RU2299199C2 - Новые производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, имеющие cb1-антагонистическую активность - Google Patents

Новые производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, имеющие cb1-антагонистическую активность Download PDF

Info

Publication number
RU2299199C2
RU2299199C2 RU2004107131/04A RU2004107131A RU2299199C2 RU 2299199 C2 RU2299199 C2 RU 2299199C2 RU 2004107131/04 A RU2004107131/04 A RU 2004107131/04A RU 2004107131 A RU2004107131 A RU 2004107131A RU 2299199 C2 RU2299199 C2 RU 2299199C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
chlorophenyl
dihydro
pyrazole
phenyl
Prior art date
Application number
RU2004107131/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004107131A (ru
Inventor
Корнелис Г. КРУСЕ (NL)
Корнелис Г. Крусе
Йозефус Х. М. ЛАНГЕ (NL)
Йозефус Х. М. Ланге
Якобус ТИПКЕР (NL)
Якобус ТИПКЕР
Арнольдус Х. Й. ХЕРРЕМАНС (NL)
Арнольдус Х. Й. ХЕРРЕМАНС
СТЕЙВЕНБЕРГ Херман Х. ВАН (NL)
СТЕЙВЕНБЕРГ Херман Х. ВАН
Original Assignee
Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Солвей Фармасьютикалс Б.В. filed Critical Солвей Фармасьютикалс Б.В.
Publication of RU2004107131A publication Critical patent/RU2004107131A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2299199C2 publication Critical patent/RU2299199C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к группе новых производных 4,5-дигидро-1Н-пиразола и их стереоизомерам и солям, которые являются сильными антагонистами рецептора каннабиноидов (CB1). Эти соединения пригодны для лечения ряда заболеваний, связанных с расстройствами каннабиноидной системы. Соединения имеют общую формулу (I), в которой R представляет собой фенил или тиенил, замещенный галогеном, или R представляет собой пиридил; R1 представляет собой фенил, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена и трифторметила; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой атом водорода или разветвленную или неразветвленную С1-4алкильную группу; R4 представляет собой разветвленную или неразветвленную С2-4алкильную группу, которая замещена гидрокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, метокси, ацетокси, аминоксигруппой или одним атомом фтора, или R4 представляет собой разветвленную или неразветвленную С1-8алкокси, которая может быть замещена аминогруппой, моноалкиламиногруппой или диалкиламиногруппой, или R4 представляет собой С4-8 неароматическую гетероциклическую или С4-8 неароматическую гетероциклоалкилалкильную группу, которые содержат 1-2 гетероатома, выбранных N и О, и которые могут быть замещены C1-3алкильной группой, или R4 представляет собой представляет собой гидрокси или имидазолилалкильную группу или пиридилметильную группу; или, если R3 представляет водород или метил, R4 может представлять группу NR6R7, где R6 представляет собой водород и R7 представляет собой С2-4-трифторалкил; или R3 и R4 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую 4-10 атомов в цикле, которая содержит 1-2 атома гетероатома, выбранных N и О, или группу SO2, причем указанная группа может быть замещена С1-4алкильной, гидрокси, гидроксиалкильной, пиридильной, амино, моноалкиламино, диалкиламино, моноалкиламиноалкильной, диалкиламиноалкильной или пиперидильной группой; R5 представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями Y, где Y представляет собой галоген, трифторметил или C1-3алкил, или R5 представляет собой разветвленный или неразветвленный С1-8алкил. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько из этих соединений в качестве активного компонента. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к группе новых производных 4,5-дигидро-1Н-пиразола, к способам получения данных соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько из этих соединений в качестве активного компонента.
Вышеупомянутые 4,5-дигидро-1Н-пиразолы являются сильными антагонистами рецепторов каннабиноидов (СВ1), пригодными для лечения заболеваний, связанных с нарушениями каннабиноидной системы.
Каннабиноиды присутствуют в индийской конопле Cannabis sativa и использовались в качестве медицинского агента на протяжении веков (Mechoulam, R. and Feigenbaum, J.J., Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159). Однако только в течение последних десяти лет исследования в области каннабиноидов была получена ключевая информация о рецепторах каннабиноидов и их (эндогенных) агонистах и антагонистах. Открытие и последующее клонирование двух разных подтипов рецепторов каннабиноидов (СВ1 и СВ2) стимулировало поиск новых антагонистов рецепторов каннабиноидов (Munro, S., et al., Nature, 1993, 365, 61; Matsuda, L.A. and Bonner, T.I. Cannabinoid Receptors, Pertwee, R.G. Ed. 1995, 117, Academic Press, London). Кроме того, фармацевтические компании стали заинтересованы в разработке каннабиноидных лекарств для лечения заболеваний, связанных с расстройством каннабиноидной системы (Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534, Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587; Greenberg, D.A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458; Pertwee, R.G. Progress in Neurobiology 2001, 63, 569). К настоящему времени известно несколько антагонистов рецептора СВ1. Sanofi описал их диарилпиразольные родственные соединения как селективные антагонисты рецептора СВ1. Представительным примером является SR-141716A (Dutta, A.K. et al., Med. Chem. Res. 1994, 5, 54; Lan. R. et al., J. Med.Chem. 1999, 42, 769; Nakamura-Palacios, E.M. et al., CNS Drug Rev. 1999, 5, 43). CP-272871 является пиразольным производным, подобным SR141716A, но менее сильным и менее селективным к подтипу рецептора СВ1, чем SR141716A (Meschler, J.P. et al., Pharmacol. 2000, 60, 1315). Аминоалкилиндолы были описаны как антагонисты рецептора СВ1. Представительным примером является иодправадолин (АМ-630), который был введен в 1995. АМ-630 является умеренно активным антагонистом рецептора СВ1, но иногда ведет себя как слабый частичный агонист (Hosohata, K. et al., Life Sc. 1997, 61, PL115). Исследователи компании Eli Lilly описали арилароилзамещенные бензофураны как селективные антагонисты рецептора СВ1 (например, LY-320135) (Felder, C.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291). 3-Алкил-5,5'-дифенилимидазолидиндионы были описаны как лиганды рецептора каннабиноидов, которые, как было показано, являются антагонистами каннабиноидов (Kanyonyo, M. et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233). Aventis Pharma запатентовала аналоги диарилметиленазетидина как антагонисты рецептора СВ1 (Mignani, S. et al., Patent FR 2783246, 2000; Chem. Abstr. 2000, 132, 236982). Трициклические пиразолы были запатентованы Sanofi-Synthelabo в качестве антагонистов СВ1 (Barth, F. et al., Chem. Abstr. 2001, 134, 340504). Интересно, что сообщалось, что многие антагонисты рецептора СВ1 ведут себя как обратные агонисты in vitro (Landsman, R.S. et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1). Обзоры дают хорошую общую картину исследований в области каннабиноидов (Mechoulam, R. et al., Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199; Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635; Mechoulam, R. et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1; Williamson, E.M. and Evans, F.J. Drugs 2000, 60, 1303; Pertwee, R.G. Addiction Biology 2000, 5, 37; Robson, P.Br.J. Psychiatry 2001, 178, 107; Pertwee, R.G. Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569; Goya P., Jagerovich, N. Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529; Pertwee, R.G. Gut 2001, 48, 859).
