RU2326871C2 - Способ получения кальциевой соли росувастатина - Google Patents

Способ получения кальциевой соли росувастатина Download PDF

Info

Publication number
RU2326871C2
RU2326871C2 RU2005102391/04A RU2005102391A RU2326871C2 RU 2326871 C2 RU2326871 C2 RU 2326871C2 RU 2005102391/04 A RU2005102391/04 A RU 2005102391/04A RU 2005102391 A RU2005102391 A RU 2005102391A RU 2326871 C2 RU2326871 C2 RU 2326871C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
salt
product
isopropyl
methyl
amino
Prior art date
Application number
RU2005102391/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005102391A (ru
Inventor
Джон ХОРБЕРИ (GB)
Джон ХОРБЕРИ
Найджел Филип ТЕЙЛОР (GB)
Найджел Филип ТЕЙЛОР
Original Assignee
АстраЗенека Ю-Кей Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9942204&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2326871(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by АстраЗенека Ю-Кей Лимитед filed Critical АстраЗенека Ю-Кей Лимитед
Publication of RU2005102391A publication Critical patent/RU2005102391A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2326871C2 publication Critical patent/RU2326871C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к улучшенному способу производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (росувастатина) добавлением раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 30 до 45°С. Предпочтительное время добавления от 5 до 60 минут. После добавления раствора хлорида кальция смесь перемешивают обычно в течение времени выдержки по меньшей мере 10 минут при температуре от 30 до 45°С, фильтруют, при необходимости промывают, полученный продукт сушат. Желательно, чтобы температура смеси на протяжении времени выдержки была равна температуре добавления. При этом температуру добавления, время добавления и время выдержки добавления регулируют так, чтобы получить продукт с удельной поверхностью, меньшей или равной 1 м2/г (при измерении методом Фишера), желательно получить продукт с удельной поверхностью, меньшей или равной 0,5 м2/г (при измерении методом Фишера). Получаемый продукт имеет крепость пасты больше чем приблизительно 45 мас.%. Крепость пасты продукта после максимум 15 минут фильтрации в лабораторном масштабе составляет по меньшей мере 50 мас.%. Предпочтительно получение продукта с крепостью пасты больше чем приблизительно 70 мас.%. В качестве водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты может быть использована соль щелочного металла, такая как натриевая соль, или аммониевая соль, такая как соль метиламина или соль Трис (трис(гидроксиметил)аминометана). Соль получают обработкой кислоты или ее соли соответствующим основанием, например гидроксидом натрия. 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Это изобретение касается улучшений химического способа, более конкретно химического способа производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (показана ниже), которая пригодна для изготовления фармацевтического средства, полезного в лечении, среди прочего, гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии и атеросклероза.
Figure 00000001
Соединение (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновая кислота (в дальнейшем называемое здесь "Агент") и его натриевая соль и кальциевая соль были раскрыты в европейском патенте 0521471. Этот патент также описывает способ синтеза кальциевой соли Агента, финальная стадия которого представляет собой превращение натриевой соли Агента в кальциевую соль. Образованную таким образом кальциевую соль затем собирают и сушат, и при необходимости она может подвергаться дальнейшей обработке.
Это превращение натриевой соли в кальциевую соль с последующими сбором и сушкой также описано в международной заявке на патент WO 00/49014 авторов настоящего изобретения.
Способ, описанный в обоих вышеуказанных документах, включает добавление по каплям водного раствора хлорида кальция к водному раствору натриевой соли при 20°С, перемешивание полученной смеси в течение, например, 45 минут и затем выделение продукта, выпавшего в осадок, путем фильтрации. Отфильтрованный продукт промывают и сушат при пониженном давлении при 40°С. Эффективная промывка продукта существенна для обеспечения удаления хлорида натрия, получающегося в качестве побочного продукта реакции. Последующие фильтрация и сушка необходимы для того, чтобы сделать конечный продукт пригодным для использования в качестве фармацевтического средства.
Осаждение при 20°С согласно способу, описанному в этих заявках, дает продукт, который имеет такую физическую форму, что он трудно и медленно (то есть неэффективно) фильтруется и удерживает значительное количество воды после фильтрации. Это делает необходимым экстенсивную сушку для получения конечного продукта, пригодного для использования в качестве фармацевтического средства. Хотя это осуществимо в небольшом (лабораторном) или среднем масштабе, в промышленном масштабе обращение с продуктом, требующим такой обработки, проблематично и нежелательно с точки зрения производительности и, возможно, качества продукта.
Авторы открыли неожиданное улучшение способа производства кальциевой соли, которое приводит к повышенной эффективности фильтрации продукта во время процесса выделения.
В общем, указание на повышенную эффективность фильтрации относится к достижению удаления большего количества растворителя, такого как вода, из продукта во время фильтрации и, возможно, к более быстрой фильтрации. Понятно, что в общем продукт, который выделяют с меньшим содержанием растворителя (такого как вода), требует меньшего времени сушки после выделения по сравнению с продуктом с более высоким содержанием растворителя для достижения одного и того же общего конечного состояния. Также очевидно, что преимущества, связанные с эффективной фильтрацией во время начального выделения продукта, также будут реализованы для фильтраций, проводимых в качестве составной части любого последующего процесса промывки.
Следовательно, очевидно, что способ по настоящему изобретению имеет результатом значительные производственные преимущества, например повышенную производительность.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет улучшенный способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, где параметры способа выбирают так, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации.
Подходящие водорастворимые соли могут быть солями металлов, например солью щелочного металла, такого как натрий, литий или калий; или солью аммония или солью органического амина, такой как соль метиламина или Трис (трис(гидроксиметил)аминометан). Предпочтительными солями являются натриевая соль, калиевая или аммониевая соли. Другими предпочтительными солями являются соли аммония, метиламина и Трис. Более предпочтительной солью является соль Трис. Наиболее предпочтительной является натриевая соль.
Для избежания сомнений раствор водорастворимой соли можно получить путем растворения твердой формы соли в воде. В качестве альтернативы раствор водорастворимой соли можно получить из (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее подходящего производного, например альтернативной солевой формы. Например, если водорастворимой солью является натриевая соль, она может быть получена посредством обработки альтернативной соли (в твердой форме или в виде суспензии или раствора в воде), такой как соль амина (например, соль аммония или метиламина), натриевым основанием, например карбонатом натрия или гидроксидом натрия, предпочтительно гидроксидом натрия. Удобно, если натриевое основание представляет собой раствор в воде. Подобным образом для получения растворов других водорастворимых солей можно использовать другие основания, такие как основания других щелочных металлов.
