RU2323941C2 - Рилизинг-пептиды ростового гормона - Google Patents
Рилизинг-пептиды ростового гормона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2323941C2 RU2323941C2 RU2005106236/04A RU2005106236A RU2323941C2 RU 2323941 C2 RU2323941 C2 RU 2323941C2 RU 2005106236/04 A RU2005106236/04 A RU 2005106236/04A RU 2005106236 A RU2005106236 A RU 2005106236A RU 2323941 C2 RU2323941 C2 RU 2323941C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trp
- apc
- inp
- lys
- bal
- Prior art date
Links
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 43
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 43
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 31
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 38
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims abstract description 14
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims abstract description 13
- ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-2-azaniumyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 154
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 claims description 66
- 102000012004 Ghrelin Human genes 0.000 claims description 58
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 claims description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 37
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 claims description 21
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 17
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 15
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 13
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 10
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 10
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 claims description 8
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 claims description 8
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037182 bone density Effects 0.000 claims description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 5
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000024715 positive regulation of secretion Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 48
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 29
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 28
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 22
- 101710198286 Growth hormone-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 19
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 18
- -1 4- {N- (1- (4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohexylidene) -3-methylbutyl) amino} benzyl Chemical group 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical group CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 4
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 4
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 4
- RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 3
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 3
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108010070965 hexarelin Proteins 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-[2-[2-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-methylphenoxy]ethoxy]-1-benzofuran-2-yl]-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OC)CC(=O)OC)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OC)=C2 DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADOHASQZJSJZBT-AREMUKBSSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- ORWNVJDLEMVDLV-AREMUKBSSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@@H](C(=O)O)CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 ORWNVJDLEMVDLV-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- JYUTZJVERLGMQZ-AREMUKBSSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@@H](C(=O)O)CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JYUTZJVERLGMQZ-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyproline Chemical compound OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000014993 Pituitary disease Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQJGUUHKSTYEGE-GCYSTPHZSA-N (2S,4R)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N1[C@H](C(=O)O)C[C@@H](O)C1.N1[C@H](C(=O)O)C[C@@H](O)C1.N1[C@H](C(=O)O)C[C@@H](O)C1 VQJGUUHKSTYEGE-GCYSTPHZSA-N 0.000 description 1
- PENQOTJCVODUQU-MUUNZHRXSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PENQOTJCVODUQU-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- VSGACONKQRJFGX-MUUNZHRXSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-phenylphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VSGACONKQRJFGX-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- URKWHOVNPHQQTM-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C21 URKWHOVNPHQQTM-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- NFVNYBJCJGKVQK-CYBMUJFWSA-N (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NFVNYBJCJGKVQK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- SYOBJKCXNRQOGA-MUUNZHRXSA-N (2r)-3-(4-benzoylphenyl)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SYOBJKCXNRQOGA-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- FQRURPFZTFUXEZ-MRVPVSSYSA-N (2s)-2,3,3,3-tetrafluoro-2-(n-fluoroanilino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@](F)(C(F)(F)F)N(F)C1=CC=CC=C1 FQRURPFZTFUXEZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- YPJJGMCMOHDOFZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(1-benzothiophen-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CSC2=C1 YPJJGMCMOHDOFZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JQLPMTXRCLXOJO-NRFANRHFSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CN=C1 JQLPMTXRCLXOJO-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- SCSSXJVRZMQUKA-NRFANRHFSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-pyridin-4-ylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=NC=C1 SCSSXJVRZMQUKA-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- JOOIZTMAHNLNHE-NRFANRHFSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 JOOIZTMAHNLNHE-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=NC=C1 FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC[C@H](N)C(O)=O FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UCDMMWCWPVCHLL-OSPHWJPCSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound O([C@H](C)[C@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UCDMMWCWPVCHLL-OSPHWJPCSA-N 0.000 description 1
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 1
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGMCDWNXXFHDE-VZYDHVRKSA-N 2-amino-2-methyl-n-[(2r)-1-(1-methylsulfonylspiro[2h-indole-3,4'-piperidine]-1'-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]propanamide;methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O.C([C@@H](NC(=O)C(C)(N)C)C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3N(C2)S(C)(=O)=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 DUGMCDWNXXFHDE-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- VRFJLUHAQPBTLE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound NC1CCCCN1C(O)=O VRFJLUHAQPBTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 4-aminooxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCOCC1 DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- HFXAFXVXPMUQCQ-BYPYZUCNSA-N 4-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(=O)CN1 HFXAFXVXPMUQCQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GDGFTEGUDDPSIT-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-4-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=NC=N1 GDGFTEGUDDPSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMQQFSDIECYOQV-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-3-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)SCNC1C(O)=O PMQQFSDIECYOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[[4-[2-[bis(4-methylphenyl)methylamino]-2-oxoethoxy]phenyl]-(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OCC(=O)NC(C=2C=CC(C)=CC=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOLKSZIUSJNROO-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC(Cc1ccncc1)C(C)=O Chemical compound CC(C)NC(Cc1ccncc1)C(C)=O DOLKSZIUSJNROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100297651 Mus musculus Pim2 gene Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHNLYZAUQHHSFF-SWQXJFAQSA-N O=C(C1CCNCC1)N[C@H](Cc1c[nH]c2c1CCC=C2)C1OC1N[C@H](Cc1cc(cccc2)c2cc1)c1nc(-c2ccccc2)c[nH]1 Chemical compound O=C(C1CCNCC1)N[C@H](Cc1c[nH]c2c1CCC=C2)C1OC1N[C@H](Cc1cc(cccc2)c2cc1)c1nc(-c2ccccc2)c[nH]1 IHNLYZAUQHHSFF-SWQXJFAQSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009004 PCR Kit Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N beta(2-thienyl)alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- LYQFWZFBNBDLEO-UHFFFAOYSA-M caesium bromide Chemical compound [Br-].[Cs+] LYQFWZFBNBDLEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015153 growth hormone releasing hexapeptide Proteins 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- WEUMBMDSCRAELE-UHFFFAOYSA-N heptane;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCC WEUMBMDSCRAELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- TVIDEEHSOPHZBR-AWEZNQCLSA-N para-(benzoyl)-phenylalanine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 TVIDEEHSOPHZBR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
Abstract
Раскрываются рилизинг-пептиды ростового гормона формулы (I): R1-A1-A2-A3-A4-A5-R2, где: А1 обозначает Aib, Apc или Inp; А2 обозначает D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) или D-Trp; А3 обозначает D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-lNal, D-2Nal, D-2Ser(Bzl) или D-Trp; А4 обозначает 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi, 3Thi, Thr(Bzl); А5 обозначает Ape, Dab, Dap, Lys, Orn или делетирован; R1 обозначает водород; и R2 обозначает NH2; и их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтические композиции и способы их применения. 9 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Пульсирующее высвобождение гормона роста на основе соматотропных гормонов гипофиза регулируется нейропептидами гипоталамуса: рилизинг-фактором ростового гормона и соматостатином. Рилизинг-фактор ростового гормона стимулирует высвобождение ростового гормона, тогда как соматостатин ингибирует секрецию ростового гормона (Frohman et al., Endocr. Rev. 1986, 7, 223-253 and Strobi et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46, 1-34).
Высвобождение ростового гормона из соматотропных гормонов гипофиза может также регулироваться рилизинг-пептидами ростового гормона (РФРГ). Было показано, что гексапептид His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys амид (РФРГ-6, (GHRP-6)) зависимым от дозы образом высвобождает ростовой гормон из соматотропных гормонов у нескольких видов, включая человека (Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545). Последующие исследования химии РФРГ-6 привели к идентификации других мощных средств, способствующих секреции ростового гормона, таких как РФРГ-1, РФРГ-2 и гексарелин (Cheng et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C.Y. Novel GH-Releasing Peptides. In: Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S. Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA, 1993, 153-157, and Deghenghi et al., Life Sci. 1994, 54, 1321-1328).
РФРГ-1 | Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2; |
РФРГ-2 | D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2; |
Гексарелин: | His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2. |
РФРГ-1, РФРГ-2, РФРГ-6 и гексарелин представляют собой синтетические средства, способствующие секреции гормона роста (СГР). СГР стимулируют секрецию ростового гормона по механизму, отличному от действия рилизинг-фактора ростового гормона (Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545, Cheng et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers C.Y. Novel GH-Releasing Peptides. In: Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA, 1993, 153-157, and Deghenghi et al., Life Sci. 1994, 54, 1321-1328).
Низкая пероральная биодоступность (<1%) пептидильных средств, способствующих секреции ростового гормона, стимулировала поиски непептидных соединений, имитирующих действие РФРГ-8 гипофиза. Имеются сообщения о нескольких бензолактамах и спироинданах, которые стимулируют высвобождение ростового гормона у разных видов животных и человека (Smith et al., Science 1993, 260, 1640-1643, Patchett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995, 92, 7001-7005, and Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169). Конкретным примером небольшого спироиндана является MK-0677 (Patchett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995, 92, 7001-7005):
Действие указанных выше СГР (пептидной и непептидной природы), по всей видимости, опосредовано специфическим рецептором средств, способствующих секреции ростового гормона (рецептора СГР). (Howard et al., Science 1996, 273, 974-977, and Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61). Указанный рецептор присутствует в гипофизе и гипоталамусе разных видов млекопитающих (GHSR1a) и отличается от рецептора рилизинг-фактора ростового гормона (РФРГ). Рецептор СГР был также обнаружен в других зонах центральной нервной системы и в периферических тканях, например в надпочечнике и щитовидной железе, сердце, легком, почке и скелетных мышцах (Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169, Howard et al., Science 1996, 273, 974-977, Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan et al., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29 и McKee et al., Genomics 1997, 46, 426-434). Имеются сообщения о наличии усеченного варианта GHSR1a (Howard et al., Science 1996, 273, 974-977).
Рецептор СГР представляет собой рецептор, связанный с G-белком. Эффекты активации рецептора СГР включают деполяризацию и ингибирование калиевых каналов, повышение внутриклеточной концентрации трифосфата инозита (ИФ3) и временное повышение концентрации внутриклеточного кальция (Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan et al., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29 and McKee et al., Genomics 1997, 46, 426-434).
Грелин представляет собой природный пептид, который рассматривают как эндогенный лиганд для рецептора СГР (Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660). Известны нативные структуры грелинов, полученные из нескольких видов млекопитающих и из животных, отличных от млекопитающих (Kalya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448; Заявка на Международный патент PCT/JP00/04907 (WO 01/07475)). Было показано, что присутствующий в грелине ядерный участок обеспечивает активность рецептора СГР. Ядерный участок включает четыре N-концевых аминокислоты, где серин в положении 3 в норме модифицирован N-октановой кислотой. Однако кроме ацилирования N-октановой кислотой грелин, как было показано, может быть ацилирован N-декановой кислотой (Kalya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448). Аналоги грелина обладают множеством различных направлений терапевтического применения, а также использования в качестве инструментов исследования.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к пептидильным аналогам, активным в отношении рецептора СГР. Аналоги по настоящему изобретению могут связываться с рецептором СГР и предпочтительно осуществлять сигнальную трансдукцию.
Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):
R1-A1-A2-A3-A4-A5-R2
или к его фармацевтически приемлемой соли, где:
А1 обозначает Aib, Apc или Inp;
А2 обозначает D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) или D-Trp;
A3 обозначает D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) или D-Trp;
А4 обозначает 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi, 3Thi, Thr(Bzl);
A5 обозначает Apc, Dab, Dap, Lys, Orn или делетирован;
R1 обозначает водород, (С1-6)алкил, (С5-14)арил, (С1-6)алкил(С5-14)арил, (С3-8)циклоалкил или (С2-10)ацил; и
R2 обозначает OH или NH2;
при условии, что
когда A5 обозначает Dab, Dap, Lys или Orn, то
А2 обозначает D-Bip, D-Bpa, D-Dip или D-Bal; или
A3 обозначает D-Bip, D-Bpa, D-Dip или D-Bal; или
А4 обозначает 2Thi, 3Thi, Taz, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Orn, Thr(Bzl) или Pff,
когда А5 делетирован, то
A3 обозначает D-Bip, D-Bpa или D-Dip; или
А4 обозначает 2Fua, Pff, Taz или Thr(Bzl); или
А1 обозначает Apc и
А2 обозначает D-Bip, D-Bpa, D-Dip или D-Bal; или
A3 обозначает D-Bip, D-Bpa, D-Dip или D-Bal; или
А4 обозначает 2Thi, 3Thi, Orm, 2Pal, 3Pal или 4Pal.
Предпочтительное соединение формулы (I), обозначенное как соединение из группы 1, представляет собой соединение формулы (I), где:
А1 обозначает Aib, Apc или Н-Inp;
А2 обозначает D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) или D-Trp;
A3 обозначает D-Bal, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, или D-Trp;
А4 обозначает Orn, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi или Thr(Bzl); и
A5 is Apc, Lys, или делетирован
или их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительное соединение из группы 1, обозначенное как соединение из группы 1A, представляет собой соединение, определемое следующей формулой:
A1 обозначает Apc или H-Inp;
A2 обозначает D-Bal, D-Bip, D-1Nal или D-2Nal;
A3 обозначает D-Bal, D-1Nal, D-2Nal или D-Trp;
A4 обозначает 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi или Thr(Bzl);
или их фармацевтически приемлемые соли.
Другое предпочтительное соединение формулы (I), обозначенное как соединение из группы 2, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Pal-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-4Pal-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NHa
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH2; или
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH2; или
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительное соединение из группы 2, обозначенное как соединение из группы 2A, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-BalI-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-3Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Lys-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-3Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-3Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Fua-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-4Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Pal-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Phe-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Taz-NH2 ;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Fua-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-4Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-3Pal-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Bal-2Pal-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-2Fua-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Bal-Pff-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Thi-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Fua-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-4Pal-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Pal-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Fua-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Pal-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-2Fua-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Taz-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Bal-2Fua-NH2; или
H-Inp-D-Bip-D-Bal-Pff-NH2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительное соединение из группы 2А, обозначенное как соединение из группы 2В, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2; или
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительное соединение из группы 2В, обозначенное как соединение из группы 2В-1, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2; или
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительное соединение из группы 2В-1, обозначенное как соединение из группы 2В-1а, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Более предпочтительное соединение из группы 2В-1, обозначенное как соединение из группы 2В-1b, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2; или
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Еще более предпочтительное соединение из группы 2В-1, обозначенное как соединение из группы 2В-1с, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Особенно предпочтительное соединение из группы 2B-1c представляет собой соединение, определяемое формулой:
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другое еще более предпочтительное соединение из группы 2В-1, обозначенное как соединение из группы 2В-1d, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Другое предпочтительное соединение из группы 2В, обозначенное как соединение из группы 2В-2, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-Nal-D-Dip-Phe-NH2;
H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim; или
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительное соединение из группы 2В-2, обозначенное как соединение из группы 2В-2а, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim; или
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim;
или их фармацевтически приемлемую соль.
Другое предпочтительное соединение из группы 2, обозначенное как соединение из группы 2С, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Thi-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2; или
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительное соединение из группы 2С, обозначенное как соединение из группы 2С-1, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2; или
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Особенно предпочтительное соединение по настоящему изобретению, обозначенное как соединение из группы 3, представляет собой соединение, определяемое следующей формулой:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2; или
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу определения способности соединения связываться с рецептором СГР, где указанный способ включает стадию определения способности соединения воздействовать на связывание соединения по настоящему изобретению формулы (I) или относящегося к любой из указанных ниже групп 1, 1A, 2, 2A, 2B, 2B-1, 2B-1a, 2B-1b, 2B-1c, 2B-1d, 2B-2, 2B-2a, 2C или 2C-1, к указанному рецептору, к фрагменту указанного рецептора, к полипептиду, включающему указанный фрагмент указанного рецептора, или к производному указанного полипептида.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу достижения благоприятного эффекта у субъекта, включающему стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I), относящегося к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество является эффективным для оказания помощи в лечении (например, для излечивания или снижения тяжести состояния) или для предупреждения (например, для снижения вероятности начала проявления или ухудшения состояния) заболевания или расстройства.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу стимуляции секреции гормона роста у субъекта при необходимости такой стимуляции, включающему стадию введения указанному субъекту эффективного количества агониста грелина формулы (I), относящегося к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество представляет собой количество, по меньшей мере, достаточное для достижения заметного повышения секреции гормона роста, и предпочтительно для достижения благоприятного эффекта у пациента.
В одном варианте указанного аспекта осуществления изобретения рассматриваемая стимуляция секреции гормона роста показана для лечения состояния, дефицитного по гормону роста, с целью повышения мышечной массы, повышения плотности кости, лечения расстройств половой функций у мужчин или у женщин, содействия наращиванию веса, для облегчения поддержания веса, для облегчения поддержания активного физического состояния, для облегчения восстановления физической функции и/или с целью содействия повышения аппетита. Предпочтительно указанное облегчение в наращивании веса, облегчение поддержания веса и/или содействие повышению аппетита показаны для пациента, имеющего соответствующее заболевание или расстройство, или который подготавливается к лечению, сопровождаемому снижением веса. Более предпочтительно указанные заболевания или расстройства, сопровождаемые снижением веса, включает анорексию, булимию, раковую кахексию, СПИД, (например, истощение), кахексию и истощение у слабых пожилых людей. Также предпочтительно указанные виды лечения, сопровождаемые снижением веса, включают химиотерапию, лучевую терапию, временную или постоянную иммобилизацию и диализ.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу подавления секреции гормона роста у субъекта при необходимости в таком подавлении, включающему стадию введения указанному субъекту эффективного количества антагониста грелина формулы (I), относящегося к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество представляет собой по меньшей мере количество, достаточное для достижения заметного снижения секреции гормона роста, и предпочтительно представляет собой количество, достаточное для достижения благоприятного воздействия на пациента.
В одном варианте осуществления указанного аспекта подавление секреции ростового гормона показано для лечения заболевания или состояния, характеризующегося избыточной секрецией ростового гормона, для содействия в снижении веса, для содействия в снижении аппетита, для облегчения поддержания веса, для лечения ожирения, для лечения диабета, для лечения осложнений диабета, включающих ретинопатию и/или для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
В предпочтительном варианте осуществления указанного аспекта настоящего изобретения избыточный вес представляет собой фактор, влияющий на течение заболевания или состояния, включающих гипертензию, диабет, дислипидемию, сердечно-сосудистые заболевания, камни желчного пузыря, остеоартрит и различные виды рака. Более предпочтительно указанное содействие в снижении веса позволяет уменьшить вероятность таких заболеваний или состояний. Кроме того, более предпочтительно указанное содействие в снижении веса включает, по меньшей мере частично, лечение таких заболеваний или состояний.
Способ проявления эффекта агониста грелина у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту эффективного количества одного или более агонистов грелина формулы (I), относящихся к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество представляет собой количество, по меньшей мере, достаточное для достижения заметного повышения секреции ростового гормона и, предпочтительно представляет собой количество, достаточное для достижения благоприятного воздействия на пациента.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу проявления эффекта антагониста грелина у субъекта, включающему стадию введения субъекту эффективного количества одного или более антагонистов грелина формулы (I), относящихся к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество представляет собой количество, по меньшей мере, достаточное для достижения заметного снижения секреции ростового гормона, и предпочтительно представляет собой количество, достаточное для достижения благоприятного воздействия на пациента.
Соединения по настоящему изобретению являются соединениями активными в отношении рецептора СГР. Указанные соединения могут связываться с рецептором и предпочтительно стимулировать активность рецептора. Таким образом, соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве функционального аналога грелина, причем как инструмент для исследования, так и/или как лекарственное средство.
В аспекте применения в качестве инструмента для исследований в основном рассматривается использование соединения по настоящему изобретению при наличии рецептора СГР или его фрагмента. Рецептор СГР может присутствовать в различном окружении, таком как субъект, относящийся либо к млекопитающему, либо к целой клетке, либо к фрагменту клеточной мембраны. Примеры применения в качестве инструмента для исследования включают скрининг соединений, активных в отношении рецептора СГР, определение наличия рецептора СГР в образце или препарате и выявление роли или эффекта грелина.
Один аспект настоящего изобретения относится к способу скрининга агонистов грелина и/или антагонистов грелина. Скрининг агонистов грелина может быть проведен, например, при использовании соединения формулы (I), относящегося к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, в конкурентном эксперименте с использованием исследуемых соединений. Скрининг антагонистов грелина может быть проведен, например, при использовании соединения формулы (I), относящегося к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, для генерирования активности в отношении рецептора СГР с последующим определением способности исследуемого соединения изменять активность рецептора СГР.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу скрининга соединения, способного связываться с рецептором СГР. Указанный способ включает стадию определения способности исследуемого соединения воздействовать на связывание соединения формулы (I), относящегося к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли с рецептором, с фрагментом рецептора, включающим сайт связывания грелина, полипептидом, включающим указанный фрагмент, или с производным такого полипептида.
Агонисты грелина могут использоваться для достижения благоприятного эффекта у субъекта. Например, грелин индуцирует высвобождение ростового гормона из клеток первичной культуры гипофиза зависимым от дозы образом, без стимуляции высвобождения других гормонов гипофиза. При внутривенной инъекции анестезированным крысам грелин стимулирует пульсирующее высвобождение ростового гормона (Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660). Таким образом, неисчерпывающий перечень примеров, для которых такой благоприятный эффект может быть показан, включает: лечение состояния, дефицитного по ростовому гормону, повышение мышечной массы, повышение плотности кости, лечение половых расстройств у мужчин или женщин, содействие наращиванию веса, облегчение поддержания веса, облегчение поддержания активного физического состояния, облегчение восстановления физической функции и/или содействие повышения аппетита. Содействие наращиванию веса, содействие поддержанию веса или повышению аппетита в особенности полезны в случае субъекта, имеющего соответствующее заболевание или состояние, или который подвергается лечению, сопровождаемому снижением веса. Заболевания или состояния, сопровождаемые снижением веса, включают, например, анорексию, булимию, раковую кахексию, СПИД, (например, истощение), кахексию, истощение у слабых пожилых людей и т.п. Виды лечения, сопровождаемые снижением веса, включают, например, химиотерапию, лучевую терапию, временную или постоянную иммобилизацию, диализ и т.п.
Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к способу достижения благоприятного эффекта у субъекта, где указанный способ включает стадию введения указанному субъекту эффективного количества одного или более соединений формулы (I), относящихся к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество является эффективным для достижения благоприятного эффекта в помощи при лечении (например, для излечивания или снижения тяжести состояния) или для предупреждения (например, для снижения вероятности начала проявления или ухудшения состояния) заболевания или расстройства.
В предпочтительном варианте описанного выше способа осуществления настоящего изобретения указанное благоприятное воздействие включает стимуляцию секреции ростового гормона у субъекта при необходимости такой стимуляции, включающую стадию введения субъекту эффективного количества одного или более соединений формулы (I), относящихся к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество представляет собой количество, по меньшей мере достаточное для достижения заметного повышения секреции ростового гормона, и предпочтительно представляет собой количество, достаточное для достижения благоприятного воздействия на пациента.
