RU2343903C2 - Мукоадгезивное разрушимое устройство доставки лекарств для контролируемого введения фармацевтических препаратов и других активных соединений - Google Patents
Мукоадгезивное разрушимое устройство доставки лекарств для контролируемого введения фармацевтических препаратов и других активных соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2343903C2 RU2343903C2 RU2004107575/15A RU2004107575A RU2343903C2 RU 2343903 C2 RU2343903 C2 RU 2343903C2 RU 2004107575/15 A RU2004107575/15 A RU 2004107575/15A RU 2004107575 A RU2004107575 A RU 2004107575A RU 2343903 C2 RU2343903 C2 RU 2343903C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- water
- polymer
- soluble
- film
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Compression, Expansion, Code Conversion, And Decoders (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к водоразрушаемому устройству, способному прикрепляться к влажным поверхностям тканей тела, включающему первый водорастворимый адгезивный слой и второй водоразрушаемый неадгезивный защитный слой, регулирующий время пребывания водоразрушаемого устройства; причем первый слой включает водорастворимый пленкообразующий полимер в сочетании с мукоадгезивным полимером, а второй водоразрушимый неадгезивный защитный слой включает пленку, состоящую из одного компонента из числа гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида либо сополимеров этиленоксида и пропиленоксида и покрытую гидрофобным полимером и водорастворимым полимером при соотношении гидрофобный полимер(ы) и водорастворимый полимер(ы) 1:1-9:1 (по весу). Технический результат - хорошая липкость продукта, комфортность, желаемая продолжительность воздействия. 17 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается биоразрушимого устройства доставки фармацевтических препаратов, прилипающего к слизистым поверхностям, для локализованной и системной, контролируемой доставки фармацевтических препаратов или других активных соединений и/или защиты нижележащей зоны воздействия.
Уровень техники
Для локальной обработки тканей организма, заболеваний и ран необходимо, чтобы данное лекарство было введено и удерживалось на месте обработки в течение терапевтически эффективного времени. Местная обработка влажных слизистых поверхностей всегда представляет проблемы, так как внутренние среды организма могут быстро вымывать нанесенное на место активное соединение до того, как оно окажет желаемое терапевтическое воздействие на соответствующую поверхность. В ротовой полости слюна, естественное обновление слизистой ткани и процессы приема пищи, питья и ведения разговора - вот лишь часть проблем, ограничивающих полезность целого ряда фармацевтических устройств доставки.
В качестве биоадгезивных носителей были разработаны гели, пасты, таблетки и пленки, хорошо известные в этой области. Такие виды продукции, однако, не обладают всеми основными характеристиками, необходимыми для эффективного и приемлемого для пациента средства доставки фармацевтических препаратов на слизистые оболочки. К основным характеристикам относятся размываемость водой, легкость обработки и нанесения на место обработки, удобство при минимальном ощущении чужеродного включения, быстрая адгезия, продолжительное время воздействия для защиты места обработки и/или доставки фармпрепарата или другого активного соединения и легкость удаления из слизистой поверхности путем естественного вымывания или растворения средства доставки из места обработки.
Биоадгезивные гели, в особенности используемые на слизистой оболочке ротовой полости, известны в данной области. Например, в патенте США №5192802 описан биоадгезивный гель для применения при прорезывании зубов, состоящий из смеси натриевой карбоксиметилцеллюлозы и ксантановой камеди. Данная композиция геля может найти применение при лечении афтозного стоматита, пузырькового лишая и геморроя. Однако гелевые системы такого типа имеют ограниченное время воздействия, так как жидкие среды типа слюны быстро вымывают гель из места обработки. В других биоадгезивных гелях, описанных в патентах США №№5314915, 5298258 и 5642749, применяются водные или масляные среды и различные типы биоадгезивных и гелеобразующих материалов, тем не менее они страдают ограничениями, присущими всем гелеобразным продуктам. Другой тип биоадгезивных изделий, известных в данной области, - это адгезивные пасты для зубных протезов. Однако они разрабатывались главным образом только ввиду их адгезивных свойств, а не для защиты тканей или доставки фармпрепаратов на слизистые поверхности. Тем не менее, в пасту можно включать активные соединения, такие как местные анестетики, для обезболивания воспаленных десен. Адгезивные пасты для зубных протезов описаны в патентах США №№4894232 и 4518721. В патенте №4518721 применяется сочетание из натриевой карбоксиметилцеллюлозы и полиэтиленоксида в полиэтиленгликоле для получения биоадгезивной композиции. Мукоадгезивные пасты также применялись в качестве защитных пленок и систем доставки лекарств. Коммерческая паста Orabase®-B, обладающая пленкообразующими и адгезивными свойствами, применяется для обезболивания ранок во рту. Она обеспечивает обезболивание места обработки, но имеет минимальное время воздействия из-за быстрого растворения слюной. Этот продукт содержит гуаровую камедь, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, трагакантовую камедь и пектин.
Биоадгезивные таблетки описаны в патенте США №4915948. В качестве водорастворимого биоадгезивного материала в них используется ксантановая камедь или пектин в сочетании с усиливающим адгезию веществом типа полиола. Несмотря на то, что время воздействия сильно возрастает, эти таблетки неудобны для применения, особенно в ротовой полости, вследствие их неприятного ощущения, твердости, объемности и медленного растворения. К тому же твердые устройства с трудом прикрепляются к изогнутым поверхностям, в особенности к изломам в ротовой полости. Биоадгезивные таблетки, описанные в патентах США №№4226848, 4292299 и 4250163, представляют собой однослойные или двухслойные таблетки толщиной от 0,2 до 2,5 мм. Эти таблетки меньше по объему, но обладают ограниченным временем воздействия. Они состоят из неадгезивного материала типа эфира целлюлозы, биоадгезивного ингредиента типа полиакриловой кислоты, натриевой карбоксиметилцеллюлозы или поливинилпирролидона и связующего вещества для таблетирования. Используемые в них производные целлюлозы могут и не быть водорастворимыми. Двухслойные таблетки, описанные в патенте №4292299, содержат метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Также в данной области известны бинты и биоадгезивные ламинированные пленки. Описанные в патентах США №№3996934 и 4286592 пленки - более тонкие, более гибкие и поэтому вызывают меньшее чувство чужеродного включения. Ламинированные пленки обычно состоят из адгезивного слоя, резервуара и защитного слоя, и они предназначаются для доставки лекарств через кожу или слизистую оболочку. Такие пленки обычно нерастворимы в воде, поэтому они не растворяются или не вымываются жидкими средами организма и их необходимо удалять по истечении предписанного времени.
Пленочные системы доставки для слизистых поверхностей также известны в данной области. Системы этого типа, которые нерастворимы в воде и обычно находятся в виде ламинированной, экструдированной или слоистой пленки, описаны в патентах США №№4517173, 4572832, 4713243, 4900554 и 5137729. Патент №4517173 касается прилипающей к оболочкам пленки, состоящей, по меньшей мере, из 3 слоев, включая слой, содержащий фармацевтический препарат, слой с ограниченной водорастворимостью и промежуточный слой. Фармацевтический слой содержит фармпрепарат и производное целлюлозы, выбранное из гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Слой с ограниченной водорастворимостью состоит из одного и более производных целлюлозы в сочетании с гидрофобной жирной кислотой, а промежуточный слой состоит из производных целлюлозы. В патенте №4572832 описана мягкая пленка для доставки в ротовую полость. Пленка состоит из водорастворимого белка, полиола и многоатомного спирта типа целлюлозы и полисахаридов, а также красителей и ароматизирующих веществ. Патент №4713243 касается однослойной или многослойной биоадгезивной тонкой пленки, состоящей на 40-95% из водорастворимой гидроксипропилцеллюлозы, 5-0% водонерастворимого этиленоксида, 0-10% водонерастворимой этилцеллюлозы, пропилцеллюлозы, полиэтилена или полипропилена, а также медикамента. Они представляют собой 3-слойные ламинированные пленки и состоят из биоадгезивного слоя, слоя-резервуара и нерастворимого в воде наружного защитного слоя. В патенте №5137729 предусматривается мягкая адгезивная пленка для слизистой ротовой полости. Пленка состоит из смеси нерастворимого в воде гомополимера винилацетата, полимера акриловой кислоты, производного целлюлозы и системного медикамента.
В патенте №4900554 устройство предназначается для ротовой полости и состоит из адгезивного слоя, включающего смесь из полимера акриловой кислоты, водонерастворимого производного целлюлозы, водонерастворимого или слаборастворимого защитного слоя, а также фармацевтического препарата. Адгезивный слой содержит активный ингредиент, и после нанесения на место обработки препарат выделяется на нижележащую слизистую поверхность. В этом патенте также предусматривается, что все три указанных компонента необходимы для получения соответствующего адгезивного устройства, пригодного для обработки слизистых и доставки лекарств.
Наконец, водорастворимые пленки для доставки фармацевтических соединений также известны в данной области. В патентах США №№5800832 и 6159498 описаны биоразрушимые водорастворимые фармацевтические устройства для обработки слизистых поверхностей. Эти двухслойные устройства состоят из адгезивного слоя и неадгезивного защитного слоя, а фармпрепарат может находиться в одном или в обоих слоях.
В состав адгезивного слоя входят полиакриловая кислота, натриевая карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон, по отдельности или в сочетании. Наряду с этими мукоадгезивными полимерами присутствуют и пленкообразующие полимеры типа гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы. Этот слой также может содержать фармацевтическое соединение. Защитный слой в этих устройствах включает только такие пленкообразующие полимеры, как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Как известно, эти полимеры обладают слабой биоадгезивностью и разрешены к применению в целом ряде фармацевтических применений. Продолжительность воздействия, как полагают, можно регулировать изменением одного лишь защитного слоя. Для повышения времени воздействия компоненты защитного слоя можно подвергнуть поперечной сшивке раствором глиоксаля, при этом уменьшается растворимость полимеров и поэтому они растворяются медленнее под воздействием жидких сред организма типа слюны. Второй подход заключается в изменении состава защитного слоя при помощи смеси из различных полимеров большего молекулярного веса из того же семейства гидроксиэтил- и гидроксипропилцеллюлозы. Такие изменения защитного слоя легко осуществимы. Однако они не обеспечивают последовательной, контролируемой и воспроизводимой продолжительности воздействия для конечного устройства. Кроме того, для получения такого устройства в соответствии с положениями этих изобретений необходимо нанести мукоадгезивный слой и/или защитный слой предпочтительно на твердую и непористую поверхность (подложку). После этого каждый слой подвергают сушке, получая ламинированную пленку. При этом рабочая подложка становится неотъемлемой частью устройства, либо она должна быть тщательно удалена из ламинированной пленки перед разрезанием ее по определенному фасону и последующей упаковкой. Удаление такой негибкой пленки трудно осуществить без нанесения царапин или разрушения материала. Связанные с этим технологические процессы получения такого устройства весьма сложны и могут оказаться коммерчески несостоятельными или нерентабельными.
Раскрытие изобретения
Одной из целей настоящего изобретения является получение нового, универсального, водоразрушимого устройства доставки фармацевтических препаратов для применения на слизистых поверхностях. Другой целью изобретения является получение устройства доставки фармацевтических препаратов для применения на слизистых поверхностях, способного обеспечить широкий диапазон продолжительности воздействия для многих активных соединений посредством изменения состава разрушимого защитного слоя. Следующей целью изобретения является получение водоразрушимого устройства, которое может применяться и без активного ингредиента для обеспечения защиты слизистых поверхностей. Следующей целью изобретения является получение рентабельного, коммерчески состоятельного и масштабируемого устройства доставки фармацевтических препаратов для применения на слизистых поверхностях при помощи простых технологических процессов.
Устройство наносится на слизистые поверхности и обеспечивает защиту места нанесения наряду с доставкой лекарств для лечения определенных заболеваний. Устройство вызывает минимальный дискомфорт, удобно для применения и обеспечивает эффективную продолжительность воздействия, которую можно регулировать для доставки лекарств в течение различных промежутков времени. В одном из воплощений устройство включает мукоадгезивную многослойную пленку, которая водорастворима и биоразрушима. В другом воплощении фармацевтическое устройство доставки включает многослойную пленку, содержащую адгезивный слой и защитный слой с готовым покрытием, содержащую фармацевтический препарат или другое активное соединение в одном или обоих слоях. Пленку можно нарезать или придать ей любую нужную форму диска, квадрата, овала, параллелепипеда и т.п., что обеспечивает удобство в применении и/или лечении. Адгезивный слой устройства водорастворим, а защитный слой биоразрушим. Адгезивный слой включает пленкообразующий полимер типа гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или гидроксиэтилметилцеллюлозы, по отдельности или в сочетании, и биоадгезивный полимер типа полиакриловой кислоты, поливинилпирролидона, натриевой карбоксиметилцеллюлозы, трагакантовой камеди, альгината натрия или любого другого известного природного или синтетического мукоадгезивного полимера, по отдельности или в сочетании. Неадгезивный защитный слой представляет собой готовую пленку, отдельно или в сочетании с другими слоями. Готовая пленка состоит из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилового спирта, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, сополимеров этиленоксида и пропиленоксида или другого водорастворимого пленкообразующего полимера, по отдельности или в сочетании. Готовая пленка также может включать пластификаторы или другие наполнители, необходимые для усиления пленкообразующих свойств полимера и придания гибкости конечному многослойному устройству. Неадгезивный защитный слой подвергается дополнительной модификации, чтобы сделать его водоразрушимым вместо водорастворимого. Для определенности "водоразрушимый" означает материал или вещество, которое не растворяется в воде или в жидких средах организма в целом, но разрушается и полностью отделяется под воздействием воды или жидкой среды организма. Это осуществляется путем покрытия пленки защитного слоя более гидрофобным полимером, выбранным из группы полимеров Eudragit® и/или полимеров этилцеллюлозы и метилцеллюлозы, разрешенных PDA к применению в фармацевтике. Можно использовать и другие гидрофобные полимеры, известные специалистам в данной области. Слой гидрофобного покрытия можно сначала нанести на готовую пленку при помощи стандартных методов нанесения покрытия, а затем использовать обратную, непокрытую сторону как подложку, на которую наносят раствор мукоадгезивного полимера до нужной толщины. Тип и количество используемого гидрофобного полимера будет определять широкий и контролируемый диапазон продолжительности воздействия для слоистой пленки устройства. Кроме того, использование модифицированного, готового, разрушимого защитного слоя может устранить необходимость в применении жесткой подложки из материала типа полиэтиленовой пленки "Mylar" или другого непористого материала в качестве рабочей поверхности, на которой образуется и адгезивный слой, и защитный слой. Такая жесткая рабочая подложка больше не является составной частью многослойного устройства, что крайне желательно с точки зрения безопасности и производства.
В следующем воплощении устройства по настоящему изобретению можно получить, используя и другую нежесткую, непористую поверхность, чем полиэтиленовая пленка, в качестве материала для заливки и подложки. Предпочтительна мелованная бумага, но приемлемы и другие материалы, известные специалистам в данной области. В этом способе сначала можно нанести гидрофобный слой на бумажную подложку, а затем ламинировать готовую пленку на гидрофобный слой под давлением с помощью валика и полимерного раствора, который сцепляет оба материала после высыхания растворителя, и, наконец, нанести мукоадгезивный раствор на композитные слои и высушить для удаления растворителя. Введение пластифицированной готовой пленки между этими слоями придает значительную общую гибкость конечному устройству. Также предпочтительно использовать полимерный раствор, чтобы связать мукоадгезивный слой с готовой ламинированной пленкой после высыхания. После этого готовое многослойное устройство снимают с несущей бумаги и нарезают по определенному фасону.