В общем, раствор хлорида кальция должен быть водным или по существу водным раствором. В общем, раствор водорастворимой соли должен быть водным или по существу водным раствором. Под термином "по существу водный раствор" подразумевается раствор в воде, который может также содержать небольшие количества органических или неорганических соединений, например, имеющие место из-за неполного удаления растворителя после предыдущей стадии производства. Понятно, что присутствие небольших количеств органических или неорганических загрязнений может потребовать корректировки условий способа, как описано здесь (например, температуры), с целью получения продукта, который можно эффективно фильтровать, но любые такие корректировки не должны требовать чрезмерных экспериментов от специалистов.
В общем, параметры способа, которые представляют собой признаки настоящего изобретения, включают температуру, при которой оба раствора соединяют вместе, и, возможно, период времени, в течение которого смешивают эти два раствора.
В общем, смешивание двух растворов осуществляют посредством добавления раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли Агента. В общем, добавление раствора хлорида кальция производят в течение периода времени, который в дальнейшем здесь будет называться "временем добавления". После завершения добавления раствора хлорида кальция смесь, как правило, перемешивают в течение периода времени, называемого далее здесь "временем выдержки". Надо понимать, что упоминание выше о смешивании раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли в течение некоторого периода времени относится к смешиванию этих растворов в течение совокупных времени добавления и времени выдержки.
В одном аспекте изобретения температуру добавления выбирают так, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации.
В одном воплощении добавление производят при температуре (называемой далее здесь "температура добавления") между 30°С и приблизительно 45°С, предпочтительно между 32 и 43°С, более предпочтительно между 35 и 42°С и наиболее предпочтительно при приблизительно 40°С. В другом воплощении температура добавления находится между 30 и 43°С, удобнее между 30 и 40°С.
Следовательно, в одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления выбирают из условия, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации.
Раствор хлорида кальция можно нагреть перед его добавлением к раствору водорастворимой соли, однако следует понимать, что такой нагрев не должен приводить к подъему температуры добавления выше 45°С и предпочтительно не выше 40°С. Следует понимать, что температура добавления относится к температуре раствора водорастворимой соли.
В одном аспекте изобретения температуру добавления, время добавления и время выдержки выбирают так, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации.
В одном воплощении изобретения время добавления составляет от 5 до 60 минут, в частности 15-30 минут.
В одном воплощении время выдержки составляет по меньшей мере 10 минут. В другом воплощении время выдержки составляет по меньшей мере 15 минут. В еще одном воплощении время выдержки составляет по меньшей мере 30 минут. Удобно перемешивать смесь в течение времени выдержки приблизительно при температуре добавления.
Следовательно, в одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления, время добавления и время выдержки (все, как определено выше) выбирают из условия, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации.
В частности, хлорид кальция добавляют при температуре между 32 и 43°С в течение периода от 15 до 30 минут, смесь выдерживают при температуре между 32 и 43°С в течение периода времени по меньшей мере 15 минут, затем продукт выделяют посредством фильтрации и затем сушат.
В частности, хлорид кальция добавляют при температуре между 32 и 43°С в течение периода от 15 до 30 минут, смесь выдерживают при температуре между 32 и 43°С в течение периода времени по меньшей мере 30 минут, затем продукт выделяют посредством фильтрации и затем сушат.
В еще одном аспекте изобретения температуру добавления и время выдержки выбирают так, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации.
В частности, температура добавления составляет от 32 до 43°С и время выдержки составляет по меньшей мере 30 минут. В другом аспекте температура добавления составляет от 32 до 43°С и время выдержки составляет по меньшей мере 15 минут.
В еще одном аспекте изобретения температуру добавления выбирают так, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации. В частности, температура добавления составляет от 32 до 43°С. В еще одном аспекте температура равна приблизительно 40°С.
В еще одном аспекте изобретения время добавления выбирают так, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации. В частности, время добавления составляет от 15 до 30 минут.
В еще одном аспекте изобретения время выдержки выбирают так, чтобы получить продукт, который демонстрирует повышенную эффективность фильтрации. В частности, время выдержки составляет по меньшей мере 15 минут.
Как упомянуто выше, способ по изобретению обеспечивает более эффективный процесс фильтрации, так что твердый продукт, выделенный на фильтре, имеет пониженное содержание воды (и, следовательно, более высокую "крепость пасты") по сравнению с эквивалентным продуктом, полученным после осаждения при 20°С. В типичном случае крепость пасты, обеспечиваемая способом по настоящему изобретению, будет превышать 45 мас.%. Как следствие увеличенной крепости пасты финальная стадия сушки после удаления с фильтра может иметь меньшую длительность, и, следовательно, можно увеличить производительность.
Следовательно, в одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления, время добавления и время выдержки выбирают из условия, чтобы получить продукт с крепостью пасты больше чем приблизительно 45 мас.%, например приблизительно 50 мас.%, или приблизительно 55 мас.%, или приблизительно 60 мас.%, или приблизительно 65 мас.%, или приблизительно 70 мас.%, или приблизительно 75 мас.%, или приблизительно 80 мас.%, или приблизительно 85 мас.%, или приблизительно 90 мас.%, или приблизительно 95 мас.%.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 5 до 60 минут при температуре от 30 до 45°С, выдержку смеси при температуре от 30 до 45°С в течение по меньшей мере 10 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 15 до 30 минут при температуре от 32 до 43°С, выдержку смеси при температуре от 32 до 43°С в течение по меньшей мере 15 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 30 до 45°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 32 до 43°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение промежутка времени от 5 до 60 минут при температуре от 30 до 45°С, выдержку смеси при температуре от 30 до 45°С в течение по меньшей мере 10 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с крепостью пасты больше чем приблизительно 45 мас.%, например приблизительно 50 мас.%, или приблизительно 55 мас.%, или приблизительно 60 мас.%, или приблизительно 65 мас.%, или приблизительно 70 мас.%, или приблизительно 75 мас.%, или приблизительно 80 мас.%, или приблизительно 85 мас.%, или приблизительно 90 мас.%, или приблизительно 95 мас.%.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 15 до 30 минут при температуре от 32 до 43°С, выдержку смеси при температуре от 32 до 43°С в течение по меньшей мере 15 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с крепостью пасты больше чем приблизительно 45 мас.%, например приблизительно 50 мас.%, или приблизительно 55 мас.%, или приблизительно 60 мас.%, или приблизительно 65 мас.%, или приблизительно 70 мас.%, или приблизительно 75 мас.%, или приблизительно 80 мас.%, или приблизительно 85 мас.%, или приблизительно 90 мас.%, или приблизительно 95 мас.%.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 30 до 45°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с крепостью пасты больше чем приблизительно 45 мас.%, например приблизительно 50 мас.%, или приблизительно 55 мас.%, или приблизительно 60 мас.%, или приблизительно 65 мас.%, или приблизительно 70 мас.%, или приблизительно 75 мас.%, или приблизительно 80 мас.%, или приблизительно 85 мас.%, или приблизительно 90 мас.%, или приблизительно 95 мас.%.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 32 до 43°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с крепостью пасты больше чем приблизительно 45 мас.%, например приблизительно 50 мас.%, или приблизительно 55 мас.%, или приблизительно 60 мас.%, или приблизительно 65 мас.%, или приблизительно 70 мас.%, или приблизительно 75 мас.%, или приблизительно 80 мас.%, или приблизительно 85 мас.%, или приблизительно 90 мас.%, или приблизительно 95 мас.%.