В более предпочтительном варианте описанного выше способа указанная стимуляция секреции ростового гормона показана для лечения состояния, дефицитного по гормону роста, для повышения мышечной массы, для повышения плотности кости, для лечения расстройств половой функций у мужчин или женщин, для содействия наращиванию веса, для облегчения поддержания веса, для облегчения поддержания активного физического состояния, для облегчения восстановления физической функции и/или с целью содействия повышению аппетита.
В другом предпочтительном варианте осуществления описанного выше способа указанные содействие в наращивании веса, облегчение поддержания веса и/или содействие в повышении аппетита показаны для пациента, имеющего соответствующее заболевание или расстройство, или который подвергается лечению, сопровождаемому снижением веса. Более предпочтительно указанные заболевания или расстройства, сопровождаемые снижением веса, включают анорексию, булимию, раковую кахексию, СПИД, (например, истощение), кахексию и истощение у слабых пожилых людей.
В другом более предпочтительном варианте описанного выше способа указанные виды лечения, сопровождаемые снижением веса, включают химиотерапию, лучевую терапию, временную или постоянную иммобилизацию, диализ и т.п.
Антагонисты грелина могут также использоваться для достижения благоприятного воздействия на человека. Например, антагонист грелина может использоваться для облегчения снижения веса, для содействия в снижении аппетита, для облегчения поддержания веса, для лечения ожирения, для лечения диабета, для лечения осложнений диабета, включающих ретинопатию, и/или для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Избыточный вес представляет собой фактор, вносящий дополнительный вклад в развитие различных заболеваний, включая гипертензию, диабет, дислипидемию, сердечно-сосудистые заболевания, камни желчного пузыря, остеоартрит и некоторые формы рака. Воздействие с целью снижения веса может использоваться, например, и для уменьшения вероятности развития таких заболеваний, и как составной компонент лечения таких заболеваний.
Соединения по настоящему изобретению могут также использоваться для антагонизации эффекта грелина in vitro и in vivo. Таким образом, еще один аспект настоящего изобретения относится к способу подавления секреции ростового гормона у субъекта, при необходимости такого подавления, включающему стадию введения субъекту эффективного количества одного или более соединений формулы (I), относящихся к группе 1, группе 1А, группе 2, группе 2А, группе 2В, группе 2В-1, группе 2В-1а, группе 2B-1b, группе 2B-1c, группе 2B-1d, группе 2B-2, группе 2B-2a, группе 2C или группе 2C-1, или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество представляет собой количество, по меньшей мере достаточное для достижения заметного снижения секреции ростового гормона, и предпочтительно представляет собой количество, достаточное для достижения благоприятного воздействия на пациента.
В предпочтительном варианте описанного выше способа указанное подавление секреции ростового гормона показано для лечения заболевания или состояния, характеризующегося избыточной секрецией ростового гормона, для содействия в снижении веса, для содействия в снижении аппетита, для облегчения поддержания веса, для лечения ожирения, для лечения диабета, для лечения осложнений диабета, включающих ретинопатию, и/или для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
В более предпочтительном варианте осуществления указанного выше способа избыточный вес представляет собой фактор, вносящий дополнительный вклад в развитие указанного заболевания или состояния, включающего гипертензию, диабет, дислипидемию, сердечно-сосудистое заболевание, камни желчного пузыря, остеоартрит и разные формы рака.
В другом более предпочтительном варианте осуществления описанного выше способа указанное содействие в снижении веса уменьшает вероятность развития таких заболеваний или состояний и/или указанное содействие в снижении веса представляет собой по меньшей мере составную часть лечения таких заболеваний или состояний.
Как могут оценить специалисты в данной области, грелин и его агонисты могут использоваться для достижения благоприятного воздействия на сердечно-сосудистую систему (Nagaya et al., Regul Pept. 2003 Jul 15: 114(2-3): 71-77). Например, известно, что грелин ингибирует апоптоз кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток in vitro, что повторное введение грелина улучшает структуру и функцию сердечной ткани и ослабляет развитие сердечной кахексии у крыс с сердечной недостаточностью и что грелин снижает системное сосудистое сопротивление и повышает минутный сердечный выброс у пациентов с сердечной недостаточностью (Id). Таким образом, показано, что грелин и агонисты грелина представляют собой потенциальные лекарственные средства для лечения серьезной хронической сердечной недостаточности.
В особенно предпочтительном варианте осуществления каждого из таких способов использования агониста грелина, приведенное в настоящем изобретении, агонист грелина представляет собой соединение формулы:
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Одно или более соединений по настоящему изобретению могут вводиться субъекту. Термин "субъект" в контексте настоящего описания относится к млекопитающему или животному, отличному от млекопитающего, включающему, без ограничения, человека, крысу, мышь или сельскохозяйственное животное. Ссылка на субъект необязательно указывает на то, что данный субъект имеет заболевания или расстройство. Так, термин "субъект" дополнительно включает млекопитающее или животное, отличное от млекопитающего, которому вводят дозу аналога грелина в рамках проводимого эксперимента, млекопитающее или животное, отличное от млекопитающего, которое подвергается лечению с целью облегчения заболевания или состояния, а также млекопитающее или животное, отличное от млекопитающего, которое подвергается профилактическому лечению с целью задержки или предупреждения проявления заболевания или расстройства.
Другие особенности и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из приведенного ниже дополнительного описания, включающего различные примеры. Приведенные примеры иллюстрируют разные компоненты и методики, полезные в практике осуществления настоящего изобретения. Указанные примеры не ограничивают область изобретения. На основе приведенного описания любой специалист в данной области может определить и использовать другие компоненты и методики, полезные для осуществления настоящего изобретения.
Если особо не оговорено иное, все аминокислоты, которые имеют один хиральный центр, даны в виде L-энантиомера. Ссылка на производные означает ссылку на модифицированную аминокислоту, такую как соответствующая D-аминокислота, N-алкиламинокислота, β-аминокислота или меченая аминокислота.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к пептидильным аналогам, активным в отношении рецептора СГР. Человеческий грелин представляет собой модифицированный пептид из 28 аминокислот, в котором гидроксильная группа серина этерифицирована n-октановой кислотой (Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660, и Kojima, (Abstract), Third International Symposium on Growth Hormone Secretagogues, Keystone, Colorado, USA 2000, February 17-19).
Ряд аминокислот, встречающихся в соединениях по настоящему изобретению, представлены следующим образом:
A3c | 1-амино-1-циклопропанкарбоновая кислота |
A4C | 1-амино-1-циклобутанкарбоновая кислота |
A5C | 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота |
A6C | 1-амино-1-циклогексанкарбоновая кислота |
Abu | α-аминомасляная кислота |
Acc | 1-амино-1-цикло(С3-С9)алкилкарбоновая кислота |
Act | 4-амино-4-карбокситетрагидропиран, например: |
Aib | α-аминоизомасляная кислота |
Ala или A | аланин |
β-Ala | β-аланин |
Apc | аминопиперидинилкарбоновая кислота, например: |
Arg или R | аргинин |
hArg | гомоаргинин |
Asn или N | аспарагин |
Asp или D | аспарагиновая кислота |
Bal | 3-бензотиенилаланин, например: |
Bip | 4,4'-бифенилаланин, например: |
Bpa | 4-бензоилфенилаланин, например: |
Cha | β-циклогексилаланин |
Cys или С | цистеин |
Dab | 2,4-диаминомасляная кислота, (α,γ-диаминомасляная кислота) |
Dap | 2,3-диаминопропионовая кислота, (α,β-диаминопропионовая кислота) |
Dip | β,β-дифенилаланин, например: |
Dhp | 3,4-дигидропролин |
Dmt | 5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновая кислота |
2Fua | β-(2-фурил)аланин, например: |
Gln или Q | глютамин |
Glu или E | глютаминовая кислота |
Gly или G | глицин |
His или H | гистидин |
3Hyp | транс-3-гидрокси-L-пролин, то есть (2S,3S)-3-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота |
4Hyp | 4-гидроксипролин, то есть (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота |
Ile или I | изолейцин |
Inc | индолин-2-карбоновая кислота |
Inp | изонипекотиновая кислота, например: |
Ktp | 4-кетопролин |
Leu или L | лейцин |
hLeu | гомолейцин |
Lys или K | лизин |
Met или M | метионин |
1Nal | β-(1-нафтил)аланин |
2Nal | β-(2-нафтил)аланин |
Nle | норлейцин |
Nva | норвалин |
Oic | октагидроиндол-2-карбоновая кислота |
Orn | орнитин |
2Pal | β-(2-пиридил)аланин, например: |
3Pal | β-(3-пиридил)аланин, например: |
4Pal | β-(4-пиридил)аланин, например: |
Pff | пентафторфенилаланин, например: |
Phe или F | фенилаланин |
hPhe | гомофенилаланин |
Pim | 2'-(4-фенил)имидазолил, например: |
Pip | пипеколиновая кислота |
Pro или P | пролин |
Ser или S | серин |
Taz | β-(4-тиазолил)аланин, например: |
2Thi | β-(2-тиенил)аланин, например: |
3Thi | β-(3-тиенил)аланин, например: |
Thr или T | треонин |
Thz | тиазолидин-4-карбоновая кислота |
Tic | 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота |
Tle | трет-лейцин |
Trp или W | триптофан |
Tyr или Y | тирозин |
Val или V | валин |
Некоторые другие сокращения, используемые в настоящем изобретении, определяются следующим образом:
Boc: трет-бутилоксикарбонил
Bzl: бензил
DCM: дихлорметан
DIC: N,N-диизопропилкарбодиимид
DIEA: диизопропилэтиламин
Dmab: 4-{N-(1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-метилбутил)-амино}бензил
DMAP: 4-(диметиламино)пиридин
DMF: диметилформамид
DNP: 2,4-динитрофенил
Fmoc: флуоренилметилоксикарбонил
HMTU: гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
cHex: циклогексил
HOAT: гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
HOBt: 1-гидрокси-бензотриазол
HOSu: N-гидроксисукцинимид
Mmt: 4-метокситритил
NMP: N-метилпирролидон
Pbf: 2,2,4,6,7,-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил
tBu: трет-бутил
TIS: триизопропилсилан
TOS: тозил
trt: тритил
TFA: трифторуксусная кислота
TFFH: гексафторфосфат тетраметилфторамидиния
Z: бензилоксикарбонил
Если особо не оговорено иное, сокращенное обозначение аминокислот (например, Ala) в данном описании относится к структуре -NH-C(R)(R')-CO-, где R и R', каждый, обозначает независимо водород или боковую цепь аминокислоты (например, R=CH3 и R'=H в случае Ala) или R и R' могут соединяться с образованием циклической системы.
Термин "алкил" относится к углеводородной группе, содержащей один или более атомов углерода, где множество атомов углерода при их наличии соединяется одинарными связями. Алкильная углеводородная группа может быть линейной или содержать одну или более разветвленных или циклических групп.
Термин "замещенный алкил" относится к алкилу, в котором один или более атомов водорода в углеводородной группе замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (например, фтора, хлора, брома и йода), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -C1-2 алкила, замещенного 1-6 атомами галогена, -CF3, -OCH3, -OCF3 и -(CH2)0-4-COOH. В разных вариантах осуществления изобретения может присутствовать 1, 2, 3 или 4 заместителя. Присутствие -(CH2)0-4-COOH приводит к образованию алкильной кислоты. Примеры алкильных кислот, содержащих -(CH2)0-4-COOH или состоящих из указанного компонента, включают 2-норборнануксусную кислоту, трет-масляную кислоту и 3-циклопентилпропионовую кислоту.
Термин "гетероалкил" относится к алкилу, в котором один или более атомов углерода в углеводородной группе замещены одной или более группой из указанных ниже: амино, амидо, -О- или карбонил. В других вариантах осуществления изобретения присутствует один или два гетероатома.