Сейчас было неожиданно обнаружено, что сильный и селективный антагонизм каннабиноидных СВ1-рецепторов присутствует в новых производных 4,5-дигидро-1Н-пиразола формулы I, их пролекарствах, их таутомерах и их солях
Figure 00000003
где:
R и R1 независимо представляют фенил, тиенил или пиридил, которые могут быть замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или различными, из группы, состоящей из С1-3-алкила или алкокси, гидрокси, галогена, трифторметила, трифторметилтио, трифторметокси, нитро, амино, моно- или диалкил(С1-2)амино, моно- или диалкил(С1-2)амидо, С1-3-алкилсульфонила, диметилсульфамидо, С1-3-алкоксикарбонила, карбоксила, трифторметилсульфонила, циано, карбамоила, сульфамоила и ацетила, или R и/или R1 представляют нафтил;
R2 представляет водород, гидрокси, С1-3-алкокси, ацетилокси или пропионилокси;
R3 представляет атом водорода или разветвленную или неразветвленную С1-8-алкильную группу или С3-7-циклоалкильную группу, причем алкильная группа или циклоалкильная группа может быть замещена гидроксигруппой;
R4 представляет С2-10-разветвленную или неразветвленную гетероалкильную группу, или С3-8-неароматическую гетероциклическую группу или С4-10-неароматическую гетероциклоалкилалкильную группу, которые содержат один или несколько гетероатомов из группы (O, N, S) или группу -SO2-, причем С2-10-разветвленная или неразветвленная гетероалкильная группа, или С3-8-неароматическая гетероциклическая группа, или С4-10-неароматическая гетероциклоалкилалкильная группа может быть замещена кетогруппой, трифторметильной группой, С1-3-алкильной группой, гидрокси, амино, моноалкиламино или диалкиламиногруппой или атомом фтора, или R4 представляет амино, гидрокси, фенокси или бензилоксигруппу, или R4 представляет С1-8-алкокси, С3-8-алкенильную, С5-8-циклоалкенильную или С6-9-циклоалкенилалкильную группы, которые могут содержать S, N, O, кетогруппу или -SO2-группу, причем алкокси, алкенильная и циклоалкенильные группы могут быть замещены гидроксигруппой, трифторметильной, аминогруппой, моноалкиламиногруппой или диалкиламиногруппой или фтором, или R4 представляет С2-5-алкильную группу, причем алкильная группа содержит атом фтора, или R4 представляет имидазолилалкильную группу, бензильную, пиридилметильную, фенетильную или тиенильную группу, или R4 представляет замещенную фенильную, бензильную, пиридильную, тиенильную, пиридилметильную или фенетильную группу, в которых ароматические кольца замещены 1, 2, или 3 заместителями Y, где Y имеет значения, указанные выше;
или, если R3 представляет Н или метил, R4 может представлять группу NR6R7, в которой:
R6 и R7 являются одинаковыми или различными и представляют С2-4-алкил, С2-4-трифторалкил, или R6 представляет метильную группу при условии, что R7 представляет С2-4-алкильную группу, или R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный, гетероциклический фрагмент молекулы, имеющий 4-8 атомов в кольце, причем гетероциклический фрагмент может содержать атом кислорода или серы, или кетогруппу, или группу -SO2-, или дополнительный атом азота, причем насыщенный или ненасыщенный гетероциклический фрагмент может быть замещен С1-4-алкильной группой; или
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или ненасыщенный, моноциклический или бициклический гетероциклический фрагмент молекулы, имеющий 4-10 атомов в кольце, причем гетероциклический фрагмент может содержать один или несколько атомов из группы атомов (O, N, S), или кетогруппу, или группу -SO2-, причем фрагмент может быть замещен С1-4-алкильной, гидроксиалкильной, фенильной, тиенильной, пиридильной, амино, моноалкиламиноалкильной, диалкиламиноалкильной, моноалкиламино, диалкиламино, аминоалкильной, азетидинильной, пирролидинильной, пиперидинильной или гексагидро-1Н-азепинильной группой;
R5 представляет бензил, фенил, тиенил или пиридил, которые могут быть замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями Y, где Y имеет значение, которое указано выше, которые могут быть одинаковыми или различными, или R5 представляет разветвленный или неразветвленный С1-8-алкил, С3-8-алкенил, С3-10-циклоалкил, С5-10-бициклоалкил, С6-10-трициклоалкил или С5-8-циклоалкенил или R5 представляет нафтил.
В соединениях формулы (I) присутствует по меньшей мере один центр хиральности (в положении С4 4,5-дигидро-1Н-пиразольного фрагмента). Изобретение относится и к рацематам, смесям диастереомеров, и к индивидуальным стереоизомерам соединений, имеющих формулу (I). Особо интересные соединения формулы (I) имеют абсолютную стереоконфигурацию в положении С4 4,5-дигидро-1Н-пиразольного фрагмента, как представлено в формуле (1а).
Figure 00000004
Изобретение относится также и к Е-изомерам, Z-изомерам и к смесям E/Z соединений, имеющих формулу (I).
Соединения по изобретению могут быть представлены в формах, пригодных для введения, посредством обычных способов с использованием вспомогательных веществ и/или жидкого или твердого материала-носителя.
Благодаря сильной СВ1 антагонистической активности соединения по изобретению пригодны для лечения психиатрических расстройств, таких как психоз, беспокойство, депрессия, недостаток внимания, расстройства памяти, расстройства познавательной способности, расстройства аппетита, тучность, наркомания, аппетенция, зависимость от лекарств, и неврологические расстройства, такие как нейродегенеративные расстройства, слабоумие, дистония, мышечная спастичность, тремор, эпилепсия, рассеянный склероз, травматическое повреждение мозга, удар, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, болезнь Хангтинтона, синдром Туррета, церебральная ишемия, церебральная апоплексия, черепно-мозговая травма, повреждение позвоночника, нейровоспалительные заболевания, такие как тромбический склероз, вирусный энцефалит, расстройства, связанные с демиелинизацией, а также для лечения болевых расстройств, включая невропатические боли, и других расстройств, в которые вовлечена каннабиноидная нейротрансмиссия, включая лечение септического шока, глаукомы, рака, диабета, рвоты, тошноты, астмы, респираторных заболеваний, желудочно-кишечных расстройств, язв желудка, диареи и сердечно-сосудистых расстройств.