В еще одном аспекте изобретения предложен продукт, получаемый способом по настоящему изобретению.
В другом аспекте изобретения предложен продукт, полученный способом по настоящему изобретению.
В другом аспекте изобретения предложен продукт способа по настоящему изобретению, выделенный на фильтре, с крепостью пасты больше чем 45 мас.%. В другом аспекте изобретения предложен продукт способа по настоящему изобретению, выделенный на фильтре, с крепостью пасты больше чем 50 мас.%. В другом аспекте изобретения предложен продукт способа по настоящему изобретению, выделенный на фильтре, с крепостью пасты больше чем 70 мас.%. В другом аспекте изобретения предложен продукт способа по настоящему изобретению, выделенный на фильтре, с крепостью пасты больше чем 80 мас.%. Следует понимать, что термин "крепость пасты" определен как мас.% соединения-продукта в выделенном твердом продукте (остальное - по существу вода).
Подходящие условия для выделения продукта включают фильтр, работающий под давлением, или центрифугу. Продукт можно сушить на фильтре, работающем под давлением, или в центрифуге в потоке азота или в вакууме или его можно выгрузить из оборудования для выделения в коническую сушилку, например, и сушить в вакууме.
Наблюдаемая повышенная эффективность фильтрации, как описано выше, которую достигают согласно способу по изобретению, приводит к тому, что весь полученный твердый продукт или его часть имеют физическую форму, отличную от той, которую имеет продукт, полученный согласно способу, описанному в уровне технике. Эта другая физическая форма предложена в качестве еще одного аспекта изобретения. Следует понимать, что твердый продукт, полученный как способом по изобретению, так и способом, описанным в уровне техники, является аморфным, и, таким образом, любое отличие в физической форме, возникающее из-за способа по изобретению, не обусловлено кристалличностью.
Другая физическая форма проявляется в увеличенном размере частиц продукта, являющегося результатом способа по изобретению. Размер частиц можно проиллюстрировать, например, посредством измерения удельной поверхности твердого вещества любым методом, известным из уровня техники. Удельная поверхность продукта, полученного способом по изобретению, как правило, меньше чем приблизительно 1 м2/г (измерено методом Фишера, смотри, например, Gooden, Ernest L and Smith Charles M, Ind Eng Chem, Anal Ed. 12, 479-482 (1940), и Corman Р.С., J. Soc. Chem. Ind, 57, 225-239). В отличие от него удельная поверхность продукта, полученного способом из уровня техники (при более низких температурах, например при 20°С), как правило, составляет приблизительно 2 м2/г или выше. Очевидно, что создание материала с меньшей удельной поверхностью в целом будет иметь результатом продукт с более высокой крепостью пасты после заданного времени фильтрации. В качестве альтернативы в случае материала с низкой удельной поверхностью время фильтрации, необходимое для достижения заданной крепости пасты, как правило, короче. Как правило, в случае способа по изобретению крепость пасты, составляющая по меньшей мере 50%, может быть достигнута максимум за 15 минут фильтрации в лабораторном масштабе.
В одном аспекте удельная поверхность (УП), измеренная методом Фишера, составляет меньше чем 1 м2/г. В другом аспекте УП составляет меньше чем 0,9 м2/г. В другом аспекте УП составляет меньше чем 0,8 м2/г. В другом аспекте УП составляет меньше чем 0,7 м2/г. В другом аспекте УП составляет меньше чем 0,6 м2/г. В другом аспекте УП составляет меньше чем 0,5 м2/г. В другом аспекте УП составляет меньше чем 0,4 м2/г. В другом аспекте УП составляет меньше чем 0,5 м2/г. В другом аспекте УП составляет меньше чем 0,3 м2/г.
Следует понимать, что увеличенный размер частиц продукта, полученного способом по изобретению, может также иметь результатом благоприятные свойства материала, полученного после фильтрации, возможной промывки и сушки. Например, с увеличением размера частиц отфильтрованный, высушенный материал может легче течь и/или его легче измельчать и/или готовить в виде препарата (например, путем прессования в виде таблетированного препарата любым способом, известным в технике).
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 1 м2/г (при измерении методом Фишера).
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 0,8 м2/г (при измерении методом Фишера).
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 0,6 м2/г (при измерении методом Фишера).
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 0,5 м2/г (при измерении методом Фишера).
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 0,4 м2/г (при измерении методом Фишера).
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления, время добавления и время выдержки (все, как определено выше) выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 1 м2/г (при измерении методом Фишера).
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления, время добавления и время выдержки (все, как определено выше) выбирают так, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 0,8 м2/г (при измерении методом Фишера).
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления, время добавления и время выдержки (все, как определено выше) выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 0,6 м2/г (при измерении методом Фишера).
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления, время добавления и время выдержки (все, как определено выше) выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью менее 0,5 м2/г (при измерении методом Фишера).
