KR100967572B1 - 성장 호르몬 방출 펩타이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 GHRP 유사체로서 유용한, 하기 식(I)에 따르는 펩타이드 및 펩타이드 유사(peptidomimetic) 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 및 그의 약학적 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다:
R 1 -A 1 -A 2 -A 3 -A 4 -A 5 -R 2 (I)
상기 식에서,
A 1 은 Aib, Apc 또는 Inp이고;
A 2 는 D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl), 또는 D-Trp이고;
A 3 은 D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl), 또는 D-Trp이고;
A 4 는 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi, 3Thi, 또는 Thr(Bzl)이고;
A 5 는 Apc, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 결실된 상태이고;
R1은 수소, (C1-6)알킬, (C5-14)아릴, (C1-6)알킬(C5-14 )아릴, (C3-8)사이클로아킬, 또는 (C2-10)아실이고;
R 2 는 OH 또는 NH2임.
성장 호르몬, 성장 호르몬-방출 호르몬, 수용체, 작용제, 길항제

Description

성장 호르몬 방출 펩타이드 {GROWTH HORMONE RELEASING PEPTIDES}
본 발명은 성장 호르몬 분비촉진(growth hormone secretagogue; GHS) 수용체에 대하여 활성인 펩타이드 유사체에 관한 것으로서, 상기 유사체들은 GHS 수용체에 결합할 수 있으며, 바람직하게는 신호 변환(signal transduction)을 야기할 수 있다.
뇌하수체 소마토트로프(pituitary somatotrop)로부터의 성장 호르몬(growth hormone)의 박동성 방출(pulsatile release)은 2종의 시상하부 뉴로펩타이드(hypothalamic neuropeptide), 즉 성장 호르몬-방출 호르몬 및 소마토스타틴(somatostatin)에 의하여 조절된다. 성장 호르몬-방출 호르몬은 성장 호르몬의 방출을 자극하는 한편, 소마토스타틴은 성장 호르몬의 분비를 저해한다 (Frohman et al., Endocr. Rev. 1986, 7, 223-253, 및 Strobi et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46, 1-34).
뇌하수체 소마토트로프로부터의 성장 호르몬의 방출은 또한 성장 호르몬-방출 펩타이드(growth hormone-releasing peptide; GHRP)에 의해서도 조절될 수 있다. 헥사펩타이드 His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-아미드(GHRP-6)가, 인간을 포함하는 여러 종 내에서 소마토트로프로부터 성장 호르몬을 용량-의존적 방식으로 방출 시키는 것으로 확인되었다 (Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545). GHRP-6에 대한 이후의 화학적 연구를 통해, GHRP-I, GHRP-2, 및 헥사렐린(hexarelin)과 같은 기타 유효한 성장 호르몬 분비촉진 물질(growth hormone secretagogue)이 동정되었다 (Cheng et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C. Y., Novel GH-Releasing Peptides. In: Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA, 1993, 153-157, 및 Deghenghi et al., Life Sci. 1994, 54, 1321-1328).
GHRP-I Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;
GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2;
헥사렐린 His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2.
GHRP-I, GHRP-2, GHRP-6, 및 헥사렐린은 합성된 성장 호르몬 분비촉진 물질(GHS)이다. GHS는 성장 호르몬-방출 호르몬의 메커니즘과 상이한 메커니즘에 의하여 성장 호르몬의 분비를 자극한다 (Bowers et al., Endocrinology 1984, 114, 1537-1545, Cheng et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798, Bowers, C. Y., Novel GH-Releasing Peptides. In: Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders. Ed: Melmed, S.; Endocrine Research and Education, Inc., Los Angeles, CA, USA, 1993, 153-157, 및 Deghenghi et al., Life Sci. 1994, 54, 1321-1328).
펩타이드계 성장 호르몬 분비촉진 물질의 낮은 경구 생체 이용률(oral bioavailability)(<1%)은, 뇌하수체 내에서 GHRP-6의 작용을 모방(mimicking)하는 비펩타이드 화합물에 대한 연구를 자극하였다. 여러 종류의 벤조락탐 및 스피로인단(spiroindane)이, 다양한 동물종 및 인간 내에서 성장 호르몬 방출을 자극하는 것으로 보고되어 있다 (Smith et al., Science 1993, 260, 1640-1643, Patchett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995, 92, 7001-7005, 및 Chen et al., Bioorg. Mod. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169). 작은 스피로인단의 특정한 일례로는 MK-0677이 있다 (Patchett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995, 92, 7001-7005):
Figure 112005003267210-pct00001
이상에서 언급한 GHS(펩타이드 및 비펩타이드)의 작용은 특정한 성장 호르몬 분비촉진 수용체(GHS 수용체)에 의하여 매개되는 것으로 여겨진다 (Howard et al., Science 1996, 273, 974-977, 및 Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61). 이 수용체는 다양한 포유류 종(GHSR1a)의 뇌하수체 및 시상 하부 내에 존재하며, 성장 호르몬-방출 호르몬(GHRH) 수용체와 구별된다. GHS 수용체는 또한 중추 신경계의 기타 영역 및 주변 조직(peripheral tissue), 예를 들면, 부신(adrenal gland) 및 갑상선(thyroid gland), 심장, 폐, 신장, 및 골격 근육 내에서 도 검출되었다 (Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2163-2169, Howard et al., Science 1996, 273, 974-977, Pong et al., Atlecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan et al., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29, 및 McKee et al., Genomics 1997, 46, 426-434). GHSR1a의 트런케이티드 변형형(truncated version)이 보고되어 있다 (Howard et al., Science 1996, 273, 974-977).
GHS 수용체는 G-단백질 커플링된-수용체(G-protein coupled-receptor)이다. GHS 수용체의 활성화 효과는 칼륨 채널의 탈분극(depolarization) 및 저해(inhibition), 이노시톨 트리포스페이트(IP3)의 세포내 농도 증가, 및 세포내 칼슘 농도에 있어서의 일시적 증가를 포함한다 (Pong et al., Molecular Endocrinology 1996, 10, 57-61, Guan et al., Mol. Brain Res. 1997, 48, 23-29, 및 McKee et al., Genomics 1997, 46, 426-434).
그렐린(ghrelin)은 GHS 수용체에 대한 내생 리간드(endogenous ligand)일 것으로 여겨지는 천연 펩타이드이다 (Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660). 여러 포유류 및 포유류 이외의 동물종 유래의 그렐린의 천연 구조가 밝혀져 있다 (Kaiya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448; 국제 특허 출원 PCT/JP00/04907 (WO 01/07475)). 그렐린 내에 존재하는 코어 구역은 GHS 수용체에 대하여 활성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 상기 코어 구역은 4개의 N-말단 아미노산을 포함하며, 여기서 3번째 위치의 세린이 n-옥탄산(n-octanoic) 세린으로 정상적으로 변형되어 있다. 그러나, n-옥탄산에 의한 아실화 외에도, 천연 그렐린은 n-데칸산(decanoic acid)에 의해서도 아실화되는 것으로 관찰된 바 있다 (Kaiya et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 40441-40448). 그렐린 유사체(analog)는 다양한 각종 치료학적 용도뿐 아니라, 연구 기구로서의 용도를 갖는다.
발명의 개요
본 발명은 GHS 수용체에 대하여 활성인 펩타이드 유사체(analog)를 특징으로 한다. 본 발명의 유사체들은 GHS 수용체에 결합할 수 있으며, 바람직하게는 신호 변환을 야기할 수 있다.
따라서, 일면에 있어서, 본 발명은 하기 식(I)에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 특징으로 한다:
R 1 -A 1 -A 2 -A 3 -A 4 -A 5 -R 2 (I)
상기 식에서,
A 1 은 Aib, Apc 또는 Inp이고;
A 2 는 D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl), 또는 D-Trp이고;
A 3 은 D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl), 또는 D-Trp이고;
A 4 는 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi, 3Thi, 또는 Thr(Bzl)이고;
A 5 는 Apc, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 결실된 상태(deleted)이고;
R1은 수소, (C1-6)알킬, (C5-14)아릴, (C1-6)알킬(C5-14 )아릴, (C3-8)사이클로아킬, 또는 (C2-10)아실이고;
R 2 는 OH 또는 NH2이며;
이상의 정의는
A5가 Dab, Dap, Lys, 또는 Orn인 경우:
A 2 는 D-Bip, D-Bpa, D-Dip 또는 D-Bal이거나;
A 3 은 D-Bip, D-Bpa, D-Dip 또는 D-Bal이거나;
A 4 는 2Thi, 3Thi, Taz, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Orn, Thr(Bzl), 또는 Pff이고;
A 5 가 결실된 상태인 경우:
A 3 은 D-Bip, D-Bpa, 또는 D-Dip이거나;
A 4 는 2Fua, Pff, Taz, 또는 Thr(Bzl)이거나: 또는
A 1 은 Apc이고,
A 2 는 D-Bip, D-Bpa, D-Dip 또는 D-Bal이거나;
A 3 은 D-Bip, D-Bpa, D-Dip 또는 D-Bal이거나;
A 4 는 2Thi, 3Thi, Orn, 2Pal, 3Pal, 또는 4Pal임
인 것을 조건으로 한다.
그룹 1 화합물이라 일컬어지는 상기 식(I)에 따르는 바람직한 화합물은, 다음과 같이 정의되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이다.
상기 식(I)에 있어서,
A 1 은 Aib, Apc 또는 Inp이고;
A 2 는 D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl), 또는 D-Trp이고;
A 3 은 D-Bal, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, 또는 D-Trp이고;
A 4 는 Orn, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi, 또는 Thr (Bzl)이고;
A 5 는 Apc, Lys, 또는 결실된 상태이다.
그룹 2 화합물이라 일컬어지는 상기 식(I)에 따르는 바람직한 화합물은, 다음과 같이 정의되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이다.
상기 식(I)에 있어서,
A 1 은 Apc 또는 H-Inp이고;
A 2 는 D-Bal, D-Bip, D-1Nal, 또는 D-2Nal이고;
A 3 은 D-Bal, D-1Nal, D-2Nal, 또는 D-Trp이고;
A 4 는 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi, 또는 Thr(Bzl)이다.
바람직한 식(I)의 화합물로는, 그룹 2의 화합물이라 일컬어지는 것들로서, 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 있다:
Figure 112005003267210-pct00002
Figure 112005003267210-pct00003
Figure 112005003267210-pct00004
Figure 112005003267210-pct00005
Figure 112005003267210-pct00006
Figure 112005003267210-pct00007
바람직한 그룹 2의 화합물로는, 그룹 2A의 화합물이라 일컬어지는 것들로서, 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 있다:
Figure 112005003267210-pct00008
Figure 112005003267210-pct00009
Figure 112005003267210-pct00010
Figure 112005003267210-pct00011
Figure 112005003267210-pct00012
Figure 112005003267210-pct00013
바람직한 그룹 2A의 화합물로는, 그룹 2B의 화합물이라 일컬어지는 것들로서, 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 의 염이 있다:
Figure 112005003267210-pct00014
Figure 112005003267210-pct00015
바람직한 그룹 2B의 화합물로는, 그룹 2B-1의 화합물이라 일컬어지는 것들로서, 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 의 염이 있다:
Figure 112005003267210-pct00016
Figure 112005003267210-pct00017
Figure 112005003267210-pct00018
바람직한 그룹 2B-1의 화합물로는, 그룹 2B-1a의 화합물이라 일컬어지는 것들로서, 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능 한 그의 염이 있다:
Figure 112005003267210-pct00019
다른 바람직한 그룹 2B-1의 화합물로는, 그룹 2B-1b의 화합물이라 일컬어지는 것들로서, 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 있다:
Figure 112005003267210-pct00020
또 다른 바람직한 그룹 2B-1의 화합물로는, 그룹 2B-1c의 화합물이라 일컬어지는 것들로서, 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 있다:
Figure 112005003267210-pct00021
특히 바람직한 그룹 2B-1c의 화합물은 하기 식에 따르는 것이다:
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 .