Аффинность соединений по изобретению в отношении рецепторов каннабиноидов СВ1 была определена с использованием мембранных препаратов клеток яичника китайского хомячка (CHO), в которые стабильно трансфектировали рецептор каннабиноида СВ1 человека в конъюгации с [3H]CP-55940 в качестве радиолиганда. После инкубации свежеприготовленного препарата клеточных мембран с [3H]-лигандом с добавлением соединений по изобретению или без него проводили разделение связанного и свободного лиганда путем фильтрации через стекловолоконные фильтры. Радиоактивность фильтра измеряли жидкостным счетчиком сцинтилляций.
Каннабиноидную СВ1 антагонистическую активность соединений по изобретению определяли путем функциональных опытов с использованием клеток СНО, в которые были стабильно экспрессированы каннабиноидные рецепторы СВ1 человека. Аденилилциклазу стимулировали, используя форсколин, и проводили измерения, оценивая количественно количество аккумулированной циклической АМР. Сопутствующая активация рецепторов СВ1 агонистами рецептора СВ1 (например, СР-55940 или (R)-WIN-55212-2) может ослаблять индуцированную форсколином аккумуляцию сАМР зависимым от концентрации образом. Такой медиируемый рецептором СВ1 отклик может быть антагонизирован антагонистами рецептора СВ1, такими как соединения по изобретению.
Промежуточные соединения, имеющие формулу (II) (см. ниже), могут быть получены в соответствии с известными методами, например: a) Francotte, E. and Tong, Z. Chem. Abstr. 126, 213598; b) Rempfler, H. and Kunz, W. Chem. Abstr. 113, 40432; c) Rempfler, H. and Kunz, W. Chem. Abstr. 107, 217473.
Промежуточные соединения, имеющие формулу (III) (см. ниже), в которых R2 представляет водород, могут быть получены в соответствии с известными методами, например: a) EP 0021506, b) DE 2529689; c) Grosscurt, A.C. et al., J. Agric. Food Chem. 1979, 27, (2), 406.
Промежуточные соединения, имеющие формулу (III) (см. ниже), в которых R2 представляет гидроксигруппу, могут быть получены путем реакции соединения, имеющего формулу (II),
Figure 00000005
с гидразином или гидратом гидразина. Данную реакцию предпочтительно проводят в органическом растворителе, например в этаноле, и получают соединение, имеющее формулу (III):
Figure 00000006
Подходящими путями синтеза соединений по изобретению являются следующие.
ПУТЬ СИНТЕЗА А1
Стадия 1. Реакцию соединения, имеющего формулу (III), с производным изоцианата, имеющим формулу (IV):
Figure 00000007
предпочтительно проводят в органическом растворителе, например ацетонитриле. Эта реакция дает производное тиокарбоксамида, имеющее формулу (V), в котором R, R1, R2 и R5 имеют значения, описанные выше для соединения (I).
Figure 00000008
Стадия 2. Реакция соединения, имеющего формулу (V), с соединением R3R4NH в присутствии соли ртути (II), такой как, например, HgCl2, дает соединение, имеющее формулу (I). Реакцию предпочтительно проводят в органическом растворителе, таком как, например, ацетонитрил.
ПУТЬ СИНТЕЗА А2
Стадия 1. Реакция соединения, имеющего формулу (III):
Figure 00000009
с производным эфира карбамата, имеющим формулу (VI):
Figure 00000010
в которой R8 представляет низшую алкильную группу, например метил. Данную реакцию предпочтительно проводят в органическом растворителе, например 1,4-диоксане, и она дает производное 4,5-дигидропиразол-1-карбоксамида, имеющее формулу (VII), где R, R1, R2 и R5 имеют значения, описанные выше для соединения (I).
Figure 00000011
Стадия 2. Реакция соединения, имеющего формулу (VII), с галогенирующим агентом, таким как PCl5, предпочтительно проводимая в инертном органическом растворителе, например хлорбензоле, приводит к 4,5-дигидропиразол-1-карбоксимидоилгалогениду, имеющему формулу (VIII), в котором R, R1, R2 и R5 имеют значения, описанные выше для соединения (I), и где R9 представляет атом галогена, например Cl.
Figure 00000012
Стадия 3. Реакция соединения, имеющего формулу (VIII), с соединением R3R4NH, предпочтительно проводимая в инертном органическом растворителе, таком как, например, дихлорметан, дает соединение, имеющее формулу (I).
Альтернативно, соединения R3R4NH, которые содержат дополнительный нуклеофильный атом азота, реагируют с соединением, имеющим формулу (VIII), таким образом, что вышеуказанный дополнительный нуклеофильный атом азота защищен защитной группой, например трет-бутоксикарбонильной (БОК) группой или подобной группой. Последующее удаление защитной группы в соответствии с известными методами дает соединение, имеющее формулу (I) (см., например, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis», third edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999).
Путь синтеза А3
Стадия 1. Реакция соединения, имеющего формулу (III):
Figure 00000013
с производным дитиоимидокарбонового эфира, имеющим формулу (IX):
Figure 00000014
где R10 представляет C1-3-алкильную группу. Эта реакция предпочтительно проводится в органическом растворителе, например ацетонитриле или толуоле, и дает производное карбоксиимидотионового эфира, имеющее формулу (X), в котором R, R1, R2, R5 имеют значения, описанные выше для соединения (I), и где R10 представляет С1-3-алкильную группу.
Figure 00000015
Альтернативно, соединение, имеющее формулу (Х), может быть получено реакцией соединения, имеющего формулу (V), с соединением R10-X, где Х представляет уходящую группу, такую как иодидная группа, и R10 имеет значение, описанное выше для (Х).
Стадия 2. Реакция соединения, имеющего формулу (Х), с соединением R3R4NH, проводимая в органическом растворителе, таком как метанол, дает соединение, имеющее формулу (I).
Получение соединений иллюстрируется следующими примерами.
ПРИМЕР 1
3-(4-Хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-N-(пиперидин-1-ил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин
Часть А. К раствору метилового эфира N-((4-хлорфенил)сульфонил)карбаминовой кислоты (CAS-34543-04-9) (2,99 г, 12,0 ммоль) и пиридина (4 мл) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол (3,39 г, 13,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 4 часов при 100°С. После концентрирования под вакуумом остаток растворяют в дихлорметане, последовательно промывают водой, 1N HCl и водой, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом до объема 20 мл. Добавляют метил-трет-бутиловый эфир (60 мл) и полученный раствор концентрируют до объема 20 мл. Образовавшиеся кристаллы отбирают фильтрацией и перекристаллизовывают из метил-трет-бутилового эфира, получая 3-(4-хлорфенил)-N-((4-хлорфенил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамид (4,75 г, выход 76%). Температура плавления: 211-214°С.
Часть В. Смесь 3-(4-хлорфенил)-N-((4-хлорфенил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамида (1,42 г, 3,00 ммоль) и пентахлорида фосфора (PCl5) (0,63 г, 3,03 ммоль) в хлорбензоле (15 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После тщательного концентрирования под вакуумом образовавшийся 3-(4-хлорфенил)-N-((4-хлорфенил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксимидоилхлорид суспендируют в сухом дихлорметане (30 мл) и вводят в реакцию с 1-аминопиперидином (1,08 мл, 10,0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов смесь дважды промывают водой и концентрируют под вакуумом. Остаток кристаллизуют из метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ), получая чистый 3-(4-хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-N-(пиперидин-1-ил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (0,57 г, выход 34%). Температура плавления (т.пл.): 213-214°С. МС ESI+:556 (MH+).
Аналогично синтезу примера 1 было получено суммарно 57 соединений, имеющих формулу (XI). Они перечислены ниже в таблице 1 и списке 1.
Figure 00000016
Таблица 1
Пример R3 R4 R11 Температура плавления (°С) МС ESI+
(MH+)		 Форма соли
2 H Пиперидин-1-ил F 189-190 540  
3 H Пирролидин-1-ил Cl 190-195 542  
4 H Пирролидин-1-ил F   526  
5 H Азепан-1-ил Cl 197-199    
6 H цис/транс-2,6-Диметилпиперидин-1-ил Cl 110-146    
7 H 2,2,2-Трифторэтиламин Cl 149-151    
8 H трет-Бутокси Cl 194-196 545  
9 H 2-Пропокси Cl 142-145    
10 H Метокси Cl   503  
11 H Метокси F   487  
12 H Морфолин-4-ил Cl 213-216    
13 H 2-(Морфолин-4-ил)этил Cl 137-139    
14 H 2-(Пиперидин-1-ил)этил Cl 168-169    
15 H 2-(Пирролидин-1-ил)этил Cl 155-157    
16 H 2-(Диметиламино)этил F      
17 CH3 2-(Диметиламино)этил Cl 168-170   HCl
18 H 2-(Диметиламино)этил Cl 63-68    
19 H 2-(Метиламино)этил Cl   530 HCl
20 H 2-(Этиламино)этил Cl   544 HCl
21 H 3-(Диметиламино)-2-метилпроп-2-ил Cl   572  
22 H (N-Метилпирролидин-2-ил)метил Cl 149-159    
23 H (N-Метилпирролидин-3-ил)метил Cl   570  
24 H 4-(Пирролидин-1-ил)бутил Cl 128-130 598  
25 H 3-(Морфолин-4-ил)пропил Cl      
26 H 3-(Диметиламино)пропил Cl 221-224 558 HCl
27 CH3 3-(Диметиламино)пропил F 93 (разл.) 556 HCl
28 C2H5 2-Аминоэтил Cl      
29 H 3-(Диметиламино)пропил F 105-109 542 HCl
30 H 3-(1Н-Имидазол-1-ил)пропил Cl      
31 H 2-Аминоксиэтил Cl   532  
32 H 2-(Диметиламино)этокси Cl 201 560  
33 H 2-(Диэтиламино)этокси Cl 210 588  
34 H 2-(Метокси)этил Cl 99-102    
35 CH3 2-(Ацетокси)этил Cl 157-158 573  
36 H 2-Гидроксиэтил F   501  
37 H 2-Гидроксиэтил Cl   517  
38 H 2-Гидрокси-2-метилпропил Cl      
39 H 3-Гидроксипропил Cl 129-132    
40 CH3 Гидрокси Cl 208-211    
41 H Метокси CF3 178-180    
42 H 2-Фторэтил Cl 100-103    
43 H 2-Фторэтил CF3 132-134    
Список 1
44. 3-(4-Хлорфенил)-N-метокси-N'-((3-метилфенил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т.пл. 151-152°С.
45. 3-(4-Хлорфенил)-N-метокси-N'-((2-метилфенил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т.пл. 145-146°С.
46. 3-(4-Хлорфенил)-N-метокси-N'-((2,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т.пл. 160-162°С.
47. 3-(5-Хлортиен-2-ил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-N-метокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т.пл. 180-181°С.
48. N'-((4-Хлорфенил)сульфонил)-3-(4-фторфенил)-N-метокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т.пл. 201-203°С.
49. 3-(4-Хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-N-метокси-4-(3-(трифторметил)фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т.пл. 80-83°С.
50. 3-(4-Хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-N-метокси-4-(2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т.пл. 174-177°С.
51. 3-(4-Хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-N-(2-фторэтил)-4-(2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т.пл. 153-155°С.
52. 3-(4-Хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-N-(2-фторэтил)-4-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т.пл. 130°С.
53. 3-(4-Хлорфенил)-N-(2-фторэтил)-4-(3-фторфенил)-N'-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т.пл. 155°С.
54. 3-(4-Хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-4-(3-фторфенил)-N-(метокси)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин, аморфен.
55. 3-(4-Хлорфенил)-4-(3-фторфенил)-N-(метокси)-N'-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т.пл. > 260°С.
56. 3-(4-Хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-4-(2-фторфенил)-N-(метокси)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин, Т.пл. 162-164°С.
57. 3-(4-Хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-(метокси)-N'-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т.пл. 147-149°С.
Аналогичным образом было получено 29 соединений, имеющих формулу (XII). Они перечислены ниже в таблице 2 и списке 2.
Figure 00000017
Таблица 2
Пример R11 R12 Температура плавления (°С) МС ESI+ (MH+) Форма соли
58 Cl 1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-2-ил   589  
59 F 1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин-2-ил   573  
60 F Пирролидин-1-ил   511  
61 Cl Морфолин-4-ил   543  
62 F Морфолин-4-ил   527  
63 Cl Азетидин-1-ил 200-202 513  
64 F Азетидин-1-ил   497  
65 Cl 4-Гидроксипиперидин-1-ил 112-117    
66 Cl 3-Гидроксипиперидин-1-ил 218-222    
67 Cl 4-(Гидроксиметил)пиперидин-1-ил 185-188    
68 Cl 1,1-Диокситиоморфолин-4-ил 120 591  
69 Cl 4-Метилпиперазин-1-ил   556  
70 Cl [1,4']-Бипиперидин-1'-ил 260 624  
71 Cl 3,5-цис-Диметилпиперазин-1-ил      
72 F 4-Метилпиперазин-1-ил   540  
73 F 3,5-цис-Диметилпиперазин-1-ил   554  
74 F [1,4']-Бипиперидин-1'-ил >280 608  
75 F 4-Метил-1,4-диазепан-1-ил 115 554 HCl
76 Cl 1,4-Диазепан-1-ил 84    
77 F 1,4-Диазепан-1-ил      
78 Cl 2,6-цис-Диметилпиперазин-1-ил 100 (разл.)    
79 F 4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил 211-214    
80 F Пиперазин-1-ил 88-90    
81 Cl 4-(Пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил 224-226    
82 Cl 4-(Диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил      
83 Cl 4-(Диметиламинопропил)пиперазин-1-ил 163-165    
84 Cl 4-(3-Гидроксипропил)пиперазин-1-ил >140 (разл.)    
85 Cl 2,6-цис-Диметил-4-метилпиперазин-1-ил 75-80    
Список 2
86. N-[(3-(4-Хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метилен]-4-хлорбензолсульфонамид. Т.пл. 97-100°С.
Аналогичным образом были получены соединения, имеющие формулу (XIII). Они перечислены в таблице 3 или подробно рассмотрены ниже.
Figure 00000018
Таблица 3
Пример R3 R4 R13 Температура плавления (°С) МС ESI+
87 Н 3-(Диметиламино)пропил СН3 136-138  
88 Н N-Метилпиперидин-4-ил изо-С3Н7    
Пример 89
N-[(4-Фенил-3-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метилен]-4-фторбензолсульфонамид
Часть А. 3-Пиридилбензилкетон (см. Burger et al., J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 1988-1990) (30,2 г, 0,153 моль) растворяли в метаноле (400 мл) и последовательно добавляли уксусную кислоту (1,5 мл), пиперидин (1,5 мл) и формалин (35 мл, 37% водный раствор). Полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 210 минут. Полученной смеси давали достичь комнатной температуры и концентрировали ее под вакуумом. Добавляли воду и 2N раствор NaOH, после чего проводили экстракцию метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ). Органический слой дважды промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка испарительной хроматографией (элюент: МТБЭ) дает 2-фенил-1-пиридин-3-ил-пропенон (21,4 г, выход 67%) в виде масла. ESI-MC (MH+) 210.
Часть В. 2-Фенил-1-пиридин-3-ил-пропенон (21,4 г, 0,102 моль) растворяли в этаноле (150 мл) и добавляли гидразингидрат (10,4 мл). Полученную смесь грели при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Полученной смеси давали достичь комнатной температуры и концентрировали ее под вакуумом. Добавляли воду, после чего проводили экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая сырой 4-фенил-3-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол (23 г, выход ≈ 100%), ESI-MC (MH+) 224.
Часть С. Сырой 4-фенил-3-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол (9,81 г, 0,044 моль), диметиловый эфир [(4-хлорфенил)сульфонил]дитиоимидокарбоновой кислоты (12,99 г, 0,044 моль) и триэтиламин (47 мл) последовательно растворяли в ацетонитриле. Полученную смесь грели при температуре кипения с обратным холодильником в течение 70 часов. Полученной смеси давали достичь комнатной температуры и концентрировали ее под вакуумом. Остаток растворяли в дихлорметане. Органический слой промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка методом испарительной хроматографии (элюент: метанол/дихлорметан = 5/95 (об./об.)) дает метиловый эфир N-((4-хлорфенил)сульфонил)-4-фенил-3-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксимидотиокислоты (7,15 г, выход 35%), ESI-MC (MH+) 471.
Часть D. Метиловый эфир N-((4-хлорфенил)сульфонил)-4-фенил-3-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксимидотиокислоты (1,50 г, 0,0033 моль) суспендировали в толуоле (25 мл) и добавляли 4-метилпиперазин (5 мл). Полученную смесь нагревали при 60°С в течение 70 часов. Полученному желтому раствору давали достичь комнатной температуры и концентрировали его под вакуумом. Полученный остаток кристаллизовали из МТБЭ, получая N-[(4-фенил-3-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метилен]-4-фторбензолсульфонамид (1,39 г, выход 83%). Т.пл. 169-170°С.
Пример 90
(-)-(4S)-3-(4-Хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-N-метокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин
(-)-(4S)-3-(4-Хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-N-метокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин ([α25 D] = -165 °, c = 0,01, MeOH) получали в виде аморфного вещества хиральным хроматографическим разделением рацемического 3-(4-хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-N-метокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидина (Хиральная неподвижная фаза: Chiralpack AD, подвижная фаза состояла из этанола).
Пример А
Figure 00000019
Данное соединение получают аналогично примеру 1, но используя 4-амино-N-метилпиперидин в качестве нуклеофила.
Точка плавления 201-204°С.
PKi (CB1)=7.8
Пример В
Figure 00000020
Данное соединение получают аналогично примеру 1, но используя 3-(аминометил)пиридин в качестве нуклеофила. Точка плавления 115-118°С.
PKi (CB1)=6.4
Фармацевтические композиции
Соединения настоящего изобретения могут быть переведены в форму, пригодную для введения посредством обычно используемых способов, применяя вспомогательные вещества, такие как твердые или жидкие носители. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть введены энтерально, парентерально (внутримышечно или внутривенно), орально, ректально или местно (локально). Они могут быть введены в форме растворов, порошков, таблеток, капсул (включая микрокапсулы), мазей (кремов или гелей) или суппозиториев. Пригодными наполнителями для таких препаратов служат фармацевтически приемлемые жидкости или твердые наполнители и растворители, эмульгаторы, смазки, отдушки, окрашивающие вещества и/или буферные вещества. В качестве часто используемых вспомогательных веществ, упомянутых выше, используют карбонат магния, диоксид титана, лактозу, маннит и другие сахара или спирты сахара, тальк, лактопротеины, желатин, крахмал, целлюлозу и ее производные, животные и растительные масла, такие как рыбий жир, подсолнечное, арахисовое или кунжутное масла, полиэтиленгликоль и растворители, такие как, например, стерильная вода и одно- или многоатомные спирты, такие как глицерин.