В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем температуру добавления, время добавления и время выдержки (все, как определено выше) выбирают из условия, чтобы получить продукт с удельной поверхностью меньше чем 0,4 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 30 до 45°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 1 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 30 до 45°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,8 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 30 до 45°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,6 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 30 до 45°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,5 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 30 до 45°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,4 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 32 до 43°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 1 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 32 до 43°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,8 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 32 до 43°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,6 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 32 до 43°С,- фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,5 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 32 до 43°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,4 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре приблизительно 40°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 1 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре приблизительно 40°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,8 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,55)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре приблизительно 40°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,6 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре приблизительно 40°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,5 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре приблизительно 40°С, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,4 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 5 до 60 минут при температуре от 30 до 45°С, выдержку смеси при температуре от 30 до 45°С в течение по меньшей мере 10 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 1 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 5 до 60 минут при температуре от 30 до 45°С, выдержку смеси при температуре от 30 до 45°С в течение по меньшей мере 10 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,8 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 5 до 60 минут при температуре от 30 до 45°С, выдержку смеси при температуре от 30 до 45°С в течение по меньшей мере 10 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,6 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 5 до 60 минут при температуре от 30 до 45°С, выдержку смеси при температуре от 30 до 45°С в течение по меньшей мере 10 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,5 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 5 до 60 минут при температуре от 30 до 45°С, выдержку смеси при температуре от 30 до 45°С в течение по меньшей мере 10 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью менее чем 0,4 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 15 до 30 минут при температуре от 32 до 43°С, выдержку смеси при температуре от 32 до 43°С в течение по меньшей мере 15 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 1 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 15 до 30 минут при температуре от 32 до 43°С, выдержку смеси при температуре от 32 до 43°С в течение по меньшей мере 15 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,8 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 15 до 30 минут при температуре от 32 до 43°С, выдержку смеси при температуре от 32 до 43°С в течение по меньшей мере 15 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,6 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 15 до 30 минут при температуре от 32 до 43°С, выдержку смеси при температуре от 32 до 43°С в течение по меньшей мере 15 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,5 м2/г (при измерении методом Фишера).
В еще одном аспекте изобретения предложен способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, который включает добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 15 до 30 минут при температуре от 32 до 43°С, выдержку смеси при температуре от 32 до 43°С в течение по меньшей мере 15 минут, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта с получением продукта с удельной поверхностью меньше чем 0,4 м2/г (при измерении методом Фишера).
В предпочтительном аспекте изобретения предложен способ, включающий смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, при котором температуру добавления, время добавления и время выдержки подбирают из условия, чтобы получить продукт с такой удельной поверхностью, которая оптимизирует выделение продукта. Под выделением продукта авторы подразумевают фильтрацию, возможно промывку, и сушку продукта.
Продукт, получаемый способом по изобретению, можно вводить теплокровному животному, в частности человеку, при необходимости в лечении заболевания, в которое вовлечена ГМГ-КоА (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А) редуктаза, в виде удобной фармацевтической композиции.
Следовательно, в другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая продукт, который можно получить способом по изобретению, как описано выше, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая продукт, полученный способом по изобретению, как описано выше, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Подходящие фармацевтически приемлемые разбавители или носители описаны в патентных заявках авторов WO 01/60804 и WO 01/54668.
Изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, но не ограничено ими.
Пример 1
Получение из соли метиламина
Эксперименты, в которых были получены данные, представленные ниже, проводили следующим образом.
Соль метиламина (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, 2 М раствор гидроксида натрия (0,93 моль-эквивалентов) и воду смешивали вместе, раствор упаривали до небольшого объема под вакуумом при температуре ниже 40°С для удаления метиламина и затем доводили водой до концентрации натриевой соли, равной 0,2 М. Отбирали аликвоты исходных растворов и осаждали кальциевую соль посредством добавления раствора хлорида кальция по каплям (0,6 моль-экв. 0,7 М водного раствора), используя условия (температура, время добавления, время выдержки и скорость перемешивания) согласно плану эксперимента, описанному ниже. Реакционную смесь затем охлаждали до 20°С, фильтровали, промывали тремя порциями воды и обезвоживали в течение стандартного периода времени перед измерением концентрации пасты выделенного материала.
Данные
Данные, представленные ниже, иллюстрируют увеличение крепости пасты, ассоциированное с температурой, временем добавления и временем выдержки. Данные были получены во время экспериментов, проведенных как часть плана факторного эксперимента, с помощью способа по существу такого, как описано выше.
ID (идентификационный номер) эксперимента NaOH (экв.) Перемешивание (об/мин) Температура (°С) Время добавления (мин) Время выдержки (мин) Крепость (% мас.)
1 0,99 550 32 15 10 41,4%
2 0,93 550 40 15 10 55,9%
3 0,96 400 36 6 10 42,7%
4 0,99 550 40 0 10 48,7%
5 0,99 550 40 15 30 62,9%
6 0,96 400 36 6 10 42,4%
7 0,93 250 32 0 30 40,5%
8 0,99 250 32 15 30 39,5%
9 0,96 400 36 6 10 43,3%
10 0,99 250 40 15 10 53,9%
11 0,93 550 32 0 10 34,8%
12 0,93 250 40 0 10 53,9%
13 0,93 550 32 15 30 51,6%
14 0,99 250 40 0 30 60,7%
15 0,93 250 32 15 10 42,9%
16 0,93 250 40 15 30 62,0%
17 0,99 550 32 0 30 37,0%
18 0,99 250 32 0 10 29,1%
19 0,96 400 36 6 10 42,9%
20 0,93 550 40 0 30 64,6%
Пример 2
Получение из соли метиламина при 40°С
Гидроксид натрия (8%-ный (мас.) водный раствор; 13,6 мл) добавляли к перемешиваемой смеси метиламмониевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (15,0 г) в воде (117 мл, очищенная). Воду (2 мл, очищенная) добавляли в качестве линейной промывки перед удалением метиламина путем вакуумной перегонки (максимальная температура опыта 40°С). Добавляли воду (45 мл, очищенная) и проводили дополнительную вакуумную перегонку (максимальная температура опыта 40°С). Перед фильтрацией через набивку из стеклянного волокна к смеси снова добавляли воду (55 мл, очищенная). Очищенную воду добавляли, чтобы восстановить общий объем до исходного объема перед перегонкой. Раствор дигидрата хлорида кальция (2,58 г) в воде (25 мл, очищенная) добавляли по каплям в течение 20 минут при 40°С. Смесь выдерживали при 40°С в течение 15 минут, охлаждали до 20°С в течение одного часа и затем перемешивали при 20°С перед выделением путем фильтрации. Твердый осадок промывали три раза водой (45 мл, очищенная) и сушили под азотом в вакууме при температуре окружающей среды с получением некристаллической кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.
Получение из соли метиламина при 20°С
Гидроксид натрия (8%-ный (мас.) водный раствор; 13,6 мл) добавляли к перемешиваемой смеси метиламмониевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (15,0 г) в воде (117 мл, очищенная). Воду (2 мл, очищенная) добавляли в качестве линейной промывки перед удалением метиламина путем вакуумной перегонки (максимальная температура опыта 40°С). Добавляли воду (45 мл, очищенная) и далее проводили вакуумную перегонку (максимальная температура опыта 40°С). К смеси перед фильтрацией через набивку из стеклянного волокна снова добавляли воду (55 мл, очищенная). Очищенную воду добавляли, чтобы восстановить общий объем до исходного объема перед перегонкой. Раствор дигидрата хлорида кальция (2,58 г) в воде (25 мл, очищенная) добавляли по каплям в течение 20 минут при 20°С. Смесь перемешивали в течение двух часов перед выделением путем фильтрации. Твердый осадок промывали три раза водой (45 мл, очищенная) и сушили под азотом в вакууме при температуре окружающей среды с получением некристаллической кальциевой соли (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.