Термин "замещенный гетероалкил" относится к гетероалкилу, в котором один или более атомов водорода в углеводородной группе замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (например, фтора, хлора, брома и йода), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -C1-2 алкила, замещенного 1-6 атомами галогена, -CF3, -OCH3, -OCF3 и -(CH2)0-4-COOH. В других вариантах осуществления изобретения присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя.
Термин "алкенил" относится к углеводородной группе, построенной из двух или более атомов углерода, в которой имеется одна или более углерод-углеродных двойных связей. Алкенильная углеводородная группа может быть линейной или может содержать одну или более разветвленных циклических групп.
Термин "замещенный алкенил" относится к алкенилу, в котором один или более атомов водорода замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (например, фтора, хлора, брома и йода), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, -C1-2 алкила, замещенного 1-6 атомами галогена, -CF3, -OCH3, -OCF3 и -(CH2)0-4-COOH. В других вариантах осуществления изобретения присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителя.
Термин "арил" относится к необязательно замещенной ароматической группе, в которой содержится по меньшей мере один цикл, имеющий конъюгированную систему пи-электронов, который содержит до двух конъюгированных или конденсированных циклических систем. Арил включает карбоциклический арил, гетероциклический арил и биарильные группы. Предпочтительно арил представляет собой 5- или 6-членный цикл. Предпочтительными атомами для гетероциклического арила являются один или более атомов серы, кислорода и/или азота. Примеры арила включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, индол, хинолин, 2-имидазол и 9-антрацен. Арильные заместители выбирают из группы, состоящей из -С1-4 алкила, -С1-4 алкокси, галогена (например, фтора, хлора, брома и йода), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NO2, -C1-2 алкила, замещенного 1-5 атомами галогена, -CF3, -OCF3, и -(CH2)0-4-COOH. В других вариантах осуществления изобретения арил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителя.
Термин "алкиларил" относится к алкилу, присоединенному к арилу.
В случае присутствия на С-конце соединения по настоящему изобретению имидазольного фрагмента, не относящегося к аминокислоте (например, Pim, определенного выше), следует понимать, что имидазольный фрагмент присоединяется к соседней аминокислоте через псевдопептидную связь, где указанная связь образуется между углеродом в положении 2 имидазольного кольца и альфа-углеродом аминокислоты. Например, в том случае, когда соседняя аминокислота представляет собой D-триптофан (D-Trp) и имидазольный фрагмент представляет собой Pim, С-конец пептида будет выглядеть следующим образом:
Для ясности следует отметить, что в формуле указанного соединения наличие связи обозначается одной греческой буквой "ψ". Например, записанная в виде H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim формула обозначает следующую структуру:
Настоящее изобретение включает диастереомеры, а также их рацемические и разрешенные энантиомерно чистые формы. Аналоги грелина могут содержать D-аминокислоты, L-аминокислоты или их сочетание. Предпочтительно аминокислоты присутствуют в аналоге грелина в виде L-энантиомеров.
Предпочтительные производные аналогов по настоящему изобретению включают D-аминокислоты, N-алкиламинокислоты, β-аминокислоты и/или одну или более меченых аминокислот (включая меченый вариант D-аминокислоты, N-алкиламинокислот или β-аминокислоты). Понятие "меченное производно" указывает на изменение аминокислоты или производного аминокислоты, достигаемое с помощью выявляемой метки. Примеры выявляемых меток включают люминесцентные, ферментативные и радиоактивные метки. Как тип метки, так и ее положение в молекуле могут воздействовать на активность аналога. Метки должны выбираться и встраиваться таким образом, чтобы существенно не изменять активность аналога грелина в отношении рецептора СГР. Влияние конкретной метки и ее положения на активность грелина может быть определено с помощью тестов, позволяющих измерить активность грелина и/или уровня его связывания.
Защитная группа, ковалентно присоединенная к С-концевой карбоксильной группе, снижает реакционную способность карбоксильного конца в условиях in vivo. Защитную группу для карбоксильного конца предпочтительно присоединяют к α-карбонильной группе последней аминокислоты. Предпочтительные защитные группы для карбоксильного конца включают амид, метиламид и этиламид.
Примеры
Ниже даны примеры для дополнительной иллюстрации различных особенностей настоящего изобретения. Приведенные примеры также поясняют методики, полезные для использования в практике осуществления настоящего изобретения. Указанные примеры не ограничивают настоящее изобретение.
Синтез
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием методик, описанных в приведенных примерах, а также методик, известных в данной области техники. Например, полипептидный участок аналога РФРГ может быть химически или биохимически синтезирован и модифицирован. Примеры методик, используемых доля биохимического синтеза, включающих введение нуклеиновой кислоты в клетку и последующую экспрессию нуклеиновых кислот, описаны в работе Аусубеля (Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-1998 и Sambrook et al., in Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Методики химического синтеза полипептидов также известны специалистам в данной области (См., например, Vincent in Peptide and Protein Drug Delivery, New York, N.Y., Dekker, 1990). Например, пептиды по настоящему изобретению могут быть получены с использованием стандартной методики твердофазного синтеза пептидов (См., например Stewart, J.M., et al., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984)).
Заместитель R1 в указанной выше формуле (I) может быть присоединен к свободному амину N-концевой аминокислоты с использованием стандартных способов, известных в данной области техники. Например, алкильные группы, такие как, в частности, (С1-С30)алкил, могут быть присоединены с помощью восстановительного алкилирования. Гидроксиалкильные группы, например, (С1-С30)гидроксиалкил, могут быть присоединены с помощью восстановительного алкилирования, в рамках которого свободную гидроксигруппу защищают с использованием сложного т-бутилового эфира. Ацильные группы, например, СОЕ1, могут быть присоединены за счет связывания свободной кислоты, например, E1COOH, со свободным амином N-концевой аминокислоты путем смешивания приготовленной смолы с тремя молярными эквивалентами свободной кислоты и диизопропилкарбодиимидом в метиленхлориде в течение примерно одного часа. Если свободная кислота содержит свободную гидроксигруппу, например, п-гидроксифенилпропионовую кислоту, то указанное связывание должно проводиться с использованием дополнительных трех молярных эквивалентов HOBT.
Пептиды по настоящему изобретению могут также синтезироваться в параллельном режиме на синтезаторе АСТ 396 (Multiple Biomolecular Synthesizer (Advanced ChemTech, Louisville, KY)) следующим образом. Синтезатор программируют для проведения следующего реакционного цикла: (1) промывка диметилформамидом (ДМФ), (2) удаление защитной группы Fmoc с помощью 20% пиперидина в ДМФ в течение 1×5 минут и 1×25 минут, (3) промывка ДМФ, (4) связывание Fmoc с аминокислотой в течение 1 часа при комнатной температуре в присутствии диизопропилкарбодиимида (ДИК) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) и (5) повторение стадии (4).
Примеры 1-65
Каждая из реакционных ячеек содержит по 0,0675 ммоль смолы Rink Amide MBHA (уровень замещения=0,72 ммоль/г (Novabiochem, San Diego, CA)). Используют следующие Fmoc аминокислоты (Novabiochem, San Diego, CA; Chem-Impex International, Wood Dale, IL; SyntheTech, Albany, OR; Pharma Core, High Point, NC): Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-H-Inp-OH, Fmoc-D-1Nal-OH, Fmoc-D-2Nal-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, Fmoc-3Pal-OH, Fmoc-4Pal-OH, Fmoc-Orn(Boc)-OH, Fmoc-D-Bip-OH, Fmoc-Thr(Bzl)-OH, Fmoc-Pff-OH, Fmoc-2Thi-OH, Fmoc-Taz-OH, Fmoc-D-Dip-OH, Fmoc-D-Bpa-OH, Fmoc-D-Bal-OH и Fmoc-Apc(Boc)-OH.
Каждую из Fmoc-аминокислот растворяют в 0,3N растворе HOBt в ДМФ, где концентрация полученной Fmoc-аминокислоты составляет 0,3N. Для каждой реакции связывания используют четырехкратный избыток (0,27 ммоль, 0,9 мл 0,3N растворе) Fmoc-аминокислоты. В каждой реакции связывания используют ДИК (0,27 ммоль, 0,6 мл 0,45N раствора ДИК в ДМФ) в качестве сопрягающего реагента для каждой реакции связывания. Удаление защитной группы осуществляют путем использования 20% пиперидина в ДМФ (2×1,5 мл в расчете на остаток).
Пептиды выщепляют из смолы путем обработки сочетания пептид-смола 8% триизопропилсиланом (ТИП) в трифторуксусной кислоте (ТФУ) (1,5 мл на реакционную ячейку) при комнатной температуре в течение 2 часов. Смолу удаляют фильтрованием. Каждый полученный фильтрат разбавляют в центрифужной пробирке до 25 мл эфиром. Полученный в каждой пробирке осадок центрифугируют и растворители отделяют от осадка декантированием. Затем осадок в каждой пробирке растворяют в метаноле (3 мл) и разбавляют водой (1 мл). Очистку продуктов осуществляют методом препаративной ВЭЖХ с обращением фазы с использованием колонки (100×21,20 мм, 5 мкм) LUNA 5 мкм С8(2) (Phenomenex, Torrance, CA). Для получения каждого из пептидов проводят элюцию с колонки линейным градиентом от 85% А и 15% В до 25% А и 75% В в течение 15 минут со скоростью 25 мл/мин. А представляет 0,1% ТФУ в воде и В представляет 0,1% ТФУ в смеси ацетонитрил/вода (80/20, объем/объем). Фракции оценивают методом аналитической ВЭЖХ и те фракции, которые содержат чистый продукт, объединяют и лиофилизируют досуха.
Выход продукта варьирует от 13% до 71% и чистота каждого из продуктов, полученных в примерах 1-65, превышает 94% по результатам анализа методом аналитической ВЭЖХ. Проводят анализ методом спектрометрии с ионизацией электронапылением (ES-MS), и получаемое при этом значение молекулярной массы согласуется с вычисленными молекулярными массами. Результаты приведены в таблице 1 ниже.
Примеры 66-69
Продукты примеров 66-69 синтезируют по приведенной ниже процедуре.
1.а. BOC-(D)-Trp-OH (4,0 г, 13,1 ммоль) (Novabiochem San Diego, CA) в метаноле (36 мл) и Cs2CO3 (2,14 г, 6,57 ммоль) в воде (10 мл) объединяют и смесь взбалтывают до образования гомогенной смеси. Растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в ДМФ (45 мл). К раствору добавляют 2-бромацетофенон (2,61 г, 13,2 ммоль) в ДМФ (9 мл) и раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Бромид цезия удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный концентрат растворяют в ксилолах (45 мл), добавляют NH4OAc (17,1 г) и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Охлажденный раствор промывают несколько раз насыщенным раствором NaHCO3 (45 мл) и затем насыщенным NaCl. Полученный органический слой очищают флэш-хроматографией с образованием 4,1 г (77%) промежуточного продукта 1А, показанного на схеме 1А ("Соединение 1А").
Схема 1А
1b. Соединение 1А (403 мг) подвергают разблокированию с использованием смеси трифторуксусной кислоты (ТФУ) (8 мл) дихлорметана (ДХМ) (8 мл) и триизопропилсилана (ТИПС) (1,4 мл). После перемешивания в течение одного часа раствор концентрируют в потоке азота. Остаток растворяют в ДХМ (40 мл), промывают два раза насыщенным раствором NaHCO3 (40 мл) и затем сушат над Na2SO4 с получением раствора промежуточного продукта 1B, показанного на схеме 1В ниже.