또 다른 바람직한 그룹 2B-1의 화합물로는, 그룹 2B-1d의 화합물이라 일컬어지는 것들로서, 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허 용 가능한 그의 염이 있다:
Figure 112005003267210-pct00022
다른 바람직한 그룹 2B의 화합물로는, 그룹 2B-2의 화합물이라 일컬어지는 것들로서, 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 있다:
Figure 112005003267210-pct00023
바람직한 그룹 2B-2의 화합물로는, 그룹 2B-2a의 화합물이라 일컬어지는 것들로서, 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능 한 그의 염이 있다:
Figure 112005003267210-pct00024
또 다른 바람직한 그룹 2의 화합물로는, 그룹 2C의 화합물이라 일컬어지는 것들로서, 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 있다:
Figure 112005003267210-pct00025
바람직한 그룹 2의 화합물로는, 그룹 2C-1의 화합물이라 일컬어지는 것들로서, 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그 의 염이 있다:
Figure 112005003267210-pct00026
특히 본 발명의 화합물은, 그룹 3의 화합물이라 일컬어지는 것들로서, 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이다:
Figure 112005003267210-pct00027
다른 일면에 있어서, 본 발명은 GHS 수용체에 결합하는 화합물의 능력을 측정하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 상기 GHS 수용체, 상기 GHS 수용체의 단편(fragment), 상기 GHS 수용체의 단편을 포함하는 폴리펩타이드, 또는 상기 폴리펩타이드의 유도체(derivative)에 대한, 식(I), 그룹 1, 그룹 1A, 그룹 2, 그룹 2A, 그룹 2B, 그룹 2B-1, 그룹 2B-1a, 그룹 2B-1b, 그룹 2B-1c, 그룹 2B-1d, 그룹 2B-2, 그룹 2B-2a, 그룹 2C, 또는 그룹 2C-1에 따르는 화합물의 결합에 영향을 주는 화합물의 능력을 측정하는 단계를 포함한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 유익한 효과를 필요로 하는 개체 내에서 유익한 효과를 달성하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 식(I), 그룹 1, 그룹 1A, 그룹 2, 그룹 2A, 그룹 2B, 그룹 2B-1, 그룹 2B-1a, 그룹 2B-1b, 그룹 2B-1c, 그룹 2B-1d, 그룹 2B-2, 그룹 2B-2a, 그룹 2C, 또는 그룹 2C-1에 따르는 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유효량은 질병(disease) 또는 질환(disorder)의 치료(treat)(예를 들어, 중증(severity)의 치유 또는 감소) 또는 예방(prevent)(예를 들어, 발병 또는 중증 가능성의 감소)에 도움이 되는 유익한 효과를 야기하기에 효과적인 양이다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 성장 호르몬 분비의 자극을 필요로 하는 개체 내에서 성장 호르몬 분비를 자극하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 식(I), 그룹 1, 그룹 1A, 그룹 2, 그룹 2A, 그룹 2B, 그룹 2B-1, 그룹 2B-1a, 그룹 2B-1b, 그룹 2B-1c, 그룹 2B-1d, 그룹 2B-2, 그룹 2B-2a, 그룹 2C, 또는 그룹 2C-1에 따르는 그렐린 작용제(ghrelin agonist), 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유효량은 적어도 성장 호르몬 분비에 있어서 검출 가능한 수준의 증가를 야기하기에 충분한 양, 및 바람직하게는 환자 내에서 유익한 작용을 달성하기에 충분한 양이다.
상기 일면의 한 형태에 있어서, 상기 성장 호르몬 분비의 자극은, 성장 호르몬 결핍 상태(deficient state)의 치료, 근육 질량(muscle mass)의 증가, 골 밀도(bone density)의 증가, 남성 및 여성에 있어서의 성적 기능 장애(sexual dysfunction)의 치료, 체중 증가의 촉진, 체중 유지의 촉진, 물리적 기능 유지의 촉진, 물리적 기능 회복의 촉진, 및/또는 식욕 증가의 촉진을 의미한다. 바람직하게는, 상기 체중 증가의 촉진, 체중 유지의 촉진, 및/또는 식욕 증가의 촉진은, 체 중 감소가 동반되는 치료를 받고 있는이 동반되는 질병 또는 질환을 가지는 환자, 또는 체중 감소가 동반되는 치료를 받고 있는이 동반되는 치료를 받고 있는 환자에 대하여 적용된다. 보다 바람직하게는, 상기 체중 감소가 동반되는 치료를 받고 있는이 동반되는 질병 또는 질환은, 식욕 부진(anorexia), 이상 식욕 항진(bulimia), 암 카켁시아(cancer cachexia), AIDS, AIDS 소모증, 카켁시아, 및 노약자에 있어서의 소모증을 포함한다. 또한 바람직하게는, 상기 체중 감소가 동반되는 치료를 받고 있는이 동반되는 치료는 화학 요법(chemotherapy), 방사선 요법(radiation therapy), 일시적 또는 영구적 고정(immobilization), 및 투석을 포함한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 성장 호르몬 분비의 억제를 필요로 하는 개체 내에서 성장 호르몬 분비를 억제하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 식(I), 그룹 1, 그룹 1A, 그룹 2, 그룹 2A, 그룹 2B, 그룹 2B-1, 그룹 2B-1a, 그룹 2B-1b, 그룹 2B-1c, 그룹 2B-1d, 그룹 2B-2, 그룹 2B-2a, 그룹 2C, 또는 그룹 2C-1에 따르는 그렐린 길항제(ghrelin antagonist), 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유효량은 적어도 성장 호르몬 분비에 있어서 검출 가능한 수준의 감소를 야기하기에 충분한 양, 및 바람직하게는 환자 내에서 유익한 작용을 달성하기에 충분한 양이다.
상기 일면의 한 형태에 있어서, 상기 성장 호르몬 분비의 억제는, 체중 감소가 동반되는 치료를 받고 있는의 촉진, 식욕 감소의 촉진, 체중 유지의 촉진, 비만 치료, 당뇨병 치료, 망막병증(retinopathy)을 포함하는 당뇨병 합병증의 치료, 및/또는 심혈관 질환의 치료를 위하여, 과도한 성장 호르몬 분비를 특징으로 하는 질 병 또는 증상(condition)을 치료하는 것을 의미한다.
상기 일면의 바람직한 한 형태에 있어서, 과체중은 고혈압, 당뇨병, 이상 지질혈증(dyslipidemia), 심혈관 질환, 담석(gall stones), 골관절염(osteoarthritis), 및 암을 포함하는 질병 또는 증상에 대한 기여 인자이다. 보다 바람직하게는, 상기 체중 감소가 동반되는 치료를 받고 있는의 촉진은 상기 질병 또는 증상의 가능성을 감소시킨다. 또한 바람직하게는, 상기 체중 감소의 촉진은 상기 질병 또는 증상에 대한 치료의 적어도 일부를 구성한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 개체 내에서 그렐린 작용제 효과를 유도하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 식(I), 그룹 1, 그룹 1A, 그룹 2, 그룹 2A, 그룹 2B, 그룹 2B-1, 그룹 2B-1a, 그룹 2B-1b, 그룹 2B-1c, 그룹 2B-1d, 그룹 2B-2, 그룹 2B-2a, 그룹 2C, 또는 그룹 2C-1에 따르는 그렐린 작용제, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유효량은 적어도 성장 호르몬 분비에 있어서 검출 가능한 수준의 감소를 야기하기에 충분한 양, 및 바람직하게는 환자 내에서 유익한 작용을 달성하기에 충분한 양이다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 개체 내에서 그렐린 길항제 효과를 유도하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 식(I), 그룹 1, 그룹 1A, 그룹 2, 그룹 2A, 그룹 2B, 그룹 2B-1, 그룹 2B-1a, 그룹 2B-1b, 그룹 2B-1c, 그룹 2B-1d, 그룹 2B-2, 그룹 2B-2a, 그룹 2C, 또는 그룹 2C-1에 따르는 그렐린 길항제, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유효량은 적어도 성장 호르몬 분비에 있어서 검출 가능한 수준의 증가를 야기하기에 충분한 양, 및 바람직하게는 환자 내에서 유익한 작용을 달성하기에 충분한 양이다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 유익한 심혈관 효과를 필요로 하는 개체 내에서 유익한 심혈관 효과를 달성하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 식(I), 그룹 1, 그룹 1A, 그룹 2, 그룹 2A, 그룹 2B, 그룹 2B-1, 그룹 2B-1a, 그룹 2B-1b, 그룹 2B-1c, 그룹 2B-1d, 그룹 2B-2, 그룹 2B-2a, 그룹 2C, 또는 그룹 2C-1에 따르는 그렐린 작용제, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유효량은 적어도 상기 개체 내에서 유익한 작용을 야기하기에 충분한 양이다.
본 발명의 화합물은 상기 GHS 수용체에 대하여 활성이다. 상기 화합물은 GHS 수용체에 결합할 수 있으며, 바람직하게는, 이들 수용체의 활성을 자극할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 기능적 그렐린 유사체로서 유용하며, 연구 기구 및/또는 치료제로서도 유용하다.
연구 기구의 용도는 일반적으로 본 발명의 화합물의 사용 및 GHS 수용체 또는 그의 단편의 존재를 포함한다. 상기 GHS 수용체는 포유류 개체, 완전한 세포(whole cell), 또는 세포막 단편(cell membrane fragment)과 같은 상이한 환경에 존재할 수 있다. 연구 기구 용도로서의 일례는 GHS 수용체에 대하여 활성인 화합물의 스크리닝(screening); 샘플 또는 제제 내에서의 GHS 수용체의 존재 측정; 및 그렐린의 역할 또는 효과에 대한 조사를 포함한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 그렐린 작용제 및/또는 그렐린 길항제에 대한 스크리닝 방법을 특징으로 한다. 그렐린 작용제에 대한 스크리닝은, 예를 들 어, 테스트 화합물을 이용하는 경쟁 실험(competition experiment)에, 식(I), 그룹 1, 그룹 1A, 그룹 2, 그룹 2A, 그룹 2B, 그룹 2B-1, 그룹 2B-1a, 그룹 2B-1b, 그룹 2B-1c, 그룹 2B-1d, 그룹 2B-2, 그룹 2B-2a, 그룹 2C, 또는 그룹 2C-1에 따르는 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 이용함으로써 실시될 수 있다. 그렐린 길항제에 대한 스크리닝은, 예를 들어, GHS 수용체의 활성을 야기한 뒤, GHS 수용체의 활성을 변화시키는 테스트 화합물의 능력을 측정함에 있어, 식(I), 그룹 1, 그룹 1A, 그룹 2, 그룹 2A, 그룹 2B, 그룹 2B-1, 그룹 2B-1a, 그룹 2B-1b, 그룹 2B-1c, 그룹 2B-1d, 그룹 2B-2, 그룹 2B-2a, 그룹 2C, 또는 그룹 2C-1에 따르는 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 이용함으로써 실시될 수 있다.