Соль метиламина, используемую в качестве исходного материала для Примеров 1 и 2, можно получить, как описано в WO 00/49104.
Сравнительные крепости пасты
Крепость пасты образца, полученного при 40°С после 15-минутной фильтрации, составляла 80%. Крепость пасты образца, полученного при 20°С после 15-минутной фильтрации, составляла 14%.
Пример 3
Получение из аммониевой соли при 40°С
Гидроксид натрия (8%-ный (мас.) водный раствор; 10,9 мл) добавляли к перемешиваемой смеси аммониевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (11,7 г) в дегазированной воде (94 мл) при 20°С и эту смесь перемешивали до получения раствора. Реакционную смесь концентрировали в вакууме при температуре ниже 40°С, чтобы удалить аммоний, добавляли достаточное количество воды, чтобы восстановить общий объем до исходного объема, и реакционную смесь нагревали до 40°С. Раствор дигидрата хлорида кальция (2,1 г) в воде (20 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут приблизительно при 40°С. Смесь перемешивали в течение 15 минут, позволяли ей остыть до 20°С в течение 60 минут, выдерживали при этой температуре еще в течение 60 минут и отфильтровывали образовавшееся твердое вещество. Это твердое вещество промывали водой (100 мл) и сушили в потоке азота с получением некристаллической кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.
Получение из аммониевой соли при 20°С
Гидроксид натрия (8%-ный (мас.) водный раствор; 10,9 мл) добавляли к перемешиваемой смеси аммониевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (11,7 г) в дегазированной воде (94 мл) при 20°С и смесь перемешивали до получения раствора. Реакционную смесь концентрировали в вакууме при температуре ниже 40°С, чтобы удалить аммоний, добавляли достаточное количество воды, чтобы восстановить общий объем до исходного объема, и реакционную смесь доводили до 20°С. Раствор дигидрата хлорида кальция (2,1 г) в воде (20 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут приблизительно при 20°С. Смесь перемешивали в течение 1,5 часов и отфильтровывали образовавшееся твердое вещество. Твердое вещество промывали водой (100 мл) и сушили в потоке азота с получением некристаллической кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.
Получение аммониевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты
Соляную кислоту (35 мл, 0,02 М) добавляли к раствору трет-бутил-(6-{2-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]винил}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]диоксан-4-ил)ацетата (полученного, как описано в WO 00/49014) (20,0 г, 34,6 ммоль) в ацетонитриле (140 мл) при 35°С в течение 100 минут и поддерживали при этой температуре до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, затем добавляли раствор гидроксида натрия (1 М, 38 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли воду (100 мл) и удаляли ацетонитрил в вакууме приблизительно при 40°С; при необходимости эту процедуру повторяли до полного удаления ацетонитрила. Смесь фильтровали, добавляли н-бутилацетат (250 мл) и охлаждали смесь до 0°С. Доводили рН до величины приблизительно 3,2 с помощью соляной кислоты (1 М, приблизительно 38 г), смесь перемешивали в течение приблизительно 15 минут и удаляли нижнюю водную фазу. Затем н-бутилацетат (250 мл) добавляли к органической фазе и раствор снова охлаждали до 0°С перед добавлением раствора аммиака в метаноле (7 н., 7,5 мл). Полученную смесь нагревали до 30°С и поддерживали при этой температуре в течение 30 минут после начала кристаллизации, затем охлаждали до 0°С и поддерживали при этой температуре в течение еще 2 часов. Твердое вещество отфильтровывали, промывали н-бутилацетатом и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (14,8 г, 86%).
Сравнительные крепости пасты
Крепость пасты отфильтрованного продукта измеряли после 5-минутной фильтрации. Образец, полученный из аммониевой соли при 40°С, имел крепость пасты 75%. Образец, полученный из аммониевой соли при 20°С, имел крепость пасты 45%.
Пример 4
Получение из Трис соли при 40°С
Трис соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (17,7 г) растворяли в дегазированной воде (120 мл) при 20°С, затем раствор нагревали до 40°С. Раствор дигидрата хлорида кальция (2,6 г) в воде (25 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут при приблизительно 40°С. Смесь перемешивали в течение 15 минут, давали ей остыть до 20°С в течение 60 минут, выдерживали при температуре в течение еще 60 минут и отфильтровывали образовавшееся твердое вещество. Твердое вещество промывали водой (140 мл) и сушили в потоке азота с получением некристаллической кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.
Получение из Трис соли при 20°С
Трис соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты (17,7 г) растворяли в дегазированной воде (120 мл) при 20°С. Раствор дигидрата хлорида кальция (2,6 г) в воде (25 мл) добавляли по каплям в течение 20 минут при приблизительно 20°С. Смесь перемешивали в течение 60 минут и отфильтровывали образовавшееся твердое вещество. Твердое вещество промывали водой (140 мл) и сушили в потоке азота с получением некристаллической кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты.
Получение Трис соли
Соль трис(гидроксиметил)метиламмония (Трис соль) (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты можно получить, как описано в WO 01/60804.
Сравнительные крепости пасты
Крепость пасты отфильтрованного продукта измеряли после 5-минутной фильтрации. Образец, полученный из Трис соли при 40°С, имел крепость пасты 82%. Образец, полученный из Трис соли при 20°С, имел крепость пасты 36%.

Claims (27)

1. Способ производства кальциевой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, включающий смешивание раствора хлорида кальция с раствором водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты, причем раствор хлорида кальция добавляют к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты при температуре от 30 до 45°С.
2. Способ по п.1, где время добавления составляет от 5 до 60 мин.
3. Способ по п.1, где после добавления раствора хлорида кальция смесь перемешивают в течение времени выдержки по меньшей мере 10 мин.
4. Способ по п.1, включающий добавление раствора хлорида кальция к раствору водорастворимой соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты в течение периода времени от 5 до 60 мин при температуре от 30 до 45°С, выдержку смеси при температуре от 30 до 45°С в течение по меньшей мере 10 мин, фильтрацию, возможно промывку, и сушку полученного продукта.
5. Способ по п.3, где температура смеси на протяжении времени выдержки равна температуре добавления.
6. Способ по п.1, где температура добавления составляет 32-43°С.
7. Способ по п.5, где температура добавления составляет 35-42°С.
8. Способ по п.5, где температура добавления равна 40°С.
9. Способ по п.1, где время добавления составляет от 15 до 30 мин.
10. Способ по п.3, где время выдержки составляет по меньшей мере 15 мин.
11. Способ по п.10, где время выдержки составляет по меньшей мере 30 мин.
12. Способ по п.1, где температуру добавления регулируют так, чтобы получить продукт с удельной поверхностью, меньшей или равной 1 м2/г (при измерении методом Фишера).
13. Способ по п.1, где температуру добавления, время добавления и время выдержки регулируют так, чтобы получить продукт с удельной поверхностью, меньшей или равной 1 м2/г (при измерении методом Фишера).
14. Способ по п.1, где температуру добавления, время добавления и время выдержки регулируют так, чтобы получить продукт с удельной поверхностью, меньшей или равной 0,5 м2/г (при измерении методом Фишера).
15. Способ по п.1, где продукт имеет крепость пасты больше, чем приблизительно 45 мас.%.
16. Способ по п.1, где крепость пасты продукта после максимум 15 мин фильтрации в лабораторном масштабе составляет по меньшей мере 50 мас.%.
17. Способ по п.1, где продукт получен с крепостью пасты больше, чем приблизительно 70 мас.%.
18. Способ по любому из пп.1-17, где водорастворимая соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты является солью щелочного металла.
19. Способ по любому из пп.1-17, где водорастворимая соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты является натриевой солью.
20. Способ по любому из пп.1-17, где водорастворимая соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты является аммониевой солью, солью метиламина или солью Трис (трис(гидроксиметил)аминометана).
21. Способ по любому из пп.1-17, где водорастворимую соль (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты получают из аммониевой соли.
22. Способ по любому из пп.1-17, где раствор водорастворимой соли получают из (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)-амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты или ее соли.
23. Способ по п.22, где водорастворимая соль является натриевой солью.
24. Способ по п.23, где натриевую соль получают обработкой аминной соли (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты натриевым основанием.
25. Способ по п.24, где натриевое основание является гидроксидом натрия.
26. Продукт, получаемый способом по любому из пп.1-25, причем продукт получен с крепостью пасты более чем приблизительно 50 мас.%.
27. Продукт, получаемый способом по любому из пп.1-25, причем продукт получен с крепостью пасты более чем приблизительно 70 мас.%.
RU2005102391/04A 2002-08-13 2003-08-07 Способ получения кальциевой соли росувастатина RU2326871C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0218781.3A GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-08-13 Chemical process
GB0218781.3 2002-08-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005102391A RU2005102391A (ru) 2005-10-10
RU2326871C2 true RU2326871C2 (ru) 2008-06-20

Family

ID=9942204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005102391/04A RU2326871C2 (ru) 2002-08-13 2003-08-07 Способ получения кальциевой соли росувастатина

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7511140B2 (ru)
EP (1) EP1539711B1 (ru)
JP (1) JP4588446B2 (ru)
KR (1) KR101325827B1 (ru)
CN (1) CN100361979C (ru)
AR (1) AR040868A1 (ru)
AT (1) ATE501125T1 (ru)
AU (1) AU2003251369B2 (ru)
BR (1) BR0313394A (ru)
CA (1) CA2495296C (ru)
CY (1) CY1112412T1 (ru)
DE (1) DE60336326D1 (ru)
DK (1) DK1539711T3 (ru)
ES (1) ES2361009T3 (ru)
GB (1) GB0218781D0 (ru)
HK (1) HK1082735A1 (ru)
IL (1) IL166626A (ru)
IS (1) IS7728A (ru)
MX (1) MXPA05001582A (ru)
MY (1) MY135301A (ru)
NO (1) NO329439B1 (ru)
NZ (1) NZ538070A (ru)
PL (1) PL375296A1 (ru)
PT (1) PT1539711E (ru)
RU (1) RU2326871C2 (ru)
SI (1) SI1539711T1 (ru)
TW (1) TWI316058B (ru)
UA (1) UA83805C2 (ru)
WO (1) WO2004014872A1 (ru)
ZA (1) ZA200500745B (ru)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6733780B1 (en) 1999-10-19 2004-05-11 Genzyme Corporation Direct compression polymer tablet core
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
NL1015744C2 (nl) * 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
AR034772A1 (es) 2001-07-13 2004-03-17 Astrazeneca Uk Ltd Preparacion de los compuestos de aminopirimidina
EP1323717A1 (en) 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
EP1375493A1 (en) 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
SI1578731T1 (sl) 2002-12-16 2010-02-26 Astrazeneca Uk Ltd Postopek za pripravo pirimidinskih spojin
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2537271A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) * 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
TW200526596A (en) 2003-11-24 2005-08-16 Teva Pharma Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
KR100887264B1 (ko) 2003-12-02 2009-03-06 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 로수바스타틴의 특성화를 위한 기준 표준물
EP1737828A1 (en) * 2004-01-19 2007-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous magnesium salts of rosuvastatin
US7241800B2 (en) 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
JP2007508379A (ja) 2004-07-13 2007-04-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法
US20080234302A1 (en) * 2004-09-27 2008-09-25 Mohammad Rafeeq Novel Processes for Preparing Amorphous Rosuvastatin Calcium and a Novel Polymorphic Form of Rosuvastatin Sodium
US7985418B2 (en) * 2004-11-01 2011-07-26 Genzyme Corporation Aliphatic amine polymer salts for tableting
AU2005318783B2 (en) * 2004-12-23 2009-04-09 Hui Yao Pyrimidinone compounds and preparation and use thereof
GB0428328D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
EP1844021A1 (en) * 2005-01-31 2007-10-17 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of rosuvastatin calcium salt
KR100945763B1 (ko) 2005-02-22 2010-03-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 로수바스타틴의 제조 방법
WO2006136408A2 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparing pure amorphous rosuvastatin calcium
CN102807530B (zh) 2005-06-24 2015-08-05 力奇制药公司 制备不含杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
EP1922065A4 (en) * 2005-08-04 2009-11-11 Transform Pharmaceuticals Inc NEW FORMULATIONS WITH FENOFIBRATE AND A STATIN AND RELEVANT TREATMENT PROCESS
BRPI0605918A2 (pt) 2005-08-16 2009-05-26 Teva Pharma rosuvastatina cálcica com um baixo conteúdo de sal
MX2007004427A (es) 2005-08-16 2007-06-14 Teva Pharma Intermedio de rosuvastatina cristalina.