В предпочтительном воплощении мукоадгезивный раствор или покровную суспензию, с активным ингредиентом или без него, сначала наносят на несущую съемную бумагу, а затем сушат в стандартной печи. На высушенную адгезивную пленку ламинируют готовую водорастворимую пластифицированную пленку, покрытую соответствующей гидрофобной композицией, обеспечивающей требуемую продолжительность воздействия, с помощью полимерного ламинирующего раствора, валика и давления, а затем многослойное устройство сушат в стандартной печи. После этого многослойную пленку можно отделить от бумаги, нарезать по определенному фасону и упаковать либо нарезать многослойную пленку вместе с бумагой по определенному фасону и упаковать. В последнем случае съемная бумага становится составной частью конечного устройства и ее нужно удалять перед наложением мукоадгезивной стороны пластыря на слизистую поверхность. Поскольку при этом не используется жесткий литьевой несущий материал типа "Mylar", возможность нанесения повреждений пациенту устраняется. Специалисты в этой области должны понимать, что изменения в последовательности операций покрытия и способах покрытия, наряду с такими производственными условиями, как температура, влажность, съемная несущая бумага и продолжительность сушки, могут оказать большое влияние на качество, воспроизводимость и рентабельность конечного устройства. Подразумевается, что могут применяться и другие известные способы получения многослойных пластырей, наряду с вышеуказанным процессом заливки, для получения устройств, представленных в описании настоящего изобретения.
Осуществление изобретения
В настоящем изобретении представлено уникальное биоразрушимое фармацевтическое многослойное устройство, прилипающее к слизистым поверхностям. Настоящее изобретение больше всего применимо для лечения заболеваний, обработки ран или тканей с влажной поверхностью, подверженных действию жидких сред организма, таких как рот, вагина, анус или других слизистых поверхностей. При желании в устройство могут быть включены фармацевтические препараты или другие активные соединения, и при наложении и прилипании к определенному месту слизистой происходит защита нижележащей ткани. Одновременно происходит выделение фармпрепаратов на место обработки, в окружающие ткани и другие жидкие среды организма на протяжении длительного времени. Устройство обеспечивает надлежащую продолжительность контролируемого воздействия для эффективной доставки лекарств на место обработки. Продолжительность воздействия можно легко регулировать в диапазоне нескольких минут или часов в зависимости от типа препарата и терапевтического показания. В одном из воплощений фармацевтическое устройство доставки включает полоску из многослойной пленки с водорастворимым адгезивным слоем и водоразрушимым защитным слоем, содержащую фармацевтический препарат в одном или обоих слоях.
Настоящее изобретение обладает преимуществами в отношении увеличения продолжительности воздействия над биоадгезивными гелями и пастами, известными в данной области. Такие пасты и гелевые продукты, как Orajel, Orabase и Kanka, имеют короткую продолжительность воздействия порядка нескольких минут. Это является следствием ограниченной или слабой адгезии. При нанесении гелевого продукта на слизистую поверхность мукоадгезивные компоненты не сразу проникают через липофильную поверхность слизистой. Напротив, эти гидрофильные компоненты быстро смешиваются со слюной или другими жидкими средами организма и при этом удаляются из места нанесения, что приводит к минимальной продолжительности воздействия. Можно ожидать, что сходный механизм действия имеет место и с пастообразными продуктами, хотя и в несколько меньшей степени. Это обусловлено большей вязкостью и большей гидрофобностью пасты, что вызывает замедление процесса вымывания. Многослойная пленка настоящего изобретения обеспечивает немедленное прилипание к слизистой поверхности благодаря сочетанию мукоадгезивных полимеров с водорастворимыми пленкообразующими полимерами и ее тонкой и гибкой, твердой форме. Твердое устройство растворяется или разрушается медленнее, чем гелевое или пастообразное устройство, вследствие кинетики растворения.
Биоадгезивные таблетки, известные в данной области, также имеют серьезные ограничения, главным образом из-за их объема и жесткости, что вызывает неприятные ощущения и дискомфорт после введения в ротовую полость. Такие таблетки обеспечивают эффективную продолжительность воздействия, но поскольку они на порядок больше по размерам, чем устройство по настоящему изобретению, то предпочтительное место применения находится в области верхней части десен или под языком. Такие места подходят для системной доставки активного соединения, однако они могут оказаться неудовлетворительными для местной, односторонней доставки. Устройство по настоящему изобретению обеспечивает как местную, так и системную доставку при эффективной и контролируемой продолжительности воздействия, минимальном дискомфорте и легкости применения в результате его более тонкой и более гибкой формы.
Наконец, пленкообразные системы, известные в данной области и применяемые для доставки фармацевтических препаратов, также имеют свои ограничения. Такие пленки, в отличие от фармацевтического устройства по настоящему изобретению, не отлипают и водонерастворимы, они устроены так, что их нужно удалять после обработки слизистой поверхности. Удаление неразрушимого устройства может вызвать повреждение слизистой оболочки или нарушить заживление слизистой в том случае, когда устройство применяется для закрытия поврежденного участка. Фармацевтическое устройство по настоящему изобретению задумано как водоразрушимое, поэтому оно не требует удаления. После наложения устройства на слизистую поверхность поглощение воды ведет к его размягчению и с течением времени оно медленно разрушается, выделяя определенное лекарство на место обработки.
В одном из воплощений настоящее изобретение представляет собой многослойную пленку, состоящую из адгезивного слоя, готового неадгезивного, водорастворимого защитного слоя и гидрофобного покровного слоя. Гидрофобный покровный слой делает защитный слой водоразрушимым и обеспечивает широкий диапазон предсказуемой и контролируемой продолжительности воздействия. Адгезивный слой водорастворим, а защитный слой водоразрушим. Все компоненты, используемые при изготовлении устройства, - это разрешенные FDA материалы. Фармацевтический препарат или другое активное средство можно включить в любой из слоев, но предпочтительно включают в адгезивный слой. Этот слой находится в прямом соприкосновении с местом обработки, и активное соединение выделяется со скоростью, зависящей от растворения адгезивного слоя. Защитный слой контролирует скорость обводнения адгезивного слоя, поэтому он будет влиять на скорость растворения адгезивного слоя.
В одном из предпочтительных производственных воплощений многослойную пленку получают, сначала нанося на несущую съемную бумагу раствор мукоадгезивного покрытия до известной толщины, а затем высушивая в стандартной печи для получения адгезивного слоя. Адгезивный слой должен оставаться сцепленным с несущей съемной бумагой на этой стадии, так как на него будут наноситься дальнейшие покрытия для получения конечного многослойного изделия. Однако после получения конечной многослойной пленки она должна отделяться от несущей бумаги без повреждений перед разрезанием ее по определенному фасону. Специалисты в данной области должны знать, что такие уникальные адгезивные свойства зависят от типа используемых мукоадгезивных полимеров, условий производства, окружения и типа несущего субстрата. Затем на сухой адгезивный слой ламинируют готовую водорастворимую пленку, предварительно покрытую гидрофобным полимером. Ламинирование доводят до максимума, спрессовывая эти пленки при помощи валика с легким нажимом после смачивания готовой пленки полимерным раствором, который связывает оба слоя после высушивания. Полимерный связывающий раствор должен быть совместимым как с готовой пленкой, так и с компонентами адгезивной пленки. В предпочтительном воплощении хорошее ламинирование обеспечивает спиртовый или спиртово-водный раствор поливинилпирролидона в концентрации от 1 до 30%, более предпочтительно от 5 до 20%. Специалисты в этой области должны понимать, что для связывания слоев можно использовать широкий круг полимеров различного молекулярного веса. Выбор наиболее подходящего полимера, одного или в сочетании с другими, зависит от типа мукоадгезивных полимеров в адгезивном слое, состава готовой пленки и наличия активного соединения в любом из слоев. Полимеры, используемые для связывания, также должны быть безопасными и одобренными FDA. И следует иметь в виду, что многослойные пленки, полученные с применением других последовательностей операций покрытия и других процессов, чем те, что изложены выше, попадают в рамки настоящего изобретения.
Адгезивный слой может включать, по меньшей мере, один пленкообразующий водорастворимый полимер, который обычно выбирают из семейства полимеров целлюлозы ("пленкообразующий полимер"), и, по меньшей мере, один или несколько полимеров, известных в данной области своими биоадгезивными свойствами ("биоадгезивный полимер"). Пленкообразующий полимер может включать гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, по отдельности или в сочетании. Молекулярный вес пленкообразующего полимера находится в пределах от 102 до 106, более предпочтительно от 103 до 105. Пленкообразующий полимер может быть подвергнут поперечной сшивке, и/или адгезивный слой подвергнут пластификации для изменения характеристик растворения. Биоадгезивный полимер, содержащийся в адгезивном слое, может включать полиакриловую кислоту (ПАК), которая может быть и частично сшитой, натриевую карбоксиметилцеллюлозу (NaKMU), поливинилпирролидон (ПВП), трагакантовую камедь, альгинат натрия или любой другой известный природный или синтетический мукоадгезивный полимер, по отдельности или в сочетании. Такие биоадгезивные полимеры предпочтительны, так как они обладают хорошими моментальными мукоадгезивными свойствами непосредственно в состоянии сухой пленки. В случае натриевой карбоксиметилцеллюлозы типичный молекулярный вес колеблется от 50000 до 700000 Да, предпочтительно от 60000 до 500000 Да, а степень замещения равна 0,7. Степень замещения варьирует от 0,5 до 1,5, предпочтительно от 0,6 до 0,9. Поливинилпирролидон можно охарактеризовать по среднему молекулярному весу, который составляет от 5000 до 150000 Да, предпочтительно от 10000 до 100000 Да. В некоторых случаях сочетание некоторых сортов поливинилпирролидона с полиакриловой кислотой может привести к выпадению осадка, вызывающего образование неоднородного адгезивного слоя и возможное снижение мукоадгезивных свойств ниже оптимального уровня. Такого сочетания полиакриловой кислоты с поливинилпирролидоном следует избегать.
Химическая природа биоадгезивных полимеров, используемых в настоящем изобретении, включая цепь, боковые группы и образование поперечных связей, вызывает такие взаимодействия между составными частями слизистой и полимером или полимерами, как физическое сцепление, силы Ван-дер-Ваальса и водородные связи. Поскольку слизистые поверхности отличаются от человека к человеку и изменяются естественным образом с течением времени, применение комбинации, по меньшей мере, из двух биоадгезивных полимеров и/или применение комбинации из различных сортов одного и того же полимера обеспечивает максимальную адгезию устройства для широкого круга различных слизистых поверхностей. Однако применение только одного мукоадгезивного полимера тоже эффективно. Соотношение между биоадгезивным полимером и пленкообразующим полимером в адгезивном слое может варьировать и зависит от типа и количества фармацевтического препарата или иного активного ингредиента и других факторов. Однако общее содержание компонентов в адгезивном слое составляет от 5 до 95% по весу, предпочтительно от 10 до 80% по весу. В отношении содержания различных биоадгезивных полимеров: ПАК, NaКМЦ, ПВП, трагакант, альгинат натрия, некоторые примеры приводятся ниже. К предпочтительным сочетаниям относятся ПАК и NaКМЦ, NaКМЦ и ПВП, ПАК и ПВП, трагакант, альгинат натрия, NaКМЦ и ПВП, включая применение сортов с различным молекулярным весом одного и того же полимера.
Неадгезивный защитный слой представляет собой готовую пленку, состоящую из водорастворимого, пленкообразующего, фармацевтически приемлемого полимера, такого как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида или иных водорастворимых пленкообразующих полимеров, по отдельности или в сочетании. Неадгезивный защитный слой подвергается дополнительной модификации, чтобы сделать его водоразрушимым вместо водорастворимого. Это осуществляется путем включения или покрытия пленки защитного слоя более гидрофобным полимером, выбранным из группы разрешенных FDA полимеров Eudragit, полимеров этилцеллюлозы и метилцеллюлозы, разрешенных к применению в других фармацевтических дозовых формах. Можно использовать и другие гидрофобные полимеры, по отдельности или в сочетании с другими гидрофобными или гидрофильными полимерами, при условии, что слой, образованный этими полимерами или комбинацией полимеров, разрушается во влажной среде. На готовую пленку защитного слоя можно заранее нанести раствор гидрофобного покрытия либо наносить его на многослойное устройство в качестве заключительной стадии покрытия. В одном из воплощений нанесение разрушимого слоя на готовую пленку позволяет при желании использовать защитный слой в качестве подложки, на которую можно заливать адгезивный раствор без растворения защитного слоя при изготовлении многослойного устройства. При этом устраняется использование полиэтилена или другой жесткой, неразрушимой непористой подложки, поэтому устройство больше не представляет угрозы нанесения повреждений пользователю.
В следующем воплощении защитный слой сначала наносят на несущую съемную бумагу или другую непористую поверхность, затем высушивают и готовую пленку ламинируют на гидрофобный слой, смачивая его полимерным связывающим раствором и спрессовывая эти материалы при помощи валика с нажимом. Затем этот композит сушат для удаления растворителей из покрытия и на его поверхность с помощью ракельного ножа наносят раствор мукоадгезивного покрытия с активным соединением или без него. После этого многослойную пленку осторожно снимают с несущей съемной бумаги и разрезают по определенному фасону.
В предпочтительном производственном воплощении сухой адгезивный слой известной толщины с активным ингредиентом или без него получают на несущей съемной бумаге методами, известными в этой области. Затем на адгезивный слой ламинируют готовую пленку, предварительно покрытую защитным слоем соответствующей гидрофобной композиции, смачивая ее полимерным связывающим раствором и спрессовывая эти материалы при помощи валика с нажимом. После этого композитную пленку сушат, осторожно снимают с несущей бумаги и разрезают по определенному фасону. Главное назначение готовой пленки с покрытием состоит в регулировании продолжительности воздействия устройства, но она также придает значительную гибкость и тем самым обеспечивает более удобный и комфортабельный продукт. Очевидно, получение устройства в описанных выше условиях будет более рентабельным и масштабируемым, поскольку уменьшается число нанесений покрытия и рабочих операций. В связи с этим прямые затраты на рабочую силу и транспортировку материалов для получения пленок в рамках настоящего изобретения будут меньше, чем у других многослойных пленок предшествующего уровня техники. Еще одним большим преимуществом данных устройств из многослойной пленки является то, что можно более воспроизводимо и равномерно контролировать адгезивный слой, содержащий активное соединение. При нанесении адгезивного слоя сначала на несущую съемную бумагу толщина покрытия варьирует только в зависимости от изменчивости толщины поверхности, на которую его заливают. Если же адгезивный слой наносят последним, то вариабельность покрытия зависит от изменчивости толщины всех предшествующих покрытий. Кроме того, однородность содержания активного соединения, если оно применяется в мукоадгезивном покрытии, также будет более вариабельным по всей многослойной пленке вследствие кумулятивной изменчивости предшествующих покрытий.
Тип раствора, используемого для нанесения покрытия на готовый защитный слой, как правило, включает смесь из гидрофобного полимера или сополимера типа Eudragit либо этилцеллюлозы или метилцеллюлозы и водорастворимого полимера, такого как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливиниловый спирт, или любого другого водорастворимого полимера, который полностью смешивается с полимером Eudragit или этилцеллюлозой, растворяется в этаноле, этаноле/воде или ином подходящем летучем органическом растворителе. Соотношение между гидрофобным полимером Eudragit или этилцеллюлозой и водорастворимым полимером колеблется от 0,5 до 18:1, более предпочтительно от 1:0 до 10:1. Покровный раствор также может содержать пластификатор, такой как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или глицерин, в небольшом количестве, от 0 до 2% по весу, для того чтобы увеличить "гибкость" этого слоя во рту и регулировать скорость разрушения устройства. Кроме того, можно добавлять такие увлажнители, как гиалуроновая кислота, гликолевая кислота и другие α-гидроксикислоты для улучшения "мягкости" и приятности устройства. Наконец, можно добавлять красители и затемнители, чтобы было легче отличить неадгезивный защитный слой от мукоадгезивного слоя. К числу затемнителей относятся диоксид титана, оксид цинка, силикат циркония и др.