본 발명의 다른 일면은, GHS 수용체에 결합할 수 있는 화합물에 대한 스크리닝 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 상기 수용체, 그렐린 결합 부위(binding site)를 포함하는 상기 수용체의 단편, 상기 단편을 포함하는 폴리펩타이드, 및 상기 폴리펩타이드의 유도체 중 하나에 대한, 식(I), 그룹 1, 그룹 1A, 그룹 2, 그룹 2A, 그룹 2B, 그룹 2B-1, 그룹 2B-1a, 그룹 2B-1b,그룹 2B-1c, 그룹 2B-1d, 그룹 2B-2, 그룹 2B-2a, 그룹 2C, 또는 그룹 2C-1에 따르는 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 결합에 영향을 주는 테스트 화합물의 능력을 측정하는 단계를 포함한다.
그렐린 작용제는 개체 내에서 유익한 효과를 달성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 그렐린은, 다른 뇌하수체 호르몬의 방출을 자극하지 않고, 1차 배양(primary-culture) 뇌하수체 세포로부터 용량-의존적 방식으로 성장 호르몬 방출을 유도한다. 마취된 래트 내로의 정맥내 주사를 통해, 그렐린은 박동성 성장 호르몬의 방출을 자극하였다 (Kojima et al., Nature 1999, 402, 656-660). 그러므로, 그러한 유익한 효과가 적용될 수 있는 비제한적인 예로는 다음과 같은 것들이 포함된다: 성장 호르몬 결핍 상태의 치료, 근육 질량의 증가, 골 밀도의 증가, 남성 및 여성에 있어서의 성적 기능 장애의 치료, 체중 증가의 촉진, 체중 유지의 촉진, 물리적 기능 유지의 촉진, 물리적 기능 회복의 촉진, 및/또는 식욕 증가의 촉진. 상기 체중 증가의 촉진, 체중 유지의 촉진, 및/또는 식욕 증가의 촉진은 체중 감소가 동반되는 질병 또는 질환을 가지는 개체, 또는 체중 감소가 동반되는 치료를 받고 있는 개체에 대하여 특히 유용하다. 체중 감소가 동반되는 질병 또는 질환은, 예를 들면, 식욕 부진, 이상 식욕 항진, 암 카켁시아, AIDS(예컨대, 소모증), 카켁시아, 및 노약자에 있어서의 소모증 등을 포함한다. 상기 체중 감소가 동반되는 치료는, 예를 들면, 화학 요법(chemotherapy), 방사선 요법(radiation therapy), 일시적 또는 영구적 고정(immobilization), 및 투석을 포함한다.
다른 일면에 있어서, 본 발명은 개체 내에서 유익한 효과를 달성하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 식(I), 그룹 1, 그룹 1A, 그룹 2, 그룹 2A, 그룹 2B, 그룹 2B-1, 그룹 2B-1a, 그룹 2B-1b, 그룹 2B-1c, 그룹 2B-1d, 그룹 2B-2, 그룹 2B-2a, 그룹 2C, 또는 그룹 2C-1에 따르는 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유효량은 질병 또는 질환의 치료(예를 들어, 중증의 치유 또는 감소) 또는 예방(예를 들어, 발병 또는 중증 가능성의 감소)에 도움이 되는 유익한 효과를 야기하기에 효과적인 양이다.
상기 방법의 바람직한 일면에 있어서, 상기 유익한 작용은, 유효량의 1종 이상의 식(I), 그룹 1, 그룹 1A, 그룹 2, 그룹 2A, 그룹 2B, 그룹 2B-1, 그룹 2B-1a, 그룹 2B-1b, 그룹 2B-1c, 그룹 2B-1d, 그룹 2B-2, 그룹 2B-2a, 그룹 2C, 또는 그룹 2C-1에 따르는 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 자극을 필요로 하는 개체 내에서 성장 호르몬의 분비를 자극하는 것을 포함하며, 상기 유효량은 적어도 성장 호르몬 분비에 있어서의 검출 가능한 수준의 증가를 야기하기에 충분한 양, 및 바람직하게는 환자 내에서 유익한 작용을 달성하기에 충분한 양이다.
상기 방법의 보다 바람직한 일면에 있어서, 상기 성장 호르몬 분비의 자극은 성장 호르몬 결핍 상태의 치료, 근육 질량의 증가, 골 밀도의 증가, 남성 및 여성에 있어서의 성적 기능 장애의 치료, 체중 증가의 촉진, 체중 유지의 촉진, 물리적 기능 유지의 촉진, 물리적 기능 회복의 촉진, 및/또는 식욕 증가의 촉진을 의미한다.
상기 방법의 다른 바람직한 일면에 있어서, 상기 체중 증가의 촉진, 체중 유지의 촉진, 및/또는 식욕 증가의 촉진은 체중 감소가 동반되는 질병 또는 질환을 가지는 환자, 또는 체중 감소가 동반되는 치료를 받고 있는 환자에 내에서 지적된다. 보다 바람직하게는, 체중 감소가 동반되는 상기 질병 또는 질환은, 식욕 부진, 이상 식욕 항진, 암 카켁시아, AIDS(예컨대, 소모증), 카켁시아, 및 노약자에 있어서의 소모증 등을 포함한다.
상기 방법의 보다 바람직한 일면에 있어서, 상기 체중 감소가 동반되는 치료 는, 화학 요법, 방사선 요법, 일시적 또는 영구적 고정, 및 투석을 포함한다.
그렐린 길항제는 환자 내에서 유익한 효과를 달성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 그렐린 길항제는 체중 감소의 촉진, 식욕 감소의 촉진, 체중 유지의 촉진, 비만 치료, 당뇨병 치료, 망막병증(retinopathy)을 포함하는 당뇨병 합병증의 치료, 및/또는 심혈관 질환의 치료에 사용될 수 있다. 과체중은 고혈압, 당뇨병, 이상 지질혈증(dyslipidemia), 심혈관 질환, 담석(gall stones), 골관절염(osteoarthritis), 및 특정 형태의 암을 포함하는 각종 질병에 대한 기여 인자이다. 체중 감소의 야기는, 예를 들어, 그러한 질병의 가능성을 감소시키는 데에 사용될 수 있으며, 그러한 질병들에 대한 치료의 적어도 일부로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 그렐린 시험관내 및 생체내에서의 그렐린의 효과를 길항작용(antagonize)할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 일면은, 성장 호르몬 분비의 억제를 필요로 하는 개체 내에서 성장 호르몬 분비를 억제하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 식(I), 그룹 1, 그룹 1A, 그룹 2, 그룹 2A, 그룹 2B, 그룹 2B-1, 그룹 2B-1a, 그룹 2B-1b, 그룹 2B-1c, 그룹 2B-1d, 그룹 2B-2, 그룹 2B-2a, 그룹 2C, 또는 그룹 2C-1에 따르는 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유효량은 적어도 성장 호르몬 분비에 있어서 검출 가능한 수준의 감소를 야기하기에 충분한 양, 및 바람직하게는 환자 내에서 유익한 작용을 달성하기에 충분한 양이다.
상기 방법의 바람직한 일면에 있어서, 상기 성장 호르몬 분비의 억제는, 과도한 성장 호르몬 분비를 특징으로 하는 질병 또는 증상의 치료, 체중 감소의 촉 진, 식욕 감소의 촉진, 체중 유지의 촉진, 비만 치료, 당뇨병 치료, 망막병증을 포함하는 당뇨병 합병증의 치료, 및/또는 심혈관 질환의 치료를 의미한다.
상기 방법의 보다 바람직한 일면에 있어서, 상기 과체중은 고혈압, 당뇨병, 이상 지질혈증, 심혈관 질환, 담석, 골관절염, 및 암을 포함하는 질병 또는 증상에 대한 기여 인자이다.
상기 방법의 다른 보다 바람직한 일면에 있어서, 상기 체중 감소의 촉진은 상기 질병 또는 증상의 가능성을 감소시키고/감소시키거나, 상기 질병 또는 증상에 대한 치료의 적어도 일부를 구성한다.
당업자라면 누구나 이해하는 바와 같이, 그렐린 및 그의 작용제는 또한 유익한 심혈관 효과를 달성하는 데 사용될 수 있다 (Nagaya, et al., Regul Pept. 2003 Jul 15: 114(2-3): 71-77). 예를 들어, 그렐린은 심장 근육 세포 및 내피 세포 시험관내의 아포프토시스(apoptosis)를 저해하는 것으로 알려져 있으며, 그렐린의 반복 투여는 심장의 구조 및 기능을 개선시키며, 심장 부전을 가지는 래트 내에서 심장 카켁시아의 발달을 감쇠시키는 것으로 알려져 있고, 그렐린은 전신 혈관 저항성을 감소시키며, 심장 부전을 가지는 인간 환자 내에서 심장 출력을 증가시키는 것으로도 알려져 있다(Id). 그러므로, 그렐린 및 그렐린 작용제는 중증 만성 심장 부전의 치료를 위한 유효한 치료제일 수 있을 것으로 인식되어 왔다.
본원에 제시된 그렐린 작용제를 이용하는 상기 각각의 방법들에 대한 특히 바람직한 일면에 있어서, 상기 그렐린 작용제는 하기 식에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이다:
H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은 개체에 투여될 수 있다. "개체(subject)"란, 예컨대 비제한적으로, 인간, 래트, 마우스, 또는 사육 동물을 포함하는 포유류 또는 포유류 이외의 동물을 일컫는다. 개체에 대한 언급이 질병 또는 질환의 존재를 필수적으로 지적하는 것은 아니다. 그러므로, 개체란 용어는, 예컨대, 실험의 일부로서 그렐린 유사체가 투여되는 포유류 또는 포유류 이외의 동물, 질병 또는 질환의 완화를 돕기 위하여 치료되는 포유류 또는 포유류 이외의 동물, 및 질병 또는 질환의 발병을 지연시키거나 예방하기 위하여 예방적으로 치료되는 포유류 또는 포유류 이외의 동물을 추가로 포함한다.
본 발명의 그 외의 특징 및 장점은 상이한 실시예를 포함하여 본원에 제공되는 이하의 부가적인 설명으로부터 보다 명확해질 것이다. 제공되는 실시예는 본 발명의 실시에 유용한 상이한 성분 및 방법을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 당업자라면, 본원에 개시된 내용을 기초로 하여, 본 발명의 실시에 유용한 기타 성분들 및 방법을 확인하여 사용할 수 있을 것이다.