PL1924246T3 (pl) 2005-09-15 2016-04-29 Genzyme Corp Preparat polimerów amin w saszetkach
ES2564250T3 (es) 2006-05-03 2016-03-21 Msn Laboratories Private Limited Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas
HUE028475T2 (en) 2006-10-09 2016-12-28 Msn Laboratories Private Ltd A novel process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts
EP2079712A2 (en) 2006-10-31 2009-07-22 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing rosuvastatin calcium
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
US8212034B2 (en) 2006-12-13 2012-07-03 Aurobindo Pharma Ltd. Process for preparing rosuvastatin calcium
EP2125754B1 (en) * 2007-02-08 2012-04-11 Aurobindo Pharma Limited Process for preparation of rosuvastatin calcium
EP2178846A1 (en) * 2007-07-12 2010-04-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rosuvastatin intermediates and their preparation
HU230637B1 (hu) * 2007-10-12 2017-05-29 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás rosuvastatin intermedierek előállítására
HU230981B1 (hu) * 2007-10-12 2019-08-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Eljárás rosuvastatin só előállítására
US8653265B2 (en) 2008-05-27 2014-02-18 Changzhou Pharmaceutical Factory Preparation method of rosuvastatin calcium and its intermediates
WO2010035284A2 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of rosuvastatin calcium
US8394956B2 (en) * 2008-09-30 2013-03-12 Aurobindo Pharma Ltd. Process for preparing pyrimidine propenaldehyde
MX2011007478A (es) 2009-01-15 2011-09-15 Sag Egis Gyogyszergyar Nylvanosan Muekoedoe Reszvenytarsa Proceso para la preparacion de sales de rosuvastatina.
US8487105B2 (en) 2009-01-19 2013-07-16 Msn Laboratories Limited Process for preparing pitavastatin, intermediates and pharmaceuctically acceptable salts thereof
EP2526099B1 (en) 2010-01-18 2016-03-30 MSN Laboratories Limited Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
CA2796964A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Intermediates for the preparation of hmg-coa reductase inhibitors
HU230987B1 (hu) 2010-11-29 2019-08-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására
EP2978744A1 (en) * 2013-03-29 2016-02-03 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Amine salts of pitavastatin and rosuvastatin
TWM477638U (zh) * 2013-12-12 2014-05-01 三緯國際立體列印科技股份有限公司 加熱平台與立體列印裝置
MX2019009213A (es) 2017-01-23 2019-09-27 Dong Wha Pharm Co Ltd Formulación compleja que comprende inhibidor de la hmg-coa reductasa y clopidogrel.
KR20220029584A (ko) 2019-05-27 2022-03-08 이매틱스 유에스 인코포레이티드 바이러스 벡터 및 입양 세포 요법에서 그 사용
DE102020111571A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
WO2022040631A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Immatics US, Inc. Methods for isolating cd8+ selected t cells
SI26268A (sl) 2021-11-18 2023-05-31 Zupet Rok Postopek za pripravo hidratirane oblike perindopril l-arginina

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US663641A (en) * 1900-10-11 1900-12-11 Charles A Ruebekam Burial-casket.
US4645858A (en) 1982-03-22 1987-02-24 G. D. Searle & Co. Pentanedioic acid derivatives
DE3741509A1 (de) 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
KR900701778A (ko) 1988-10-06 1990-12-04 예안 크라머, 한스 루돌프 하우스 피리미디닐- 치환된 하이드록시산, 락톤 및 에스테르, 및 이를 함유하는 약학적 조성물
US5026698A (en) 1988-11-02 1991-06-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine type mevalonolactones
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5278313A (en) 1992-03-27 1994-01-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors
ATE158579T1 (de) 1992-07-02 1997-10-15 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von (3r,5s)6-hydroxy- 3,5-0-isopropyliden-3,5-dihydroxy-hexansäure- tert.-butylester
PT1148049E (pt) 1995-07-17 2005-02-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de hemi-sal de calcio do acido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil)-1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastatina)
US6278001B1 (en) 1995-11-28 2001-08-21 L'oréal Method for preparing (+) compactin and (+) mevinolin analog compounds having a β-hydroxy-δ-lactone grouping
FR2741620B1 (fr) 1995-11-28 1997-12-26 Oreal Procede de preparation de composes a groupement beta-hydroxy -delta-lactone analogues de la (+) compactine et de la (+) mevinoline
ES2194202T3 (es) 1996-06-24 2003-11-16 Novartis Ag Compuestos polimorfos.
CN1122029C (zh) 1998-12-10 2003-09-24 钟渊化学工业株式会社 制备辛伐他汀的方法
GB9900339D0 (en) * 1999-01-09 1999-02-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9903472D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Chemical process
DE60023296T2 (de) * 1999-07-13 2006-07-20 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 2-amino-4(4-fluorphenyl)-6-alkylpyrimidin-5-carbonsäureester
WO2001022962A1 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
ES2349364T3 (es) 1999-11-17 2010-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Procedimiento para la preparación de una forma polimórfica de atorvastatina cálcica.
GB0001621D0 (en) 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU2000254249A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Biocon India Limited Synthesis of (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-
GB0011120D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Avecia Ltd Process
GB0011163D0 (en) 2000-05-10 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compound
NL1015744C2 (nl) 2000-07-19 2002-01-22 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 2-(6-gesubstitueerde-1,3-dioxan-4-yl) azijnzuurderivaten.
JP3737801B2 (ja) 2000-10-05 2006-01-25 テバ ジョジセルジャール レースベニュタールシャシャーグ プラバスタチンラクトン及びエピプラバスタチンを実質的に含まないプラバスタチンナトリウム、並びにそれを含む組成物
US6777552B2 (en) 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
KR100877165B1 (ko) 2000-11-16 2009-01-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 수산화 칼슘을 이용한[Ｒ(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산 에스테르의 가수분해
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
NL1017548C2 (nl) 2001-03-09 2002-09-10 Synthon Bv Een lactonisatie proces.