Схема 1В
1с.-f. Указанный раствор промежуточного продукта 1В разделяют на четыре равные части и связывают с предварительными активированными сложными HOBT эфирами FMOC-защищенных аминокислот, как показано ниже на реакционных схемах 1C, 1D, 1E и 1F. В каждом из примеров 66, 67, 68 и 69 используемая аминокислота представляет собой следующую аминокислоту:
- Пример 66: FMOC-D-2Nal-OH (130 мг, 0,30 ммоль) (Synthetech Albany, Oregon)
- Пример 67: FMOC-D-1Nal-OH (130 мг, 0,30 ммоль) (Advanced Chemtech Louisville, KY)
- Пример 68: FMOC-D-Bal-OH (132 мг, 0,30 ммоль) (Chem Impex Wood Dale, IL)
- Пример 69: FMOC-DSer(Bzl)-OH (124 мг, 0,30 ммоль) (Chem Impex Wood Dale, IL).
Каждая из приведенных аминокислот подвергается предварительной активации под действием HOBT (46 мг, 0,30 ммоль) и ДИК (38 мг, 0,30 ммоль) в ДХМ (5 мл) в течение десяти минут перед добавлением к одной из четырех порций указанного выше раствора промежуточного продукта 1В. Затем проводят реакцию связывания в течение 30 минут при комнатной температуре.
Схема 1С
Схема 1D
Схема 1E
Схема 1F
1g.-j. FMOC группу удаляют от каждого из полученных соединений 1C, 1D, 1E и 1F путем добавления трис(2-аминоэтил)амина (0,9 мл) к соответствующим реакционным смесям, полученным на предварительной стадии, и перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем реакционные смеси, содержащие разблокированные соединения, промывают три раза 10% фосфатным буфером, pH 5,5 (10 мл).
Полученные растворы со свободным амином связывают с предварительно активированными сложными HOBT эфирами FMOC- или BOC-защищенных аминокислот следующим образом:
- Пример 66: FMOC-Inp-OH (105 мг, 0,30 ммоль) (Chem Impex Wood Dale, IL)
- Пример 67: FMOC-Inp-OH (105 мг, 0,30 ммоль)
- Пример 68: BOC-Inp-OH (68,3 мг, 0,30 ммоль) (Bachem Torrance, Calif)
- Пример 69: BOC-Aib-OH (60,6 мг, 0,30 ммоль) (Bachem Torrance, Calif).
Каждая из приведенных аминокислот подвергается предварительной активации под действием HOBT (46 мг, 0,30 ммоль) и ДИК (38 мг, 0,30 ммоль) в ДХМ (5 мл) в течение десяти минут перед добавлением к соответствующему амину, от которого удалена защитная группа. Затем проводят реакцию связывания в течение одного часа при комнатной температуре.
Удаление защитной группы: соединения примеров 66-67. Группу FMOC удаляют от полученных FMOC-защищенных соединений путем добавления трис(2-аминоэтил)амина (0,9 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Разблокированные соединения промывают три раза 10% фосфатным буфером, pH 5,5 (10 мл) и собирают неочищенные продукты в виде осадка.
Удаление защитной группы: соединения примеров 68-69. BOC-защищенные соединения очищают флэш-хроматографией и затем подвергают разблокированию в течение одного часа путем добавления ТИПС (0,50 мл), ТФУ (0,50 мл) в ДХМ (2,75 мл). Неочищенные продукты далее концентрируют и сушат в вакууме.
Очистка методом ВЭЖХ дает продукты с 5% и 29% выходом соединений из примеров 66 и 67 соответственно и с выходом 15% и 43% соединений из примеров 68 и 69 соответственно.
Указанные выше реакции введения защитных групп, связывания и удаления защитных групп показаны ниже на реакционных схемах 1G, 1H, 1I и 1J.
Схема 1G
Схема 1H
Схема 1I
Схема 1J
Пример 70: H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim
Соединение примера 70 синтезируют по приведенной ниже процедуре.
2.а.1 и 2.а.2.: Соединение 2А получают по способу, аналогичному способу получения соединения 1А, с использованием BOC-D-2Nal-OH и 2-бромацетофенона в качестве исходных продуктов.
Стадии 2.а.1 и 2.а.2. показаны на схеме 2А ниже.
Схема 2А
2.b.1. Соединение 2A (100 мг, 0,242 ммоль) подвергают разблокированию в ТФУ (2 мл) и ДХМ (2 мл) в течение одного часа. Летучие продукты удаляют в потоке азота и остаток растворяют в ДХМ (10 мл). Полученный раствор промывают три раза насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) с получением раствора соединения 2А со свободной аминогруппой.
2.b.2. Активный сложный эфир FMOC-D-Trp-(BOC)-OH (153 мг, 0,290 ммоль) получают с использованием N-гидроксисукцинимида (HOSu; 33 мг, 0,290 ммоль) и ДИК (37 мг, 0,290 ммоль) в ДХМ (1,5 мл). Через один час диизопропилмочевину удаляют фильтрованием и фильтрат добавляют к соединению раствора 2А (в форме свободного амина). Полученный раствор разбавляют ДХМ до 4 мл и проводят реакцию связывания в течение 30 минут.
Стадии 2.b.1 и 2.b.2. показаны на схеме 2B ниже.
Схема 2B
2.с.1. Соединение 2В подвергают разблокированию путем добавления трис(2-аминоэтил)амина (ТАЭА) (0,9 мл) к указанному выше раствору для реакции проведения реакции связывания и перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Далее раствор промывают три раза насыщенным раствором NaCl (10 мл) и затем три раза 10% фосфатным буфером, pH 5,5 (10 мл) с получением раствора соединения 2В со свободной аминогруппой.
2.с.2. Активный сложный эфир BOC-Inp-OH (66,5 мг, 0,290 ммоль) получают с использованием HOSu (33 мг, 0,290 ммоль) и ДИК (37 мг, 0,290 ммоль) в ДХМ (1,5 мл). Через один час диизопропилмочевину удаляют фильтрованием и фильтрат добавляют к соединению раствора 2В (со свободной аминогруппой). Полученный раствор разбавляют ДХМ до 4 мл и проводят реакцию связывания в течение 12 часов.
Реакционную смесь промывают три раза 10% фосфатным буфером, pH 5,5 (10 мл) и сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют в вакууме и концентрат очищают флэш-хроматографией.
2.с.3. Промежуточный продукт подвергают разблокированию с использованием ТФУ (2,75 мл), и ТИПС (0,5 мл) в ДХМ (2,75 мл) в течение 30 минут. Летучие продукты удаляют из реакционной смеси в потоке азота и остаток растирают с эфиром (15 мл). После центрифугирования эфир удаляют декантированием и полученный твердый материал подвергают ВЭЖХ с получением очищенного соединения 70 с выходом 39%.
Стадии 2.с.1 и 2.с.2, и 2.с.3 показаны на схеме 2С ниже.
Схема 2С
Другие пептиды по настоящему изобретению могут быть получены специалистом со средним уровнем знаний в данной области с использованием процедур синтеза, аналогичных процедурам, описанным в основном выше и/или конкретно раскрытых в приведенных выше примерах, как соединения, проиллюстрированные в Таблице 1.
Таблица 1 | ||||
Мол. вес | Мол. вес | |||
Чистота | ||||
Ex. No. | Sequence | (Вычисл.) | (MS-ES) | (%) |
1 | H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2 | 787,96 | 787,4 | 96 |
2 | H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2 | 787,96 | 787,4 | 99 |
3 | H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2 | 753,94 | 753,4 | 98 |
4 | H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2 | 813,01 | 812,4 | 99 |
5 | H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2 | 831,03 | 830,4 | 98 |
6 | H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2 | 876,92 | 876,3 | 98 |
7 | H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thi-Lys-NH2 | 793,00 | 792,4 | 98 |
8 | H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 | 793,99 | 793,4 | 97 |
9 | H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2 | 813,01 | 812,4 | 98 |
10 | H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2 | 841,02 | 840,4 | 95 |
11 | H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2 | 852,04 | 851,3 | 99 |
12 | H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2 | 659,79 | 659,3 | 99 |
13 | H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2 | 659,79 | 659,3 | 98 |
14 | H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2 | 659,79 | 659,3 | 98 |
15 | H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2 | 684,84 | 684,3 | 99 |
16 | H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2 | 702,85 | 702,3 | 99 |
17 | H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2 | 748,75 | 748,2 | 99 |
18 | H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 | 664,83 | 664,2 | 99 |
19 | H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2 | 665,82 | 665,3 | 98 |
20 | H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2 | 684,84 | 684,3 | 98 |
21 | H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2 | 695,86 | 695,3 | 99 |
22 | H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 | 664,83 | 664,3 | 97 |
23 | H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2 | 675,85 | 675,2 | 99 |
24 | H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2 | 787,96 | 787,5 | 97 |
25 | H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 | 799,03 | 798,4 | 99 |
26 | H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 | 793,00 | 792,4 | 99 |
27 | H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 | 793,00 | 792,4 | 99 |
28 | H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 | 784,96 | 784,4 | 98 |
29 | H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 | 784,96 | 784,4 | 98 |
30 | H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 | 790,99 | 790,4 | 97 |
31 | H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 | 801,99 | 801,4 | 98 |
32 | H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 | 808,02 | 807,4 | 99 |
33 | H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2 | 664,83 | 664,2 | 98 |
34 | H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2 | 673,81 | 673,3 | 99 |
35 | H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 | 793,99 | 793,5 | 99 |
36 | H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 | 800,02 | 799,4 | 99 |
37 | H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 | 809,00 | 808,5 | 99 |
38 | H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2 | 815,03 | 814,4 | 99 |
39 | H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2 | 814,04 | 813,4 | 98 |
40 | H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 | 790,99 | 790,5 | 97 |
41 | H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 | 797,01 | 796,4 | 97 |
42 | H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 | 806,00 | 805,5 | 97 |
43 | H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 | 812,03 | 811,4 | 98 |
44 | H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 | 801,99 | 801,5 | 98 |
45 | H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2 | 808,02 | 807,5 | 99 |
46 | H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 | 799,97 | 799,5 | 98 |
47 | H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 | 806,00 | 805,5 | 98 |
48 | H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2 | 811,00 | 810,5 | 95 |
49 | H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2 | 811,00 | 810,5 | 96 |
50 | H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2 | 813,01 | 812,5 | 99 |
51 | H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2 | 817,02 | 816,5 | 96 |
52 | H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2 | 817,02 | 816,5 | 94 |
53 | H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2 | 819,04 | 818,5 | 99 |
54 | H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2 | 819,04 | 818,5 | 98 |
55 | H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2 | 679,84 | 679,2 | 98 |
56 | H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2 | 679,84 | 679,3 | 99 |
57 | H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2 | 680,83 | 680,3 | 99 |
58 | H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2 | 685,87 | 685,2 | 97 |
59 | H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2 | 686,86 | 686,2 | 99 |
60 | H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2 | 679,84 | 679,2 | 95 |
61 | H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2 | 680,83 | 680,2 | 97 |
62 | H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 | 791,97 | 791,5 | 98 |
63 | H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 | 798,00 | 797,4 | 99 |
64 | H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 | 806,99 | 806,5 | 99 |
65 | H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 | 813,02 | 812,4 | 98 |
66 | H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim | 610,77 | 611,4 | 99 |
67 | H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim | 610,77 | 611,3 | 99 |
68 | H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim | 616,79 | 617,3 | 99 |
69 | H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim | 564,69 | 565,3 | 99 |
70 | H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim | 610,77 | 611,4 | 99 |
Биологическое тестирование
Активность соединений по настоящему изобретению в отношении рецептора СГР может быть определена и была определена с использованием методик, таких как описаны в приведенном ниже разделе примеров. В разных вариантах осуществления настоящего изобретения аналог грелина обладает активностью, составляющей по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80% или по меньшей мере примерно 90% от функциональной активности грелина, определенной с использованием одного или более тестов на функциональную активность, описанных ниже; и/или имеет показатель ИК50 выше, чем примерно 1000 нМ, выше, чем примерно 100 нМ, или выше, чем примерно 50 нМ при определении в рамках теста на связывание с рецептором, описанного ниже. Что касается показателя ИК50, то его большее значение соответствует более высокой активности и, таким образом, указывает на меньшее количество, необходимое для достижения ингибирования связывания.
