типа 1, дополнительно ассоциированный с молекулами ПАВ. Полученный таким образом гомогенный «горячий» расплав представляет собой расплав ассоциатов типа 2, который при переводе его в водную фазу превращается в стабильный раствор ассоциатов типа 2 в воде, чем и завершается процесс молекулярного капсулирования. При реализации такого «горячего» способа неизбежно возникает проблема частичного термического разложения активных компонент, что приводит к образованию неконтролируемого количества продуктов разложения неизвестного состава. Кроме того, это существенно ограничивает возможность расширения класса БАВ в силу ограничения по термостабильности класса пригодных для реализации этого способа биологически активных компонентов.The disadvantage of this method is that the molecularly encapsulated form is obtained in a two-stage process. First, a homogeneous solution of hydrophobic associates (type 1 associate) is obtained at temperatures close to the melt temperatures for the most refractory component from the initial synthetic components, and then such a “hot” solution in the form of associate 1 is transferred to type 2 associate, which is type 1 associate, additionally associated with surfactant molecules. The homogeneous “hot” melt thus obtained is a melt of type 2 associates, which, when transferred to the aqueous phase, turns into a stable solution of type 2 associates in water, which completes the process of molecular encapsulation. When implementing such a “hot” method, the problem of partial thermal decomposition of the active components inevitably arises, which leads to the formation of an uncontrolled amount of decomposition products of unknown composition. In addition, this significantly limits the possibility of expanding the class of biologically active substances due to the limited thermal stability of the class of biologically active components suitable for implementing this method.
Однако, несмотря на отмеченные недостатки, этот способ оказался единственным, на основе которого была создана промышленная технология производства водорастворимых препаратов, обогащенных витаминизированными составляющими, по которой до настоящего времени производятся препараты серий Веторон и Кудесан.However, despite the shortcomings noted, this method was the only one on the basis of which an industrial technology for the production of water-soluble preparations enriched with fortified components was created, according to which preparations of the Vetoron and Kudesan series are still being produced.
Задачей предлагаемого изобретения является получение водорастворимых форм биологически активных препаратов на основе гидрофобных ассоциатов БАВ из природных объектов независимо от степени разделения, т.е. от суммарной фракции всех компонентов в форме природных гидрофобных ассоциатов до выделенных из ее состава отдельных фракций путем перевода их в стабильное молекулярно-капсулированное состояние. Исключение из технологического процесса по прототипу стадии создания гидрофобных ассоциатов (ассоциат 1) позволяет снизить диапазон температур получения ассоциатов БАВ с ПАВ (ассоциат 2) до температур, не превышающих 100°С.Такое техническое решение позволяет значительно расширить класс БАВ, пригодных для перевода в молекулярно-капсулированное состояние, по признаку термостабильности.The objective of the invention is to obtain water-soluble forms of biologically active preparations based on hydrophobic associates of biologically active substances from natural objects, regardless of the degree of separation, i.e. from the total fraction of all components in the form of natural hydrophobic associates to the individual fractions isolated from its composition by transferring them to a stable molecularly encapsulated state. The exclusion from the technological process of the prototype stage of the creation of hydrophobic associates (associate 1) can reduce the temperature range for obtaining associates of biologically active substances with surfactants (associate 2) to temperatures not exceeding 100 ° C. This technical solution can significantly expand the class of biologically active substances suitable for conversion to molecular -encapsulated condition, based on thermostability.
В качестве исходного материала могут быть использованы любые неводные экстракты или сухие субстанции природных объектов, измельченные вплоть до наноразмеров, а также смеси неводных и водных фракций в виде суспензий или растворов в неводных растворителях.As the starting material, any non-aqueous extracts or dry substances of natural objects, crushed down to nanoscale, as well as mixtures of non-aqueous and aqueous fractions in the form of suspensions or solutions in non-aqueous solvents can be used.