IN190564B (ru) 2001-04-11 2003-08-09 Cadila Heathcare Ltd
HUP0401724A2 (hu) 2001-06-06 2004-12-28 Bristol-Myers Squibb Co. Eljárás királis diol-szulfon és dihidroxi-sav típusú HMG CoA reduktáz inhibitorok előállítására
AR034772A1 (es) * 2001-07-13 2004-03-17 Astrazeneca Uk Ltd Preparacion de los compuestos de aminopirimidina
AU2002324715B2 (en) 2001-08-16 2009-03-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
IL160043A0 (en) 2001-08-22 2004-06-20 Ciba Sc Holding Ag Process for the preparation of indole derivatives
EP1465667A4 (en) 2001-09-24 2007-06-27 Merck & Co Inc SCREENING AND SELECTION PROCEDURE FOR STATIN COMBINATIONS
EP1323717A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-02 Dsm N.V. Process for the preparation of 2-(6-Substituted-1,3-Dioxane-4-yL) acetic acid derivatives
KR100511533B1 (ko) 2002-04-09 2005-08-31 임광민 키랄 중간체, 그의 제조방법 및 그를 이용한 HMG-CoA환원저해제의 제조방법
EP1585736A2 (en) 2002-05-21 2005-10-19 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Process for the preparation of rosuvastatin
EP1375493A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-02 Dsm N.V. Process for the preparation of an dioxane acetic acid ester
GB0218781D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
AU2002348881A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rosuvastatin
SI1578731T1 (sl) * 2002-12-16 2010-02-26 Astrazeneca Uk Ltd Postopek za pripravo pirimidinskih spojin
EA013500B1 (ru) 2003-04-11 2010-06-30 Лек Фармасьютиклз Д.Д. Способ получения аморфной кальциевой соли аторвастатина
WO2004103977A2 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of pyrimidine derivatives
GB0312896D0 (en) * 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
AU2003247327A1 (en) 2003-07-15 2005-01-28 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ticaret A.S. Process for the preparation of amortphous atorvastatin calcium without interconversion of any crystalline form
CA2537271A1 (en) 2003-08-28 2005-03-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparation of rosuvastatin calcium
UY28501A1 (es) * 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
GB0321827D0 (en) * 2003-09-18 2003-10-15 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
WO2005040134A1 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium
GB0324791D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
DE10352659B4 (de) 2003-11-11 2007-09-13 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Statinen und Tetrahydropyranonderivate zur Verwendung in dem Verfahren
TW200526596A (en) 2003-11-24 2005-08-16 Teva Pharma Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
US7028631B2 (en) * 2003-11-24 2006-04-18 The Boeing Company Gliding submersible transport system
KR100887264B1 (ko) 2003-12-02 2009-03-06 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 로수바스타틴의 특성화를 위한 기준 표준물
WO2005054207A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of pyrimidine derivatives
WO2005063728A2 (en) 2003-12-24 2005-07-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
CZ200486A3 (cs) 2004-01-16 2005-08-17 Zentiva, A.S. Způsob výroby hemivápenaté soli (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny
EP1737828A1 (en) 2004-01-19 2007-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous magnesium salts of rosuvastatin
EP1709008A1 (en) 2004-01-19 2006-10-11 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
US7241800B2 (en) 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
GB0406757D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 Avecia Ltd Process and compounds
US7161004B2 (en) 2004-06-21 2007-01-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Processes to produce intermediates for rosuvastatin
JP2007508379A (ja) 2004-07-13 2007-04-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド Ｔｅｍｐｏ媒介型酸化段階を包含するロスバスタチンの調製方法
US20080234302A1 (en) 2004-09-27 2008-09-25 Mohammad Rafeeq Novel Processes for Preparing Amorphous Rosuvastatin Calcium and a Novel Polymorphic Form of Rosuvastatin Sodium
GB0428328D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
EP1844021A1 (en) 2005-01-31 2007-10-17 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of rosuvastatin calcium salt
CA2498978A1 (en) 2005-02-28 2006-08-28 Apotex Pharmachem Inc. An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates
GB0514078D0 (en) * 2005-07-08 2005-08-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process
TW200831469A (en) * 2006-12-01 2008-08-01 Astrazeneca Uk Ltd Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003251369B2 (en) 2007-02-01
DE60336326D1 (de) 2011-04-21
KR20050036968A (ko) 2005-04-20
RU2005102391A (ru) 2005-10-10
US20060116391A1 (en) 2006-06-01
US7842807B2 (en) 2010-11-30
US7511140B2 (en) 2009-03-31
TW200404786A (en) 2004-04-01
DK1539711T3 (da) 2011-05-30
IS7728A (is) 2005-03-08
MXPA05001582A (es) 2005-04-25
GB0218781D0 (en) 2002-09-18
PT1539711E (pt) 2011-05-03
CN1688551A (zh) 2005-10-26
IL166626A0 (en) 2006-01-15
BR0313394A (pt) 2005-06-21
NZ538070A (en) 2006-08-31
NO20050542L (no) 2005-02-28
MY135301A (en) 2008-03-31
NO329439B1 (no) 2010-10-18
AU2003251369A1 (en) 2004-02-25
CA2495296C (en) 2011-05-03
JP2006500347A (ja) 2006-01-05
UA83805C2 (ru) 2008-08-26
ATE501125T1 (de) 2011-03-15
HK1082735A1 (en) 2006-06-16
CN100361979C (zh) 2008-01-16
PL375296A1 (en) 2005-11-28
CA2495296A1 (en) 2004-02-19
EP1539711B1 (en) 2011-03-09
ES2361009T3 (es) 2011-06-13
KR101325827B1 (ko) 2013-11-05
ZA200500745B (en) 2006-03-29
JP4588446B2 (ja) 2010-12-01
EP1539711A1 (en) 2005-06-15
TWI316058B (en) 2009-10-21
SI1539711T1 (sl) 2011-06-30
WO2004014872A1 (en) 2004-02-19
AR040868A1 (es) 2005-04-20
CY1112412T1 (el) 2015-12-09
US20090286819A1 (en) 2009-11-19
IL166626A (en) 2011-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2326871C2 (ru) Способ получения кальциевой соли росувастатина
KR101099934B1 (ko) 로수바스타틴 칼슘염의 향상된 제조
CZ2002413A3 (cs) Způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R)7-[3-fenyl-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
WO2011121548A1 (en) Process for the preparation of dexlansoprazole
CN101563346B (zh) 制备阿巴卡韦的方法
WO2012104805A1 (en) Process for the preparation of dexlansoprazole
JP2009503012A (ja) ２，４，６−トリメルカプト−１，３，５−トリアジンの製造方法
CN109836424B (zh) 一种环保型茶碱钠盐甲基化制备咖啡因的方法
WO2012038785A1 (en) Polymorphs of rosuvastatin acetonide calcium ((3r,5s,6e)-7-[4-(4- fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methanesulfonyl-methyl-amino)-pyrimn)in-5- yl)vinyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4-yl) acetic acid calcium salt
CN1149202C (zh) 制备4-氨基-1，2，4-***啉-5-酮的改进方法
CN1191251C (zh) 用于制备环戊烷甲酰胺类化合物的中间体及其制备方法
JPH052672B2 (ru)
AU2012274967A1 (en) Process for the preparation of dexlansoprazole
JP4375943B2 (ja) 粉末ｎ−長鎖アシルイミノ二塩基酸塩の製造方法
JP2656717B2 (ja) Ｎ−スクシンイミジル−２−キノリンカルボキシレートの製造方法
JPS6327477A (ja) オキシラセタムの製造方法
HU215496B (hu) Hulladékszegény eljárás amino-ecetsav előállítására