В тестах на определение способности соединения связываться с рецептором СГР используют рецептор СГР, фрагмент рецептора, включающий сайт связывания грелина, полипептид, включающий такой фрагмент, или производное полипептида. Предпочтительно в тесте используют рецептор СГР или его фрагмент. Полипептид, включающий фрагмент рецептора СГР, который связывает грелин, также может содержать один или более участков полипептида, не входящих в рецептор СГР. Производное такого полипептида включает фрагмент рецептора СГР, который связывает грелин, вместе с одним или более компонентами не пептидной природы.
Аминокислотная последовательность рецептора СГР, участвующая в связывании, может быть легко идентифицирована с использованием меченого грелина или структурных или функциональных аналогов грелина и различных фрагментов рецептора. Могут использоваться различные стратегии для выбора фрагментов, подлежащих тестированию с целью определения участка связывания. Примеры таких стратегий включают определение последовательных фрагментов, содержащих в длину примерно 15 аминокислот с началом на N-конце, и тестирование более длинных фрагментов. Если тестируют более длинные фрагменты, то фрагмент, связывающий грелин, может быть подразделен на другие участки с целью выявления участка связывания с грелином. Используемые в исследованиях по связыванию фрагменты могут быть получены с помощью технологии рекомбинантной нуклеиновой кислоты.
Тест на связывание может быть проведен с использованием индивидуальных соединений или препаратов, содержащих различное число соединений. Препарат, содержащий различное число соединений, обладающих способностью связываться с рецептором СГР, может быть разделен на более мелкие группы соединений, которые могут исследоваться с целью идентификации одного или нескольких соединений, связывающихся с рецептором СГР. В одном варианте осуществления настоящего изобретения в тесте на связывание используют исследуемый препарат, который содержит по меньшей мере 10 соединений.
Тесты на связывание могут проводиться с использованием полученных рекомбинантными методами полипептидов рецептора СГР, присутствующих в различном окружении. Такие различные виды окружения включают, например, экстракты клеток и очищенные экстракты клеток, содержащие полипептид рецептора СГР, экспрессируемый на основе рекомбинантной нуклеиновой кислоты или природной нуклеиновой кислоты, а включает также, например, использование очищенного полипептида рецептора СГР, полученного рекомбинантными методами или из природной нуклеиновой кислоты, которую вводят в другое окружение.
Скрининг соединений, активных в отношении рецептора СГР
Скрининг соединений, активных в отношении рецептора СГР, проводят с использованием рекомбинантно экспрессированного рецептора. Использование рекомбинантно экспрессированного рецептора СГР дает несколько преимуществ, таких как способность экспрессировать рецептор в определенной клеточной системе, так что реакция на соединение на рецепторе СГР может быть легко дифференцирована от реакции на других рецепторах. Например, рецептор СГР может быть экспрессирован в клеточной линии, такой как HEK 293, COS 7, и CHO, который в норме не экспрессирует рецептор на основе вектора экспрессии, тогда как та же самая клеточная линия без вектора экспрессии может действовать в качестве контроля.
Скрининг соединений, снижающих активность СГР рецептора, проводят при использовании в тесте функционального аналога грелина. Использование функционального аналога грелина в скрининге поддерживает активность рецептора СГР. Влияние исследуемых соединений на такую активность может быть определено с целью идентификации, например, аллостерических модуляторов и антагонистов.
Активность рецептора СГР может быть измерена с использованием различных методик, таких как выявление изменений внутриклеточной конформации рецептора СГР, в активностях, сопряженных с G-белком, и/или в внутриклеточных переносчиках. Предпочтительно активность в отношении рецептора СГР определяют с использованием таких методов, как на основе измерения внутриклеточного Ca2+. Примеры методик, известных в данной области техники, которые могут использоваться для определения уровня Ca2+, включают использование красителей, таких как Fura-2, и использование Ca2+-биолюминесцентных чувствительных репортерных белков, таких как акворин. Примером клеточной линии, использующей акворин, которую применяют для определения активности G-белка, является HEK293/aeq17. (Button et al., 1993. Cell Calcium 14, 663-671, и Feighner et al., 1999, Science 284, 2184-2188).
Химерные рецепторы, содержащие участок связывания грелина, функционально сопряженный с другим G-белком, также может использоваться для определения активности рецептора СГР. Химерный рецептор СГР содержит N-концевой внеклеточный домен, трансмембранный домен, построенный из трансмембранных участков, внеклеточных петлевых участков и внутриклеточных петлевых участков, а также внутриклеточного карбоксильного конца. Методики получения химерных рецепторов и оценки сопряженных с G-белком реакций описаны, например, в заявке на Международный патент WO 97/05252 и в патенте США No. 5264565, которые, оба, включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Стимуляция активности рецептора СГР
Структурные и/или функциональные аналоги грелина могут использоваться для стимуляции активности рецептора СГР. Такая стимуляция может применяться, например, для изучения эффекта модуляции рецептора СГР, для изучения эффекта секреции ростового гормона, для поиска или изучения антагонистов грелина или для достижения благоприятного эффекта у субъекта. Благоприятные эффекты, которые могут быть при этом достигнуты, включают один или более эффектов из числа приведенных ниже: лечение состояния, дефицитного по ростовому гормону, повышение мышечной массы, повышение плотности кости, лечение расстройств половой функции у мужчин или у женщин, содействие в наращивании веса, облегчение поддержания веса, облегчение поддержания активного физического состояния, облегчение восстановления физической функции и/или содействие в повышении аппетита.
Повышение веса или аппетита могут использоваться для поддержания веса, или для наращивания веса, или для улучшения аппетита у субъекта со сниженным весом или у пациента, имеющего заболевание или подвергающегоя лечению, которое воздействует на вес или аппетит. Кроме того, например, сельскохозяйственные животные, такие как свиньи, коровы и куры, могут подвергаться указанному воздействию с целью повышения веса.
Субъекты со сниженным весом включают тех субъектов, которые имеют вес тела на уровне 10% или менее, 20% или менее, или 30% или менее, чем нижний предел диапазона нормального веса или индекс массы тела (ИМТ). Показатель ИМТ основан на измерении соотношения рост/вес и определяется путем вычисления веса в килограммах с последующим делением на квадрат роста в метрах. "Нормальный" диапазон значений показателя ИМТ для человека в основном составляет в пределах 19-22. "Нормальный" диапазон известен в данной области и принимает во внимание такие факторы, как возраст субъекта, рост и тип организма.
Биологические тесты-примеры
1. Тест на связывание с рецептором
А. Получение клеток CHO-K1, экспрессирующих человеческий рекомбинантный рецептор СГР
кДНК для человеческого рецептора средства, способствующего секреции ростового гормона (hGHS-R или рецептор грелина), клонируют в рамках полимеразной цепной реакции с использованием РНК из мозга человека в качестве матрицы (Clontech, Palo Alto, CA), специфических генных праймеров, фланкирующих кодирующую последовательность полной длины hGHS-R (S:5'-ATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAAGAG-3'(SEQ ID NO: 1) и AS: 5'-TCATGTATTAATACTAGATTCTGTCCA-3') (SEQ ID NO: 2) и набор для проведения ПЦР Advantage 2 PCR Kit (Clontech). Продукт ПЦР клонируют в векторе pCR2.1 с использованием набора для клонирования Original TA Cloning Kit (Invitrogen, Carlsbad, CA). Человеческий СГР-R полной длины субклонируют в векторе экспрессии млекопитающих pcDNA 3.1 (Invitrogen). Плазмиду трансфицируют в линию клеток яичников китайского хомячка CHO-K1 (American Type Culture Collection, Rockville, MD) по методу, использующему фосфат кальция (Wigler M, et al., Cell 11, 223, 1977). Клоны одной клетки, стабильно экспрессирующие hGHS-R, получают путем отбора трансфицированных линий, растущих в клонирующих кольцах в средах RPMI 1640 с добавкой 10% сыворотки теленка и 1 мМ пирувата натрия с содержанием 0,8 мг/мл G418 (Gibco, Grand Island, NY).
В. Тест на связывание с СГР-R
Мембраны для исследования связывания с радиоактивным лигандом могут быть получены и получали путем гомогенизации указанных выше клеток CHO-K1, экспрессирующих человеческий рекомбинантный рецептор СГР в 20 мл охлажденного на льду 50 мМ буфера Трис-HCl с использованием Brinkman Polytron (Westbury, NY) (установка 6, 15 секунд). Гомогенаты промывают два раза при проведении центрифугирования (39000 g/10 минут) и полученный при окончательном центрифугировании осадок ресуспендируют в 50 мМ буфера Трис-HCl, содержащего 2,5 мМ MgCl2 и 0,1% БСА. Для теста берут аликвоты (по 0,4 мл) и инкубируют с 0,05 нМ (125I)грелина (~2000 Ci/ммоль, Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) при добавлении или без добавления 0,05 мл немеченых конкурентных исследуемых соединений по настоящему изобретению. После 60 минут инкубации (4°С) связанный (125I)грелин отделяют от свободного грелина путем быстрого фильтрования через фильтры GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD), которые были предварительно вымочены в 0,5% полиэтиленимине/0,1% БСА. Затем фильтры промывают три раза аликвотами по 5 мл охлажденного на льду 50 мМ буфера Трис-HCl с добавкой 0,1% бычьего сывороточного альбумина и связанную радиоактивность, оставшуюся на фильтрах, определяют количественно на гамма-спектрометре (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Специфическое связывание определяют как общий связанный (125I)грелин минус количество, которое было связанно в присутствии 1000 нМ грелина (Bachem, Torrence, CA).
2. Тест на функциональную активность СГР-R
А. Активность in vitro рецептора СГР,
опосредованная мобилизацией внутриклеточного Ca
2+
Указанные выше клетки CHO-K1, экспрессирующие человеческий рецептор СГР, собирают после инкубации в 0,3% ЭДТА/фосфатном буферном солевом растворе (25°С) и промывают два раза при центрифугировании. Промытые клетки ресуспендируют в забуференном солевом растворе Хенкса (HBSS) для внесения флуоресцентного индикатора Ca2+ Fura-2AM. Клеточные суспензии, содержащие примерно 106 клеток/мл, инкубируют с 2 мкМ Fura-2AM в течение 30 минут при 25°С. Неосевший Fura-2AM удаляют путем двукратного центрифугирования в HBSS и окончательную суспензию переносят на спектрофотометр (Hitachi F-2000), снабженный магнитным механизмом для перемешивания и держателем кюветы с регулируемой температурой. После уравновешивания при 37°С добавляют соединения по настоящему изобретению для измерения мобилизации внутриклеточного Ca2+. Длины волн возбуждения и эмиссии составляют 340 и 510 нм, соответственно.
В. Высвобождение/супрессия РГ in vivo
Как известно в данной области, соединения могут оцениваться на их способность стимулировать или подавлять высвобождение ростового гормона (РГ) in vivo. (См., например, Deghenghi, R., et al., Life Sciences 54, 1321-1328 (1994); Заявка на Международный патент No. WO 02/08250). Так, например, для определения способности соединения стимулировать высвобождение РГ in vivo указанное соединение может быть инъецировано подкожно 10-дневным крысам в дозе, например, 300 мг/кг. Циркулирующий в крови РГ может быть определен, например, через 15 минут после инъекции и далее проводится сравнение с уровнем РГ у контрольных крыс, которым был инъецирован только растворитель.