Соединения настоящего изобретения в основном вводятся в виде фармацевтических композиций, которые являются важным и новым объектом настоящего изобретения. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме таблеток, жевательных таблеток, капсул, растворов, парентеральных растворов, суппозиториев и других типов, известных специалисту. Фармацевтические композиции согласно изобретению готовят традиционным методом путем смешивания активного компонента (соединения формулы I) и вышеуказанных вспомогательных веществ. В частности, фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением можно приготовить в ампулах, для этого растворяя, например, соединение, приготовленное в примере 51, в дважды перегнанной воде, стерильно фильтруют и заполняют полученным раствором ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.
Фармакологические данные соединений в соответствии с изобретением приведены в таблице 4.
Таблица 4
  CB1 рецептор человека
   
  Сродство Антагонизм
     
Пример pKi PA2
     
1 7.1 8.3
2 6.4 8.7
3 7.1 8.5
4 6.1 -
5 6.1 7.6
6 - -
7 7.1 8.3
8 6.4 7.8
9 6.6 7.7
10 6.4 -
11 6.3 -
12 7.3 8.0
13 8.0 -
14 7.6 -
15 8.7 -
16 8.3 -
17 8.4 -
18 7.7 -
19 8.1 -
20 8.1 -
21 6.6 -
22 8.3 -
23 7.7 -
24 7.4 -
25 7.6 -
26 8.4 -
27 8.0 -
28 8.0 -
29 7.4 -
30 7.2 -
31 6.6 -
32 7.4 -
33 6.6 -
34 7.4 -
35 6.9 -
36 - -
37 - -
38 7.2 -
39 7.3 -
40 6.3 -
41 7.7 8.0
42 7.6 -
43 8.6 9.7
44 7.5 -
45 7.5 -
46 7.2 -
47 7.3 -
48 6.7 -
49 8.0 -
50 6.6 -
51 7.8 8.6
52 8.2 8.0
53 8.8 9.7
54 7.3 7.3
55 6.6 9.2
56 7.5 7.1
57 7.0 -
58 - -
59 5.0 -
60 - -
61 4.5 -
62 - -
63 7.1 -
64 6.5 -
65 6.1 -
66 6.5 -
67 6.8 -
68 7.1 -
69 7.2 -
70 7.5 -
71 7.5 -
72 7.4 -
73 - -
74 - -
75 7.0 -
76 8.5 -
77 6.9 -
78 7.3 -
79 8.4 -
80 7.6 -
81 - -
82 7.5 -
83 6.9 -
84 7.6 -
85 - -
86 8.4 -
87 - -
88 7.3 -
89 - -
90 7.7 8.7
     
Новый: А 7.8 -
Новый: В 6.4 -

Claims (5)

1. Производные 4,5-дигидро-1Н-пиразола общей формулы (I)
Figure 00000021
в которых R представляют фенил или тиенил, замещенный галогеном или R представляет пиридил;
R1 представляют фенил, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена или трифторметила;
R2 представляет водород;
R3 представляет атом водорода или разветвленную или неразветвленную C1-4алкильную группу;
R4 представляет разветвленную или неразветвленную C2-4 алкильную группу, которая замещена гидрокси, амино, моноалкиламино или диалкиламиногруппой, метокси, ацетокси, аминооксигруппой или одним атомом фтора, или R4 представляет собой разветвленную или неразветвленную C1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена аминогруппой, моноалкиламино или диалкиламиногруппой, или R4 представляет собой С4-8-неароматическую гетероциклическую группу или С4-8-неароматическую гетероциклоалкил-алкильную группу, которые содержат один или два гетероатома, выбранных из О или N, и которые могут быть замещены C1-3алкильной группой, или R4 представляет собой гидрокси или имидазолилалкильную группу или пиридилметильную группу;
или, если R3 представляет Н или метил, R4 может представлять группу NR6R7, в которой R6 представляет собой водород, и R7 представляет С2-4-трифторалкил, или
R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую 4-10 атомов в кольце, которая содержит 1-2 гетероатома, выбранных из О или N, или группу -SO2-, причем указанная группа может быть замещена С1-4-алкильной, гидроксигрупой, гидроксиалкильной, пиридильной, амино, моноалкиламиноалкильной, диалкиламиноалкильной, моноалкиламино, диалкиламино или пиперидинильной группой;
R5 представляет фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями Y, где Y представляет собой галоген, трифторметил или С1-3-алкил, или R5 представляет разветвленный или неразветвленный С1-8алкил,
и их стереоизомеры и соли.
2. Производные 4,5-дигидро-1Н-пиразола по п.1, выбранные из
Figure 00000022
R3 R4 R11 H пиперидин-1-ил Cl H пиперидин-1-ил F H пиперидин-1-ил Cl H пирролидин-1-ил F H азепан-1-ил Cl H цис/транс-2,6-диметилпиперидин-1-ил Cl H 2,2,2-трифторэтиламино Cl H Трет-бутокси Cl H 2-пропокси Cl H метокси Cl H метокси F H морфолин-4-ил Cl H 2-(морфолин-4-ил)этил Cl H 2-(пиперидин-1-ил)этил Cl H 2-(пирролидин-1-ил)этил Cl H 2-(диметиламино)этил F СН3 2-(диметиламино)этил Cl H 2-(диметиламино)этил Cl H 2-(метиламино)этил Cl H 2-(этиламино)этил Cl H 3-(диметиламино)-2-метилпроп-2-ил Cl H (N-метилпирролидин-2-ил)метил Cl H (N-метилпирролидин-3-ил)метил Cl H 4-(пирролидин-1-ил)бутил Cl H 3-(морфолин-4-ил)пропил Cl H 3-(диметиламино)пропил Cl СН3 3-(диметиламино)пропил F С2Н5 2-аминоэтил Cl H 3-(диметиламино)пропил F H 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил Cl H 2-аминоксиэтил Cl H 2-(диметиламино)этокси Cl H 2-(диэтиламино)этокси Cl H 2-(метокси)этил Cl СН3 2-(ацетокси)этил Cl H 2-гидроксиэтил F H 2-гидроксиэтил Cl H 2-гидрокси-2-метилпропил Cl H 3-гидроксипропил Cl СН3 гидрокси Cl H метокси CF3 H 2-фторэтил Cl H 2-фторэтил CF3
или одного из следующих соединений:
3-(4-хлорфенил)-N-метокси-N'-((3-метилфенил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-метокси-N'-((2-метилфенил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-метокси-N'-((2,4,5-трифторфенил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(5-хлортиен-2-ил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-N-метокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-3-(4-фторфенил)-N-метокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-N-метокси-4-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-N-метокси-4-(2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-N-(2-фторэтил)-4-(2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-N-(2-фторэтил)-4-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N-(2-фторэтил)-4-(3-фторфенил)-N'-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-4-(3-фторфенил)-N-(метокси)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-4-(3-фторфенил)-N-(метокси)-N-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-4-(2-фторфенил)-N-(метокси)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-(метокси)-N'-((4-(трифторметил)фенил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,
или соединения формулы (XII), где
Figure 00000023
R11 R12 Cl 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил F 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил F пирролидин-1-ил Cl морфолин-4-ил F морфолин-4-ил Cl азетидин-1-ил F азетидин-1-ил Cl 4-гидроксипиперидин-1-ил Cl 3-гидроксипиперидин-1-ил Cl 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил Cl 1,1-диокситиоморфолин-4-ил Cl 4-метилпиперазин-1-ил Cl [1,4']-бипиперидин-1'-ил Cl 3,5-цис-диметилпиперазин-1-ил F 4-метилпиперазин-1-ил F 3,5-цис-диметилпиперазин-1-ил F [1,4']-бипиперидин-1'-ил F 4-метил-1,4-диазепин-1-ил Cl 1,4-диазепан-1-ил F 1,4-диазепан-1-ил Cl 2,6-цис-диметилпиперазин-1-ил F 4-(диметиламино)пиперидин-1-ил F пиперазин-1-ил Cl 4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил Cl 4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил Cl 4-(3-диметиламинопропил)пиперазин-1-ил Cl 4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил Cl 2,6-цис-диметил-4-метилпиперазин-1-ил
или соединения
N-[(3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метилен]-4-хлорбензолсульфон амид,
или соединения формулы (XIII)
Figure 00000024
где
R3 R4 R13 H 3-(диметиламино)пропил СН3 H N-метилпиперидин-4-ил i-С3Н7
или одно из соединений
N-[(4-фенил-3-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)(4-метил-пиперазин-1-ил)метилен]-4-фторбензолсульфонамид,
(-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N'-((4-хлорфенил)сульфонил)-N-метокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической СВ1 активностью, предназначенная для лечения расстройств, включающих каннабиноидную нейротрансмиссию, содержащая фармакологически активное количество, по крайней мере, одного соединения по п.1 или 2 в качестве активного компонента.