달리 언급하지 않는 한, 키랄 중심(chiral center)을 가지는 아미노산들은 L-거울상 이성질체(enantiomer)로서 제공된다. "그의 유도체(derivative)"란 용어는 상응하는 D-아미노산, N-알킬-아미노산, β-아미노산, 또는 표지된 아미노산과 같은 변형 아미노산을 일컫는다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 GHS 수용체에 대하여 활성인 펩타이드계 유사체를 특징으로 한다. 인간 그렐린은, 세린 하이드록시기가 n-옥탄산에 의하여 에스테르화된 28개의 아미노산으로 구성되는 변형된 펩타이드이다 (Kojima et al.. Nature 1999, 402, 656-660, 및 Kojima, (Abstract), Third International Symposium on Growth Hormone Secretagogues, Keystone, Colorado, USA 2000, February 17-19).
본 발명의 화합물 내에 존재하는 몇몇 아미노산은 본원에서 다음과 같이 표시된다:
A3c 1-아미노-1-사이클로프로판카르복시산
A4c 1-아미노-1-사이클로부탄카르복시산
A5c 1-아미노-1-사이클로펜탄카르복시산
A6c 1-아미노-1-사이클로헥산카르복시산
Abu α-아미노부티르산
Acc 1-아미노-1-사이클로(C3-C9)알킬 카르복시산
Act 4-아미노-4-카르복시테트라하이드로피란, 즉:
Figure 112005003267210-pct00028
Aib α-아미노이소부티르산
Ala 또는 A 알라닌
β-Ala 베타-알라닌
Apc 아미노 피페리디닐카르복시산, 즉:
Figure 112005003267210-pct00029
Arg 또는 R 아르기닌
hArg 호모아르기닌
Asn 또는 N 아스파라긴
Asp 또는 D 아스파르트산
Bal 3-벤조티에닐알라닌, 즉:
Figure 112005003267210-pct00030
Bip 4,4'-바이페닐알라닌, 즉:
Figure 112005003267210-pct00031
Bpa 4-벤조일페닐알라닌, 즉:
Figure 112005003267210-pct00032
Cha β-사이클로헥실알라닌
Cys 또는 C 시스테인
Dab 2,4-디아미노부티르산, (α,γ-디아미노부티르산)
Dap 2,3-디아미노프로판산, (α,γ-디아미노프로판산)
Dip β,β-디페닐알라닌, 즉:
Figure 112005003267210-pct00033
Dhp 3,4-데하이드로프롤린
Dmt 5,5-디메틸티아졸리딘-4-카르복시산
2Fua β-(2-퓨릴)-알라닌, 즉:
Figure 112005003267210-pct00034
Gln 또는 Q 글루타민
Glu 또는 E 글루탐산
Gly 또는 G 글리신
His 또는 H 히스티딘
3Hyp 트랜스-3-하이드록시-L-프롤린,
즉, (2S, 3S)-3-하이드록시피롤리딘-2- 카르복시산
4Hyp 4-하이드록시프롤린,
즉, (2S, 4R)-4-하이드록시피롤리딘-2- 카르복시산
Ile 또는 I 이소류신
Inc 인돌린-2-카르복시산
Inp 이소니페코트산(isonipecotic acid), 즉:
Figure 112005003267210-pct00035
Ktp 4-케토프롤린
Leu 또는 L 류신
hLeu 호모류신
Lys 또는 K 라이신
Met 또는 M 메티오닌
1Nal β-(1-나프틸)알라닌
2Nal β-(2-나프틸)알라닌
Nle 노르류신
Nva 노르발린
Oic 옥타하이드로인돌-2-카르복시산
Orn 오르니틴
2Pal β-(2-피리딜)-알라닌, 즉:
Figure 112005003267210-pct00036
3Pal β-(3-피리딜)-알라닌, 즉:
Figure 112005003267210-pct00037
4Pal β-(4-피리딜)-알라닌, 즉:
Figure 112005003267210-pct00038
Pff 펜타플루오로페닐알라닌, 즉:
Figure 112005003267210-pct00039
Phe 또는 F 페닐알라닌
hPhe 호모페닐알라닌
Pim 2'-(4-페닐)이미다졸릴, 즉:
Figure 112005003267210-pct00040
Pip 피페콜산
Pro 또는 P 프롤린
Ser 또는 S 세린
Taz β-(4-티아졸릴)알라닌, 즉:
Figure 112005003267210-pct00041
2Thi β-(2-티에닐)알라닌, 즉:
Figure 112005003267210-pct00042
3Thi β-(3-티에닐)알라닌, 즉:
Figure 112005003267210-pct00043
Thr 또는 T 트레오닌
Thz 티아졸리딘-4-카르복시산
Tic 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복시산
Tle tert-류신
Trp 또는 W 트립토판
Tyr 또는 Y 티로신
Val 또는 V 발린
본원에 사용되는 그 외의 몇몇 약어는 다음과 같이 정의된다:
Boc: tert-부틸옥시카르보닐
Bzl: 벤질
DCM: 디클로로메탄
DIC: N,N-디이소프로필카르보디이미드
DIEA: 디이소프로필에틸 아민
Dmab: 4-{N-(1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸)-아미노}벤질
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF: 디메틸포름아미드
DNP: 2,4-디니트로페닐
Fmoc: 플루오레닐메틸옥시카르보닐
HBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
cHex: 사이클로헥실
HOAT: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt: 1-하이드록시-벤조트리아졸
HOSu: N-하이드록시숙신이미드
Mmt: 4-메톡시트리틸
NMP: N-메틸피롤리돈
Pbf: 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-술포닐
tBu: tert-부틸
TIS: 트리이소프로필실란
TOS: 토실
trt: 트리틸
TFA: 트리플루오르 아세트산
TFFH: 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트
Z: 벤질옥시카르보닐
그 외에 명시하지 않는 한, 본원에서의 아미노산의 약어(예를 들면, Ala)는 구조식 -NH-C(R)(R')-CO-를 의미하며, 상기 식에서 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노산의 측쇄(예를 들어, Ala의 경우, R = CH3 및 R'= H)이거나, 또는 R 및 R'는 함께 결합하여 고리 시스템을 형성할 수 있다.
"알킬"이란, 하나 이상의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 기를 일컬으며, 여기서 복수의 탄소 원자가 존재하는 경우, 이들 복수의 탄소 원자는 단일 결합에 의하여 결합된다. 알킬 탄화수소 기는 직쇄일 수도 있고, 하나 이상의 가지(branch) 또는 환형 기를 함유할 수도 있다.
"치환된 알킬"이란, 탄화수소 기의 하나 이상의 수소 원자가, 할로겐 (즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, 1개 내지 6개의 할로겐에 의하여 치환된 -C1-2 알킬, -CF3, -OCH3, -OCF3, 및 -(CH2)0-4-COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의하여 치환된 알킬을 일컫는다. 다른 일면에 있어서, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기가 존재한다. -(CH2)0-4-COOH의 존재는 알킬산(alkyl acid)의 생성을 야기한다. -(CH2) 0-4-COOH를 함유하거나, 또는 -(CH2)0-4-COOH로 구성되는 알킬산의 예로는, 2-노르보란 아세트산, tert-부티르산, 및 3-사이클로펜틸 프로판산이 포함된다.
"헤테로알킬"이란, 탄화수소 기 내의 하나 이상의 탄소 원자가, 아미노, 아미드, -O-, 및 카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의하여 치환된 알킬을 일컫는다. 다른 일면에 있어서, 1개 또는 2개의 이종 원자가 존재한다.
"치환된 헤테로알킬"이란, 탄화수소 기의 하나 이상의 수소 원자가, 할로겐 (즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, 1개 내지 6개의 할로겐에 의하여 치환된 -C1-2 알킬, -CF3, -OCH3, -OCF3, 및 -(CH2)0-4-COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의하여 치환된 헤테로알킬을 일컫는다. 다른 일면에 있어서, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기가 존재한다.
"알케닐"이란, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 2개 이상의 탄소 원자로 이루어지는 탄화수소 기를 일컫는다. 상기 알케닐 탄화수소 기는 직쇄일 수도 있고, 하나 이상의 가지 또는 환형 기를 함유할 수도 있다.
"치환된 알케닐"이란, 하나 이상의 수소가, 할로겐 (즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NHCH3, -NO2, 1개 내지 6개의 할로겐에 의하여 치환된 -C1-2 알킬, -CF3, -OCH3, -OCF3, 및 -(CH2) 0-4-COOH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의하여 치환된 알케닐을 일컫는다. 다른 일면에 있어 서, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기가 존재한다.
"아릴"이란, 2개 이하의 공액된(conjugated) 또는 융합된(fused) 고리 시스템을 함유하며, 공액된 파이-전자 시스템(pi-electron system)을 가지는 적어도 하나의 고리를 가지는 선택적으로 치환된 방향족 기를 일컫는다. 아릴은 카르보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴, 및 바이아릴 기를 포함한다. 바람직하게는, 상기 아릴은 5원 또는 6원 고리이다. 헤테로사이클릭 아릴에 대하여 바람직한 원자는 하나 이상의 황, 산소, 및/또는 질소이다. 아릴의 예로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인돌, 퀴놀린, 2-이미다졸, 및 9-안트라센이 포함된다. 아릴 치환기는 -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, 할로겐 (즉, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NO2, 1개 내지 5개의 할로겐에 의하여 치환된 -C1-2 알킬, -CF3, -OCF3, 및 -(CH2)0-4-COOH로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 일면에 있어서, 상기 아릴기는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기를 함유한다.
"알킬아릴"이란 "아릴"에 결합된 "알킬"을 일컫는다.
비아미노산 이미다졸 모이어티(예를 들면, 상술한 Pim)는 이미다졸 모이어티가 유사 펩타이드(pseudo-peptide) 결합을 통해 인접 아미노산에 부착된 것으로 이해되는 본 발명의 화합물의 C-말단에 존재하며, 여기서 결합은 이미다졸 고리의 2번 탄소와 아미노산의 알파 위치의 탄소 사이에서 형성된다. 예를 들어, 상기 인접 아미노산이 D-트립토판(D-Trp)인 경우 및 상기 이미다졸 모이어티가 Pim인 경 우, 상기 펩타이드의 C-말단은 다음과 같이 나타날 것이다:
Figure 112005003267210-pct00044
명확하게 하기 위하여, 그러한 화합물에 대하여 개시된 식에 있어서, 이러한 결합의 존재는 괄호 안에 단독으로 그리스 문자 "Ψ"로 표시한다. 예를 들면, H-Inp-D-Trp-D-2Nal(Ψ)-Pim으로 기재된 식은 하기 구조식을 나타낸다.
Figure 112005003267210-pct00045
본 발명은 부분 입체 이성질체뿐 아니라, 그들의 라세미(racemic) 및 분해된(resolved) 거울상 이성질체의 순수한 형태를 포함한다. 그렐린 유사체는 D-아미노산, L- 아미노산 또는 그들의 조합물을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 그렐린 유사체 내에 존재하는 아미노산은 L-거울상 이성질체이다.
본 발명의 유사체의 바람직한 유도체는 D-아미노산, N-알킬-아미노산, β-아 미노산, 및/또는 하나 이상의 표지된 아미노산(D-아미노산, N-알킬-아미노산, 또는 β-아미노산의 표지된 형태 포함)을 포함한다. 표지된 유도체란, 검출 가능한 라벨(detectable label)에 의하여 아미노산 또는 아미노산 유도체가 변형된 것을 가리킨다. 검출 가능한 라벨의 예로는 발광(luminescent), 효소, 및 방사성(radioactive) 라벨이 포함된다. 라벨의 유형 및 라벨의 위치 모두가 유사체의 활성에 영향을 줄 수 있다. 라벨은 상기 GHS 수용체에 대한 그렐린 유사체의 활성을 실질적으로 변화시키지 않도록 선택 및 배치되어야 한다. 그렐린 활성에 대한 특정 라벨의 효과 및 위치는 그렐린 활성 및/또는 결합을 측정하는 분석을 통해 측정될 수 있다.
C-말단 카르복시기에 공유 결합된 보호기(protecting group)는 생체내 조건 하에서 카르복시 말단의 반응성을 감소시킨다. 상기 카르복시 말단 보호기는 바람직하게는 가장 마지막에 위치하는 아미노산의 α-카르보닐기에 부착된다. 바람직한 카르복시 말단 보호기로는, 아미드, 메틸아미드, 및 에틸아미드가 포함된다.
이하에 제시된 실시예들은 본 발명의 상이한 특징들을 보다 자세히 예시하기 위하여 제공된다. 이들 실시예는 또한 본 발명을 실시하는 데 유용한 방법들을 예시한다. 이들 실시예는 어떠한 측면에서도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
합성
본 발명의 화합물들은 본 실시예에 개시된 기술 및 당 기술분야에 잘 알려져 있는 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, GHS 수용체의 폴리펩타이드 부 분은 화학적으로 또는 생화학적으로 합성 및 변형될 수 있다. 세포 내로의 핵산의 도입 및 핵산의 발현을 수반하는 생화학적 합성에 대한 기술의 예들은, Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-1998, 및 Sambrook et al., in Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989에 개시되어 있다. 폴리펩타이드의 화학적 합성 기술 또한 당 기술분야에 잘 알려져 있다 (예를 들면, Vincent in Peptide and Protein Drug Delivery, New York, N.Y., Dekker, 1990 참조). 예를 들어, 본 발명의 펩타이드는 표준 고체상 펩타이드 합성에 의하여 제조될 수 있다 (Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984).
상기 식(I)의 치환기 R1은 당 기술분야 알려져 있는 표준 방법에 의하여 N-말단 아미노산의 유리된 아민에 부착될 수 있다. 예를 들면, 알킬기, 예를 들어, (C1-C30)알킬은 환원적 알킬화(reductive alkylation)에 의하여 부착될 수 있다. 하이드록시알킬기, 예를 들어, (C1-C30)하이드록시알킬 또한 환원적 알킬화에 의하여 부착될 수 있으며, 이때 유리된 하이드록시기는 t-부틸 에스테르로써 보호된다. 완성된 잔기를 메틸렌 클로라이드 내에서 3몰 당량의 유리된 산 및 디이소프로필카르보디이미드와 약 1시간 동안 혼합함으로써, 아실기, 예를 들어, COE1은 유리된 산, 예를 들어, E1COOH를 N-말단 아미노산의 유리된 아민에 커플링시킴으로써 부착시킬 수 있다. 상기 유리된 산이 유리된 하이드록시기, 예를 들어, p-하이드록시페 닐프로판산을 함유하는 경우, 커플링은 추가 3몰 당량의 HOBT를 이용해 실시되어야 한다.
본 발명의 펩타이드 역시 다음과 같이, ACT 396 Multiple Biomolecular Synthesizer 상에서 평형 방식으로 합성될 수 있으며, 그렇게 합성되었다 (Advanced ChemTech, Louisville, KY) (이하 "합성기"라 칭함). 상기 합성기는 다음과 같은 반응 사이클을 수행하도록 프로그래밍되었다: (1) 디메틸포름아미드(DMF)에 의한 세척, (2) DMF 내의 20% 피페리딘에 의한 Fmoc 보호기의 제거 (1 x 5분 및 1 x 25분), (3) DMF에 의한 세척, (4) 실온 하에 디이소프로필카르보디이미드(DIC) 및 1- 하이드록시벤조트리아졸(HOBt)의 존재 하에서 1시간 동안 Fmoc 아미노산과의 커플링, 및 (5) 단계 (4)의 반복.
실시예 1-65
각각의 반응 웰(well)에 0.0675 mmol의 링크(Rink) 아미드 MBHA 수지 (치환율 = 0.72 mmol/g, Novabiochem, San Diego, CA)를 충전하였다. 다음과 같은 Fmoc 아미노산 (Novabiochem, San Diego, CA; Chem-impex International, Wood Dale, IL; SyntheTech, Albany, OR; Pharma Core, High Point, NC)을 사용하였다: Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-H-Inp-OH, Fmoc-D-1Nal-OH, Fmoc-D-2Nal-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, Fmoc-3Pal-OH, Fmoc-4Pal-OH, Fmoc-Orn(Boc)-OH, Fmoc-D-Bip-OH, Fmoc-Thr(Bzl)-OH, Fmoc-Pff-OH, Fmoc-2Thi-OH, Fmoc-Taz-OH, Fmoc-D-Dip-OH, Fmoc-D-Bpa-OH, Fmoc-D-Bal-OH, 및 Fmoc-Apc(Boc)-OH.
상기 Fmoc 아미노산들 각각을 DMF 내의 0.3N HOBt 용액 내에 용해시켜, 0.3N 농도의 Fmoc 아미노산 용액을 얻었다. Fmoc 아미노산의 4배 과량(0.27 mmol, 상기 0.3N 용액 0.9 ㎖)을 각각의 커플링에 사용하였다. DIC(0.27 mmol, DMF 내의 0.45N DIC 용액 0.6 ㎖)을 각각의 커플링을 위한 커플링 반응제로서 사용하였다. 보호 해제(Deprotection)는 DMF 내의 20% 피페리딘 (2 x 1.5 ㎖/잔기)을 이용하여 실시하였다.
실온 하에 2시간 동안 펩타이드-수지에 트리플루오로아세트산(TFA) 내의 8% 트리이소프로필실란(TIP)을 처리하여(1.5 ㎖/반응 웰), 수지로부터 상기 펩타이드를 절단시켰다. 여과에 의하여 수지를 제거하였다. 에테르를 이용하여, 각각의 여과물을 원심분리 튜브 내에서 25 ㎖로 희석하였다. 각 튜브 내의 얻어진 침전물을 원심분리한 뒤, 용매를 경사분리하여 침전물로부터 제거하였다. 각 튜브 내의 상기 침전물을 메탄올(3 ㎖) 내에 용해시키고, 물로 희석시켰다(1 ㎖). LUNA 5μ C8(2)의 칼럼(100 x 21.20 mm, 5μ)(Phenomenex, Torrance, CA)을 이용하여 역상의 제조용 HPLC를 실시함으로써 상기 조제 산물을 정제하였다. 각각의 펩타이드에 대하여, 상기 칼럼을, 85% A 및 15% B에서 25% A 및 75% B까지의 직선 구배(linear gradient)를 이용해 25 ㎖/분의 유속으로 15분 동안 용리시켰다. A는 0.1% TFA 수용액이며, B는 0.1% TFA의 아세토니트릴/물(80/20, v/v) 용액이었다. 상기 분획(fraction)을 분석용 HPLC를 통해 체크하고, 조제 산물을 함유하는 것들을 조합한 뒤, 건조물로 동결건조시켰다.
실시예 1-65 각각에 대하여, 분석용 HPLC 분석 결과를 기준으로, 순도는 94% 를 초과하였으며, 수율은 13% 내지 71%의 범위이었다. 전기-스프레이 이온화 질량 분광측정(Electro-spray ionization mass spectrometry; ES-MS) 분석을 실시한 바, 관찰 분자량(observed molecular weight)은 계산 분자량(calculated molecular weight)과 일치하였다. 이상의 결과를 표 I에 상세히 기재하였다.
실시예 66-69
실시예 66-69는 다음과 같은 절차에 따라 합성하였다.
1a. 메탄올(36 ㎖) 내의 BOC-(D)-Trp-OH(4.0g, 13.1 mmole) (Novabiochem San Diego, Calif) 및 Cs2CO3(2.14g, 6.57 mmole) 수용액(10 ㎖)을 조합한 뒤, 얻어진 혼합물을 교반하여, 균질 혼합물을 얻었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 DMF(45 ㎖) 내에 용해시켰다. DMF(9 ㎖) 내의 2-브로모아세토페논(2.61 g, 13.1 mmole)을 상기 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 여과에 의하여 세슘 브로마이드를 제거하고, 얻어진 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이렇게 하여 얻어진 농축물을 자일렌(45 ㎖) 내에 용해시키고, NH40Ac(17.1 g)를 첨가한 후, 상기 용액을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 NaHCO3 용액(45 ㎖) 및 이어서 포화된 NaCl을 이용해 2회 세척하였다. 얻어진 유기층을 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)를 통해 정제하여, 화학 반응식 1A에 표시된 중간산물 1A를 4.1g(77%)의 수율로 수득하였다 (이하 "화합물 1A"라 칭함).
화학 반응식 1A
Figure 112005003267210-pct00046
1b. 화합물 1A(403 mg)를, 트리플루오로아세트산(TFA)(8 ㎖), 디클로로메탄(DCM)(8 ㎖), 및 트리이소프로필실란(TIPS)(1.4 ㎖)의 혼합물을 이용해 블로킹을 해제시켰다. 1시간 동안 혼합한 후, 상기 용액을 질소 스트림 하에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 DCM(40 ㎖)에 용해시킨 뒤, NaHCO3(40 ㎖)의 포화 용액을 이용해 2회 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시켜, 하기 화학 반응식 1B에 개시된 중간 산물 1B의 용액을 수득하였다:
화학 반응식 1B
Figure 112005003267210-pct00047
1c.-f. 상기 중간 산물 1B의 용액을 동일한 양으로 4개로 분액한 뒤, 하기 화학 반응식 1C, 1D, 1E, 및 1F에 정리한 바와 같이, FMOC 보호된 아미노산의 사전-활성화된 HOBT 에스테르와 커플링시켰다. 각각의 실시예 66, 67, 68, 및 69에 사용된 아미노산은 다음과 같다:
- 실시예 66: FMOC-D-2Nal-OH (130 mg, 0.30 mmole)(Synthetech Albany, Oregon)
- 실시예 67: FMOC-D-1Nal-OH (130 mg, 0.30 mmole)(Advanced Chemtech Louisville, KY)
- 실시예 68: FMOC-D-Bal-OH (132 mg, 0.30 mmole)(Chem Impex Wood Dale, IL)
- 실시예 69: FMOC-DSer(Bzl)-OH (124 mg, 0.30 mmole)(ChemImpex Wood Dale, IL)
상기 아미노산 각각을, DCM(5 ㎖) 내의 HOBT(46 mg, 0.30 mmole) 및 DIC(38 mg, 0.30 mmole)를 이용해 10분 동안 사전-활성화시킨 뒤, 상기 중간 산물의 용액의 4개의 분액 중 하나에 첨가하였다.
1B. 이어서, 실온 하에 30분간 커플링 반응을 진행시켰다:
화학 반응식 1C
Figure 112005003267210-pct00048
화학 반응식 1D
Figure 112005003267210-pct00049
화학 반응식 1E
Figure 112005003267210-pct00050
화학 반응식 1F
Figure 112005003267210-pct00051
1.g-j. 전 단계에서 상기 블로킹 해제된 화합물들을 함유하는 각각의 반응 혼합물에 트리스(2-아미노에틸)아민(0.9 ㎖)을 첨가한 뒤, 실온 하에 30분간 혼합함으로써, 상기에서 얻어진 화합물 1C, 1D, 1E, 및 1F 각각으로부터 FMOC기를 제거 하였다. 이어서, 상기 블로킹 해제된 화합물들을 함유하는 반응 혼합물들을, 10% pH 5.5 포스페이트 버퍼(10 ㎖)를 이용해 3회 세척하였다.
이렇게 하여 얻어진 유리된 아민 용액을, 다음과 같이 FMOC 또는 BOC 보호된아미노산의 사전-활성화된 HOBT 에스테르와 커플링시켰다:
- 실시예 66: FMOC-Inp-OH (105 mg, 0.30 mmole) (Chem Impex Wood Dale, IL)
- 실시예 67: FMOC-Inp-OH (105 mg, 0.30 mmole)
- 실시예 68: BOC-Inp-OH (68.3 mg, 0.30 mmole) (Bachem Torrance, Calif)
- 실시예 69: BOC-Aib-OH (60.6 mg, 0.30 mmole) (Bachem Torrance, Calif)
상기 각각의 아미노산들을 DCM(5 ㎖) 내의 HOBT(46 mg, 0.30 mmole) 및 DIC(38 mg, 0.30 mmole)를 이용하여 10분간 사전-활성화시킨 뒤, 보호 해제된 적합한 아민에 첨가하였다. 그런 다음, 실온 하에서 1시간 동안 커플링 반응을 진행시켰다.
보호 해제 - 화합물 66-67.
트리스(2-아미노에틸)아민(0.9 ㎖)을 첨가한 뒤, 30분간 혼합함으로써, 상기에서 얻어진 FMOC-보호된 화합물들로부터 FMOC기를 제거하였다. 상기 블로킹 해제된 화합물들을 10% pH 5.5 포스페이트 버퍼(10 ㎖)를 이용해 3회 세척하고, 조제 산물들을 침전물로서 수집하였다.
보호 해제 - 화합물 68-69.
BOC-보호된 화합물들을 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제한 뒤, TIPS(0.50 ㎖), TFA(0.50 ㎖), DCM(2.75 ㎖)을 이용해 1시간 동안 블로킹 해제시켰다. 이어서, 조제 산물들을 농축하고, 진공 하에 건조시켰다.
HPLC에 의하여 정제함으로써, 실시예 66 및 67 각각의 화합물들에 대한 산물들을 각각 5% 및 29%의 수율로 수득하였으며, 실시예 68 및 69 각각의 화합물들에 대한 산물들은 각각 15% 및 43%의 수율로 수득하였다.
이상의 보호 해제, 커플링, 및 보호 해제 단계들을 하기의 화학 반응식 1G, 1H, 1I, 및 1J에 정리하였다:
화학 반응식 1G
Figure 112005003267210-pct00052
화학 반응식 1H
Figure 112005003267210-pct00053
화학 반응식 1I
Figure 112005003267210-pct00054
화학 반응식 1J
Figure 112005003267210-pct00055
실시예 70: H-Inp-D-Trp-D-2Nal(Ψ)-Pim
화합물 70은 다음과 같은 절차에 따라 합성하였다.
2.a.1 및 2.a.2.:
화합물 1A의 제조 방식과 유사한 방식으로, BOC-D-2Nal-OH 및 2-브로모아세토페논을 출발 물질로서 이용하여, 화합물 2A를 제조하였다.
단계 2.a.1. 및 2.a.2.를 하기 화학 반응식 2A에 정리하였다:
화학 반응식 2A
Figure 112005003267210-pct00056
2.b.1. 화합물 2A(100 mg, 0.242 mmole)를, TFA(2 ㎖) 및 DCM(2 ㎖) 내에서 1시간 동안 블로킹 해제시켰다. 이어서, 휘발성 물질들을 질소 스트림 하에 제거하고, 잔류물을 DCM(10 ㎖) 내에 용해시켰다. 얻어진 용액을 포화된 NaHCO3(10 mol)을 이용해 3회 세척함으로써, 화합물 2A의 용액을 유리된 아민 형태로서 수득하였다.
2.b.2. FMOC-D-Trp-(BOC)-OH의 활성 에스테르(153 mg, 0.290 mmole)를 DCM(1.5 ㎖) 내의 N-하이드록시숙신이미드(HOSu; 33 mg, 0.290 mmole) 및 DIC(37 mg, 0.290 mmole)을 이용해 사전 형성시켰다. 1시간 후, 여과에 의하여 디이소프로필우레아를 제거한 뒤, 얻어진 여과물을 상기 화합물 2A(유리된 아민) 용액에 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 DCM를 이용해 4 ㎖로 희석하고, 30분 동안 커플링 반응을 진행시켰다.
단계 2.b.1. 및 2.b.2.는 하기 화학 반응식 2B에 정리하였다:
화학 반응식 2B
Figure 112005003267210-pct00057
2.c.1 트리스(2-아미노에틸)아민(TAEA)(0.9 mol)을 상기 커플링 반응 용액에 첨가한 뒤, 실온 하에서 30분 동안 혼합함으로써, 화합물 2B를 블로킹 해제시켰다. 이어서, 반응 용액을 포화된 NaCl 용액(10 ㎖)을 이용해 3회 세척한 뒤, 10% pH 5.5 포스페이트 버퍼(1O ㎖)를 이용해 3회 세척하여, 화합물 2B의 용액을 유리된 아민 형태로서 수득하였다.
2.c.2. BOC-Inp-OH의 활성 에스테르(66.5 mg, 0.290 mmole)를 DCM(1.5 ㎖) 내의 DIC(37 mg, 0.290 mmole)를 이용해 사전 형성시켰다. 1시간 후, 여과에 의하여 디이소프로필우레아를 제거한 뒤, 상기 여과물을 상기 화합물 2B(유리된 아민) 용액에 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 DCM를 이용해 4 ㎖로 희석하고, 12시간 동안 커플링 반응을 진행시켰다.
이어서, 상기 반응 혼합물들을 10% pH 5.5 포스페이트 버퍼(1O ㎖)를 이용해 3회 세척한 뒤, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하고, 얻어진 농축물을 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
2.c.3. 상기 중간 산물을 DCM(2.75 mol) 내의 TFA(2.75 ㎖) 및 TIPS(0.5 ㎖)를 이용해 30분 동안 블로킹 해제시켰다. 이어서, 휘발성 물질들을 질소 스트림 하에 제거하고, 잔류물을 에테르(15 ㎖)에 용해시켰다. 농축 후, 상기 에테르를 경사분리하여 제거하고, 얻어진 고형물을 HPLC에 의하여 정제함으로써, 정제된 화합물 70을 39%의 수율로 수득하였다.
단계 2.c.1. 및 2.c.2. 및 2.c.3.는 하기 화학 반응식 2C에 정리하였다:
화학 반응식 2C
Figure 112005003267210-pct00058
당업자라면, 이상에서 포괄적으로 제시된 절차와 유사한 합성 절차, 및/또는 상기 실시예들에 구체적으로 제시된 합성 절차를 이용하여 본 발명의 그 외의 펩타이드들을 제조할 수 있을 것이며, 그러한 화합물들을 하기 표 1에 제시한다.
< 표 1 >
Figure 112005003267210-pct00059
Figure 112005003267210-pct00060

생물학적 분석
GHS 수용체에 대한 본 발명의 화합물들의 활성은, 이하에 개시되는 예들에 설명된 바와 같은 기술에 의하여 측정될 수 있으며, 그러한 기술들을 이용해 측정하였다. 다른 일면에 있어서, 그렐린 유사체는, 이하에 설명하는 기능적 활성 분석법 중 하나 이상의 분석법을 이용해 측정한 바, 그렐린에 비하여 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%의 기능적 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 또한, 그렐린 유사체는, 이하에 설명하는 수용체 결합 분석법을 이용해 측정한 바, 약 1,000 nM 이상, 약 100 nM 이상, 또는 약 50 nM 이상의 IC5 값을 갖는 것으로 확인되었다. IC5와 관련하여, 이상(greater)이란 효능(potency)을 의미하며, 따라서 결합 저해를 달성하는 데에는 그보다 작은 양이 필요함으로 의미한다.
GHS 수용체에 결합하는 화합물들의 능력을 측정하는 분석법은 GHS 수용체, 그렐린 결합 부위를 포함하는 GHS 수용체의 단편, 그러한 단편을 포함하는 폴리펩타이드, 또는 상기 폴리펩타이드의 유도체를 이용한다. 바람직하게는, 상기 분석법에는 GHS 수용체 또는 그의 단편이 이용된다. 그렐린을 결합시키는 GHS 수용체 단편을 포함하는 폴리펩타이드는 또한 GHS 수용체 내에서 발견되지 않는 하나 이상의 폴리펩타이드 부위를 함유할 수 있다. 그러한 폴리펩타이드의 유도체는 하나 이상의 펩타이드 이외의 성분과 함께 그렐린을 결합시키는 GHS 수용체 단편을 포함한다.
결합에 관여하는 상기 GHS 수용체 아미노산 서열은 표지된 그렐린 또는 그렐린의 구조적 또는 기능적 유사체 및 상이한 수용체 단편을 이용함으로써 용이하게 동정될 수 있다. 협소한 다운스트림의 결합 부위에 대하여 테스트하고자 하는 단편을 선별하는 데에는 상이한 방법들이 사용될 수 있다. 그러한 방법들의 예들은 N-말단에서 시작되는 약 15개 아미노산 길이의 연속적인 단편들에 대한 테스트 및 보다 긴 길이의 단편들에 대한 테스트를 포함한다. 보다 긴 길이의 단편이 테스트되는 경우, 단편 결합 그렐린은 하위 분류되어, 그렐린 결합 부위를 추가 지정할 수 있다. 결합 연구에 사용되는 단편들은 재조합 핵산 기술을 이용함으로써 제작될 수 있다.
결합 분석은 개개의 화합물들 또는 다양한 화합물들을 함유하는 제제(preparation)를 이용하여 실시될 수 있다. GHS 수용체에 결합하는 능력을 가지는 다양한 화합물들을 함유하는 제제는, GHS 수용체에 대한 화합물(들)의 결합을 동정하기 위하여, 테스트될 수 있는 화합물들의 작은 그룹으로 나누어질 수 있다. 본 발명의 일면에 있어서, 적어도 10종의 화합물들을 함유하는 테스트 제제가 결합 분석에 사용된다.
결합 분석은 상이한 환경에서 존재하는 재조합 방식으로 생산된 GHS 수용체 폴리펩타이드를 이용하여 실시될 수 있다. 그러한 환경으로는, 예를 들면, 재조합 핵산 또는 천연 핵산으로부터 발현된 GHS 수용체 폴리펩타이드를 함유하는 세포 추출물 및 정제된 세포 추출물들이 포함되며, 또한, 예를 들면, 상이한 환경으로 도입되는, 재조합 방식으로 생산된 정제된 GHS 수용체 폴리펩타이드 또는 천연 핵산 으로부터 생성된 정제된 GHS 수용체 폴리펩타이드도 사용된다.
GHS 수용체 활성 화합물들에 대한 스크리닝
GHS 수용체 활성 화합물에 대한 스크리닝은 재조합 방식으로 발현된 수용체를 이용함으로써 용이하게 실시된다. 재조합 방식으로 발현된 GHS 수용체를 이용하면, GHS 수용체에 대한 화합물의 반응이 다른 수용체에 대한 반응에 비하여 보다 용이하게 구별될 수 있도록 하는, 소정의 세포 시스템 내에서 GHS 수용체를 발현시키는 능력과 같은 여러 가지 장점이 제공된다. 예를 들어, 상기 GHS 수용체는, 그러한 발현이 발생하지 않는 동일한 세포주가 대조군으로서 작용하는, 발현 벡터(expression vector)에 의하여 정상적으로는 이들 수용체를 발현시키지 못하는 HEK 293, COS 7, 및 CHO와 같은 세포주 내에서 발현될 수 있다.
GHS 수용체 활성을 감소시키는 화합물에 대한 스크리닝은 분석 시 그렐린 기능적 유사체를 사용하는 경우 용이해질 수 있다. 스크리닝 분석에 있어 그렐린 기능적 유사체의 사용은 GHS 수용체 활성을 제공한다. 그러한 활성에 대한 테스트 화합물의 효과는, 예를 들어, 알로스테릭 모듈레이터(allosteric modulator) 및 길항제를 동정하기 위하여 측정될 수 있다.
GHS 수용체 활성은, GHS 수용체의 세포내 배위(conformation), G-단백질 커플링된 활성, 및/또는 세포내 메신저(intracellular messenger)에 있어서의 변화를 검출하는 기술과 같은 상이한 기술을 이용함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는, GHS 수용체 활성은 세포내 Ca2+를 측정하는 기술과 같은 기술을 이용함으로써 측정된다. Ca2+를 측정하는 데 이용될 수 있는 당 기술분야에 잘 알려져 있는 기술의 예로는 Fura-2와 같은 염료의 사용, 및 에쿼린(aequorin)과 같은 Ca2+-생발광(bioluminescent) 감수성 수용체 단백질의 사용이 포함된다. G-단백질 활성을 측정하기 위하여 에퀴린을 이용하는 세포주의 일례로는 HEK293/aeq17이 있다 (Button et al., 1993. Cell Calcium 14, 663-671, 및 Feighner et al., 1999, Science 284, 2184-2188).
상이한 G-단백질에 기능적으로 커플링된 그렐린 결합 부위를 함유하는 키메라 수용체(chimeric receptor) 또한, GHS 수용체 활성을 측정하는 데 사용될 수 있다. 키메라 GHS 수용체는 N-말단 세포외 도메인(domain); 막관통 영역(transmembrane region), 세포외 루프 영역(ixtracelluar loop region), 및 세포내 루프 영역으로 이루어지는 막관통 도메인; 및 세포내 카르복시 말단을 함유한다. 키메라 수용체의 생산 기술 및 G-단백질 커플링된 반응의 측정 기술은, 예를 들면, 국제 출원 번호 WO 97/05252 및 미국 특허 번호 5,264,565에 개시되어 있으며, 이들 모두 본 발명에 참고로 인용된다.
GHS 수용체 활성의 자극
그렐린의 구조적 및/또는 기능적 유사체는 GHS 수용체 활성을 자극하는 데 사용될 수 있다. 그러한 자극은, 예를 들면, GHS 수용체 조절 효과를 연구하거나, 성장 호르몬 분비 효과를 연구하거나, 또는 그렐린 길항제를 탐색하거나 연구하는 데, 또는 개체 내에서 유익한 효과를 달성하는 데 사용될 수 있다. 달성될 수 있 는 유익한 효과로는 다음과 같은 것들이 포함된다: 성장 호르몬 결핍 상태의 치료, 근육 질량의 증가, 골 밀도의 증가, 남성 및 여성에 있어서의 성적 기능 장애의 치료, 체중 증가의 촉진, 체중 유지의 촉진, 물리적 기능 유지의 촉진, 물리적 기능 회복의 촉진, 및/또는 식욕 증가의 촉진.
상기 체중 또는 식용 증가는 체중의 유지, 또는 체중 미달 개체, 또는 체중 또는 식욕에 영향을 주는 치료가 진행 중이거나 질병을 가지는 환자에 있어서 체중 또는 식욕 증가를 야기하는 데 유용할 수 있다. 또한, 예를 들면, 돼지, 소, 및 닭과 같은 사육 동물들이, 체중 증가를 목적으로 치료될 수 있다.
체중 미달 개체는 체질량 지수(Body Mass Index; BMI) 또는 "정상" 체중 범위의 하한보다 약 10% 이하, 20% 이하, 또는 30% 이하의 체중을 갖는 개체를 포함한다. BMI는 개체의 신장/체중의 비율에 대한 측정값이며, 킬로그램 단위의 체중을 신장의 제곱 미터로 나누어 산출한다. BMI는 신장/체중 비율의 측정값이다. 이는 킬로그램 단위의 체중을 신장의 제곱 미터로 나누어 계산한다. 인간에 대한 BMI "정상" 범위는 일반적으로 19-22인 것으로 여겨진다. "정상" 체중 범위는 당 기술분야에 잘 알려져 있으며, 개체의 연령, 신장, 및 체형과 같은 인자들이 고려된다.
생물학적 분석 - 실시예
1. 수용체 결합 분석
A. 인간 재조합 GHS 수용체를 발현시키는 CHO-K1 세포의 제조
인간 성장 호르몬 분비촉진 수용체(hGHS-R 또는 그렐린 수용체)에 대한 cDNA 는, 인간의 뇌 RNA를 주형(template)(Clontech, Palo Alto, CA)으로서 사용하고, hGHS-R의 전체 길이를 코딩하는 서열(S: 5' -A T G T G G A A C G C G A C G C C C A G C G A A G A G - 3' (SEQ ID NO: 1) 및 AS: 5'- T C A T G T A T T A A T A C T A G A T T C T G T C C A - 3' (SEQ ID NO: 2)을 플랭킹(flanking)하는 유전자 특이성 프라이머(primer), 및 Advantage 2 PCR Kit (Clontech)를 이용하여, 폴리머라아제 사슬 반응(PCR)에 의하여 클로닝하였다. Original TA Cloning Kit (Invitrogen, Carlsbad, CA)를 이용하여, 상기 PCR 산물을 pCR2.1 벡터 내로 클로닝하였다. 상기 전체 길이의 인간 GHS-R을 포유류 발현 벡터 pcDNA 3.1 (Invitrogen) 내로 서브클로닝하였다. 상기 플라스미드를, 칼슘 포스페이트 방법 (Wigler, M et al., Cell 11,223, 1977)에 의하여, 차이니스 햄스터(Chinese hamster) 난소 세포주 CHO-K1(American Type Culture Collection, Rockville, MD) 내로 트랜스펙션(transfection)시켰다. 0.8 mg/㎖의 G418을 함유하는 10% 태아 소의 혈청 및 1 mM 소듐 피루베이트가 강화된 RPMI 1640 배지 내의 클로닝 고리(Gibco, Grand Island, NY) 내에서 배양된 트랜스펙션된 세포를 선별함으로써, 상기 hGHS-R을 안정되게 발현시키는 단일 세포 클론을 수득하였다.
B. GHS-R 결합 분석:
방사성 리간드 결합 연구(radioligand binding studie)를 위한 목적의 막은, Brinkman Poltron (Westbury, NY) (세팅: 6,15초)를 이용하여, 20 ㎖의 차가운 50mM 트리스-HCl 내에서 인간 재조합 GHS 수용체를 발현시키는 CHO-K1 세포를 균질화함으로써 제조될 수 있으며, 그러한 방식으로 제조하였다. 상기 균질화물을 원 심분리(39,000 g/10분)를 통해 2회 세척하고, 최종 펠릿을 2.5 mM MgCl2 및 0.1% BSA를 함유하는 50 mM 트리스-HCl 내에 재현탁시켰다. 분석을 위하여, 분액(0.4 ㎖)을, 0.05 ㎖의 표지되지 않은 본 발명의 경쟁용 테스트 화합물의 존재 하 및 부재 하에, 0.05 nM (125I) 그렐린(~2000 Ci/mmol, Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA)과 함께 배양하였다. 60분 간 배양(4℃)한 후, 0.5% 폴리에틸렌이민/0.1% BSA 내에 미리 침지시킨 GF/C 필터(Brandel, Gaithersburg, MD)를 통해 급속 여과시킴으로써, 결합된 (125I) 그렐린을 유리된 것들로부터 분리하였다. 이어서, 상기 필터를, 5 ㎖ 분량의 차가운 50 mM 트리스-HCl 및 0.1% 소의 혈청 알부민을 이용해 3회 세척한 뒤, 감마 분광계측기(gamma spectrometry) (Wallac LKB, Gaithersburg, MD)에 의하여 상기 필터 상에 포획된 결합된 방사성을 계측하였다. 특이적 결합을, 1000 nM 그렐린 (Bachem, Torrence, CA)의 존재 하에 결합된 전체 (125I) 그렐린 결합 마이너스로서 정의하였다.
2. GHS-R 기능적 활성 분석
A. 시험관내 GSH 수용체 매개된 세포내 iCa 2+ 고정
인간 GSH 수용체를 발현시키는 상기 CHO-K1 세포를 0.3% EDTA/포스페이트 완충 식염수 용액(25℃) 내에서 배양하여 수확하고, 원심분리에 의하여 2회 세척하였다. 상기 세척된 세포를, 형광성 Ca2+ 지시약(indicator) Fura-2AM의 로딩을 위하여 행크 완충 식염수 용액(Hank's-buffered saline solution; HBSS) 내에 재현탁하 였다. 대략 106 세포/㎖의 세포 현탁액을 2 μM Fura-2AM과 함께 약 25℃에서 30분간 배양하였다. 로딩되지 않은 Fura-2AM은, HBBS 내에서의 2회에 걸친 원심분리에 의하여 제거하고, 최종 현탁액을 자석식 교반 메커니즘 및 온도-조절 큐벳 홀더(cuvette holder)가 구비된 분광 형광계(aspectrofluorometer) (Hitachi F-2000) 내로 옮겼다. 37℃에서 평형화시킨 후, 본 발명의 화합물을 첨가한 뒤, Ca2+ 고정(mobilization)을 측정하였다. 여기(excitation) 및 방사(emission) 파장은 각각 340 및 510 nm이었다.
B. 생체내 GH 방출/억제
당 기술분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, 생체내에서 성장 호르몬의 방출(GH)을 자극 또는 억제하는 능력에 대하여 화합물들을 테스트할 수 있다 (예들 들면, Deghenghi, R., et al., Life Sciences 54, 1321-1328 (1994); 국제 출원 번호 WO 02/08250 참조). 그러므로, 예를 들면, 생체내에서 GH 방출을 자극하는 화합물의 능력을 평가하기 위해서는, 화합물들을, 예를 들어 300 mg/kg의 용량으로 10일령 래트에게 피하 주사할 수 있다. 순환하는 GH는, 예를 들어 주사 15분 후에 측정될 수 있으며, 이는 용매 대조군이 주사된 래트 내에서의 GH 수준과 비교될 수 있다.
마찬가지로, 화합물들은 생체내에서 그렐린에 의해 유도되는 GH 분비를 길항작용하는 그들의 능력에 대하여 테스트될 수 있다. 그러므로, 화합물들을 예를 들면 300 mg/kg의 용량으로, 그렐린과 함께, 10일령 래트에게 피하 주사할 수 있다. 역시, 순환하는 GH를, 예를 들어 주사 15분 후에 측정할 수 있으며, 이를 그렐린이 단독 주사된 래트 내에서의 GH 수준과 비교할 수 있다.
투여
본 발명의 화합물들은 당 기술분야에 잘 알려져 있는 기술에 따라 본원에 제시된 지침을 이용하여 제형화되어, 개체에 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 유효량의 화합물들이 표적에 도달하도록 하는 경로이다. 일반적인 약학적 투여 지침은 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Edition, Ed. Gennaro, Mack Publishing, 1990, 및 Modem Pharmaceutics 2nd Edition, Eds. Banker 및 Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1990에 개시되어 있으며, 이들 모두 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 화합물들은 산성 또는 염기성 염으로서 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염(수용성 또는 지용성 또는 수중 분산성 또는 유중 분산성 산물의 형태)은, 예를 들면 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기로부터 형성되는 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄염을 포함한다. 그러한 염의 예로는, 아세테이트, 아디페이트(adipate), 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 카포레이트(camphorate), 캄포르술포네이트(camphorsulfonate), 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코펩타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레 에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트(pamoate), 펙티네이트(pectinate), 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피루발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트와 같은 산 부가염; 및 암모늄염과 같은 염기성 염, 소듐 및 포타슘 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염.
본 발명의 화합물들은 경구, 경비(nasal), 주사, 경피(transdermal), 및 경점막(transmucosally)을 포함하는 상이한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 현탁액으로서 경구를 통해 투여되는 활성 성분은 제약 분야에 잘 알려져 있는 기술에 따라 제조될 수 있으며, 벌크(bulk)를 제공하는 미세결정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 현탁제로서의 알긴산 또는 소듐 알기네이트, 증점제(viscosity enhancer)로서의 메틸셀룰로오스, 및 감미제/향미제를 함유할 수 있다. 속방형(immediate release) 정제로서, 이들 조성물은 미세결정질 셀룰로오스, 디칼슘 포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 및 락토오스, 및/또는 기타 부형제(excipient), 결합제(binder), 증량제(extender), 붕해제(disintegrant), 희석제, 및 윤활제를 함유할 수 있다.
경비 에어로졸(aerosol) 또는 흡입(inhalation)에 의하여 투여되는 제형은 예를 들면, 식염수 용액으로서, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제를 이용하거나, 생체 이용률 증진을 위하여 흡수 촉진제를 이용하거나, 플루오로탄소를 이용하거나, 기타 가용화제 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 정맥내 경로(환약(bolus) 및 주입(infusion)), 복막내 경로(intraperitoneal), 피하 경로(cubcutaneous), 흡장(occlusion) 존재 하 또는 부재 하의 국소 경로, 근육내 경로(intramuscular)를 통해 투여될 수 있다. 주사에 의하여 투여되는 경우, 주사 가능한 용액 또는 현탁액은 적합한 비독성의 비경구용으로 허용 가능한 희석제 또는 용매, 예를 들면, 링거 용액 또는 등장 소듐 클로라이드 용액, 또는 적합한 분산제 또는 습식제 또는 현탁제, 예를 들면, 멸균된 블랜드 형태의, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 고정 오일(fixed oil), 및 콜레산을 포함하는 지방산을 이용하여 제형화될 수 있다.
적합한 투약 레지멘(dosing regimen)은, 투약될 개체의 유형; 투약될 개체의 연령, 체중, 성별, 및 의학적 상태; 투여 경로; 투여될 개체의 신장 기능 및 간 기능; 원하는 효과; 및 사용되는 특정 화합물을 포함하여 당 기술분야에 잘 알려져 있는 인자들을 고려하여 결정되는 것이 바람직하다.
독성 없이, 효능을 얻는 범위 내에 약물의 농도를 달성함에 있어서 정확성을 최적화하는 데에는, 표적 부위에 대한 약물 유효성(availability)의 동력학을 기준으로 하는 레지멘이 요구된다. 여기에는 약물의 분포(distribution), 평형(equilibrium), 및 제거(elimination)가 고려된다. 개체에 대한 하루 용량은 개체당 하루에 0.01 내지 1,000 mg 범위일 것이다.
본 발명의 화합물은 키트 내에 함유된 형태로서 제공될 수 있다. 그러한 키트는 통상적으로 투여용 단위 용량 형태 내에 활성 화합물을 함유한다. 단위 용량 형태는, 1일 이상의 경과일 동안 하루에 1회 내지 6회와 같은 규칙적인 간격으로 개체에 투여되는 경우 원하는 효과가 얻어질 수 있는 충분한 양의 활성 화합물을 함유한다. 바람직하게는, 키트는 원하는 작용을 달성하는 단위 투약 형태의 사용 및 소정의 기간에 걸쳐 복용될 단위 투약 형태의 양에 대한 지침을 포함한다.
본 발명은 예시적인 방식으로 설명되었으며, 본원에 사용된 용어들은 제한적인 의미가 아닌, 단지 설명을 목적으로 하고 있음을 이해해야 한다. 물론, 본원의 개시로부터 본 발명의 다양한 변형 및 변화가 가능하다. 그러므로, 첨부된 청구의 범위의 범위 내에서, 본 발명이, 본원에 구체적으로 개시된 것 이외의 방식으로 실시될 수 있음을 이해해야 한다.
본원에 인용된 특허 및 과학 문헌들은 당업자들이 이용 가능한 지식을 제시한다. 본원에 언급된 모든 특허, 특허 공보, 및 기타 공개 문헌은 그대로 본원에 참고로 인용된다.
기타 구현형태
본 발명은 구체적인 설명으로서 개시되었으나, 그러한 구체적인 설명은 단지를 예시를 위한 것으로서, 첨부된 청구의 범위에 의하여 한정되는 본원의 범위를 제한하지 않음을 이해할 것이다. 본 발명의 그 밖의 측면, 장점, 및 변형들 역시 첨부된 청구의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 GHS 수용체에 결합할 수 있으며, 바람직하게는 신호 변환을 야기할 수 있는 GHS 수용체에 대하여 활성인 펩타이드 유사체를 제공한다.
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Claims (41)

  1. 하기 식(I)에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    R 1 -A 1 -A 2 -A 3 -A 4 -A 5 -R 2 (I)
    상기 식에서,
    A 1 은 Aib, Apc 또는 Inp이고;
    A 2 는 D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl), 또는 D-Trp이고;
    A 3 은 D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl), 또는 D-Trp이고;
    A 4 는 2Fua, Orn, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi, 3Thi, 또는 Thr(Bzl)이고;
    A 5 는 Apc, Dab, Dap, Lys, Orn, 또는 결실된 상태(deleted)이고;
    R1은 수소, (C1-6)알킬, (C5-14)아릴, (C1-6)알킬(C5-14 )아릴, (C3-8)사이클로아킬, 또는 (C2-10)아실이고;
    R 2 는 OH 또는 NH2이며;
    이상의 정의는
    A5가 Dab, Dap, Lys, 또는 Orn인 경우:
    A 2 는 D-Bip, D-Bpa, D-Dip 또는 D-Bal이거나;
    A 3 은 D-Bip, D-Bpa, D-Dip 또는 D-Bal이거나;
    A 4 는 2Thi, 3Thi, Taz, 2Fua, 2Pal, 3Pal, 4Pal, Orn, Thr(Bzl), 또는 Pff이고;
    A 5 가 결실된 상태인 경우:
    A 3 은 D-Bip, D-Bpa, 또는 D-Dip이거나;
    A 4 는 2Fua, Pff, Taz, 또는 Thr(Bzl)이거나: 또는
    A 1 은 Apc이고,
    A 2 는 D-Bip, D-Bpa, D-Dip 또는 D-Bal이거나;
    A 3 은 D-Bip, D-Bpa, D-Dip 또는 D-Bal이거나;
    A 4 는 2Thi, 3Thi, Orn, 2Pal, 3Pal, 또는 4Pal임
    인 것을 조건으로 함.
  2. 제1항에 있어서,
    A 1 은 Aib, Apc 또는 Inp이고;
    A 2 는 D-Bal, D-Bip, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, D-Ser(Bzl), 또는 D-Trp이고;
    A 3 은 D-Bal, D-Bpa, D-Dip, D-1Nal, D-2Nal, 또는 D-Trp이고;
    A 4 는 Orn, 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi, 또는 Thr (Bzl)이고;
    A 5 는 Apc, Lys, 또는 결실된 상태임
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    A 1 은 Apc 또는 Inp이고;
    A 2 는 D-Bal, D-Bip, D-1Nal, 또는 D-2Nal이고;
    A 3 은 D-Bal, D-1Nal, D-2Nal, 또는 D-Trp이고;
    A 4 는 3Pal, 4Pal, Pff, Phe, Pim, Taz, 2Thi, 또는 Thr(Bzl)임
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112010018074500-pct00102
    Figure 112010018074500-pct00084
    Figure 112010018074500-pct00085
    Figure 112010018074500-pct00064
    Figure 112010018074500-pct00086
    Figure 112010018074500-pct00066
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112009070599317-pct00087
    Figure 112009070599317-pct00088
    Figure 112009070599317-pct00069
    Figure 112009070599317-pct00089
    Figure 112009070599317-pct00090
    Figure 112009070599317-pct00072
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112009070599317-pct00091
    Figure 112009070599317-pct00092
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112009070599317-pct00075
    Figure 112009070599317-pct00093
    Figure 112009070599317-pct00077
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112009070599317-pct00094
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112009070599317-pct00095
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112009070599317-pct00096
  11. 제9항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112009070599317-pct00097
  12. 제6항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112009070599317-pct00098
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112009070599317-pct00099
  14. 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112009070599317-pct00082
  15. 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112009070599317-pct00100
  16. 하기 식에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure 112009070599317-pct00101
  17. 성장 호르몬 분비촉진(Growth-Hormone Secretagogue; GHS) 수용체에 결합하는 특정 화합물의 능력을 측정하는 방법으로서,
    GHS 수용체, GHS 수용체의 단편(fragment), GHS 수용체의 단편을 포함하는 폴리펩타이드, 또는 폴리펩타이드의 유도체(derivative)와 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 간의 결합에 미치는 상기 특정 화합물의 영향력을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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  31. 삭제
  32. 삭제
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  34. 삭제
  35. 삭제
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  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 제9항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 식에 따르는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    H-Inp-D-Bal-D-Trp-Phe-Apc-NH2 .
  40. 삭제
  41. 하기 식에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    H-Inp-D-2Nal-D-Trp(Ψ)-Pim;
    H-Inp-D-1Nal-D-Trp(Ψ)-Pim;
    H-Inp-D-Bal-D-Trp(Ψ)-Pim;
    H-Aib-D-Ser(Bzl)-D-Trp(Ψ)-Pim;
    H-Inp-D-Trp-D-2Nal(Ψ)-Pim; 또는
    H-Apc-D-2Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2.
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