Аналогично соединения могут оцениваться на их способность антагонизировать индуцированную грелином секрецию РГ in vivo. Так, соединение может быть инъецировано подкожно 10-дневным крысам в дозе, например, 300 мг/кг вместе с грелином. И снова уровень циркулирующего в крови РГ может быть определен, например, через 15 минут после инъекции и далее проводится сравнение с уровнями РГ у контрольных крыс, которым был инъецирован только грелин.
Введение
Соединения по настоящему изобретению могут быть включены в состав композиции и введены субъекту с использованием приведенного в настоящем описании руководства в соответствии с известными в данной области методиками. Предпочтительный способ введения гарантирует, что эффективное количество соединения достигнет органа-мишени. Руководства по введению фармацевтических препаратов в основном известны в данной области (например, Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Edition, Ed. Gennaro, Mack Publishing, 1990 и Modem Pharmaceutical 2nd Edition, Eds. Banker and Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1990), которые приведены в настоящем описании в качестве ссылки.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде кислых или основных солей. Фармацевтически приемлемые соли (в виде водо- или маслорастворимых или диспергируемых продуктов) включают традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли, образованные, например, с использованием неорганических или органических кислот или оснований. Примеры таких солей включают аддитивные соли кислоты, такие как ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат; а также аддитивные соли основания, такие как аммониевые соли, соли щелочного металла, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельного металла, такие как соли кальция и магния, соли, полученные с использованием органических оснований, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина и соли, полученные на основе аминокислот, таких как аргинин и лизин.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться с использованием различных способов, включающих пероральный, назальный способы, введение инъекций, чрескожные и чресслизистые инъекции. Активные ингредиенты, вводимые перорально в виде суспензии, могут быть получены в соответствии с известными в данной области методиками, используемыми для изготовления фармацевтических композиций, и могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве средства, способствующего суспендированию, метилцеллюлозу в качестве усилителя вязкости и подсластители/вкусовые вещества. При изготовлении таблеток с быстрым высвобождением применяемые для таких целей композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, фосфат дикальция, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, средства, создающие объем, дезинтегранты, разбавители и замасливатели.
Композиции, вводимые с помощью назального аэрозоля или путем ингаляции, могут быть получены, например, в виде растворов в солевом растворе с использованием бензилового спирта или других приемлемых консервантов, усилителей всасывания для повышения биодоступности, с использованием фторуглеродов и/или с использованием других солюбилизирующих или диспергирующих средств.
Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться в форме, пригодной для внутривенного введения (путем болюса и инфузии), внутрибрюшинного, подкожного, местного введения, при использовании окклюзионной повязки или без нее, а также в форме, пригодной для внутримышечного введения. В случае введения инъекцией инъецируемый раствор или суспензия могут быть приготовлены с использованием соответствующих нетоксичных парентерально приемлемых разбавителей или растворителей, таких как раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих и суспендирующих средств, таких как стерильные, легкие, жирные масла, включая синтетические, моно- или диглицериды жирных кислот, включающих олеиновую кислоту.
Подходящие режимы дозирования предпочтительно определяют, принимая во внимание такие известные в данной области факторы, как тип субъекта, подлежащего лечению, возраст, вес, пол и состояние здоровья субъекта, способ введения, функциональное состояние почек и печени субъекта, желательный эффект и природа конкретного используемого соединения.
Оптимальная точность в создании концентраций используемого лекарственного средства в диапазоне, который приводит к достижению эффективности без признаков токсичности, требует использования режима введения, основанного на изучении кинетики поступления лекарственного средства в сайты-мишени. Указанные исследования включают оценку распределения, достижения равновесного состояния и удаления лекарственного средства. Ожидается, что дневная доза для субъекта должна составлять от 0,01 до 1000 мг в день на субъекта.
Соединения по настоящему изобретению могут поставляться в виде набора. Такой набор в типичном случае содержит активное соединение в форме пригодной для введения дозы. Дозированная форма содержит достаточное количество активного соединения, так чтобы мог быть достигнут желательный эффект при введении субъекту с регулярными интервалами, например, от 1 до 6 раз в день, в течение курса, составляющего один или более дней. Предпочтительно набор содержит инструкции, определяющие правила, применяемые для достижения желательного воздействия и указывающие количества дозированной формы, которые должны приниматься в течение определенного периода времени.
Настоящее изобретение описано в иллюстративной форме, и следует понимать, что используемая терминология дана для пояснения описания, а не с целью ограничения. Очевидно, что возможны различные модификации и вариации настоящего изобретения в свете приведенного описания. Следует также понимать, что в рамках тематики, указанной в приведенной формуле изобретения, настоящее изобретение осуществляется независимо от конкретного описания.
Патентная и научная литература, приведенная в качестве ссылок, описывает уровень знаний, достигнутых в настоящей области. Все патенты, патентные публикации и другие цитированные в описании публикации включены полностью в качестве ссылок.
Другие варианты осуществления изобретения
Следует понимать, что несмотря на то что настоящее изобретение было представлено в сочетании с его подробным описанием, такое описание дано лишь с целью пояснения, но не с целью ограничения объема изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации также определяются формулой изобретения.
Claims (27)
1. Соединение формулы (I)
R1-A1-A2-A3-A4-A5-R2
или его фармацевтически приемлемая соль, где
А1 обозначает Aib, Ape или Inp;
А2 обозначает D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) или D-Trp;
А3 обозначает D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-2Ser(Bzl) или D-Trp;
А4 обозначает 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi, 3Thi, Thr(Bzl);
А5 обозначает Apc, Dab, Dap, Lys, Orm или делетирован;
R1 обозначает водород и
R2 обозначает NH2;
при условии, что
когда А5 обозначает Dab, Dap, Lys или Orn, то
А2 обозначает D-Bip, D-Bpa, D-Dip или D-Bal; или
А3 обозначает D-Bip, D-Bpa, D-Dip или D-Bal; или
А4 обозначает 2Thi, 3Thi, Taz, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Orn, Thr(Bzl) или Pff,
когда А5 делетирован, то
А3 обозначает D-Bip, D-Bpa или D-Dip; или
А4 обозначает 2Fua, Pff, Taz или Thr(Bzl); или
А1 обозначает Apc и
А2 обозначает D-Bip, D-Bpa, D-Dip или D-Bal; или
А3 обозначает D-Bip, D-Bpa, D-Dip или D-Bal; или
А4 обозначает 2Тhi, 3Thi, Orn, 2Раl, 3Раl или 4Раl.
2. Соединение по п.1, в котором
А1 обозначает Aib, Apc или Inp;
А2 обозначает D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl) или D-Trp;
А3 обозначает D-Bal, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal или D-Trp;
А4 обозначает Orn, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi или Thr(Bzl) и
А5 обозначает Apc, Lys или делетирован,
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2, в котором
А1 обозначает Apc или Inp;
А2 обозначает D-Bal, D-Bip, D-1Nal или D-2Nal;
А3 обозначает D-Bal, D-1Nal, D-2Nal или D-Trp;
А4 обозначает 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi или Thr(Bzl),
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, где указанное соединение описывается следующей формулой:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2 или
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.4, где указанное соединение определяется следующей формулой:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 или
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.5, где указанное соединение определяется следующей формулой:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2 или
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.6, где указанное соединение определяется следующей формулой:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2 или
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
или их фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.7, где указанное соединение определяется следующей формулой:
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-SPal-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2,
или их фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.8, где указанное соединение определяется следующей формулой:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 или
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.9, где указанное соединение определяется следующей формулой:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.9, где указанное соединение определяется следующей формулой:
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.6, где указанное соединение определяется следующей формулой:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Orn-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.12, где указанное соединение определяется следующей формулой:
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение формулы
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение формулы
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2 или
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение формулы
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2 или
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение формулы
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim и
H-Inp-D-Trp-D-2Nal (ψ)-Pim.
18. Способ лечения, или профилактики, или снижения проявления или тяжести заболевания или нарушения, сопровождаемого снижением веса, путем введения агониста грелина, выбранного из списка, состоящего из:
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim или
H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim,
или его фармацевтически приемлемой соли.
19. Способ стимуляции секреции ростового гормона у субъекта, нуждающегося в такой стимуляции, включающий стадию введения субъекту эффективного количества агониста грелина формулы
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Tф-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-ZThi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim или
H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim,
или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество представляет собой по меньшей мере количество, достаточное для достижения выявляемого повышения секреции ростового гормона, и предпочтительно представляет собой количество, достаточное для достижения благоприятного воздействия на пациента.
20. Способ по п.19, где указанная стимуляция секреции ростового гормона показана для лечения состояния, дефицитного по ростовому гормону, для повышения мышечной массы, для повышения плотности кости, при расстройстве половой функции у мужчин или у женщин, для облегчения наращивания веса, для облегчения поддержания веса, для облегчения поддержания активной физической формы, для облегчения восстановления физической функции и/или с целью содействия в повышении аппетита.
21. Способ по п.20, где указанное облегчение наращивания веса, облегчение поддержания веса и/или содействие в повышении аппетита показано для пациента, имеющего заболевание или расстройство или проходящего лечение, сопровождаемое снижением веса.
22. Способ по п.21, где указанные заболевания или расстройства, сопровождаемые снижением веса, включают анорексию, булимию, раковую кахексию, СПИД, истощение при СПИДе, кахексию и истощение у слабых пожилых людей.
23. Способ по п.21, где указанные виды лечений, сопровождаемые снижением веса, включают химиотерапию, лучевую терапию, временную или постоянную иммобилизацию и диализ.
24. Способ выявления эффекта агониста грелина у субъекта, включающий стадию введения субъекту эффективного количества агониста грелина формулы
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp (ψ)-Pim или
H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim,
или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное эффективное количество представляет собой по меньшей мере количество, достаточное для достижения выявляемого повышения секреции ростового гормона, и предпочтительно представляет собой количество, достаточное для достижения благоприятного воздействия на пациента.
25. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой соединение формулы
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2
или его фармацевтически приемлемую соль.
26. Способ по любому из пп.18-24, где указанный агонист грелина представляет собой соединение формулы
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2
или его фармацевтически приемлемую соль.