4. Соединение по п.1 или 2 или его соль, предназначенная для приготовления фармацевтической композиции для лечения расстройств, связанных с каннабиноидной системой.
5. Соединение по п.1 или 2, предназначенное для приготовления фармацевтической композиции для лечения расстройств, включающих каннабиноидную нейротрансмиссию, выбранных из психиатрических расстройств, таких как психоз, беспокойство, депрессия, недостаток внимания, расстройства памяти, расстройства познавательной способности, расстройства аппетита, тучность, наркомания, аппетенция, зависимость от лекарств и неврологические расстройства, такие как нейродегенеративные расстройства, слабоумие, дистония, мышечная спастичность, тремор, эпилепсия, рассеянный склероз, травматическое повреждение мозга, удар, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, болезнь Хангтинтона, синдром Туррета, церебральная ишемия, церебральная апоплексия, черепно-мозговая травма, повреждение позвоночника, нейровоспалительные заболевания, такие как тромбический склероз, вирусный энцефалит, расстройства, связанные с демиелинизацией, а также для лечения болевых расстройств, включая невропатические боли, и других расстройств, в которые вовлечена каннабиноидная нейротрансмиссия, включая лечение септического шока, глаукомы, рака, диабета, рвоты, тошноты, астмы, респираторных заболеваний, желудочно-кишечных расстройств, язв желудка, диареи и сердечно-сосудистых расстройств.
RU2004107131/04A 2001-09-21 2002-09-17 Новые производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, имеющие cb1-антагонистическую активность RU2299199C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203850 2001-09-21
EP01203850.1 2001-09-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004107131A RU2004107131A (ru) 2005-08-20
RU2299199C2 true RU2299199C2 (ru) 2007-05-20

Family

ID=8181043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004107131/04A RU2299199C2 (ru) 2001-09-21 2002-09-17 Новые производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, имеющие cb1-антагонистическую активность

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7528162B2 (ru)
EP (1) EP1429761B1 (ru)
JP (1) JP4313671B2 (ru)
KR (1) KR100903760B1 (ru)
CN (2) CN101659639A (ru)
AR (1) AR036596A1 (ru)
AT (1) ATE344663T1 (ru)
AU (1) AU2002333852B2 (ru)
BR (1) BR0212044A (ru)
CA (1) CA2456606C (ru)
DE (1) DE60215960T2 (ru)
DK (1) DK1429761T3 (ru)
ES (1) ES2272809T3 (ru)
HR (1) HRP20040085A2 (ru)
HU (1) HUP0401567A3 (ru)
IL (2) IL160081A0 (ru)
MX (1) MXPA04002583A (ru)
NO (1) NO20041176L (ru)
PL (1) PL368441A1 (ru)
PT (1) PT1429761E (ru)
RU (1) RU2299199C2 (ru)
SI (1) SI1429761T1 (ru)
UA (1) UA78523C2 (ru)
WO (1) WO2003026647A1 (ru)
ZA (1) ZA200402099B (ru)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2456606C (en) 2001-09-21 2010-01-26 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AR045533A1 (es) * 2003-09-02 2005-11-02 Solvay Pharm Gmbh Uso de un compuesto antagonista de receptor de cb1, composicion farmaceutica y metodo de tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con dicho receptor de cb1
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
FR2861301B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation du derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
FR2861300B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
JP2007513872A (ja) * 2003-10-24 2007-05-31 ゾルファイ　ファーマスーティカルズ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング Ｃｂ１拮抗作用を示す化合物の新規の医学的用途および前記化合物を伴う組み合わせ治療
FR2861303A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive de pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
TW200528102A (en) * 2003-10-24 2005-09-01 Solvay Pharm Gmbh Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
FR2861302A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
EP1713475B1 (en) * 2004-01-30 2008-07-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US7745476B2 (en) 2004-01-30 2010-06-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
TW200533657A (en) * 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
US7173044B2 (en) 2004-02-19 2007-02-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity
TWI335321B (en) * 2004-02-19 2011-01-01 Solvay Pharm Bv Imidazoline derivatives having cb1-antagonistic activity
DE602005010401D1 (de) * 2004-02-19 2008-11-27 Solvay Pharm Bv Imidazolinderivate mit cb1-antagonistischer wirkung
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
BRPI0513104A (pt) 2004-07-12 2008-04-29 Cadila Healthcare Ltd composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de doenças associadas com os receptores de canabinóide, medicamento para o tratamento/redução de doenças associadas com os receptores de canabinóides, uso do composto, processo para a preparação do composto e intermediário
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
KR100641875B1 (ko) * 2004-09-15 2006-11-08 장창호 마커펜용 액상 잉크 조성물 및 제조방법
AU2005298692A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CB1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type I, obesity and related conditions
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JP2008545739A (ja) 2005-06-02 2008-12-18 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー 新規なカンナビノイド受容体リガンド、それらを含む薬剤組成物、およびそれらの調製方法
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
ES2326952B1 (es) * 2005-07-15 2010-05-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Hidratos de (rac) -n-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida.
EP1743890A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1749820A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1749821A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Quaternary ammonium salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1749819A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. (rac)-N-piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide hydrates
WO2007009697A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Quaternary ammonium salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
ES2330992B1 (es) * 2005-07-15 2010-07-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos de pirazolina heterociclilsustituidos, su preparacion y uso como medicamentos.
EP1743892A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
US20070191357A1 (en) * 2005-08-17 2007-08-16 Jochen Antel Methods of using potassium channel inhibiting compounds
JP5561720B2 (ja) * 2006-05-05 2014-07-30 ジェンリン ディスカバリー 肥満及び糖尿病を含む心臓血管障害を治療するために有用なカンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバ−スアゴニスト
US7964728B2 (en) 2006-07-06 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
KR20090047458A (ko) 2006-08-08 2009-05-12 사노피-아벤티스 아릴아미노아릴-알킬-치환된 이미다졸리딘-2,4-디온, 이의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이의 용도
AR062907A1 (es) 2006-09-22 2008-12-17 Solvay Pharm Bv Derivados de sulfonilpirazol y sulfonilpirazolincarboxamidina como antagonistas de 5-ht6
US7923026B2 (en) 2006-10-20 2011-04-12 Solvay Pharmaceuticals B.V. Embedded micellar nanoparticles
CA2666587C (en) * 2006-10-20 2015-12-22 Solvay Pharmaceuticals B.V. Micellar nanoparticles of chemical substances
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
EA016507B1 (ru) 2007-01-04 2012-05-30 Прозидион Лимитед Пиперидиновые агонисты gpcr
AR064735A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr y composicion farmaceutica en base al compuesto
RS52065B (en) 2007-01-04 2012-06-30 Prosidion Ltd PIPERIDINSKI GPCR AGONIST
JP5546451B2 (ja) 2007-06-04 2014-07-09 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008152086A2 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-(1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators
US8410135B2 (en) 2007-06-15 2013-04-02 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5 dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
US7655685B2 (en) 2007-11-02 2010-02-02 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
DK2215071T3 (en) 2007-11-30 2015-10-05 Zynerba Pharmaceuticals Inc Prodrugs of tetrahydocannabinol, compositions containing prodrugs of tetrahydrocannabinol, as well as methods of use thereof
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US8217038B2 (en) 2009-10-07 2012-07-10 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
EP2538784B1 (en) 2010-02-25 2015-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2640381A4 (en) * 2010-11-18 2014-05-21 Jenrin Discovery CANNABINOID RECEPTOR ANTAGONISTS / INVERSAGONISTS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISEASES INCLUDING ADIPOSITAS AND DIABETES
DE102010044131A1 (de) 2010-11-18 2012-05-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituiertes Natrium-1H-pyrazol-5-olat
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8680131B2 (en) 2012-07-25 2014-03-25 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating disease conditions, including metabolic disorders and cancers
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
CA2889697C (en) 2012-11-13 2023-03-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
US11155521B2 (en) 2012-11-13 2021-10-26 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
JP6762930B2 (ja) * 2014-05-09 2020-09-30 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ カンナビノイド受容体メディエータとしてのピラゾール誘導体およびそれらの使用
WO2017151802A1 (en) * 2016-03-04 2017-09-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL158178B (nl) * 1974-07-12 1978-10-16 Philips Nv Werkwijze ter bereiding van insekticide preparaten die een pyrazolinederivaat bevatten, aldus verkregen gevormde preparaten, en werkwijze ter bereiding van pyrazolinederivaten met insekticide werking.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5292736A (en) * 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
US6117889A (en) * 1994-04-01 2000-09-12 University Of Virginia 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6103708A (en) * 1998-05-12 2000-08-15 American Home Products Corporation Furans, benzofurans, and thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
ATE346047T1 (de) * 2000-03-23 2006-12-15 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1- antagonistischer aktivität
CA2456606C (en) 2001-09-21 2010-01-26 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity

Also Published As

Publication number Publication date
SI1429761T1 (sl) 2007-02-28
KR100903760B1 (ko) 2009-06-19
WO2003026647A1 (en) 2003-04-03
JP4313671B2 (ja) 2009-08-12
KR20040035823A (ko) 2004-04-29
PL368441A1 (en) 2005-03-21
ES2272809T3 (es) 2007-05-01
DE60215960D1 (de) 2006-12-21
CN1555262A (zh) 2004-12-15
AR036596A1 (es) 2004-09-22
CA2456606C (en) 2010-01-26
UA78523C2 (en) 2007-04-10
CA2456606A1 (en) 2003-04-03
HUP0401567A3 (en) 2005-06-28
HUP0401567A2 (hu) 2005-01-28
ZA200402099B (en) 2005-04-26
IL160081A0 (en) 2004-06-20
DE60215960T2 (de) 2007-03-01
US7528162B2 (en) 2009-05-05
US20040248944A1 (en) 2004-12-09
IL160081A (en) 2009-08-03
BR0212044A (pt) 2004-08-17
CN101659639A (zh) 2010-03-03
DK1429761T3 (da) 2007-02-05
ATE344663T1 (de) 2006-11-15
JP2005503427A (ja) 2005-02-03
MXPA04002583A (es) 2004-06-18
PT1429761E (pt) 2007-02-28
EP1429761B1 (en) 2006-11-08
NO20041176L (no) 2004-06-21
RU2004107131A (ru) 2005-08-20
EP1429761A1 (en) 2004-06-23
HRP20040085A2 (en) 2004-08-31
AU2002333852B2 (en) 2006-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2299199C2 (ru) Новые производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, имеющие cb1-антагонистическую активность
KR100950430B1 (ko) 효력있는 ｃｂ1-길항 작용을 가지는4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸 유도체
AU2002333852A1 (en) Novel 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivativeshaving CB1-antagonistic activity
RU2281941C2 (ru) Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью
AU2002333853A1 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having potent CB1-antagonistic activity
JP2004500401A (ja) Ｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体
KR101386318B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체의 길항제로서의 이소퀴놀린 및 벤조［ｈ］이소퀴놀린 유도체, 그의 제조 및 치료 용도
TWI296618B (en) Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
MX2011001669A (es) Compuestos polisustituidos de azetidinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
KR20050016991A (ko) Ｍｃｈｉｒ 길항제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110918