Задача решается за счет того, что используется способ получения водорастворимых форм биологически активных препаратов (БАП) методом молекулярного капсулирования, включающий гомогенизацию биологически активных компонентов в поверхностно-активном веществе (ПАВ) с последующим внесением полученной композиции в водную фазу, отличающийся тем, что в качестве биологически активных компонентов используются их гидрофобные ассоциаты, выделенные из природных объектов (природные гидрофобные ассоциаты), при этом смешивают природные гидрофобные ассоциаты с ПАВ в диапазоне температур ниже 100 С, что приводит к получению композиции гидрофобных ассоциатов с ПАВ в молекулярно-капсулированной водорастворимой форме, после чего полученную композицию вводят в воду, получают разбавленные растворы молекулярно-капсулированных ассоциатов и концентрируют их до заданного содержания суммы биологически активных компонентов с сохранением их в молекулярно-капсулированном состоянии. При использовании в качестве БАВ соединений, нестабильных в присутствии кислорода, процесс проводят в инертной среде, достигая значительного снижения парциальной концентрации кислорода путем продувки реактора инертным газом (азот, аргон). В качестве ПАВ выбирают Kremophor RH-40 - Peg gliceryl trihydroxystearate (полиэтиленгликоль глицерил тригидроксистеарат - PEG-40) или Kremophor EL - PEG glyceryl tricinooleat (polyethylene glycol-35glyceril triricinoleat, polyoxyl-35 castor oil - PEG-35) полимеры типа поливинилового спирта (ПВС), поливинилпирролидона (ПВП) (например, Kolidon 25), Kollikoat IR, Kollikoat МАЕ 100Р, поливинил-1,2,4-триазола или смеси мономерных и полимерных ПАВ.The problem is solved due to the fact that the method of obtaining water-soluble forms of biologically active preparations (BAP) by the method of molecular encapsulation, including the homogenization of biologically active components in a surface-active substance (surfactant) with the subsequent introduction of the resulting composition into the aqueous phase, characterized in that as biologically active components are used their hydrophobic associates isolated from natural objects (natural hydrophobic associates), while natural hydrophobic are mixed associates with a surfactant in the temperature range below 100 ° C, which leads to a composition of hydrophobic associates with a surfactant in a molecularly encapsulated water-soluble form, after which the resulting composition is introduced into water, diluted solutions of molecularly encapsulated associates are obtained and concentrated to a predetermined content of the amount of biologically active components while maintaining them in a molecularly encapsulated state. When using compounds that are unstable in the presence of oxygen as a BAS, the process is carried out in an inert medium, achieving a significant decrease in the partial concentration of oxygen by purging the reactor with an inert gas (nitrogen, argon). For surfactants choose Kremophor RH-40 - Peggliceryl trihydroxystearate (polyethylene glycol glyceryl trihydroxystearate - PEG-40) or Kremophor EL - PEG glyceryl tricinooleat (polyethylene glycol-35glyceril polyhydroxy-35-polyvinyl alcohol (polyethylene glycol-35 castor) PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP) (e.g. Kolidon 25), Kollikoat IR, Kollikoat MAE 100P, polyvinyl-1,2,4-triazole or a mixture of monomeric and polymeric surfactants.
Применение перечисленных выше ПАВ для природных ассоциатов БАВ различных классов описано в примерах.The use of the above surfactants for natural associates of biologically active substances of various classes is described in the examples.
ПАВ из приведенного списка отличаются строением молекул, но имеют общий признак: значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) для этих ПАВ находится в диапазоне 12-18.Surfactants from the above list differ in the structure of molecules, but have a common feature: the value of hydrophilic-lipophilic balance (HLB) for these surfactants is in the range of 12-18.
По заявленному способу выбирают заданную композицию БАВ, представляющую собой гидрофобную фракцию комплекса БАВ в виде раствора в растворителе, примененном для экстракции из природного объекта, или суспензию, или наночастицы, распределенные в среде растворителя и содержащие этот комплекс БАВ вместе с балластными примесями, или комплекс БЛВ, экстрагированный из природного объекта и переведенный в порошковую форму. Для перевода такого комплекса БАВ в водорастворимое молекулярно-капсулированное состояние выбирают подходящее ПАВ или комбинацию ПАВ из состава заявленных по данному способу. В отличие от способа по прототипу, в котором подбор осуществлялся путем выбора условно комплементарных пар по гидрофобной части с соблюдением простых мольных отношений индивидуальной пары БАВ-ПАВ, для многокомпонентной молекулярной системы такой способ выбора ПАВ невозможен без проведения экспериментальных тестов в модельных условиях. В качестве критерия пригодности по данному способу используется определение распределения частиц по размерам в конечной водной форме, так чтобы средний размер частиц существенно не превышал размер, характерный для молекулярного асссоциата, при соблюдении условия, что основная доля БАВ и суммарная масса частиц по распределению совпадают. Распределение частиц по размерам определяется методом динамического рассеяния света в диапазоне 1-1000 нм.According to the claimed method, a predetermined BAS composition is selected, which is a hydrophobic fraction of the BAS complex in the form of a solution in a solvent used for extraction from a natural object, or a suspension, or nanoparticles distributed in a solvent medium and containing this BAS complex together with ballast impurities, or the BLV complex extracted from a natural object and converted into powder form. To transfer such a complex of biologically active substances into a water-soluble molecular-encapsulated state, a suitable surfactant or combination of surfactants is selected from the composition claimed in this method. Unlike the prototype method, in which the selection was carried out by selecting conditionally complementary pairs for the hydrophobic part, observing the simple molar ratios of an individual pair of BAS-surfactants, for a multicomponent molecular system, this method of selecting a surfactant is impossible without experimental tests in model conditions. As a suitability criterion, this method uses the determination of the size distribution of particles in the final aqueous form, so that the average particle size does not significantly exceed the size characteristic of the molecular associate, provided that the main proportion of biologically active substances and the total mass of the particles are the same. The particle size distribution is determined by dynamic light scattering in the range of 1-1000 nm.
Далее выбранную комбинацию ПАВ и заданную композицию БАВ переводят в общий растворитель или БАВ вводят в расплав ПАВ при температурах ниже 100°С. При этом БАВ в форме гидрофобных природных ассоциатов типа 1 образует с ПАВ ассоциаты типа 2, переходя в водорастворимую форму. Конечную готовую форму получают, растворяя ассоциаты в водной фазе с последующим концентрированием или переводя в мазевую или таблетированную формы. Для получения мазевых или таблетированных форм стадия растворения в воде заменяется процессом смешивания с носителем-стабилизатором. В качестве носителя в мазевых готовых формах могут быть использованы вязкотекучие материалы (воскообразные, парафиновые и т.п.). При получении таблетированных готовых форм используются многокомпонентные смеси, состав которых подбирается экспериментально в зависимости от природы и состояния активной формы, содержащей БАВ. Многочисленные варианты таких составов приведены, например, у Volker Buhler (Vademecum for Vitamin Formulations Stuttgart, 1988). Для порошковых форм и суспензий используют активацию процесса образования ассоциата типа 2 с помощью ультразвука, используя для этой цели УЗ-генератор или механический диспергатор. Для этого также используют криопомол. Присутствующие в некоторых исходных субстанциях отличные от основных БАВ по свойствам и молекулярному строению примеси, как правило, не образуют стабильных ассоциатов типа 2 и не переходят в водную фазу, давая осадки, легко отделяемые путем фильтрации или центрифугирования. При получении мазевых или таблетированных конечных форм из субстанций, содержащих балластные примеси, конечные формы получают из водных растворов путем их высушивания после отделения примесей.Next, the selected combination of surfactants and a given composition of biologically active substances are transferred to a common solvent or biologically active substances are introduced into the surfactant melt at temperatures below 100 ° C. In this case, a biologically active substance in the form of hydrophobic natural associates of type 1 forms associates of type 2 with a surfactant, passing into a water-soluble form. The final finished form is obtained by dissolving the associates in the aqueous phase, followed by concentration or transferring to ointment or tablet form. To obtain ointment or tablet forms, the stage of dissolution in water is replaced by a process of mixing with a carrier-stabilizer. Viscous materials (waxy, paraffin, etc.) can be used as a carrier in ointment formulations. Upon receipt of the tablet ready-made forms, multicomponent mixtures are used, the composition of which is selected experimentally depending on the nature and state of the active form containing a biologically active substance. Numerous variations of such formulations are provided, for example, in Volker Buhler (Vademecum for Vitamin Formulations Stuttgart, 1988). For powder forms and suspensions, the activation of the formation of the associate of type 2 using ultrasound is used using an ultrasonic generator or a mechanical dispersant for this purpose. For this, a cryoprinder is also used. The impurities present in some initial substances, which differ from the main BAS in terms of properties and molecular structure, as a rule, do not form stable associates of type 2 and do not pass into the aqueous phase, giving precipitates that can be easily separated by filtration or centrifugation. Upon receipt of ointment or tabletted final forms from substances containing ballast impurities, final forms are obtained from aqueous solutions by drying them after separation of impurities.
ПримерыExamples
1. Получение молекулярно-капсулированного комплекса БАВ из концентрата XOTRIEN1. Obtaining a molecularly encapsulated BAS complex from XOTRIEN concentrate
Концентрат XOTRIEN состоит из природной многокомпонентной смеси токоферолов и токотриенолов (50%) и балластных не идентифицированных и неотделяемых производителем примесей. Для перевода его в молекулярно-капсулированную форму к навеске концентрата добавляли Cremophor RH 40 в соотношении 1:4-1:5 при интенсивном перемешивании и нагревали до получения однородного расплава, по не выше 100 С. Полученный расплав постепенно добавляли в воду, разогретую до температуры, близкой (но не выше) к температуре замутнения прозрачного раствора (конформационный переход ПАВ). Температуру замутнения определяли предварительно в холостом опыте. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, отделяли от осадка балластных примесей, не перешедших в форму ассоциата с ПАВ и концентрировали в 1.5-3 раза. В результате получали стабильный водный раствор суммы БАВ в молекулярно-капсулированной форме из концентрата XOTRIEN с содержанием БАВ 1.5-3%.XOTRIEN concentrate consists of a natural multicomponent mixture of tocopherols and tocotrienols (50%) and ballast impurities that are not identified and cannot be separated by the manufacturer. To convert it into a molecularly-encapsulated form, Cremophor RH 40 was added to a weighed portion of the concentrate in a ratio of 1: 4-1: 5 with vigorous stirring and heated until a homogeneous melt was obtained, no higher than 100 C. The resulting melt was gradually added to water heated to a temperature close (but not higher) to the cloud point of the transparent solution (surfactant conformational transition). The cloud point was previously determined in a blank experiment. The resulting solution was cooled to room temperature, separated from the precipitate of ballast impurities that did not transform into the form of an associate with a surfactant and concentrated 1.5-3 times. As a result, a stable aqueous solution of the amount of biologically active substances in molecularly encapsulated form was obtained from XOTRIEN concentrate with a biologically active substance content of 1.5-3%.
1.1 Молекулярно-капсулированную форму из концентрата XOTRIEN получали в соответствии с п.1, по с использованием комбинации ПАВ Cremophor RH 40 с Kollidon 25 в соотношении 1:1-1:3.1.1 The molecular capsule form of the XOTRIEN concentrate was prepared according to claim 1, using a combination of Cremophor RH 40 surfactant with Kollidon 25 in a ratio of 1: 1-1: 3.
2. Получение молекулярно-капсулированного комплекса БАВ суммы хлорофиллов, выделенных экстракцией из субстанции морепродуктов с последующей лиофилизацией.2. Obtaining a molecularly encapsulated BAS complex of the sum of chlorophylls isolated by extraction from a seafood substance with subsequent lyophilization.
Порошок лиофилизованного препарата смешивали с комбинацией ПАВ из заявленного перечня в соотношении Cremophor EL - Solutol HS 15 в диапазоне 1:1-1:5 при комнатной температуре и добавляли этиловый спирт, количество которого подбирали в холостом опыте. При перемешивании при комнатной температуре получали спиртовой концентрат (5-12%) и выливали его в воду при нагревании до 40-70°С и перемешивании. Разбавленный водный раствор (использовали разбавление в 5-10 раз) концентрировали до 5% раствора.The powder of the lyophilized preparation was mixed with a combination of surfactants from the claimed list in the ratio of Cremophor EL - Solutol HS 15 in the range of 1: 1-1: 5 at room temperature and ethyl alcohol was added, the amount of which was selected in a blank experiment. With stirring at room temperature, an alcohol concentrate (5-12%) was obtained and poured into water while heating to 40-70 ° C and stirring. The diluted aqueous solution (5-10 times dilution used) was concentrated to a 5% solution.
3. Получение молекулярно-капсулированного комплекса из суммы БАВ, содержащихся в донных осадках - исходная субстанция «Эплир».3. Obtaining a molecularly encapsulated complex from the sum of biologically active substances contained in bottom sediments is the initial substance Eplir.
Порошок исходной субстанции переводили в суспензию в этаноле (0,5-2%) при обработке в ультразвуковой ванне до однородной взвеси и добавляли подобранную в холостом опыте композицию ПАВ: Cremophor RH 40 /Collikoat IR/ Kollidon 25 (1:1:1 -1:3:4) при соотношении Субстанция / ПАВ от 1:1 до 1:5. При перемешивании и обработке в УЗ-ванне в полученную суспензию добавляли воду до получения разбавления в 1000-3000 раз от массы порошка, осадок отделяли центрифугированием и фильтрованием и концентрировали до содержания суммы БАВ 10%.The powder of the starting substance was suspended in ethanol (0.5–2%) when processed in an ultrasonic bath to a homogeneous suspension and a surfactant composition selected in the blank was added: Cremophor RH 40 / Collikoat IR / Kollidon 25 (1: 1: 1 -1 : 3: 4) with a ratio of Substance / Surfactant from 1: 1 to 1: 5. Under stirring and processing in an ultrasonic bath, water was added to the resulting suspension until a dilution of 1000-3000 times the mass of the powder was obtained, the precipitate was separated by centrifugation and filtration and concentrated to a content of 10% biologically active substances.
4. Получение полифенольного комплекса (ПФК), экстракт в молекулярно-капсулированной форме (МКФ).4. Obtaining a polyphenolic complex (PFC), the extract in molecular capsule form (MKF).
В качестве исходной субстанции используют лиофилизованный экстракт из морепродуктов, предварительно гомогенизованных методом криопомола.A lyophilized extract from seafood previously homogenized by the cryopomol method is used as the starting substance.
В реакционный сосуд объемом 50 мл вносят ПАВ Cremophor EL (5 г), добавляют порошок ПФК (0,5 г) и интенсивно перемешивают, затем добавляют этанол (5 мл) и обрабатывают ультразвуком при перемешивании с использованием установки "Westwood Ultrasonics LTD, model 90 S) до получения однородной суспензии (время обработки ультразвуком 10 мин).Cremophor EL surfactant (5 g) was added to a 50 ml reaction vessel, PFC powder (0.5 g) was added and stirred vigorously, then ethanol (5 ml) was added and sonicated using Westwood Ultrasonics LTD, model 90 S) until a homogeneous suspension is obtained (sonication time 10 min).
В реакционный сосуд объемом 250 мл вносят воду (200 мл), помещают в термостат и нагревают до 50°С. Полученную суспензию ПФК с ПАВ медленно вливают в воду при интенсивном перемешивании (300-500 об/мин). Конечная концентрация ПФК в растворе составляет 0,25%. В результате получается прозрачный разбавленный водно-спиртовой раствор ПФК с ПАВ.Water (200 ml) is added to a 250 ml reaction vessel, placed in a thermostat and heated to 50 ° C. The resulting suspension of PFC with a surfactant is slowly poured into water with vigorous stirring (300-500 rpm). The final concentration of PFA in the solution is 0.25%. The result is a clear diluted aqueous-alcoholic solution of PFC with a surfactant.
Полученный раствор ПФК фильтруют через фильтр (0,22 мкм, Millipore) и переносят в роторный испаритель "Heidolph laborota 4000 efficient WB eco". Упаривание проводят в две стадии. Вначале без повышения температуры удаляют основную часть этанола (контроль визуальный по уменьшению вспенивания при вакуумировании), затем температуру повышают до 50°С для удаления остатка спирта и частично воды. Концентрирование проводят до конечной концентрации ПФК в растворе не менее 1%.The resulting PFC solution was filtered through a filter (0.22 μm, Millipore) and transferred to a Heidolph laborota 4000 efficient WB eco rotary evaporator. Evaporation is carried out in two stages. First, without increasing the temperature, the main part of ethanol is removed (visual control to reduce foaming during vacuum), then the temperature is increased to 50 ° C to remove the remaining alcohol and partially water. Concentration is carried out to a final concentration of PFC in the solution of at least 1%.
Готовый концентрат фильтруют через фильтр (0,22 мкм, Millipore) и проводят контрольные измерения антиоксидантной активности препарата (Photochem, Analytik Jena).The finished concentrate is filtered through a filter (0.22 μm, Millipore) and control measurements of the antioxidant activity of the preparation are performed (Photochem, Analytik Jena).
4.1 МКФ ПФК получают по п.4 с тем отличием, что вместо Cremophor EL используют комбинацию Cremophor RH 40 с Collikoat IR в соотношении от 2:1 до 1:5 при сохранении общей суммы ПАВ - 5 г.4.1 MFC PFCs are prepared according to claim 4, with the difference that instead of Cremophor EL, a combination of Cremophor RH 40 with Collikoat IR is used in a ratio of 2: 1 to 1: 5 while maintaining a total surfactant of 5 g.
5. Получение в МКФ смеси экстракта зеленого чая с коэнзимом Q10.5. Preparation of a mixture of green tea extract with coenzyme Q10 at the MKF.
В качестве исходных используют экстракт зеленого чая в порошковой форме и коэнзим Q1 также в виде порошка. Исходные компоненты смешивают в равных весовых отношениях добавляют ПАВ Cemophor RH 40 в соотношении 1:5. Смесь нагревают до расплавления ПАВ и перемешивают до полного растворения порошковых компонент в расплаве. Раствор суммы исходных БАВ постепенно выливают в воду при перемешивании, добавляя воду до получения прозрачного раствора с концентрацией по каждой из компонет БАВ 0,25%. Полученный раствор концентрируют в 4 раза и стерилизуют фильтрованием через фильтр (0,22 мкм, Millipore). Получают конечную форму в виде прозрачного водного раствора, содержащего компоненты экстракта зеленого чая и коэнзим Q10 с концентрацией каждого по 1% в молекулярно-капсулированной форме.As source materials, green tea extract is used in powder form and coenzyme Q1 is also in powder form. The starting components are mixed in equal weight ratios, Cemophor RH 40 surfactant is added in a ratio of 1: 5. The mixture is heated until the surfactant is melted and mixed until the powder components are completely dissolved in the melt. The solution of the amount of the initial BAS is gradually poured into water with stirring, adding water until a clear solution with a concentration of 0.25% for each of the BAS components is obtained. The resulting solution was concentrated 4 times and sterilized by filtration through a filter (0.22 μm, Millipore). The final form is obtained in the form of a clear aqueous solution containing the components of green tea extract and coenzyme Q10 with a concentration of 1% each in molecularly encapsulated form.
6. МКФ из смеси ПНЖК омега 3 и концентрата смеси токоферол-токотриенолов пальмового масла.6. MKF from a mixture of PUFA omega 3 and a concentrate of a mixture of tocopherol-tocotrienols of palm oil.
Получение такой МКФ проводят подобно процессу по п.5, используя в качестве ПАВ комбинацию из ПАВ Cemophor RH 40 с Collikoat IR. Соотношение исходных компонент БАВ выбирают так, чтобы после 4-кратного концентрирования получить содержание каждого БАВ по 1%.Obtaining such an MCP is carried out similarly to the process according to claim 5, using as a surfactant a combination of Cemophor RH 40 surfactants with Collikoat IR. The ratio of the initial components of biologically active substances is chosen so that after 4-fold concentration to obtain the content of each biologically active substances in 1%.
7. МКФ из смеси экстракт зеленого чая, экстракт шлемника, кверцерин. Процесс получения такой многокомпонентной системы подобен процессу по П.5. В качестве ПАВ используют комбинацию Cemophor RH 40, Cremophor EL и Kollidon 25 в равных весовых отношениях при соотношении суммы БАВ к сумме ПАВ 1:4. После концентрирования получают раствор с концентрацией суммы флавоноидов 1%.7. IFF from a mixture of green tea extract, Scutellaria extract, quercerin. The process of obtaining such a multicomponent system is similar to the process according to Clause 5. As a surfactant, a combination of Cemophor RH 40, Cremophor EL and Kollidon 25 is used in equal weight ratios with a ratio of the amount of biologically active substances to the sum of surfactants 1: 4. After concentration, a solution is obtained with a concentration of 1% total flavonoids.
Claims (19)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007145957/15A RU2388491C2 (en) | 2007-12-12 | 2007-12-12 | Production method of water-soluble forms of biologically active substances |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2007145957/15A RU2388491C2 (en) | 2007-12-12 | 2007-12-12 | Production method of water-soluble forms of biologically active substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007145957A RU2007145957A (en) | 2009-06-20 |
| RU2388491C2 true RU2388491C2 (en) | 2010-05-10 |
Family
ID=41025425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007145957/15A RU2388491C2 (en) | 2007-12-12 | 2007-12-12 | Production method of water-soluble forms of biologically active substances |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2388491C2 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2500396C2 (en) * | 2010-10-20 | 2013-12-10 | Закрытое акционерное общество "Центр новых технологий и бизнеса" | Agent showing cardioprotective action, and method for preparing it |
| RU2657099C2 (en) * | 2015-11-26 | 2018-06-08 | Общество с ограниченной ответственностью "Внешторг Фарма" | Colloid-resistant microemulsion of water-insoluble biologically active substances and industrial method of its production (variants) |
| RU2661597C2 (en) * | 2015-09-11 | 2018-07-17 | Общество с ограниченной ответственностью "Внешторг Фарма" | Colloid-resistant micro-emulsion of water-soluble biologically active substances and industrial method of its production |
-
2007
- 2007-12-12 RU RU2007145957/15A patent/RU2388491C2/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Промышленная технология лекарств. /Под ред. В.И.Чуешова. - Харьков, 2002, т.1, с.312. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2500396C2 (en) * | 2010-10-20 | 2013-12-10 | Закрытое акционерное общество "Центр новых технологий и бизнеса" | Agent showing cardioprotective action, and method for preparing it |
| RU2661597C2 (en) * | 2015-09-11 | 2018-07-17 | Общество с ограниченной ответственностью "Внешторг Фарма" | Colloid-resistant micro-emulsion of water-soluble biologically active substances and industrial method of its production |
| RU2657099C2 (en) * | 2015-11-26 | 2018-06-08 | Общество с ограниченной ответственностью "Внешторг Фарма" | Colloid-resistant microemulsion of water-insoluble biologically active substances and industrial method of its production (variants) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007145957A (en) | 2009-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | Transparent dispersions of milk-fat-based nanostructured lipid carriers for delivery of β-carotene | |
| Saberi et al. | Fabrication of vitamin E-enriched nanoemulsions by spontaneous emulsification: Effect of propylene glycol and ethanol on formation, stability, and properties | |
| Solanki et al. | Self emulsifying drug delivery system (SEDDS): A review | |
| CN100525748C (en) | New preparation of medicine, its preparation and application method | |
| JP2015509936A (en) | Nanoparticles comprising plant hydrophobic proteins and water-miscible non-volatile organic solvents and uses thereof | |
| Fraile et al. | Production of new hybrid systems for drug delivery by PGSS (Particles from Gas Saturated Solutions) process | |
| Berendsen et al. | Spray dried double emulsions containing procyanidin-rich extracts produced by premix membrane emulsification: Effect of interfacial composition | |
| Singh et al. | Preparation and in-vitro/in-vivo characterization of trans-resveratrol nanocrystals for oral administration | |
| WO2020253710A1 (en) | Method for preparing coenzyme q10 transparent aqueous dispersion | |
| US20050048088A1 (en) | Compositions comprising at least two nanoemulsions | |
| AU2009271437A1 (en) | Improved emulsifying system for nutraceutical composition | |
| RU2388491C2 (en) | Production method of water-soluble forms of biologically active substances | |
| Rawat et al. | SELF EMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM (SEDDS): A METHOD FOR BIOAVAILABILITY ENHANCEMENT. | |
| Nomura et al. | Benign preparation of aqueous core poly lactic-co-glycolic acid (PLGA) microcapsules | |
| JP2012501305A (en) | Improvements related to pharmaceutical compositions | |
| Mahajan et al. | pH-independent dissolution and enhanced oral bioavailability of aripiprazole-loaded solid self-microemulsifying drug delivery system | |
| Potphode et al. | Self-micro emulsifying drug delivery system: an approach for enhancement of bioavailability of poorly water soluble drugs | |
| Godase et al. | A concise review on methods of solubility enhancement | |
| Anandharamakrishnan et al. | Drying techniques for nanoencapsulation | |
| Ma et al. | Development and solidification of multifunction stabilizers formulated self-assembled core-shell Deacetyl mycoepoxydience nanosuspensions | |
| EP3454821B1 (en) | Micelles of d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate | |
| Mahore et al. | Conceptual design and optimization of self microemulsifying drug delivery systems for dapsone by using Box-Behnken design | |
| Varma et al. | Novel formulation of liposomal lutein using nanofiber weaving (NFW) technology: Antioxidant property and in vitro release studies | |
| Qu et al. | Effect of ethanol on the solubilization of hydrophobic molecules by sodium caseinate | |
| Gupta et al. | Nanoparticle formulation having ability to control the release of protein for drug delivery application |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111213 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20130310 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181213 |