Количество смешанного покрытия, наносимого на готовый защитный слой с помощью ракельного ножа или лабораторной установки для нанесения покрытий, колеблется от 0 до 1,5 мм, наиболее предпочтительно от 0,05 до 0,4 мм. Количество твердых веществ в покровном растворе, вязкость этого раствора и толщина наносимого покрытия определяют количество пленки покрытия, налагаемой на готовый защитный слой. Как правило, повышение соотношения гидрофобного полимера к водорастворимому полимеру ведет к получению устройства, имеющего большую продолжительность воздействия, если толщина покрытия, вязкость, количество твердых веществ, состав полимеров и другие параметры остаются неизменными. Кроме того, повышение толщины покрытия из смеси полимеров Eudragit и/или этилцеллюлозы также ведет к увеличению продолжительности воздействия, если все остальные параметры остаются неизменными. Это четко показывают примеры, приведенные далее в данном описании.
Продолжительность воздействия устройства по настоящему изобретению зависит от состава модифицированного защитного слоя и скорости растворения используемых водорастворимых полимеров. Продолжительность воздействия легко контролируется, от нескольких минут до нескольких часов, количеством покровного раствора, наносимого на защитный слой, и конкретным составом покровного раствора. Поэтому устройства по настоящему изобретению более универсальны, чем пленки, таблетки и гели, известные в этой области, и могут применяться вместе с широким кругом фармацевтических препаратов или других активных соединений, требующих различного времени терапевтической доставки. Как правило, устройства по настоящему изобретению обеспечивают, при желании, большую продолжительность воздействия, чем устройства, известные в данной области. Это является следствием выбора надлежащего состава защитного слоя, обеспечивающего замедленное разрушение защитного слоя и тем самым позволяющего мукоадгезивному слою оставаться в соприкосновении с местом обработки в течение большего времени перед полным разрушением. Устройство по настоящему изобретению доводит до максимума одностороннюю доставку активного соединения на место воздействия и сводит к минимуму системную доставку препарата, возникающую из-за разрушения поверхности слюной или иной жидкой средой организма. Устройство по настоящему изобретению более эффективно в терапевтическом отношении для большинства показаний, чем устройства, известные в данной области, поскольку выделение препарата идет на постоянном уровне и с более контролируемой скоростью при более длительном времени воздействия.
Фармацевтический компонент или другое активное соединение настоящего изобретения может включать один препарат или несколько препаратов. Такие активные ингредиенты могут быть включены в адгезивный слой, защитный слой или в оба слоя. При желании можно добавлять известные в данной области ароматизаторы, маскирующие вкус активного соединения. Также можно вводить усилители проницаемости в адгезивный слой, призванные уменьшить сопротивление слизистой к транспорту лекарств. К типичным усилителям, известным в данной области, относятся этилендиаминтетрауксусная кислота, хитозаны, диметилсульфоксид и др. Ингредиенты, повышающие растворимость и/или стабильность препарата, также можно добавлять в слой или слои, содержащие активный ингредиент. Примеры стабилизирующих и повышающих растворимость веществ представлены циклодекстринами.
Фармацевтические препараты, которые можно использовать по отдельности или в сочетании, включают антиаллергические соединения, антистенокардические средства, противовоспалительные анальгетические средства, стероидные противовоспалительные средства, антигистаминовые, местные анестетики, бактерицидные и дезинфицирующие средства, сосудосужающие, гемостатические, химиотералевтические средства, антибиотики, кератолитические, прижигающие вещества, гормоны, гормоны роста и ингибиторы гормонов роста, снотворные анальгетики и противовирусные препараты.
Примеры антиаллергических соединений включают амлексанокс, астемизол, азеластинеп, эмироласт, алопатадин, кромолин, фенпипран, репиринаст, траниласт и траксанокс.
Примеры антистенокардических средств включают нифедипин, атенолол, бепридил, каразолол и эпанолол.
Примеры противовоспалительных анальгетических средств включают ацетаминофен, метилсалицилат, моногликолсалицилат, аспирин, мефенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, индометацин, диклофенак, альклофенак, диклофенак натрия, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, пранопрофен, фенопрофен, сулиндак, фенклофенак, клиданак, флурбипрофен, фентиазак, буфексарнак, пироксикам, фенилбутазон, оксифенбутазон, клофезон, пентазоцин, мепиризол, тиарамид гидрохлорид и др.
Примеры стероидных противовоспалительных средств включают гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон, триамцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, гидрокортизона ацетат, преднизолона ацетат, метилпреднизолон, дексаметазона ацетат, бетаметазон, бетаметазона валерат, флуметазон, фторметолон, беклометазона дипропионат и др.
Примеры антигистаминовых средств включают дифенгидрамин гидрохлорид, дифенгидрамин салицилат, дифенгидрамин, хлорфенирамин гидрохлорид, хлорфенирамин малеат, изотипендил гидрохлорид, трипеленнамин гидрохлорид, прометазин гидрохлорид, метдилазин гидрохлорид и др.
Примеры местных анестетиков включают дибукаин гидрохлорид, дибукаин, лидокаин гидрохлорид, лидокаин, бензокаин, 2-(диэтиламино)этиловый эфир пара-бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид, прокаин гидрохлорид, тетракаин, тетракаин гидрохлорид, хлорпрокаин гидрохлорид, оксипрокаин гидрохлорид, мепивакаин, кокаин гидрохлорид, пиперокаин гидрохлорид, диклонин, диклонин гидрохлорид и др.
Примеры бактерицидных и дезинфицирующих средств включают тимеросал, фенол, тимол, бензалконий хлорид, бензэтоний хлорид, хлоргексидин, повидон иодид, цетилпиридиний хлорид, эугенол, триметиламмоний бромид, бензоевую кислоту, бензоат натрия и др.
Примеры сосудосуживающих средств включают нафазолин нитрат, тетрагидрозолин гидрохлорид, оксиметазолин гидрохлорид, фенилефрин гидрохлорид, трамазолин гидрохлорид и др.
Примеры гемостатических средств включают тромбин, фитонадион, протамин сульфат, аминокапроновую кислоту, транексамовую кислоту, карбазохром, карбазохромсульфонат натрия, рутин, гесперидин и др.
Примеры химиотерапевтических средств включают сульфамин, сульфатиазол, сульфадиазин, гомосульфамин, сульфизоксазол, сульфизомидин, сульфаметизол, нитрофуразон, таксаны, соединения платины, ингибиторы топоизомеразы I и антрациклин.
Примеры антибиотиков включают пенициллин, метициллин, оксациллин, цефалотин, цефалордин, эритромицин, линкомицин, тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин, метациклин, хлорамфеникол, канамицин, стрептомицин, гентамицин, бацитрацин, циклосерин и клиндамицин.
Примеры кератолитических средств включают салициловую кислоту, смолу ноголистника (Podophyllum), подолифокс и кантаридин.
Примеры прижигающих веществ включают хлоруксусные кислоты и нитрат серебра.
Примеры гормонов включают эстрон, эстрадиол, тестостерон, эквилин и гормон роста человека.
Примеры ингибиторов гормона роста включают октреотид и соматостатин. Примеры снотворных анальгетиков включают фентанил, бупренорфин, кодеин сульфат, леворфанол и морфин гидрохлорид.
Примеры противовирусных препаратов включают ингибиторы протеаз, ингибиторы тимидинкиназы, ингибиторы синтеза сахаров или гликопротеинов, ингибиторы синтеза структурных белков, ингибиторы процессов прикрепления и адсорбции и аналоги нуклеозидов, такие как ацикловир, пенцикловир, валацикловир и ганцикловир.
Содержание активного средства или фармацевтического препарата в устройстве по настоящему изобретению зависит от терапевтических требований, однако предпочтительно фармацевтический компонент составляет от 0,001 до 30% веса устройства, более предпочтительно от 0,005 до 20%.
Также можно включать ароматизаторы, консерванты, пластификаторы, затемнители, стабилизирующие и солюбилизирующие соединения, усилители проникновения и красители в адгезивный слой, защитный слой или оба слоя устройства. Предпочтительно эти компоненты составляют не более 5% веса конечного устройства.
Толщина устройства может варьировать в зависимости от толщины каждого отдельного слоя. Предпочтительно толщина многослойного диска по настоящему изобретению колеблется от 0,05 мм до 1 мм, более предпочтительно от 0,1 до 0,5 мм. Толщина каждого отдельного слоя может варьировать от 10 до 90% общей толщины многослойного устройства, предпочтительно от 30 до 60%. Таким образом, толщина каждого слоя предпочтительно варьирует от 0,002 мм до 0,9 мм, более предпочтительно от 0,003 до 0,6 мм.
Фармацевтическое устройство доставки по настоящему изобретению можно получить различными способами, известными в этой области. В одном из воплощений компоненты растворяют в соответствующем растворителе или комбинации растворителей и получают раствор. К растворителям для применения в настоящем изобретении относятся вода, метанол, этанол, изопропиловый спирт, ацетон, метилэтилкетон, гептан и дихлорэтан, по отдельности или в сочетании. Остаточный растворитель в высушенной многослойной пленке может действовать как пластификатор или вещество, модифицирующее скорость эрозии, либо может обеспечивать какое-либо фармацевтическое преимущество. Желательный остаточный растворитель может находиться в одном или обоих слоях.
Каждый раствор затем наносят на готовый защитный слой, действующий в качестве субстрата или подложки. Впрочем, один из компонентов может находиться в виде суспензии. Хотя и желательно, чтобы все компоненты в каждом из покровных растворов были в растворе, однако можно использовать покровные растворы, в которых один и более компонентов частично или полностью суспендирован в этом растворе. Каждый раствор наносят и превращают в тонкую пленку методами, известными в данной области, как то: окунание, покрывание, заливка пленки, центрифугирование или распылительная сушка. После этого тонкую пленку высушивают. Процесс сушки может осуществляться в печи любого подходящего типа. Однако количество остаточного растворителя зависит от метода сушки и его параметров. В качестве альтернативы можно получать отдельные слои многослойного устройства независимо, а затем ламинировать или формировать пленки друг на друге. В одном из воплощений настоящего изобретения готовую пленку, используемую в качестве защитного слоя и подложки, сначала покрывают спиртовым полимерным раствором, содержащим соответствующую смесь гидрофобных и водорастворимых полимеров. Затем, после высушивания, готовый защитный слой с нанесенным покрытием опять покрывают сверху или с обратной стороны соответствующим мукоадгезивным раствором, который может содержать или не содержать фармацевтический препарат или иное активное вещество. После надлежащего высушивания полученную многослойную пленку можно нарезать по любому размеру или фасону, предназначенному для наложения на слизистую ткань. Возможные фасоны включают диски, эллипсы, квадраты, прямоугольники и параллелепипеды.
В предпочтительном воплощении компоненты растворяют в соответствующем растворителе или комбинации растворителей. Полимерный покровный раствор, содержащий соответствующую смесь гидрофобных и водорастворимых полимеров, наносят на готовый водорастворимый защитный слой. Раствор наносят и превращают в тонкую пленку методами, известными в данной области, как то: окунание, покрывание, заливка пленки, центрифугирование или распылительная сушка. После этого тонкую пленку высушивают и готовую пленку с нанесенным покрытием хранят до употребления. Мукоадгезивный раствор с активным соединением или без него наносят на несущий съемный субстрат до требуемой толщины. Раствор наносят и превращают в пленку методами, известными в данной области, как то окунание, покрывание, заливка пленки, центрифугирование или распылительная сушка, после чего пленку высушивают. Затем ламинируют готовый защитный слой с нанесенным покрытием на сухую адгезивную пленку, прикрепленную к несущему съемному субстрату. Это осуществляется путем смачивания готового защитного слоя с нанесенным покрытием сначала полимерным связывающим раствором, а затем спрессовывания обеих пленок при помощи валика с нажимом. После этого композитный материал высушивают в стандартной печи. Остаточный растворитель в высушенной многослойной пленке может действовать как пластификатор или вещество, модифицирующее скорость эрозии, либо может обеспечивать какое-либо фармацевтическое преимущество. Желательный остаточный растворитель может находиться в одном или обоих слоях. Можно использовать и другие методы ламинирования, известные в данной области. Полимерный связывающий раствор предусмотрительно составляют таким образом, что он проникает вглубь тех слоев, которые он связывает вместе, не растворяясь и не нарушая их геометрию, а после высушивания отлагается полимер, прилипающий к обоим слоям и образующий связку. Многослойную композитную пленку затем осторожно снимают из несущего съемного субстрата, разрезают по определенному фасону и укладывают в соответствующую упаковку.
Предусмотрены и способы обработки слизистых поверхностей, в частности слизистых ротовой полости, окружающих тканей и жидких сред организма, для местной и системной доставки лекарств. В одном из воплощений способ включает наложение многослойной липучей пленки на место обработки с тем, чтобы обеспечить доставку лекарств и защиту нижележащего участка. Липучая пленка может представлять собой любое из многослойных устройств, предусмотренных в настоящем изобретении. В предпочтительном воплощении способ включает применение многослойного устройства доставки фармацевтических препаратов, содержащего первый мукоадгезивный слой, второй защитный слой, придающий гибкость устройству и способный служить в качестве подложки, и третий слой, регулирующий продолжительность воздействия устройства. Фармацевтический препарат или другое активное соединение может находиться в адгезивном слое, защитном слое или в обоих слоях.
Осуществление изобретения
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Порцию в 300 г мукоадгезивного покровного раствора готовили, используя 268,2 г деионизованной воды, пропущенной через фильтр с размером пор 0,22 µм, 5,40 г гидроксиэтилцеллюлозы Natrosol 250 L NF (BF Goodrich), 3,19 г препарата Amlexanox, т.е. 2-амино-7-изопропил-5-оксо-5Н-{1}-бензопиранол-{2,3-b}-пиридин-3-карбокислоты (Takeda Chemical Industries), 7,81 г Noveon AA1 Polycarbophil (BF Goodrich), 13,50 г натриевой карбоксиметилцеллюлозы 7LF РН (BF Goodrich), 0,96 г бензоата натрия NF (Spectrum Chemicals) и 0,95 г пропиленгликоля USP (Spectrum Chemicals). Для эффективной гомогенизации этой вязкой мукоадгезивной покровной суспензии использовали миксер Lightnin® с пропеллером А-100 на скорости 1000 об/мин. Конечное содержание пленкообразующего полимера составило 1,8% и мукоадгезивных полимеров - 7,1%. Эту липкую покровную суспензию использовали в некоторых примерах, приведенных ниже.
Пример 2
Порцию в 500 г мукоадгезивного покровного раствора готовили, используя 451,5 г деионизованной воды, пропущенной через фильтр с размером пор 0,22 µм, 8,0 г гидроксиэтилцеллюлозы Natrosol 250 L NF (BF Goodrich), 9,0 г препарата Amlexanox, т.е. 2-амино-7-изопропил-5-оксо-5Н-{1}-бензопиранол-{2,3-b}-пиридин-3-карбокислоты (Takeda Chemical Industries), 11,0 г Noveon AA1 Polycarbophil (BF Goodrich), 17,0 г натриевой карбоксиметилцеллюлозы 7LF РН (BF Goodrich), 1,0 г гидроксипропилцеллюлозы Klucel EF Pharm (BF Goodrich), 1,5 г бензоата натрия NF (Spectrum Chemicals) и 1,0 г пропиленгликоля USP (Spectrum Chemicals). Для эффективной гомогенизации этой вязкой мукоадгезивной покровной суспензии использовали миксер Lightnin® с пропеллером А-100 на скорости 1000 об/мин. Конечное содержание пленкообразующего полимера составило 1,8% и мукоадгезивных полимеров - 5,6%. Эту липкую покровную суспензию использовали в некоторых из нижеследующих примеров.
Пример 3
Порцию в 1784,4 г мукоадгезивного покровного раствора готовили, используя 1520 г деионизованной воды, пропущенной через фильтр с размером пор 0,22 µм, 36,0 г гидроксиэтилцеллюлозы Natrosol 250 L NF (BF Goodrich), 73,6 г бензокаина этил-пара-аминобензоата USP (Spectrum Chemicals), 20,0 г ПВП, USP, молекулярный вес 1 млн. (BASF), 36,0 г альгината натрия NF (Spectrum Chemicals), 24,0 г трагаканта NF (Spectrum Chemicals), 62,0 г натриевой карбоксиметилцеллюлозы 7LF РН (BF Goodrich), 6,4 г бензоата натрия NF (Spectrum Chemicals) и 6,4 г пропиленгликоля USP (Spectrum Chemicals). Для эффективной гомогенизации этой вязкой мукоадгезивной покровной суспензии использовали миксер Lightnin® с пропеллером А-100 на скорости 1000 об/мин. Эту липкую покровную суспензию использовали в некоторых из нижеследующих примеров.
Пример 4
Готовили несколько покровных растворов, использовавшихся для получения многослойных пленок с различной продолжительностью воздействия. Готовили концентрированные растворы: 16%-й раствор поливинилпирролидона (ПВП) согласно USP, молекулярный вес 1 млн. (BASF), в этаноле USP 95° (Spectrum Chemicals), и 20%-й раствор этилцеллюлозы в этаноле USP 95° (Spectrum Chemicals). Порции этих растворов смешивали для получения ряда покровных растворов следующим образом:
4а. Из 20 г раствора ПВП и 16 г раствора этилцеллюлозы получен смешанный покровный раствор в соотношении 1:1 (этилцеллюлоза: ПВП).
4b. Из 20 г раствора ПВП и 20 г раствора этилцеллюлозы получен смешанный покровный раствор в соотношении 1,25:1 (этилцеллюлоза: ПВП).
4с. Из 20 г раствора ПВП и 28 г раствора этилцеллюлозы получен смешанный покровный раствор в соотношении 1,75:1 (этилцеллюлоза: ПВП).
4d. Из 20 г раствора ПВП и 32 г раствора этилцеллюлозы получен смешанный покровный раствор в соотношении 2:1 (этилцеллюлоза: ПВП).
4е. Из 20 г раствора ПВП и 40 г раствора этилцеллюлозы получен смешанный покровный раствор в соотношении 2,5:1 (этилцеллюлоза: ПВП).
4f. Из 20 г раствора ПВП и 20 г воды получен ламинирующий раствор.
4g. Из 3,84 г порошка ПВП и 18,58 г этанола и 9,63 г воды получен ламинирующий раствор.
Пример 5
Аналогично примеру 4 готовили дополнительные гидрофобные покровные растворы, используя концентрированные растворы: 16%-й раствор ПВП согласно USP, молекулярный вес 1 млн. (BASF), в этаноле USP 95° (Spectrum Chemicals), и 48%-й раствор полимера Eudragit® RS-100 NF (Rohm GmbH) в этаноле USP 95°. Порции этих растворов смешивали для получения ряда покровных растворов следующим образом:
5а. Из 20 г раствора ПВП и 6,67 г раствора Eudragit® получен смешанный покровный раствор в соотношении 1:1 (Eudragit®: ПВП).
5b. Из 20 г раствора ПВП и 13,34 г раствора Eudragit® получен смешанный покровный раствор в соотношении 2:1 (Eudragit®: ПВП).
5с. Из 20 г раствора ПВП и 23,33 г раствора Eudragit получен смешанный покровный раствор в соотношении 3,5:1 (Eudragit®: ПВП).
5d. Из 20 г раствора ПВП и 26,67 г раствора Eudragit® получен смешанный покровный раствор в соотношении 4:1 (Eudragit®: ПВП).
5е. Из 20 г раствора ПВП и 40,0 г раствора Eudragit® получен смешанный покровный раствор в соотношении 6:1 (Eudragit®: ПВП).
5f. Из 20 г раствора ПВП и 60,0 г раствора Eudragit® получен смешанный покровный раствор в соотношении 9:1 (Eudragit®: ПВП).
Пример 6
Аналогично примеру 4 готовили дополнительные гидрофобные покровные растворы, использовавшиеся для получения многослойных пленок с различной продолжительностью воздействия. Готовили концентрированные растворы: 25%-й раствор этилцеллюлозы (Ethocel 7 фирмы Dow Chemical Corp.) в этаноле USP 95%, и 10%-й раствор гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel E5 фирмы Dow Chemical Corp.) в этаноле USP 95°. Порции этих растворов вместе с небольшим количеством красного пищевого красителя фирмы Adams Extracts, Inc. (для визуального различия) смешивали для получения ряда покровных растворов следующим образом:
6а. Из 20 г раствора этилцеллюлозы и 50,00 г раствора гидроксипропилметилцеллюлозы получен смешанный покровный раствор в соотношении 1:1 (этилцеллюлоза: гидроксипропилметилцеллюлоза).
6b. Из 20 г раствора этилцеллюлозы и 40,00 г раствора гидроксипропилметилцеллюлозы получен смешанный покровный раствор в соотношении 1,25:1 (этилцеллюлоза: гидроксипропилметилцеллюлоза).
6с. Из 20 г раствора этилцеллюлозы и 33,33 г раствора гидроксипропилметилцеллюлозы получен смешанный покровный раствор в соотношении 1,5:1 (этилцеллюлоза: гидроксипропилметилцеллюлоза).
6d. Из 20 г раствора этилцеллюлозы и 25,00 г раствора гидроксипропилметилцеллюлозы получен смешанный покровный раствор в соотношении 2:1 (этилцеллюлоза: гидроксипропилметилцеллюлоза).
6е. Из 20 г раствора этилцеллюлозы и 20,00 г раствора гидроксипропилметилцеллюлозы получен смешанный покровный раствор в соотношении 2,5:1 (этилцеллюлоза: гидроксипропилметилцеллюлоза).
6f. Из 20 г раствора этилцеллюлозы и 16,67 г раствора гидроксипропилметилцеллюлозы получен смешанный покровный раствор в соотношении 3:1 (этилцеллюлоза: гидроксипропилметилцеллюлоза).
6g. Из 20 г раствора этилцеллюлозы и 12,50 г раствора гидроксипропилметилцеллюлозы получен смешанный покровный раствор в соотношении 4:1 (этилцеллюлоза: гидроксипропилметилцеллюлоза).
6h. Только 25%-й раствор этилцеллюлозы.
Пример 7
Получали многослойные пленки, используя гидрофобные покровные растворы, приведенные в примере 4, и мукоадгезивные покровные суспензии, приведенные в примере 1. Сначала кусок готовой пленки из гидроксипропилметилцеллюлозы (Watson Polymer Films) толщиной 0,004 дюйма разрезали на листы примерно 18 дюймов × 11,5 дюймов и укладывали на держатель из фольгированной бумаги в установке для нанесения покрытий Lab Coater марки LTF фирмы Wemer Mathis AG. Ракельный нож устанавливали на 0,15 мм и каждый раствор из примера 4 наносили на отдельные готовые листы защитной пленки. Затем пленки высушивали автоматически в сушильной части установки и получали ровный и цельный слой отложенного гидрофобного/водорастворимого полимера. Каждую пленку с покрытием вынимали и опять закладывали в рамку непокрытой стороной защитного слоя вверх. Наносили 16%-й раствор ПВП из примера 4 на непокрытую сторону каждого защитного слоя при помощи ракельного ножа, установленного на 0,50 мм. Затем эти пленки высушивали автоматически в сушильной части установки и получали ровный и цельный слой ПВП. После этого использовали адгезивные покровные суспензии из примера 1 для покрытия каждого из образцов защитного слоя с одним покрытием при помощи ракельного ножа, установленного на 1,2 мм. Пленки высушивали, как перед этим, и проводили вторую стадию нанесения покрытия и сушки с использованием адгезивного слоя. Эти многослойные пленки хранили в водонепроницаемом пластиковом пакете до употребления при тестировании in vivo. Образцы обозначали как 7.4а, 7.4b, 7.4с, 7.4d и 7.4е. Например, образец 7.4с означает многослойную пленку, состоящую из защитного слоя из гидроксипропилметилцеллюлозы, покрытого пленкой, состоящей из смеси этилцеллюлозы и поливинилпирролидона в соотношении 1,75:1, приведенной в примере 4, и мукоадгезивного слоя из примера 1, при настройке установки на 0,15 мм для гидрофобного покровного раствора.
Пример 8
В точности повторяли экспериментальный процесс, изложенный в примере 7, за исключением того, что на стадии нанесения гидрофобного водорастворимого покрытия установка была настроена на 0,25 мм вместо 0,15 мм. Эффект повышения толщины покрытия и тем самым продолжительности воздействия будет представлен в таблицах в дальнейших примерах. Образцы обозначали так же, как в примере 7. Например, образец 8.4b имеет такой же состав, как образец 7.4b, только образец 8.4b имеет более толстое покрытие из этилцеллюлозы/ПВП.
Пример 9
Получали многослойные пленки, используя покровные растворы Eudragit®/ПВП, приведенные в примере 5, и мукоадгезивные покровные суспензии, приведенные в примере 2. Сначала кусок готовой пленки из гидроксипропилметилцеллюлозы (Watson Polymer Films) толщиной 0,004 дюйма разрезали на листы примерно 18 дюймов × 11,5 дюймов и укладывали на держатель из фольгированной бумаги в установке для нанесения покрытий Lab Coater марки LTF фирмы Werner Mathis AG. Ракельный нож устанавливали на 0,25 мм и каждый раствор из примера 5 наносили на отдельные готовые листы защитной пленки. Затем пленки высушивали автоматически в сушильной части установки и получали ровный и цельный слой отложенного гидрофобного/водорастворимого полимера. Каждую пленку с покрытием вынимали и опять закладывали в рамку непокрытой стороной защитного слоя вверх. Наносили 16%-й раствор ПВП из примера 4 на непокрытую сторону каждого защитного слоя при помощи ракельного ножа, установленного на 0,50 мм. Затем эти пленки высушивали автоматически в сушильной части установки и получали ровный и цельный слой ПВП. После этого использовали мукоадгезивную покровную суспензию из примера 2 для покрытия каждого из образцов защитного слоя с одним покрытием при помощи ракельного ножа, установленного на 1,2 мм. Пленки высушивали, как перед этим, и проводили вторую стадию нанесения покрытия и сушки с использованием адгезивного слоя. Эти многослойные пленки хранили в водонепроницаемом пластиковом пакете до употребления при тестировании in vivo. Образцы обозначали как 9.5а, 9.5b, 9.5с, 9.5d, 9.5e и 9.5f. Например, образец 9.5с означает многослойную пленку, состоящую из защитного слоя из гидроксипропилметилцеллюлозы, покрытого пленкой, состоящей из смеси Eudragit® и поливинилпирролидона в соотношении 3,5:1, приведенной в примере 5, и мукоадгезивного слоя из примера 2, при настройке установки на 0,25 мм для гидрофобного покровного раствора.
Пример 10
В точности повторяли экспериментальный процесс, изложенный в примере 9, за исключением того, что на стадии нанесения гидрофобного водорастворимого покрытия установка была настроена на 0,5 мм вместо 0,25 мм. Эффект повышения толщины покрытия и тем самым продолжительности воздействия будет представлен в таблицах в дальнейших примерах. Образцы обозначали так же, как в примере 9. Например, образец 10.5b имеет такой же состав, как образец 9.5b, только образец 10.5b имеет более толстое покрытие из Eudragit®/ПВП.
Пример 11
Используя концентрированные растворы, приведенные в примере 5, смешивали 5,0 г раствора ПВП и 7 г раствора этилцеллюлозы. В этот раствор добавляли 0,7 г зеленого пищевого красителя (Kroger Company) из 2%-й смеси красителей желтый 5 и синий 1 в пропиленгликоле/воде и тщательно перемешивали. Кусок готовой пленки из гидроксипропилметилцеллюлозы (Watson Polymer Films) толщиной 0,004 дюйма разрезали на листы примерно 18 дюймов × 11,5 дюймов и укладывали на держатель из фольгированной бумаги в установке для нанесения покрытий Lab Coater марки LTF фирмы Werner Mathis AG. Ракельный нож устанавливали на 0,15 мм и раствор наносили на готовый защитный слой и высушивали. Получали ровное, окрашенное в зеленый цвет и однородное покрытие. Пленку снимали и переворачивали в держателе, а затем наносили покрытие и высушивали, как изложено в примере 7, используя 16%-й раствор ПВП из примера 4 и мукоадгезивную покровную суспензию из примера 1. Получали многослойную пленку, проявлявшую хорошую контрастность цветов: зеленый наружный слой, обеспечивающий надлежащую продолжительность воздействия, и белый непрозрачный мукоадгезивный слой, предназначенный для наложения на слизистую ротовой полости. Таким образом, включение безвредного, разрешенного FDA красителя обеспечивает конечному пользователю визуальную помощь для правильной ориентировки мукоадгезивного слоя на месте обработки. Образец обозначен номером 11.
Пример 12
Получали многослойные пленки, используя гидрофобные покровные растворы, приведенные в примере 6, и мукоадгезивные покровные суспензии, приведенные в примере 2. Сначала кусок готовой пленки из гидроксипропилметилцеллюлозы (Watson Polymer Films) толщиной 0,004 дюйма разрезали на листы примерно 18 дюймов × 11,5 дюймов и укладывали на держатель из фольгированной бумаги в установке для нанесения покрытий Lab Coater марки LTF фирмы Werner Mathis AG. Ракельный нож устанавливали на 0,25 мм и растворы из примера 6 наносили на отдельные готовые листы защитной пленки. Затем пленки высушивали автоматически в сушильной части установки и получали ровный и цельный слой отложенного гидрофобного/водорастворимого полимера. Каждую пленку с покрытием вынимали и опять закладывали в рамку непокрытой стороной защитного слоя вверх. Наносили 16%-й раствор ПВП из примера 4 на непокрытую сторону каждого защитного слоя при помощи ракельного ножа, установленного на 0,50 мм. Затем эти пленки высушивали автоматически в сушильной части установки и получали ровный и цельный слой ПВП. После этого использовали адгезивную покровную суспензию (пример 1 или 2) для покрытия каждого из образцов защитного слоя с одним покрытием при помощи ракельного ножа, установленного на 1,2 мм. Пленки высушивали, как перед этим, и проводили вторую стадию нанесения покрытия и сушки с использованием того же адгезивного слоя. Эти многослойные пленки хранили в водонепроницаемом пластиковом пакете до употребления при тестировании in vivo. Образцы обозначали как 12.6а, 12.6b, 12.6с, 12.6d и 12.6е. Например, образец 12.6с означает многослойную пленку, состоящую из защитного слоя из гидроксипропилметилцеллюлозы, покрытого пленкой, состоящей из смеси этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы в соотношении 1,5:1, приведенной в примере 6, и мукоадгезивного слоя из примера 2, при настройке установки на 0,25 мм для гидрофобного покровного раствора.
Пример 13
В точности повторяли экспериментальный процесс, изложенный в примере 12, за исключением того, что использовали адгезивный раствор из примера 3. Образцы обозначали так же, как в примере 12. Так, образец 13.6d имеет такой же состав, как образец 12.6d, только вместо амлексанокса образец 13.6d содержит бензокаин в адгезивном слое.
Пример 14
Получали многослойные пленки, используя гидрофобный покровный раствор 6d, приведенный в примере 6, и мукоадгезивную покровную суспензию, приведенную в примере 1, содержащую несколько большее количество амлексанокса, однако порядок операций при получении многослойной пленки был изменен. Сначала лист покрытой полипропиленом бумаги укладывали на держатель из фольгированной бумаги в установке для нанесения покрытий Lab Coater марки LTF фирмы Werner Mathis AG. Ракельный нож устанавливали на 0,25 мм и на бумагу наносили раствор 6d из примера 6. Затем пленку высушивали в сушильной части установки и получали ровный и цельный слой отложенного гидрофобного/водораразрушимого полимера. После этого на гидрофобную пленку ламинировали готовую пленку из гидроксипропилметилцеллюлозы (Watson Polymer Films) толщиной 0,004 дюйма, используя ламинирующий раствор 4f из примера 4. Наносили 16%-й раствор ПВП из примера 4 на непокрытую сторону защитного слоя при помощи ракельного ножа, установленного на 0,60 мм. Пленку затем высушивали автоматически в сушильной части установки и получали ровный и цельный слой ПВП. Наконец, ракельный нож устанавливали на 1,75 мм и наносили адгезивный раствор из примера 14 на готовую пленку и высушивали в установке. Эту многослойную пленку хранили в водонепроницаемом пластиковом пакете до употребления при тестировании in vivo.
Этот способ был успешно расширен у подрядчика. Процесс с использованием одного листа был заменен на бумажную ленту. Это позволяет получать более длинные полосы пленки наряду с возможностью непрерывного процесса нанесения покрытия для рентабельного и масштабируемого производства изделий. Образцы из этого расширенного способа обозначали как 14.6d.
Пример 15
В точности повторяли экспериментальный процесс, изложенный в примере 14, за исключением того, что использовали адгезивный раствор из примера 3. Образцы обозначали так же, как в примере 12. Так, образец 15.6d имеет такой же состав, как образец 14.6d, только вместо амлексанокса образец 15.6d содержит бензокаин в адгезивном слое.
Пример 16
Получали многослойные пленки, используя гидрофобный покровный раствор, приведенный в примере 6, и мукоадгезивную покровную суспензию, приведенную в примере 14. Сначала кусок готовой пленки из гидроксипропилметилцеллюлозы (Watson Polymer Films) толщиной 0,004 дюйма разрезали на листы примерно 18 дюймов × 11,5 дюймов и укладывали на держатель из фольгированной бумаги в установке для нанесения покрытий Lab Coater марки LTF фирмы Werner Mathis AG. Ракельный нож устанавливали на 0,25 мм и раствор 6d из примера 6 наносили на отдельный лист готовой защитной пленки. Затем пленку высушивали автоматически в сушильной части установки и получали ровный и цельный слой отложенного гидрофобного/водорастворимого полимера. Эту пленку с покрытием снимали и хранили для дальнейшего употребления. В рамку закладывали лист покрытой полипропиленом бумаги. Использовали адгезивную покровную суспензию из примера 14 для нанесения покрытия на бумагу при помощи ракельного ножа, установленного на 1,75 мм. Пленку высушивали, как перед этим. После этого две полосы слоистой пленки ламинировали друг с другом, используя ламинирующий раствор 4g из примера 4, при этом адгезивный слой обращен к готовой пленке из гидроксипропилметилцеллюлозы (Watson Polymer Films). Их высушивали и хранили в водонепроницаемом пластиковом пакете до употребления при тестировании in vivo.
Этот способ был расширен у подрядчика. Процесс с использованием одного листа был заменен на бумажную ленту. Это позволяет получать значительно более длинные полосы пленки наряду с возможностью непрерывного процесса нанесения покрытия для рентабельного и масштабируемого производства изделий. Образцы из этого расширенного способа обозначали как 16.6d.
Пример 17
В точности повторяли экспериментальный процесс, изложенный в примере 16, за исключением того, что использовали адгезивный раствор из примера 3. Этот способ также был расширен у подрядчика. Образцы из этого расширенного способа обозначали так же, как в примере 12. Так, образец 17.6d имеет такой же состав, как образец 16.6d, только вместо амлексанокса образец 17.6d содержит бензокаин в адгезивном слое.
Пример 18
Для проверки функционирования in vivo многослойных устройств доставки лекарств пленки из предшествующих примеров нарезали на диски размером 0,5 дюйма с помощью штампа. Мукоадгезивный слой аккуратно накладывали на слизистую ротовой полости со стороны щек с помощью указательного пальца, применяя непрерывный нажим для усиления первоначального прилипания в течение 2-4 секунд. Отмечали такие параметры, как изначальная липкость, комфортность и продолжительность воздействия (пребывания на месте). Эти результаты сведены в следующую таблицу.
№ образца | Начальная липкость | Комфортность | Продолжительность воздействия |
7.4а | хорошая | хорошая | 51 мин |
7.4b | хорошая | хорошая | 75 мин |
7.4с | хорошая | хорошая | 79 мин |
7.4d | хорошая | хорошая | 99 мин |
7.4е | хорошая | хорошая | 125 мин |
8.4а | хорошая | хорошая | 68 мин |
8.4b | хорошая | хорошая | 94 мин |
8.4с | хорошая | хорошая | 131 мин |
8.4d | - | - | - |
8.4е | - | - | - |
9.5а | хорошая | хорошая | 40 мин |
9.5b | - | - | - |
9.5с | - | - | - |
9.5d | хорошая | хорошая | 115 мин |
9.5е | хорошая | хорошая | 120 мин |
9.5f | хорошая | хорошая | >120 мин |
10.5а | хорошая | хорошая | 50 мин |
10.5b | хорошая | хорошая | 65 мин |
10.5с | хорошая | хорошая | 100 мин |
10.5d | хорошая | хорошая | 165 мин |
10.5е | хорошая | хорошая | 180 мин |
10.5f | хорошая | хорошая | >240 мин |
11 | хорошая | хорошая | 158 мин |
12.6а | хорошая | хорошая | 54 мин |
12.6b | хорошая | хорошая | 57 мин |
12.6с | хорошая | хорошая | 59 мин |
12.6d | хорошая | хорошая | 58 мин |
12.6e | хорошая | хорошая | 91 мин |
12.6f | хорошая | хорошая | 95 мин |
12.6g | хорошая | хорошая | 78 мин |
12.6h | хорошая | хорошая | 144 мин |
13.6d | хорошая | хорошая | 64 мин |
14.6d | хорошая | хорошая | 60 мин |
15.6d | хорошая | хорошая | 50 мин |
16.6d | хорошая | хорошая | 57 мин |
17.6d | хорошая | хорошая | 74 мин |
Как видно из таблицы, большая продолжительность воздействия у этих многослойных устройств доставки фармацевтических препаратов обеспечивается покровными растворами, содержащими большее количество гидрофобного полимера по сравнению с водорастворимым полимером. Кроме того, повышение толщины покрытия сопровождается увеличением продолжительности воздействия.
Также видно, что применение этилцеллюлозы вместо Eudragit® в качестве гидрофобного полимерного компонента в покровном растворе обеспечивает большую продолжительность воздействия при такой же концентрации относительно водорастворимого компонента - поливинилпирролидона. По всей вероятности, это является результатом большей гидрофобности этилцеллюлозы. Еще один вывод заключается в том, что присутствие пищевого красителя и пропиленгликоля в гидрофобном покровном растворе также обеспечивает увеличение продолжительности воздействия почти вдвое против ожидаемого. Наша гипотеза состоит в том, что краситель и/или пропиленгликоль пластифицирует матрикс гидрофобного покрытия, вызывая замедления процесса эрозии и тем самым повышая продолжительность воздействия. Этот факт также дает возможность потребителю модифицировать продолжительность воздействия путем изменения концентрации пропиленгликоля и красителя в конечном слое гидрофобного покрытия устройства из многослойной пленки.
Специалистам в этой области должно быть ясно, что, несмотря на описание конкретных воплощений и примеров, могут производиться различные модификации и изменения, не выходящие за рамки и не отходящие от духа настоящего изобретения.
Claims (18)
1. Водоразрушаемое устройство, способное прикрепляться к влажным поверхностям тканей тела, включающее первый водорастворимый адгезивный слой и второй водоразрушаемый неадгезивный защитный слой, регулирующий время пребывания водоразрушаемого устройства;
причем первый слой включает, по меньшей мере, один водорастворимый пленкообразующий полимер в сочетании с, по меньшей мере, одним мукоадгезивным полимером,
а второй водоразрушимый неадгезивный защитный слой включает пленку, состоящую из, по меньшей мере, одного компонента из числа гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида либо сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, и покрытую, по меньшей мере, одним гидрофобным полимером и, по меньшей мере, одним водорастворимым полимером при соотношении гидрофобный полимер(ы) к водорастворимому полимеру(рам) 1:1-9:1 (по весу).
причем первый слой включает, по меньшей мере, один водорастворимый пленкообразующий полимер в сочетании с, по меньшей мере, одним мукоадгезивным полимером,
а второй водоразрушимый неадгезивный защитный слой включает пленку, состоящую из, по меньшей мере, одного компонента из числа гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида либо сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, и покрытую, по меньшей мере, одним гидрофобным полимером и, по меньшей мере, одним водорастворимым полимером при соотношении гидрофобный полимер(ы) к водорастворимому полимеру(рам) 1:1-9:1 (по весу).
2. Водоразрушаемое устройство по п.1, где соотношение гидрофобного полимера(ов) к водорастворимому полимеру(ам) составляет 1:1-1,25:1 или 1:1-1,5:1, или 1:1-2:1, или 1:1-2,5:1, или 1:1-3:1, или 1:1-4:1.
3. Водоразрушаемое устройство по п.1, где отношение гидрофобного полимера(ов) к водорастворимому полимеру(ам) равно 1:1-3:1.
4. Водоразрушаемое устройство по п.1, где водорастворимый полимер(ы) выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливинилового спирта, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.
5. Водоразрушаемое устройство по любому из пп.1-4, где гидрофобный полимер выбирают из группы, состоящей из метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, катионных или нейтральных метакрилатных полимеров и сополимеров (Eudragit® полимеров) и их сочетаний.
6. Водоразрушаемое устройство по любому из пп.1-4, дополнительно содержащий пластификатор.
7. Водоразрушаемое устройство по любому пп.1-4, где пластификатор выбирают из группы, состоящей из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и глицерина.
8. Водоразрушаемое устройство по любому пп.1-4, дополнительно содержащий увлажнитель.
9. Водоразрушаемое устройство по п.8, где увлажнитель выбирают из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты и глюкуроновой кислоты.
10. Водоразрушаемое устройство по любому из пп.1-4, дополнительно содержащий краситель.
11. Водоразрушаемое устройство по любому из пп.1-4, дополнительно содержащий контрастирующий агент.
12. Водоразрушаемое устройство по пп.1-4, в котором водорастворимый неадгезивный слой представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
13. Водоразрушаемое устройство по пп.1-4, в котором водорастворимый пленкообразующий слой имеет молекулярную массу 25000-1500000 Да.
14. Водоразрушаемое устройство по п.13, в котором водорастворимый пленкообразующий слой имеет молекулярную массу 30000-500000 Да.
15. Водоразрушаемое устройство по п.6, где платификатор выбирают из группы, состоящей из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и глицерина.
16. Водоразрушаемое устройство по любому из пп.1-4, дополнительно содержащее активное соединение в водорастворимом адгезивном слое.
17. Водоразрушаемое устройство по любому из пп.1-4, дополнительно содержащее активное соединение в водорастворимом неадгезивном поддерживающем слое.
18. Водоразрушаемое устройство по п.16 или 17, в котором активное соединение выбирают из группы, состоящей из противоаллергенных средств, противовоспалительных анальгетиков, антиангинальных, стероидных противовоспалительных средств, антигистаминных препаратов, локальных анестетиков, бактерицидных, дизинфицирующих веществ, вазоконстриктеров, гемостатиков, антибиотиков, кератолитиков, прижигающих агентов, гормонов, ингибиторов гормона роста, анальгезирующих наркотиков и противовирусных препаратов.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/931,319 | 2001-08-16 | ||
US09/931,319 US6585997B2 (en) | 2001-08-16 | 2001-08-16 | Mucoadhesive erodible drug delivery device for controlled administration of pharmaceuticals and other active compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004107575A RU2004107575A (ru) | 2005-04-20 |
RU2343903C2 true RU2343903C2 (ru) | 2009-01-20 |
Family
ID=25460591
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004107575/15A RU2343903C2 (ru) | 2001-08-16 | 2002-08-16 | Мукоадгезивное разрушимое устройство доставки лекарств для контролируемого введения фармацевтических препаратов и других активных соединений |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6585997B2 (ru) |
EP (1) | EP1418889A2 (ru) |
JP (2) | JP2005504763A (ru) |
KR (1) | KR20040039290A (ru) |
CN (2) | CN101849924A (ru) |
AU (1) | AU2002326664B2 (ru) |
CA (1) | CA2459692A1 (ru) |
HU (1) | HUP0401281A3 (ru) |
IL (2) | IL160419A0 (ru) |
IS (1) | IS7155A (ru) |
MX (1) | MXPA04001491A (ru) |
NZ (1) | NZ531766A (ru) |
PL (1) | PL373327A1 (ru) |
RU (1) | RU2343903C2 (ru) |
WO (1) | WO2003015748A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200402067B (ru) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2552334C2 (ru) * | 2010-02-10 | 2015-06-10 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Жидкая композиция, содержащая нементоловый холодящий агент и загуститель, для терапии респираторного симптома |
RU2666212C2 (ru) * | 2013-12-23 | 2018-09-06 | Колгейт-Палмолив Компани | Композиции, содержащие плёнку, для использования в ротовой полости |
RU2699808C2 (ru) * | 2017-12-05 | 2019-09-11 | Общество с ограниченной ответственностью "Эндокринные технологии" | Биоразлагаемая система трансмукозальной доставки дротаверина |
RU2729659C1 (ru) * | 2019-05-29 | 2020-08-11 | Общество с ограниченной ответственностью "Эндокринные технологии" | Лекарственная форма для высвобождения дротаверина в полости рта |
RU2751508C2 (ru) * | 2016-01-27 | 2021-07-14 | Инстар Текнолоджиз А.С. | Оромукозные нановолоконные носители для терапевтического лечения |
Families Citing this family (277)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19646392A1 (de) | 1996-11-11 | 1998-05-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht |
US20020018754A1 (en) * | 1999-03-15 | 2002-02-14 | Paul Albert Sagel | Shapes for tooth whitening strips |
US7713297B2 (en) | 1998-04-11 | 2010-05-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug-releasing stent with ceramic-containing layer |
EP1196137B1 (en) | 1999-07-02 | 2004-12-22 | The Procter & Gamble Company | Systems comprising organosiloxane resins for delivering oral care substances and for prolonging such delivery |
US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
USRE44145E1 (en) | 2000-07-07 | 2013-04-09 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties |
US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
US8206738B2 (en) * | 2001-05-01 | 2012-06-26 | Corium International, Inc. | Hydrogel compositions with an erodible backing member |
US8541021B2 (en) | 2001-05-01 | 2013-09-24 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media |
EP1390084B1 (en) | 2001-05-01 | 2011-03-23 | A.V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis | Two-phase, water-absorbent bioadhesive composition |
US8840918B2 (en) | 2001-05-01 | 2014-09-23 | A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences | Hydrogel compositions for tooth whitening |
JP4116447B2 (ja) | 2001-05-01 | 2008-07-09 | エイ.ブイ.トップチーブ インスティテュート オブ ペトロケミカル シンセシス | ヒドロゲル組成物 |
US20050113510A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-05-26 | Feldstein Mikhail M. | Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components |
US20050215727A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-09-29 | Corium | Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use |
WO2003002243A2 (en) | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Remon Medical Technologies Ltd. | Method and device for electrochemical formation of therapeutic species in vivo |
US20030068375A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US20060073174A1 (en) * | 2001-08-16 | 2006-04-06 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Adherent and erodible film to treat a moist surface of a body tissue |
US20110092677A1 (en) * | 2001-08-30 | 2011-04-21 | Biorexis Technology, Inc. | Modified transferin-antibody fusion proteins |
US8425892B2 (en) * | 2001-10-29 | 2013-04-23 | Columbia Laboratories, Inc. | Extended, controlled-release pharmaceutical compositions using charged polymers |
US7201930B2 (en) * | 2001-11-05 | 2007-04-10 | Haley Jeffrey T | Licorice root extract oral patch for treating canker sores |
US20030099691A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-05-29 | Susan Lydzinski | Films containing starch |
US20030124178A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-03 | Haley Jeffrey T. | Soft, adherent, soluble oral patch |
US20030224090A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-12-04 | Edizone, Lc | Snacks of orally soluble edible films |
US20050100515A1 (en) * | 2002-09-11 | 2005-05-12 | The Procter & Gamble Company | Tooth whitening products |
US8524200B2 (en) | 2002-09-11 | 2013-09-03 | The Procter & Gamble Company | Tooth whitening products |
US20050019277A1 (en) * | 2002-09-11 | 2005-01-27 | The Procter & Gamble Company | Tooth whitening products |
CA2505833A1 (en) * | 2002-11-14 | 2004-06-03 | Innozen, Inc. | Edible film for relief of cough or symptoms associated with pharyngitis |
US8999372B2 (en) | 2002-11-14 | 2015-04-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use |
US20040131662A1 (en) | 2003-11-12 | 2004-07-08 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
US9561182B2 (en) * | 2003-08-22 | 2017-02-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Edible films for administration of medicaments to animals, methods for their manufacture and methods for their use for the treatment of animals |
US20040191302A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-09-30 | Davidson Robert S. | Method and apparatus for minimizing heat, moisture, and shear damage to medicants and other compositions during incorporation of same with edible films |
US6669929B1 (en) | 2002-12-30 | 2003-12-30 | Colgate Palmolive Company | Dentifrice containing functional film flakes |
JP2006521366A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-09-21 | シグモイド・バイオテクノロジーズ・リミテッド | シームレスマイクロカプセルを含む固形経口剤形 |
WO2004103328A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-12-02 | Icure Pharmaceutical Corporation | Patch for tooth whitening |
US7306812B2 (en) * | 2003-05-09 | 2007-12-11 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
US7276246B2 (en) * | 2003-05-09 | 2007-10-02 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
US7056118B2 (en) * | 2003-05-27 | 2006-06-06 | Ultradent Products, Inc. | Compositions and devices having a tray-like configuration for delivering a medicament and methods of manufacturing and using such compositions and devices |
US20040241151A1 (en) * | 2003-05-27 | 2004-12-02 | Sca Hygiene Products Ab | Polymer matrix with lactic acid producing bacteria |
US7172423B2 (en) * | 2003-05-27 | 2007-02-06 | Ultradent Products, Inc. | Substantially solid bleaching or treatment compositions in the form of inserts for dental trays, and kits comprising such inserts and trays |
US7472655B2 (en) * | 2003-07-01 | 2009-01-06 | Lu Hao Leng | Table top |
CA2533358C (en) | 2003-07-21 | 2014-03-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2005009368A2 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2005009365A2 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
EP1653925A1 (en) | 2003-08-11 | 2006-05-10 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
AU2004264356B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
JP2007502823A (ja) * | 2003-08-15 | 2007-02-15 | キューエルティー・ユーエスエイ・インコーポレーテッド | 接着性および生体侵食性の経粘膜薬物送達システム |
EP1658034A4 (en) | 2003-08-29 | 2011-06-22 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
CA2538064C (en) | 2003-09-15 | 2013-12-17 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
CA2441466A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-18 | Aquadomehome Ontario Ltd. | Submergible terrarium |
CA2544624C (en) * | 2003-11-03 | 2011-01-25 | Medtrade Products Limited | Tooth-whitening composition |
CN1929819B (zh) | 2004-01-30 | 2012-02-29 | 考里安国际公司 | 递送活性剂的快速溶解膜 |
US20050196355A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-08 | Constantine Georgiades | Film products having controlled disintegration properties |
US20050196348A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-08 | Constantine Georgiades | Stabilized peroxide compositions |
US20070190125A1 (en) * | 2004-03-03 | 2007-08-16 | Constantine Georgiades | Positioning feature for aiding use of film or strip product |
US20070269519A1 (en) * | 2004-03-03 | 2007-11-22 | Constantine Georgiades | Whitening products |
US20080003248A1 (en) * | 2004-03-03 | 2008-01-03 | Constantine Georgiades | Whitening products |
US20050196354A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-08 | Andre Soshinsky | Film compositions |
PL1744760T3 (pl) * | 2004-04-22 | 2015-04-30 | Acucort Ab | Kompozycja farmaceutyczna do ostrego leczenia glikokortykosteroidami |
US20050249678A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-11-10 | Mahmoud Hassan | Multilayer tooth whitening strips |
US7666914B2 (en) * | 2004-06-03 | 2010-02-23 | Richlin David M | Topical preparation and method for transdermal delivery and localization of therapeutic agents |
CA2470463C (en) * | 2004-06-09 | 2012-09-18 | Lornamead Brands, Inc. | Tooth whitening products and methods of making the same |
ES2653568T3 (es) | 2004-06-12 | 2018-02-07 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso |
CA2572292A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
ATE466566T1 (de) * | 2004-08-02 | 2010-05-15 | Glaxo Group Ltd | Neue zusammensetzung gegen xerostomie |
EP1791575B1 (en) | 2004-08-05 | 2014-10-08 | Corium International, Inc. | Adhesive composition |
US20060057165A1 (en) * | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Dimitrios Dimitrakoudis | Clostridium botulinum toxin formulation and method for reducing weight |
EP1814530A2 (en) * | 2004-09-27 | 2007-08-08 | Sigmoid Biotechnologies Limited | Dihydropyrimidine microcapsule-formulations |
US20060067977A1 (en) | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Atrium Medical Corporation | Pre-dried drug delivery coating for use with a stent |
US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US9801982B2 (en) | 2004-09-28 | 2017-10-31 | Atrium Medical Corporation | Implantable barrier device |
US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US8858978B2 (en) | 2004-09-28 | 2014-10-14 | Atrium Medical Corporation | Heat cured gel and method of making |
DE102004049740B4 (de) * | 2004-10-13 | 2009-08-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Selbstklebende Zahnfolie und Verfahren zur Herstellung der Zahnfolie |
PE20060935A1 (es) * | 2004-10-21 | 2006-10-26 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica que comprende diclofenaco |
MX2007006908A (es) * | 2004-12-09 | 2007-08-03 | Bayer Healthcare Ag | Estabilizacion de esteres de glucocorticoides con acidos. |
US20060134201A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Haley Jeffrey T | Collagen troches for treating mouth lesions |
GB2421431B (en) * | 2004-12-24 | 2007-10-10 | Aquasol Ltd | Dosing systems |
DE102005015128B4 (de) * | 2005-03-31 | 2008-12-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Wafer enthaltend Steroidhormone |
CA2611418C (en) | 2005-06-08 | 2010-10-05 | Basf Corporation | Medicament carrier composition and method of forming a film therefrom |
US20060281775A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Applied Pharmacy Services, Inc. | Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain |
PT1890732T (pt) | 2005-06-17 | 2018-07-02 | Wisconsin Alumni Res Found | Preparações vasoconstritoras tópicas e processos destinados a proteger as células durante quimioterapia e radioterapia anticancerosas |
US8722650B1 (en) | 2005-06-24 | 2014-05-13 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Extended-release minocycline dosage forms |
US20080242642A1 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
US7919483B2 (en) * | 2005-06-24 | 2011-04-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
US8252776B2 (en) * | 2007-04-02 | 2012-08-28 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
US8137658B2 (en) | 2005-06-28 | 2012-03-20 | Isp Investments Inc. | Tooth whitening compositions |
NZ564904A (en) * | 2005-07-01 | 2010-07-30 | Kane Biotech Inc | Antimicrobial compositions for inhibiting growth and proliferation of a microbial biofilm on medical devices |
US20070042027A1 (en) * | 2005-08-22 | 2007-02-22 | Haley Jeffrey T | Water soluble anesthetic in an oral patch of hydrophilic gums |
US9278161B2 (en) | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
US9427423B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
AU2006304590A1 (en) | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Atrium Medical Corporation | Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings |
KR20070057660A (ko) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | 롬 앤드 하아스 컴패니 | 활성물을 안정시키기 위한 수성 폴리머 분산액 |
US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
CA2629046C (en) * | 2005-12-13 | 2014-04-08 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse resistant transmucosal drug delivery device |
JP5657206B2 (ja) | 2005-12-21 | 2015-01-21 | コルゲート・パーモリブ・カンパニーColgate−Palmolive Company | 清浄及び/又は光沢組成物とその使用の方法 |
US8840660B2 (en) | 2006-01-05 | 2014-09-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Bioerodible endoprostheses and methods of making the same |
US8202535B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
CA2636339C (en) * | 2006-01-19 | 2014-07-08 | Dow Global Technologies Inc. | Biologically active composition comprising ethylcellulose |
US8089029B2 (en) | 2006-02-01 | 2012-01-03 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Bioabsorbable metal medical device and method of manufacture |
US20070192438A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Esmond Goei | System and method for on-demand delivery of media products |
US20070192183A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Tovin Monaco | System and architecture for providing retail buying options to consumer using customer data |
US20070192182A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Tovin Monaco | Method of delivering coupons using customer data |
US20070190013A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-16 | Yeli Zhang | Film and film-forming compositions |
US8349120B2 (en) * | 2006-03-07 | 2013-01-08 | Ora Health Corporation | Multi-layer patch made on a sheet and enclosed in a blister |
US20070224235A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-09-27 | Barron Tenney | Medical devices having nanoporous coatings for controlled therapeutic agent delivery |
CN101489756B (zh) * | 2006-03-24 | 2013-08-07 | 奥克思利尤姆国际控股公司 | 热熔挤出层压材料的制备方法 |
AU2007230730B2 (en) | 2006-03-24 | 2013-03-28 | Auxilium International Holdings, Inc. | Stabilized compositions containing alkaline labile drugs |
US8187620B2 (en) | 2006-03-27 | 2012-05-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices comprising a porous metal oxide or metal material and a polymer coating for delivering therapeutic agents |
US8048150B2 (en) | 2006-04-12 | 2011-11-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Endoprosthesis having a fiber meshwork disposed thereon |
US20070248655A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-10-25 | Haley Jeffrey T | Lenticular shaped protective mouth sore discs |
US20070248654A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-10-25 | Haley Jeffrey T | Protective mouth sore discs made with corn starch |
US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
US20070264487A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-15 | Dean Georgiades | Treated film strips |
CN1850059B (zh) * | 2006-05-29 | 2010-05-12 | 王法平 | 氨来呫诺口腔膜剂及其制备方法 |
US20070289596A1 (en) * | 2006-06-14 | 2007-12-20 | Campbell Shannon E | Endotracheal cuff and technique for using the same |
CN101541314A (zh) * | 2006-06-14 | 2009-09-23 | 爱若涂层制品有限公司 | 向人、动物和植物递送活性成分的装置 |
US20070298087A1 (en) * | 2006-06-27 | 2007-12-27 | Biegajski James E | Two-phase mucoadhesive composition |
US8815275B2 (en) | 2006-06-28 | 2014-08-26 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coatings for medical devices comprising a therapeutic agent and a metallic material |
WO2008002778A2 (en) | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Boston Scientific Limited | Medical devices with selective coating |
US9682256B2 (en) | 2006-07-14 | 2017-06-20 | Colgate-Palmolive Company | Methods of making compositions comprising films |
EP3566692A1 (en) * | 2006-07-21 | 2019-11-13 | BioDelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal delivery devices with enhanced uptake |
WO2008017028A2 (en) | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Endoprosthesis with three-dimensional disintegration control |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
JP2010503469A (ja) | 2006-09-14 | 2010-02-04 | ボストン サイエンティフィック リミテッド | 薬物溶出性皮膜を有する医療デバイス |
US8052744B2 (en) | 2006-09-15 | 2011-11-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices and methods of making the same |
JP2010503491A (ja) | 2006-09-15 | 2010-02-04 | ボストン サイエンティフィック リミテッド | 生物学的安定性無機層を有する生浸食性エンドプロスシーシス |
US8057534B2 (en) | 2006-09-15 | 2011-11-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Bioerodible endoprostheses and methods of making the same |
WO2008034031A2 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Boston Scientific Limited | Bioerodible endoprostheses and methods of making the same |
WO2008036548A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Boston Scientific Limited | Endoprostheses |
US9492596B2 (en) | 2006-11-06 | 2016-11-15 | Atrium Medical Corporation | Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures |
EP2626091B1 (en) | 2006-11-06 | 2016-09-28 | Atrium Medical Corporation | Coated surgical mesh |
US7981150B2 (en) | 2006-11-09 | 2011-07-19 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Endoprosthesis with coatings |
US20080140106A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-12 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Enhanced cuff sealing for endotracheal tubes |
ES2356274T3 (es) | 2006-12-28 | 2011-04-06 | Boston Scientific Limited | Endoprótesis biodegradables y procedimientos de fabricación de las mismas. |
US8070797B2 (en) | 2007-03-01 | 2011-12-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with a porous surface for delivery of a therapeutic agent |
US8431149B2 (en) | 2007-03-01 | 2013-04-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coated medical devices for abluminal drug delivery |
US10265265B2 (en) | 2007-03-15 | 2019-04-23 | Drug Delivery Solutions Limited | Topical composition |
JP2010522756A (ja) * | 2007-03-29 | 2010-07-08 | プロジェニックス ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 結晶形およびその使用 |
EP2380564B1 (en) | 2007-04-04 | 2014-10-22 | Sigmoid Pharma Limited | An oral pharmaceutical composition |
US8067054B2 (en) | 2007-04-05 | 2011-11-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Stents with ceramic drug reservoir layer and methods of making and using the same |
US20080260836A1 (en) * | 2007-04-18 | 2008-10-23 | Thomas James Boyd | Films Comprising a Plurality of Polymers |
WO2008132707A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Sigmoid Pharma Limited | Manufacture of multiple minicapsules |
US20100215737A1 (en) * | 2007-05-01 | 2010-08-26 | Ivan Coulter | Combination pharmaceutical compositions |
US7976915B2 (en) | 2007-05-23 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Endoprosthesis with select ceramic morphology |
WO2008157033A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Mcneil-Ppc, Inc | Products for whitening teeth |
EP2008651A1 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Drug Delivery Solutions Limited | A bioerodible patch |
US8002823B2 (en) | 2007-07-11 | 2011-08-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Endoprosthesis coating |
US7942926B2 (en) | 2007-07-11 | 2011-05-17 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Endoprosthesis coating |
US9284409B2 (en) | 2007-07-19 | 2016-03-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Endoprosthesis having a non-fouling surface |
US7931683B2 (en) | 2007-07-27 | 2011-04-26 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Articles having ceramic coated surfaces |
US8815273B2 (en) | 2007-07-27 | 2014-08-26 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug eluting medical devices having porous layers |
US8221822B2 (en) | 2007-07-31 | 2012-07-17 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device coating by laser cladding |
EP2185103B1 (en) | 2007-08-03 | 2014-02-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating for medical device having increased surface area |
US8052745B2 (en) | 2007-09-13 | 2011-11-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Endoprosthesis |
CN101152163B (zh) * | 2007-09-14 | 2010-05-26 | 李世荣 | 含有激素类药物的抗瘢痕外用贴膜及其制备方法 |
CN101152164B (zh) * | 2007-09-14 | 2011-04-06 | 李世荣 | 含有抗肥大细胞类药物的抗瘢痕外用贴膜及其制备方法 |
US7938855B2 (en) | 2007-11-02 | 2011-05-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Deformable underlayer for stent |
US8029554B2 (en) | 2007-11-02 | 2011-10-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Stent with embedded material |
US8216632B2 (en) | 2007-11-02 | 2012-07-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Endoprosthesis coating |
PE20091084A1 (es) * | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Schering Plough Healthcare | Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal |
CN101229174B (zh) * | 2008-01-25 | 2010-12-15 | 广东一品红药业有限公司 | 一种含有盐酸依匹斯汀的抗过敏组合物 |
ES2423504T3 (es) | 2008-04-22 | 2013-09-20 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Dispositivos médicos que tienen un recubrimiento de material inorgánico |
WO2009132176A2 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices having inorganic particle layers |
US7998192B2 (en) | 2008-05-09 | 2011-08-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Endoprostheses |
US20090304776A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Totada Shantha | Transmucosal delivery of therapeutic agents and methods of use thereof |
US8236046B2 (en) | 2008-06-10 | 2012-08-07 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Bioerodible endoprosthesis |
EP2303350A2 (en) | 2008-06-18 | 2011-04-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Endoprosthesis coating |
EP2293751B1 (en) * | 2008-06-23 | 2018-01-10 | BioDelivery Sciences International, Inc. | Multidirectional mucosal delivery devices and methods of use |
US7985252B2 (en) | 2008-07-30 | 2011-07-26 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Bioerodible endoprosthesis |
WO2010017310A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof |
US20110092493A1 (en) * | 2008-09-24 | 2011-04-21 | Clark Levi | Dose-controlled transdermal promethazine compositions and methods of use |
US8382824B2 (en) | 2008-10-03 | 2013-02-26 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical implant having NANO-crystal grains with barrier layers of metal nitrides or fluorides |
US8231980B2 (en) | 2008-12-03 | 2012-07-31 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical implants including iridium oxide |
CA2751884C (en) | 2009-01-14 | 2018-09-25 | Corium International, Inc. | Transdermal administration of tamsulosin |
EP2403546A2 (en) | 2009-03-02 | 2012-01-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Self-buffering medical implants |
US8071156B2 (en) | 2009-03-04 | 2011-12-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Endoprostheses |
WO2010114551A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Colgate-Palmolive Company | Color changing consumer products |
US8287937B2 (en) | 2009-04-24 | 2012-10-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Endoprosthese |
GB2483815B (en) | 2009-05-18 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition comprising oil drops |
EP2432437A4 (en) * | 2009-05-21 | 2012-12-19 | Bionex Pharmaceuticals Llc | TWO- AND ONE-LAYER DOSAGE FORMS |
US8778278B2 (en) | 2009-07-15 | 2014-07-15 | General Electric Company | Non bio-adhesive polymer coating composition, articles and devices thereof |
US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
GB2485327A (en) | 2009-08-12 | 2012-05-09 | Sigmoid Pharma Ltd | Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase |
US20110037455A1 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-17 | Oren Navot | System for measuring electrical power |
US8701671B2 (en) | 2011-02-04 | 2014-04-22 | Joseph E. Kovarik | Non-surgical method and system for reducing snoring |
US9549842B2 (en) | 2011-02-04 | 2017-01-24 | Joseph E. Kovarik | Buccal bioadhesive strip and method of treating snoring and sleep apnea |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
TWI435733B (zh) | 2010-01-29 | 2014-05-01 | Colgate Palmolive Co | 用於口臭控制之口腔保健調配物 |
TWI501782B (zh) | 2010-01-29 | 2015-10-01 | Colgate Palmolive Co | 用於口腔治療投予之牙科用條帶 |
HUE042593T2 (hu) * | 2010-03-09 | 2019-07-29 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Alkoholnak ellenálló enterális gyógyszerkészítmények |
WO2011119573A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Surface treated bioerodible metal endoprostheses |
US9572773B2 (en) * | 2010-04-26 | 2017-02-21 | Novartis A.G. | Layered drug delivery device |
US20110268809A1 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Paul Andrew Brinkley | Nicotine-Containing Pharmaceutical Compositions |
US8951598B2 (en) * | 2010-05-07 | 2015-02-10 | Empire Technology Development Llc | Nanoscale collagen particles and membranes |
US20110274628A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Borschke August J | Nicotine-containing pharmaceutical compositions |
RU2552316C2 (ru) * | 2010-06-30 | 2015-06-10 | Колгейт-Палмолив Компани | Выделение ароматизатора из многослойной пленки во время чистки |
MX344033B (es) * | 2010-06-30 | 2016-12-01 | Colgate-Palmolive Company * | Peliculas de multicapas para la liberacion del sabor. |
US10322213B2 (en) | 2010-07-16 | 2019-06-18 | Atrium Medical Corporation | Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
RU2013126437A (ru) | 2010-11-08 | 2014-12-20 | Колгейт-Палмолив Компани | Композиции для полости рта, содержащие микроагрегаты |
GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
AU2010365421B2 (en) | 2010-12-13 | 2015-05-14 | Colgate-Palmolive Company | Oral compositions and method for producing thereof |
EP2651517B1 (en) | 2010-12-13 | 2018-08-15 | Colgate-Palmolive Company | Oral compositions and method for producing thereof |
JP2014501734A (ja) | 2010-12-13 | 2014-01-23 | コルゲート・パーモリブ・カンパニー | 口腔組成物およびその製造方法 |
EP2658538A2 (en) * | 2010-12-30 | 2013-11-06 | M.D. Ziv Harish | Preparations for topical prevention and/or treatment of oral allergic symptoms due to oral contact with fruits and/or vegetables |
US11998479B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for addressing adverse effects on the oral microbiome and restoring gingival health caused by sodium lauryl sulphate exposure |
US11951139B2 (en) | 2015-11-30 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
US11844720B2 (en) | 2011-02-04 | 2023-12-19 | Seed Health, Inc. | Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis |
US11951140B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease |
CN108273065B (zh) | 2011-03-14 | 2020-07-31 | 药品配送方案有限公司 | 一种眼用组合物 |
KR101328162B1 (ko) | 2011-06-27 | 2013-11-13 | 조선대학교산학협력단 | 생분해 고분자 소재를 이용한 테입형 불소제제 및 이의 제조방법 |
US9561241B1 (en) | 2011-06-28 | 2017-02-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for minocycline |
US20140186427A1 (en) * | 2011-08-12 | 2014-07-03 | Tesa Labtec Gmbh | Orodispersible films for the manufacturing of individualised medicine or for large scale production |
EP2594257A1 (en) * | 2011-11-17 | 2013-05-22 | Labtec GmbH | Orodispersible films for the manufacturing of individualised medicine or for large scale production |
US20130078307A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Niconovum Usa, Inc. | Nicotine-containing pharmaceutical composition |
US9474303B2 (en) | 2011-09-22 | 2016-10-25 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
US9084439B2 (en) | 2011-09-22 | 2015-07-21 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
US9629392B2 (en) | 2011-09-22 | 2017-04-25 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
US9907748B2 (en) | 2011-10-21 | 2018-03-06 | Niconovum Usa, Inc. | Excipients for nicotine-containing therapeutic compositions |
GB201121300D0 (en) | 2011-12-12 | 2012-01-25 | Glaxo Group Ltd | Novel composition |
US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
WO2013110340A1 (en) * | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Beta Pharma S.A. | Edible slow dissolving film for treating oral ulcerations |
US9763928B2 (en) | 2012-02-10 | 2017-09-19 | Niconovum Usa, Inc. | Multi-layer nicotine-containing pharmaceutical composition |
EP2830590B1 (en) * | 2012-03-30 | 2017-06-28 | Nuformix Limited | Tranilast compositions and cocrystals |
US9867880B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-01-16 | Atrium Medical Corporation | Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery |
GB201212010D0 (en) | 2012-07-05 | 2012-08-22 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
GB201304662D0 (en) | 2013-03-14 | 2013-05-01 | Sigmoid Pharma Ltd | Compositions |
US20140255452A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-09-11 | Niconovum Usa, Inc. | Method and apparatus for differentiating oral pouch products |
JP6893086B2 (ja) | 2013-03-13 | 2021-06-23 | エーブリー デニソン コーポレイション | 接着特性の向上 |
US20140271787A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Monosol Rx, Llc | Continuous single layer film structure including discrete domains |
US11931227B2 (en) | 2013-03-15 | 2024-03-19 | Cook Medical Technologies Llc | Bimodal treatment methods and compositions for gastrointestinal lesions with active bleeding |
CN105682639B (zh) * | 2013-07-31 | 2021-02-05 | 兰色制药医药工业股份有限公司 | 口腔可分散膜 |
EP3030278B1 (en) * | 2013-08-08 | 2018-09-19 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Stent comprising a dissolvable or degradable adhesive polymer to prevent migration |
WO2015056196A1 (en) * | 2013-10-16 | 2015-04-23 | Orahealth Corporation | Treating mucosal lesions with hyaluronan delivered from an adhering troche |
GB201319791D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
US11969445B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-04-30 | Seed Health, Inc. | Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH |
US11826388B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-11-28 | Seed Health, Inc. | Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation |
US11998574B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-04 | Seed Health, Inc. | Method and system for modulating an individual's skin microbiome |
US11980643B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-05-14 | Seed Health, Inc. | Method and system to modify an individual's gut-brain axis to provide neurocognitive protection |
US11839632B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-12 | Seed Health, Inc. | Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris |
US11833177B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-05 | Seed Health, Inc. | Probiotic to enhance an individual's skin microbiome |
US12005085B2 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-11 | Seed Health, Inc. | Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome |
WO2015099638A1 (en) | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Colgate-Palmolive Company | Tooth whitening oral care product |
EP2889030A1 (en) | 2013-12-30 | 2015-07-01 | Uluru Inc. | Controlling the erosion rates of mucoadhesive devices that deliver actives and other compounds and providing increased and variable therapeutic blood levels |
WO2015120471A1 (en) * | 2014-02-10 | 2015-08-13 | The Johns Hopkins University | Devices for and methods of treatment of metabolic syndromes |
EP3106152B1 (en) * | 2014-02-12 | 2021-02-17 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Orally disintegrating tablet coated with film |
CN104845549B (zh) * | 2014-02-18 | 2019-07-12 | 财团法人工业技术研究院 | 木材粘着剂及应用其的木材粘着方法和木材接合结构 |
EP2944565B1 (en) | 2014-05-13 | 2017-09-27 | Entrotech, Inc. | Erosion protective sleeve |
IL291842A (en) * | 2014-06-10 | 2022-06-01 | Afyx Therapeutics As | Preparations containing fibers obtained electrohydrodynamically for delivering specific doses of active substance to the skin or mucous membrane |
WO2016018338A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Mcneil-Ppc, Inc. | Article and method for maintaining menstrual fluid within the vagina |
US11623008B2 (en) * | 2014-08-20 | 2023-04-11 | Professional Compounding Centers Of America | Excipient compositions for mucoadhesive pharmaceutical compositions including a synergistic combination of amylopectin, pullulan, hyaluronic acid, and xyloglucan |
CN107106644B (zh) | 2014-11-07 | 2022-04-15 | 卓越治疗有限公司 | 包含环孢菌素的组合物 |
US20160144528A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-05-26 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Patch devices, methods and apparatus for forming, and testing pharmaceutical agent delivery patch devices |
US11090354B2 (en) | 2015-08-06 | 2021-08-17 | The Johns Hopkins University | Composition and method for treatment of metabolic disorders |
TWI564356B (zh) | 2015-09-18 | 2017-01-01 | 財團法人工業技術研究院 | 木材黏著劑 |
WO2017085262A1 (en) * | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Dermtreat Aps | A pharmaceutical film composition having improved residence time on the application site |
US20170165252A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Niconovum Usa Inc. | Protein-enriched therapeutic composition |
BR112018013732A2 (pt) * | 2016-01-28 | 2018-12-11 | Kimberly Clark Co | ?composição para aumentar a aderência de vírus de rna, método para remover vírus de rna de uma superfície, e, lenço? |
BR112018014040A2 (pt) | 2016-01-28 | 2018-12-11 | Kimberly Clark Co | ?composição e lenço para inibir a ligação de vírus de dna a uma superfície, e, método para inibir a aderência de vírus de dna a uma superfície? |
EP3452023A1 (en) * | 2016-05-05 | 2019-03-13 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Enhanced delivery epinephrine compositions |
US11273131B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-03-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation |
AU2016408394B2 (en) | 2016-05-26 | 2021-11-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Anti-adherent compositions and methods of inhibiting the adherence of microbes to a surface |
US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
CN107865868B (zh) | 2016-09-27 | 2020-04-10 | 上海微创医疗器械(集团)有限公司 | 氨来呫诺的新用途 |
CN110290783A (zh) | 2017-01-23 | 2019-09-27 | 阿费克斯疗法有限公司 | 用于制备具有高含量生物粘附物质的电纺纤维的方法 |
CN110248647A (zh) | 2017-01-23 | 2019-09-17 | 阿费克斯疗法有限公司 | 制造基于电纺纤维的双层产品的方法 |
EP3542788A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-25 | MC2 Therapeutics Limited | Topical composition comprising calcipotriol and betamethasone dipropionate |
WO2019239356A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Purification of nicotine |
US11291654B2 (en) * | 2018-09-13 | 2022-04-05 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Formulations of cycloserine compounds and applications thereof |
CN109953984A (zh) * | 2019-03-01 | 2019-07-02 | 哈尔滨医科大学 | 一种复方盐酸丁卡因膜及其制备方法 |
CA3131148A1 (en) * | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Esocap Ag | Pharmaceutical dosage form for application to mucous membranes and methods for producing same |
KR102234482B1 (ko) * | 2019-05-14 | 2021-03-31 | 조선대학교산학협력단 | 차등용해특성을 갖는 고분자 소재 이중필름형 불소제제 및 이의 제조방법 |
CN113134085A (zh) * | 2020-01-17 | 2021-07-20 | 四川大学华西第二医院 | 一种治疗外阴白色病变的药物 |
CN113181416B (zh) * | 2021-04-26 | 2022-04-05 | 苏州和塑美科技有限公司 | 一种易转移的自粘性纳米纤维抗菌敷料及其制备方法 |
CN114848612A (zh) * | 2022-04-28 | 2022-08-05 | 青岛博益特生物材料股份有限公司 | 一种片状材料覆膜工艺及其生产的覆膜片状材料 |
EP4385458A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-19 | vVardis AG | Oral film with multiple regions for therapy of periodontal and dental diseases or disorders |
Family Cites Families (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3996934A (en) | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
US3948254A (en) | 1971-11-08 | 1976-04-06 | Alza Corporation | Novel drug delivery device |
US3993072A (en) | 1974-08-28 | 1976-11-23 | Alza Corporation | Microporous drug delivery device |
GB1593097A (en) | 1978-05-26 | 1981-07-15 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing a bischromone |
JPS5562012A (en) | 1978-11-06 | 1980-05-10 | Teijin Ltd | Slow-releasing preparation |
GB2042888B (en) | 1979-03-05 | 1983-09-28 | Teijin Ltd | Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
US4286592A (en) | 1980-02-04 | 1981-09-01 | Alza Corporation | Therapeutic system for administering drugs to the skin |
JPS5758615A (en) | 1980-09-26 | 1982-04-08 | Nippon Soda Co Ltd | Film agnent and its preparation |
JPS5770816A (en) | 1980-10-17 | 1982-05-01 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Multilayered film preparation of prostagladin of prolonged action |
JPS57110254A (en) | 1980-12-29 | 1982-07-09 | Teijin Ltd | Coating agent of injured membrane part of oral cavity |
CH653550A5 (de) * | 1981-10-20 | 1986-01-15 | Sandoz Ag | Pharmazeutische zusammensetzung zur verzoegerten freigabe eines medikamentes im mundbereich. |
US4518721A (en) | 1982-03-26 | 1985-05-21 | Richardson-Vicks Inc. | Hydrophilic denture adhesive |
CA1208558A (en) | 1982-10-07 | 1986-07-29 | Kazuo Kigasawa | Soft buccal |
JPS59186913A (ja) | 1983-04-08 | 1984-10-23 | Teikoku Seiyaku Kk | 口腔粘膜貼付用基剤 |
US4513243A (en) * | 1983-06-08 | 1985-04-23 | Westinghouse Electric Corp. | Core form transformer for selective cancellation of subsynchronous resonance |
JPH0830004B2 (ja) | 1983-11-14 | 1996-03-27 | コロンビア ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 生物接着性組成物およびそれにより治療する方法 |
US5855908A (en) | 1984-05-01 | 1999-01-05 | University Of Utah Research Foundation | Non-dissolvable drug-containing dosage-forms for use in the transmucosal delivery of a drug to a patient |
US5783207A (en) | 1985-05-01 | 1998-07-21 | University Of Utah Research Foundation | Selectively removable nicotine-containing dosage form for use in the transmucosal delivery of nicotine |
US4713243A (en) | 1986-06-16 | 1987-12-15 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
JPH0744940B2 (ja) | 1986-12-24 | 1995-05-17 | ライオン株式会社 | 口腔貼付用基材 |
DE3714074A1 (de) | 1987-04-28 | 1988-11-10 | Hoechst Ag | Grundlage fuer schleimhaut- und prothesenhaft-pasten, verfahren zu ihrer herstellung sowie pasten auf basis dieser grundlage |
US4915948A (en) | 1987-08-31 | 1990-04-10 | Warner-Lambert Company | Tablets having improved bioadhesion to mucous membranes |
JP2635336B2 (ja) * | 1987-09-30 | 1997-07-30 | 帝國製薬株式会社 | 徐放性口腔内用製剤 |
US5081157A (en) | 1988-05-02 | 1992-01-14 | Zila Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and in situ methods for forming films on body tissue |
US5081158A (en) | 1988-05-02 | 1992-01-14 | Zila Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and in situ methods for forming films on body tissue |
US5047244A (en) | 1988-06-03 | 1991-09-10 | Watson Laboratories, Inc. | Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent |
JP2656338B2 (ja) | 1989-01-31 | 1997-09-24 | 日東電工株式会社 | 口腔粘膜貼付製剤 |
US6056930A (en) * | 1989-05-24 | 2000-05-02 | American Dental Association Health Foundation | Methods and compositions for mineralizing and fluoridating calcified tissues |
US5037639A (en) * | 1989-05-24 | 1991-08-06 | American Dental Association Health Foundation | Methods and compositions for mineralizing calcified tissues |
US5139023A (en) | 1989-06-02 | 1992-08-18 | Theratech Inc. | Apparatus and method for noninvasive blood glucose monitoring |
US6017521A (en) | 1989-10-31 | 2000-01-25 | Columbia Laboratories, Inc. | Use of polycarboxylic acid polymers to treat vaginal infections |
DE69014081T2 (de) | 1989-10-31 | 1995-03-30 | Columbia Laboratories, Inc., Miami, Fla. | Mittel zur Feuchthaltung vaginalen Gewebes. |
DE69033199T2 (de) | 1989-10-31 | 1999-10-28 | Columbia Lab Bermuda Ltd | Mittel zur feuchthaltung von gewebe und verfahren |
US5750134A (en) | 1989-11-03 | 1998-05-12 | Riker Laboratories, Inc. | Bioadhesive composition and patch |
US5750136A (en) | 1989-11-03 | 1998-05-12 | Riker Laboratories, Inc. | Bioadhesive composition and patch |
US5298258A (en) | 1989-12-28 | 1994-03-29 | Nitto Denko Corporation | Acrylic oily gel bioadhesive material and acrylic oily gel preparation |
US5192802A (en) | 1991-09-25 | 1993-03-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Bioadhesive pharmaceutical carrier |
WO1993023011A1 (en) | 1992-05-18 | 1993-11-25 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transmucosal drug delivery device |
US5543150A (en) | 1993-09-15 | 1996-08-06 | Columbia Laboratories, Inc. | Method of progesterone delivery and affect thereof |
US5578315A (en) | 1993-12-01 | 1996-11-26 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Mucosal adhesive device for long-acting delivery of pharmaceutical combinations in oral cavity |
US5458879A (en) | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
US5639469A (en) | 1994-06-15 | 1997-06-17 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transmucosal delivery system |
US6103226A (en) * | 1994-08-12 | 2000-08-15 | Arch Development Corporation | Genetically engineered cells that produce produce L. Dopa |
WO1996009829A1 (en) | 1994-09-27 | 1996-04-04 | Virotex Corporation | Improved topical carriers for mucosal applications |
US5667492A (en) | 1994-10-07 | 1997-09-16 | Columbia Laboratories, Inc. | Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation |
US5888534A (en) | 1995-06-13 | 1999-03-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
US5624677A (en) | 1995-06-13 | 1997-04-29 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
CA2184316A1 (en) | 1995-09-12 | 1997-03-13 | Wei-Chi Liao | Buccal delivery system for therapeutic agents |
IT1277663B1 (it) | 1995-09-28 | 1997-11-11 | Crinos Industria Farmaco | Sospensioni acquose stabili di mesalazina per uso topico |
US5766620A (en) | 1995-10-23 | 1998-06-16 | Theratech, Inc. | Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides |
US5849322A (en) | 1995-10-23 | 1998-12-15 | Theratech, Inc. | Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents |
JP2791317B2 (ja) * | 1995-12-26 | 1998-08-27 | 株式会社三和化学研究所 | 多層フィルム製剤 |
US5889028A (en) | 1996-02-09 | 1999-03-30 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease |
DE69732412T2 (de) | 1996-04-12 | 2006-01-05 | Novadel Pharma Inc. | Bukales, polares spray |
US5955098A (en) | 1996-04-12 | 1999-09-21 | Flemington Pharmaceutical Corp. | Buccal non polar spray or capsule |
US5869082A (en) | 1996-04-12 | 1999-02-09 | Flemington Pharmaceutical Corp. | Buccal, non-polar spray for nitroglycerin |
GB9610862D0 (en) * | 1996-05-23 | 1996-07-31 | Evans Brian K | Pharmaceutical products |
SE9602644D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | New use |
US5861174A (en) | 1996-07-12 | 1999-01-19 | University Technology Corporation | Temperature sensitive gel for sustained delivery of protein drugs |
US5955097A (en) | 1996-10-18 | 1999-09-21 | Virotex Corporation | Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues |
US5800832A (en) | 1996-10-18 | 1998-09-01 | Virotex Corporation | Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
FR2762513B1 (fr) * | 1997-04-23 | 2003-08-22 | Permatec Pharma Ag | Comprimes bioadhesifs |
US5900230A (en) | 1997-08-18 | 1999-05-04 | Squigle, Inc. | Dental products to treat and prevent periodontal disease |
US5981499A (en) | 1998-02-20 | 1999-11-09 | Atlantic Biomed Corporation | Lesion-directed antibiotics in dry dosage forms for the treatment of shallow ulcers of the oral mucosa |
US6103266A (en) | 1998-04-22 | 2000-08-15 | Tapolsky; Gilles H. | Pharmaceutical gel preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues |
DE69923675T2 (de) | 1998-04-29 | 2006-05-11 | Virotex Corp., Fort Collins | Pharmazeutische trägervorrichtung welche zur verabreichung von wirkstoffen an schleimhautoberflächen geeignet ist |
GB9812426D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Improvements in or relating to organic compositions |
DE69921353T2 (de) * | 1998-11-27 | 2005-11-10 | Kanji Takada | Oral anzuwendendes arzneimittel zur wirkstoffverabreichung im magendarmtrakt |
US6117446A (en) | 1999-01-26 | 2000-09-12 | Place; Virgil A. | Drug dosage unit for buccal administration of steroidal active agents |
US6284262B1 (en) | 1999-01-26 | 2001-09-04 | Virgil A. Place | Compact dosage unit for buccal administration of a pharmacologically active agent |
EP2275133A1 (en) | 1999-02-26 | 2011-01-19 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Use of bioadhesives and adjuvants for the mucosal delivery of antigens |
US6375963B1 (en) * | 1999-06-16 | 2002-04-23 | Michael A. Repka | Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof |
US6649147B1 (en) * | 1999-07-02 | 2003-11-18 | The Procter & Gamble Company | Delivery system for oral care compositions comprising organosiloxane resins using a removable backing strip |
JP2001163745A (ja) * | 1999-12-08 | 2001-06-19 | Lion Corp | 口腔用貼付製剤 |
US6689344B2 (en) * | 2000-03-17 | 2004-02-10 | Lg Household & Healthcare Ltd. | Patches for teeth whitening |
KR100403699B1 (ko) * | 2000-03-17 | 2003-11-01 | 주식회사 엘지생활건강 | 치아 미백용 패취 |
IT1318649B1 (it) | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Propharma S R L Ora Sinclair P | Composizioni farmaceutiche per il trattamento di mucositi e stomatiti. |
US6419906B1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-07-16 | Colgate Palmolive Company | Strip for whitening tooth surfaces |
US6946142B2 (en) * | 2001-06-23 | 2005-09-20 | Lg Household & Healthcare Ltd. | Multi-layer patches for teeth whitening |
US20060073174A1 (en) * | 2001-08-16 | 2006-04-06 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Adherent and erodible film to treat a moist surface of a body tissue |
-
2001
- 2001-08-16 US US09/931,319 patent/US6585997B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-16 HU HU0401281A patent/HUP0401281A3/hu unknown
- 2002-08-16 MX MXPA04001491A patent/MXPA04001491A/es unknown
- 2002-08-16 WO PCT/US2002/026083 patent/WO2003015748A2/en active IP Right Grant
- 2002-08-16 EP EP02761390A patent/EP1418889A2/en not_active Withdrawn
- 2002-08-16 JP JP2003520708A patent/JP2005504763A/ja active Pending
- 2002-08-16 CN CN201010171156A patent/CN101849924A/zh active Pending
- 2002-08-16 KR KR10-2004-7002303A patent/KR20040039290A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-08-16 CN CNA028183274A patent/CN1738599A/zh active Pending
- 2002-08-16 NZ NZ531766A patent/NZ531766A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 CA CA002459692A patent/CA2459692A1/en not_active Abandoned
- 2002-08-16 PL PL02373327A patent/PL373327A1/xx unknown
- 2002-08-16 RU RU2004107575/15A patent/RU2343903C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 AU AU2002326664A patent/AU2002326664B2/en not_active Ceased
- 2002-08-16 IL IL16041902A patent/IL160419A0/xx unknown
-
2003
- 2003-05-23 US US10/444,512 patent/US20040062724A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-16 IL IL160410A patent/IL160410A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-16 IS IS7155A patent/IS7155A/is unknown
- 2004-03-15 ZA ZA200402067A patent/ZA200402067B/en unknown
-
2010
- 2010-02-26 JP JP2010041418A patent/JP2010159268A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
REMUNAN-LOPEZ С et al. Design and evaluation of chitosan/ethylcellulose mucoadhesive bilayered devices for buccal drug delivery. J. Control Release. 1998 Nov 13; 55(2-3):143-52. * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2552334C2 (ru) * | 2010-02-10 | 2015-06-10 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Жидкая композиция, содержащая нементоловый холодящий агент и загуститель, для терапии респираторного симптома |
RU2666212C2 (ru) * | 2013-12-23 | 2018-09-06 | Колгейт-Палмолив Компани | Композиции, содержащие плёнку, для использования в ротовой полости |
RU2751508C2 (ru) * | 2016-01-27 | 2021-07-14 | Инстар Текнолоджиз А.С. | Оромукозные нановолоконные носители для терапевтического лечения |
RU2699808C2 (ru) * | 2017-12-05 | 2019-09-11 | Общество с ограниченной ответственностью "Эндокринные технологии" | Биоразлагаемая система трансмукозальной доставки дротаверина |
RU2729659C1 (ru) * | 2019-05-29 | 2020-08-11 | Общество с ограниченной ответственностью "Эндокринные технологии" | Лекарственная форма для высвобождения дротаверина в полости рта |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA04001491A (es) | 2004-05-17 |
NZ531766A (en) | 2005-12-23 |
AU2002326664B2 (en) | 2008-03-06 |
JP2010159268A (ja) | 2010-07-22 |
HUP0401281A3 (en) | 2008-04-28 |
RU2004107575A (ru) | 2005-04-20 |
ZA200402067B (en) | 2005-05-28 |
US20030044446A1 (en) | 2003-03-06 |
PL373327A1 (en) | 2005-08-22 |
IL160410A0 (en) | 2004-09-27 |
US20040062724A1 (en) | 2004-04-01 |
US6585997B2 (en) | 2003-07-01 |
CA2459692A1 (en) | 2003-02-27 |
WO2003015748A2 (en) | 2003-02-27 |
IS7155A (is) | 2004-02-16 |
CN1738599A (zh) | 2006-02-22 |
WO2003015748A3 (en) | 2003-12-04 |
KR20040039290A (ko) | 2004-05-10 |
CN101849924A (zh) | 2010-10-06 |
IL160410A (en) | 2009-08-03 |
IL160419A0 (en) | 2004-09-27 |
EP1418889A2 (en) | 2004-05-19 |
JP2005504763A (ja) | 2005-02-17 |
HUP0401281A2 (hu) | 2004-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2343903C2 (ru) | Мукоадгезивное разрушимое устройство доставки лекарств для контролируемого введения фармацевтических препаратов и других активных соединений | |
AU729516B2 (en) | Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces | |
AU746339B2 (en) | Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces | |
US6103266A (en) | Pharmaceutical gel preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues | |
AU731645B2 (en) | Pharmaceutical gel preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues | |
AU2002326664A1 (en) | Mucoadhesive erodible drug delivery device for controlled administration of pharmaceuticals and other active compounds | |
US20050048102A1 (en) | Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces | |
JPS63160649A (ja) | 口腔貼付用基材 | |
EP2889030A1 (en) | Controlling the erosion rates of mucoadhesive devices that deliver actives and other compounds and providing increased and variable therapeutic blood levels | |
AU769500B2 (en) | Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110817 |