27. Применение соединений, выбранных из списка, состоящего из
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bpa-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bpa-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-4Pal-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-3Pal-NH2;
H-Inp-D-Bip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Thr(Bzl)-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Pff-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-Dip-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Dip-Phe-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Bal-Phe-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-3Pal-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Lys-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-1Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-2Nal-Phe-Lys-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Phe-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-2Thi-NH2;
H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Taz-NH2;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-1Nal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Apc-D-Bal-D-Trp-Taz-Apc-NH2;
H-Inp-D-2Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-1Nal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Inp-D-Bal-D-Trp(ψ)-Pim;
H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(ψ)-Pim и
H-Inp-D-Trp-D-2Nal(ψ)-Pim,
или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, предназначенного для стимуляции ростового гормона.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40226302P | 2002-08-09 | 2002-08-09 | |
US60/402,263 | 2002-08-09 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007145026/04A Division RU2007145026A (ru) | 2002-08-09 | 2007-12-03 | Рилизинг-пептиды ростового гормона |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2005106236A RU2005106236A (ru) | 2006-01-20 |
RU2323941C2 true RU2323941C2 (ru) | 2008-05-10 |
Family
ID=31715820
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005106236/04A RU2323941C2 (ru) | 2002-08-09 | 2003-08-08 | Рилизинг-пептиды ростового гормона |
RU2007145026/04A RU2007145026A (ru) | 2002-08-09 | 2007-12-03 | Рилизинг-пептиды ростового гормона |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2007145026/04A RU2007145026A (ru) | 2002-08-09 | 2007-12-03 | Рилизинг-пептиды ростового гормона |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US7456253B2 (ru) |
EP (2) | EP1542716B1 (ru) |
JP (2) | JP4365319B2 (ru) |
KR (1) | KR100967572B1 (ru) |
CN (3) | CN101108875A (ru) |
AR (2) | AR040965A1 (ru) |
AT (1) | ATE447411T1 (ru) |
AU (1) | AU2003259062B2 (ru) |
BR (2) | BR122016015852B8 (ru) |
CA (1) | CA2494300C (ru) |
CZ (1) | CZ20041254A3 (ru) |
DE (1) | DE60329923D1 (ru) |
DK (1) | DK1542716T3 (ru) |
ES (1) | ES2334223T3 (ru) |
HK (1) | HK1072908A1 (ru) |
IL (1) | IL165998A (ru) |
MX (1) | MXPA05000974A (ru) |
NO (1) | NO20050205L (ru) |
PL (1) | PL212138B1 (ru) |
RU (2) | RU2323941C2 (ru) |
SG (1) | SG177006A1 (ru) |
TW (1) | TWI331922B (ru) |
WO (1) | WO2004014415A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2639523C2 (ru) * | 2011-10-18 | 2017-12-21 | Эйлерон Терапьютикс, Инк. | Пептидомиметические макроциклы и их применение |
RU2694051C2 (ru) * | 2014-03-04 | 2019-07-09 | Мотус Терапьютикс, Инк. | СПОСОБ ЖИДКОФАЗНОГО СИНТЕЗА H-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc-NH2 И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI331922B (en) | 2002-08-09 | 2010-10-21 | Ipsen Pharma Sas | Growth hormone releasing peptides |
RU2005111253A (ru) * | 2002-09-18 | 2005-11-20 | Сантр Оспиталье Де Л` Юниверсите Де Монреаль (Схюм) (Ca) | Аналоги ghrh |
WO2004071448A2 (en) * | 2003-02-12 | 2004-08-26 | Transtech Pharma Inc. | Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases |
WO2006045314A2 (en) * | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Gastrotech Pharma A/S | Use of a growth hormone secretatogue for increasing or maintaining lean body mass and/or for treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
JP2008521840A (ja) * | 2004-11-30 | 2008-06-26 | ガストロテック・ファルマ・アクティーゼルスカブ | 成長ホルモン分泌促進物質レセプター1aリガンド |
RU2416612C9 (ru) * | 2005-07-22 | 2012-03-27 | Ипсен Фарма С.А.С. | Стимуляторы секреции гормона роста |
PT1937262T (pt) * | 2005-09-29 | 2019-08-21 | Ipsen Pharma Sas | Composição para utilização no tratamento de dismotilidade gastrointestinal |
EP1818061A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-08-15 | Charite-Universitätsmedizin Berlin | Use of ghrelin for stimulating hair growth |
CU23592A1 (es) * | 2006-02-28 | 2010-11-11 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Método para prevenir y eliminar las fibrosis y otras formas de depósito patológico en los tejidos aplicando el péptido secretagogo ghrp-6 |
WO2007106385A2 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Use of a ghrelin agonist to improve the catabolic effects of glucocorticoid treatment |
WO2007127457A2 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-08 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Ghrelin/growth hormone releasing peptide/growth hormone secretatogue receptor antagonists and uses thereof |
CN101541341B (zh) * | 2006-09-27 | 2013-06-05 | 益普生制药两合公司 | N末端取代的生长素释放肽类似物 |
US20100087372A1 (en) | 2007-03-12 | 2010-04-08 | c/o SNOW BRAND MILK PRODUCTS CO., LTD. | Growth hormone secretion stimulator |
TW200916113A (en) * | 2007-08-08 | 2009-04-16 | Sod Conseils Rech Applic | Method for inhibiting inflammation and pro-inflammatory cytokine/chemokine expression using a ghrelin analogue |
WO2009108364A2 (en) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Ipsen Pharma S.A.S. | Antagonistic analogues of ghrh |
US9724381B2 (en) | 2009-05-12 | 2017-08-08 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods of inhibiting the ghrelin/growth hormone secretatogue receptor pathway and uses thereof |
CA2792866C (en) * | 2010-03-15 | 2016-05-31 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical compositions of growth hormone secretagogue receptor ligands |
RU2625793C2 (ru) * | 2011-12-23 | 2017-07-19 | Ипсен Мэньюфэкчеринг Айэлэнд Лимитед | Способ синтеза терапевтических пептидов |
WO2013119800A1 (en) | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Use of antagonists of ghrelin or ghrelin receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness |
EP2705835A1 (en) * | 2012-06-08 | 2014-03-12 | Ipsen Pharma S.A.S. | Aqueous gelling compositions of soluble active pharmaceutical peptides providing modified release |
WO2014144231A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Use of antagonists of growth hormone or growth hormone receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness |
US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
WO2016138099A1 (en) | 2015-02-24 | 2016-09-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Use of ghrelin or functional ghrelin receptor agonists to prevent and treat stress-sensitive psychiatric illness |
WO2017075535A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
US10111929B1 (en) | 2017-04-07 | 2018-10-30 | Ez Ip, Llc | Growth hormone releasing factor analogs and uses |
CN113072617B (zh) * | 2021-03-30 | 2023-08-08 | 成都诺和晟泰生物科技有限公司 | 一种多肽化合物及其应用 |
CN113045625B (zh) * | 2021-03-30 | 2023-11-07 | 成都诺和晟泰生物科技有限公司 | 作为生长激素促分泌素受体激动剂的多肽及其应用 |
CN114805487B (zh) * | 2022-06-07 | 2024-03-12 | 成都诺和晟泰生物科技有限公司 | 一种多肽化合物及其应用 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5264565A (en) | 1991-01-22 | 1993-11-23 | Affymax Technologies, N.V. | Nucleic acid encoding the D2 /Ml chimeric receptor |
ATE197158T1 (de) | 1993-12-23 | 2000-11-15 | Novo Nordisk As | Verbindungen mit wachstumshormonfreisetzenden eigenschaften |
US7067326B2 (en) * | 1994-01-13 | 2006-06-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Synthetic receptors, libraries and uses thereof |
ES2186730T3 (es) | 1994-09-27 | 2003-05-16 | Ardana Bioscience Ltd | Compuestos oligoppeptidicos que contienen un aminoacido d-2-alquiltriptofano y que son capaces de liberar hormona de crecimiento. |
US20020111461A1 (en) | 1999-05-21 | 2002-08-15 | Todd C. Somers | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
US5798337A (en) * | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
US5776718A (en) * | 1995-03-24 | 1998-07-07 | Arris Pharmaceutical Corporation | Reversible protease inhibitors |
AU711104B2 (en) | 1995-06-22 | 1999-10-07 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
DE69637587D1 (de) | 1995-07-26 | 2008-08-21 | Astrazeneca Ab | Chimäre rezeptoren und verfahren zur identifizieren verbindungen mit einem aktivität als metabotropischen glutamatrezeptoren sowie verwendung solcher verbindungen in der behandlung von neurologischer erkrankungen und neurologischenstörrungen |
US6124263A (en) * | 1998-11-16 | 2000-09-26 | Asta Medica Ag | Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists |
US5932548A (en) | 1998-06-03 | 1999-08-03 | Deghenghi; Romano | Lysine containing peptides for treatment of heart disease |
EP1159292A2 (en) * | 1998-08-14 | 2001-12-05 | Administrators of The Tulane Educational Fund | Compounds having growth hormone releasing activity |
IL147652A0 (en) | 1999-07-23 | 2002-08-14 | Kangawa Kenji | Novel peptides |
EP1303538A2 (en) | 2000-07-24 | 2003-04-23 | Ardana Bioscience Limited | Ghrelin antagonists |
TWI331922B (en) * | 2002-08-09 | 2010-10-21 | Ipsen Pharma Sas | Growth hormone releasing peptides |
WO2006045314A2 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Gastrotech Pharma A/S | Use of a growth hormone secretatogue for increasing or maintaining lean body mass and/or for treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
PT1937262T (pt) * | 2005-09-29 | 2019-08-21 | Ipsen Pharma Sas | Composição para utilização no tratamento de dismotilidade gastrointestinal |
WO2007106385A2 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Use of a ghrelin agonist to improve the catabolic effects of glucocorticoid treatment |
TW200916113A (en) * | 2007-08-08 | 2009-04-16 | Sod Conseils Rech Applic | Method for inhibiting inflammation and pro-inflammatory cytokine/chemokine expression using a ghrelin analogue |
-
2003
- 2003-08-06 TW TW092121571A patent/TWI331922B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-08-08 DK DK03785034.4T patent/DK1542716T3/da active
- 2003-08-08 JP JP2004527871A patent/JP4365319B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-08 CN CNA2007101279712A patent/CN101108875A/zh active Pending
- 2003-08-08 EP EP03785034A patent/EP1542716B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-08 ES ES03785034T patent/ES2334223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-08 KR KR1020057001094A patent/KR100967572B1/ko active IP Right Grant
- 2003-08-08 SG SG2007033848A patent/SG177006A1/en unknown
- 2003-08-08 EP EP09171176A patent/EP2130548A3/en not_active Withdrawn
- 2003-08-08 CZ CZ20041254A patent/CZ20041254A3/cs unknown
- 2003-08-08 BR BR122016015852A patent/BR122016015852B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-08-08 CA CA2494300A patent/CA2494300C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-08 RU RU2005106236/04A patent/RU2323941C2/ru active
- 2003-08-08 CN CNA038186810A patent/CN1674927A/zh active Pending
- 2003-08-08 MX MXPA05000974A patent/MXPA05000974A/es active IP Right Grant
- 2003-08-08 DE DE60329923T patent/DE60329923D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-08 US US10/484,473 patent/US7456253B2/en active Active
- 2003-08-08 AR ARP030102883A patent/AR040965A1/es active IP Right Grant
- 2003-08-08 CN CN201210307885.0A patent/CN102850436B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-08 AT AT03785034T patent/ATE447411T1/de active
- 2003-08-08 PL PL373605A patent/PL212138B1/pl unknown
- 2003-08-08 BR BRPI0313273A patent/BRPI0313273B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-08-08 WO PCT/US2003/024834 patent/WO2004014415A1/en active IP Right Grant
- 2003-08-08 AU AU2003259062A patent/AU2003259062B2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-12-27 IL IL165998A patent/IL165998A/en active IP Right Grant
-
2005
- 2005-01-13 NO NO20050205A patent/NO20050205L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-08-03 HK HK05106694.1A patent/HK1072908A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-03 RU RU2007145026/04A patent/RU2007145026A/ru not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-03-31 AR ARP080101348A patent/AR062801A2/es not_active Application Discontinuation
- 2008-06-09 US US12/157,224 patent/US8377865B2/en active Active
-
2009
- 2009-01-26 JP JP2009014262A patent/JP5025668B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-01-04 US US13/734,314 patent/US8859729B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-10-09 US US14/510,188 patent/US9409948B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-07-07 US US15/203,956 patent/US20160311855A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-08-29 US US15/688,979 patent/US20170362275A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-09-25 US US16/581,960 patent/US20200017548A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2639523C2 (ru) * | 2011-10-18 | 2017-12-21 | Эйлерон Терапьютикс, Инк. | Пептидомиметические макроциклы и их применение |
RU2694051C2 (ru) * | 2014-03-04 | 2019-07-09 | Мотус Терапьютикс, Инк. | СПОСОБ ЖИДКОФАЗНОГО СИНТЕЗА H-Inp-(D)Bal-(D)Trp-Phe-Apc-NH2 И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2323941C2 (ru) | Рилизинг-пептиды ростового гормона | |
US9133261B2 (en) | Ghrelin analogs | |
AU2007202409B2 (en) | Growth hormone releasing peptides | |
KR101202242B1 (ko) | 그렐린 유사체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |