RU2290905C1 - Method for treating the cases of intraocular tumors - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: method involves introducing photosensitizer of photosense at a dose of 0.1-1.0 mg/kg of patient weight. Photodynamic therapy is applied in 48-72 h with laser radiation at wavelength of 675 nm after having introduced the photosense. Iradiation is carried out in transscleral way after having determined tumor base projection place over sclera in transillumination way. Exposure dose is equal to 80-800 mW/cm² with cylindrical light guide set at a distance from sclera that laser radiation beam diameter overlaps tumor base diameter by 1-2 mm at its projection place on sclera.

EFFECT: enhanced effectiveness of treatment.

Description

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для лечения внутриглазных опухолей.The present invention relates to ophthalmology, namely to ophthalmology, and is intended for the treatment of intraocular tumors.

Среди опухолей органа зрения внутриглазные опухоли занимают второе место, уступая по частоте лишь новообразованиям век. Среди внутриглазных опухолей выделяют опухоли сетчатки и новообразования сосудистого тракта глаза. Они встречаются практически в любом возрасте. В детском возрасте превалируют опухоли сетчатки. В основном они представлены ретинобластомами. Львиную долю опухолей взрослого населения составляют новообразования сосудистого тракта нейроэктодермального происхождения (пигментные и беспигментные невусы и меланомы). Меньшая их часть имеет мезодермальное происхождение (гемангиомы) [Пачес А.И., Бровкина А.Ф., Зиангирова Г.Г. Клиническая онкология органа зрения. - Москва, Медицина. - 1980 - стр.23].Among eye organ tumors, intraocular tumors take the second place, second only to neoplasms of the eyelids in frequency. Among intraocular tumors, tumors of the retina and neoplasms of the vascular tract of the eye are distinguished. They are found at almost any age. In childhood, retinal tumors prevail. They are mainly represented by retinoblastomas. The lion's share of adult tumors are neoplasms of the vascular tract of neuroectodermal origin (pigmented and non-pigmented nevi and melanomas). A smaller part of them has mesodermal origin (hemangiomas) [Paches A.I., Brovkina A.F., Ziangirova G.G. Clinical oncology of the organ of vision. - Moscow, Medicine. - 1980 - p. 23].

Уровень техникиState of the art

Лечение внутриглазных опухолей подразделяется на два основных вида: органосохранное и ликвидационное.Treatment of intraocular tumors is divided into two main types: organ-preserving and elimination.

На протяжении почти 4-х веков единственным и безальтернативным методом лечения всех внутриглазных опухолей оставалась энуклеация. Однако за последние полвека, благодаря достижениям лучевой медицины в арсенале офтальмологов появились новые технологии, позволяющие не только разрушить опухоль, но и сохранить глаз как орган. Сегодня среди этих технологий предпочтение отдается тем органосохраняющим методам, которые обладают избирательностью воздействия, а следовательно, менее травматичны для функционально значимых структур глаза, не вовлеченных в неопластический процесс. Именно эти методы являются более перспективными для зрительных функций.For almost 4 centuries, enucleation remained the only and no alternative treatment for all intraocular tumors. However, over the past half century, thanks to the achievements of radiation medicine in the arsenal of ophthalmologists, new technologies have appeared that allow not only to destroy the tumor, but also to save the eye as an organ. Today, among these technologies, preference is given to those organ-preserving methods that have a selective effect and, therefore, are less traumatic for functionally significant eye structures that are not involved in the neoplastic process. It is these methods that are more promising for visual functions.

Сегодня наибольшей популярностью среди органосохраняющих видов лечения пользуются лучевые способы лечения: брахитерапия, лазерная фотодеструкция, термотерапия, фотодинамическая терапия с применением фотосенсибилизаторов.Today, radiation treatment methods are most popular among organ-preserving types of treatment: brachytherapy, laser photodestruction, thermotherapy, photodynamic therapy using photosensitizers.

Каждый из приведенных методов лечения имеет свои достоинства и недостатки, как, впрочем, свои показания и противопоказания к их применению.Each of the above treatment methods has its advantages and disadvantages, as, however, its indications and contraindications to their use.

Лазерная фотодеструкция (синоним: лазеркоагуляция) как самостоятельный метод лечения имеет очень ограниченные показания. Она производится при постэкваториальных опухолях маленького размера, когда их толщина не превышает 1,5 мм, а диаметр не выходит за пределы 12 мм [Руководство по офтальмоонкологии. - под ред. А.Ф.Бровкиной. - Москва. - Медицина - 2002. - стр.116-118]. Обязательным условием для ее проведения является абсолютная прозрачность оптических сред и максимальный мидриаз, что позволяет осуществлять полный контроль в ходе процедуры лазерной фотодеструкции.Laser photodestruction (synonym: laser coagulation) as an independent method of treatment has very limited indications. It is performed for small-sized post-equatorial tumors, when their thickness does not exceed 1.5 mm, and the diameter does not go beyond 12 mm [Ophthalmic Oncology Manual. - ed. A.F. Brovkina. - Moscow. - Medicine - 2002. - p. 116-118]. A prerequisite for its implementation is the absolute transparency of optical media and maximum mydriasis, which allows full control during the laser photodestruction procedure.

Для лазерной фотодеструкции внутриглазных опухолей используется аргоновый (диапазон излучения 488 нм), криптоновый (диапазон излучения 568-647 нм) лазеры. При воздействии указанного спектра излучения происходит поглощение световой энергии тканевыми структурами глаза - пигментным эпителием сетчатки и хориоидеей с последующим ее превращением в тепловую энергию. Такой тип воздействия вызывает денатурацию белков, составляющих основу жизнедеятельности опухолевых клеток с последующей их гибелью [там же]. Механизм гибели опухолевых клеток: коагуляционный некроз с последующим бесклеточным склерозом.For laser photodestruction of intraocular tumors, argon (radiation range 488 nm), krypton (radiation range 568-647 nm) lasers are used. Under the influence of the indicated emission spectrum, light energy is absorbed by the tissue structures of the eye - the retinal pigment epithelium and choroid, followed by its conversion into thermal energy. This type of exposure causes the denaturation of proteins, which form the basis of the activity of tumor cells with their subsequent death [ibid.]. The mechanism of tumor cell death: coagulation necrosis followed by cell-free sclerosis.

Недостатками способа являются его ограниченные возможности: он не показан при опухолях толще 1,5 мм. Проникающая способность излучения в указанном спектральном диапазоне волн невысока. Кроме того, воздействие в указанном режиме сопровождается формированием плотной коагуляционной пленки, которая препятствует дальнейшему проникновению лазерных лучей [Jalkh АЕ, Trempe CL, Nasrallah, et al Treatment of small choroidal melanomas with photocoagulation. // Ophthalmic Surg - 1988 - vol.19 - pp.738-742. Lanzetta P; Virgili G; Ferrari E; Menchini U. Diode laser photocoagulation of choroidal hemangioma // Int Ophthalmol. - 1995 - vol.96 - №4 - pp.239-247].The disadvantages of the method are its limited capabilities: it is not indicated for tumors thicker than 1.5 mm. The radiation penetrating power in the indicated spectral wavelength range is low. In addition, exposure in this mode is accompanied by the formation of a dense coagulation film, which prevents further penetration of laser beams [Jalkh AE, Trempe CL, Nasrallah, et al Treatment of small choroidal melanomas with photocoagulation. // Ophthalmic Surg - 1988 - vol. 19 - pp. 738-742. Lanzetta P; Virgili G; Ferrari E; Menchini U. Diode laser photocoagulation of choroidal hemangioma // Int Ophthalmol. - 1995 - vol. 96 - No. 4 - pp. 239-247].

Транссклеральная брахитерапия - один из распространенных способов лечения внутриглазных опухолей. Он широко применяется при опухолях экваториальной и постэкваториальной локализации. Способ основан на коротко дистантном (контактном) воздействии на основание опухоли со стороны склеры различных радиоактивных источников излучения. Радионуклеиды помещены на матрице, расположенной в специальном герметичном контейнере из нержавеющей стали, имеющем форму сферического сегмента толщиной 1 мм. Эта конструкция носит название офтальмоаппликатора. Офтальмоаппликатор помещают на склеру (на место проекции основания опухоли на склеру), фиксируя его за специальные дужки узловыми швами.Transscleral brachytherapy is one of the common methods for treating intraocular tumors. It is widely used in tumors of equatorial and post-equatorial localization. The method is based on a short distant (contact) effect on the base of the tumor from the sclera of various radioactive radiation sources. The radionuclides are placed on a matrix located in a special sealed stainless steel container, having the shape of a spherical segment 1 mm thick. This design is called an ophthalmic applicator. The ophthalmic applicator is placed on the sclera (on the site of the projection of the base of the tumor on the sclera), fixing it for special arches with interrupted sutures.

Показания к брахитерапии определяются размерами опухоли [Руководство по офтальмоонкологии. - под ред. А.Ф.Бровкиной. - Москва. - Медицина - 2002. - стр.124-134]. Они ограничиваются в высоту 5 мм и максимальным диаметром - 14 мм. Юкстапапиллярные опухоли не должны проминировать более чем на 3 мм, их радиальный размер не должен превышать 9,5 мм, а меридиональный - не более 1/3 (120°) окружности диска зрительного нерва (ДЗН). Ограничения в размерах при планировании брахитерапии обусловлены двумя моментами: во-первых, размерами и формой современных аппликаторов, максимально подогнанных к размерам глазного яблока, во-вторых, максимально допустимой площадью облучения тканей глаза, превышение которой сопряжено с осложнениями, влекущими за собой гибель глаза. Тип аппликатора также зависит от толщины опухоли. В странах бывшего СССР используют рутениевые и стронциевые аппликаторы. За рубежом с успехом применяются ¹²⁵I и ⁶⁰Со [Lommatzsch PK. Results after beta-irradiation (¹⁰⁶Ru/¹⁰⁶Rh) ofchoroidal melanomas: 20 years' experience. // Br J Ophthalmology - 1986 - vol.70 - pp.844-851; Char CH, Castro JR, Quivey JM, et al. Uveal melanoma radiation:¹²⁵I brachytherapy versus helium irradiation. // Ophthalmology.- 1989 - vol.96 - pp.1708-1715; Tjho-Heslinga R.E., Davelaar J., Kemme H.M. Results of ruthenium irradiation of uveal melanomas: the Dutch experience. // Radiother Oncology. - 1999 - vol.53 - №2 - pp.133-137].Indications for brachytherapy are determined by the size of the tumor [Ophthalmic oncology manual. - ed. A.F. Brovkina. - Moscow. - Medicine - 2002. - p. 124-134]. They are limited to a height of 5 mm and a maximum diameter of 14 mm. Juxtapapillary tumors should not be more than 3 mm mediated, their radial size should not exceed 9.5 mm, and their meridional size should not exceed 1/3 (120 °) of the circumference of the optic nerve disk (optic disc). Limitations in size when planning brachytherapy are due to two points: firstly, the size and shape of modern applicators, the most adapted to the size of the eyeball, and secondly, the maximum allowable area of irradiation of eye tissue, the excess of which is associated with complications that entail eye death. The type of applicator also depends on the thickness of the tumor. In the countries of the former USSR, ruthenium and strontium applicators are used. ¹²⁵ I and ⁶⁰ Co [Lommatzsch PK. Results after beta-irradiation ( ¹⁰⁶ Ru / ¹⁰⁶ Rh) ofchoroidal melanomas: 20 years' experience. // Br J Ophthalmology - 1986 - vol. 70 - pp. 844-851; Char CH, Castro JR, Quivey JM, et al. Uveal melanoma radiation: ¹²⁵ I brachytherapy versus helium irradiation. // Ophthalmology.- 1989 - vol. 96 - pp. 1708-1715; Tjho-Heslinga RE, Davelaar J., Kemme HM Results of ruthenium irradiation of uveal melanomas: the Dutch experience. // Radiother Oncology. - 1999 - vol. 53 - No. 2 - pp. 133-137].

Успех лечения определяется точным расчетом поглощенной дозы и не менее точной установкой аппликатора над опухолью с перекрытием ее границ. Аппликатор устанавливается в зоне локализации опухоли после предварительной маркировки места ее проекции на склеру. Маркировка границ меланомы производится с помощью транспупиллярной диафаноскопии на операционном столе в условиях наркоза и максимального медикаментозного мидриаза. При невозможности определения границ опухоли диафаноскопически (в случаях беспигментных меланом), используют офтальмоскопический контроль [Руководство по офтальмоонкологии. - под ред. А.Ф.Бровкиной. - Москва. - Медицина - 2002. - стр.124-134].The success of treatment is determined by accurate calculation of the absorbed dose and no less accurate installation of the applicator over the tumor with the overlapping of its borders. The applicator is installed in the tumor localization zone after preliminary marking the place of its projection on the sclera. Marking of the borders of melanoma is carried out using transpupillary diaphanoscopy on the operating table under conditions of anesthesia and maximum drug mydriasis. If it is impossible to determine the boundaries of the tumor diaphanoscopically (in cases of pigmentless melanomas), use the ophthalmoscopic control [Guide to ophthalmic oncology. - ed. A.F. Brovkina. - Moscow. - Medicine - 2002. - p. 124-134].

Оценка эффективности брахитерапии проводится не ранее 6 месяцев, когда появляются первые признаки формирования хориоретинального рубца вокруг опухоли и регрессия (уплощение) самого опухолевого узла. Принято считать брахитерапию эффективной, если при сроках наблюдения до 12 месяцев наступила регрессия до 50% от исходного объема опухоли и имеет место клиническая стабилизация процесса [там же]. При неполной регрессии опухоли возможны рецидивы роста или рост опухоли из-под рубца [Karlsson UL, Augsburger JJ, Shields JA, et al. Reccurence of posterior uveal melanoma after 60Co episcleral plaque therapy. // Ophthalmology - 1989 - vol.96 - pp.382-388].Evaluation of the effectiveness of brachytherapy is carried out no earlier than 6 months, when the first signs of the formation of a chorioretinal scar around the tumor and regression (flattening) of the tumor node itself appear. Brachytherapy is considered to be effective if, with follow-up periods of up to 12 months, regression of up to 50% of the initial tumor volume has occurred and clinical stabilization of the process takes place [ibid.]. With incomplete tumor regression, recurrence of growth or growth of the tumor from under the scar is possible [Karlsson UL, Augsburger JJ, Shields JA, et al. Reccurence of posterior uveal melanoma after 60 Co episcleral plaque therapy. // Ophthalmology - 1989 - vol. 96 - pp. 382-388].

При этом в случае рецидива роста, или при неполной регрессии, по истечении года или несколько ранее (но не ранее 6 месяцев с момента первой брахитерапии), возможна повторная брахитерапия. Однако при этом, ресурсы и переносимость склеры к повторному облучению весьма ограничены. При суммарной дозе облучения на склеру, приближающейся к 300 Гр, развивается склеромаляция, при которой дальнейшие попытки сохранить глаз бесперспективны [Зарубей Г.Д. Радиотерапия опухолей глаза. - Москва. - 1982 г. - Диссертация на соискание ученой степени доктора мед наук - 343 стр.].Moreover, in the case of growth recurrence, or with incomplete regression, after a year or a little earlier (but not earlier than 6 months from the moment of the first brachytherapy), repeated brachytherapy is possible. However, at the same time, the resources and tolerance of the sclera to repeated irradiation are very limited. With a total radiation dose to the sclera approaching 300 Gy, scleromalacia develops, in which further attempts to save the eye are futile [Zarubei G.D. Radiotherapy of eye tumors. - Moscow. - 1982 - Thesis for the degree of Doctor of Medical Sciences - 343 p.].

По данным отечественных авторов до 60% облученных меланом успешно регрессируют до хориоретинального рубца в сроки до 1,5 года [там же]. В целом эффективность брахитерапии меланом составляет 62,6-87%, по данным различных авторов, со стабилизацией заболевания в 31% случаев, при 5-летнем сроке наблюдения [Pacher S, Stoller S, Lesser ML, et al. Long-term results of iodine 125 brachytherapy in the management of uveal melanoma. // Ophthalmology. - 1993 - vol.100 - pp.1547-1554; Lommatzsch PK. Results after beta-irradiation (¹⁰⁶Ru/¹⁰⁶Rh) of choroidal melanomas: 20 years' experience. // Br J Ophthalmology - 1986 - vol.70 - pp.844-851; Char CH, Castro JR, Quivey JM, et al. Uveal melanoma radiation: ¹²⁵I brachytherapy versus helium irradiation. // Ophthalmology.- 1989 - vol.96 - pp.1708 - 1715; Tjho-Heslinga R.E., Davelaar J., Kemme H.M. Results of ruthenium irradiation of uveal melanomas: the Dutch experience. // Radiother Oncology. - 1999 - vol.53 - №2 - pp.133-137].According to domestic authors, up to 60% of irradiated melanomas successfully regress to the chorioretinal scar within a period of up to 1.5 years [ibid.]. In general, the effectiveness of brachytherapy with melanoma is 62.6-87%, according to various authors, with the stabilization of the disease in 31% of cases, with a 5-year follow-up [Pacher S, Stoller S, Lesser ML, et al. Long-term results of iodine 125 brachytherapy in the management of uveal melanoma. // Ophthalmology. - 1993 - vol. 100 - pp. 1547-1554; Lommatzsch PK. Results after beta-irradiation ( ¹⁰⁶ Ru / ¹⁰⁶ Rh) of choroidal melanomas: 20 years' experience. // Br J Ophthalmology - 1986 - vol. 70 - pp. 844-851; Char CH, Castro JR, Quivey JM, et al. Uveal melanoma radiation: ¹²⁵ I brachytherapy versus helium irradiation. // Ophthalmology.- 1989 - vol. 96 - pp. 1708 - 1715; Tjho-Heslinga RE, Davelaar J., Kemme HM Results of ruthenium irradiation of uveal melanomas: the Dutch experience. // Radiother Oncology. - 1999 - vol. 53 - No. 2 - pp. 133-137].

Брахитерапия чревата широким спектром осложнений. В зависимости от времени их развития они делятся на ранние и поздние. Кроме того, в зависимости от возможности курабельности, они классифицируются на обратимые и необратимые. К ранним осложнениям относятся иридоциклиты, повышение внутриглазного давления, экссудативная отслойка сетчатки, отслойка сосудистой оболочки, частичный гемофтальм. Указанные состояния купируются с помощью медикаментозной терапии. Применение гипотензивных, мидриатиков, противовоспалительных препаратов позволяет справиться в подавляющем большинстве случаев [Руководство по офтальмоонкологии. - под ред. А.Ф.Бровкиной. - Москва. - Медицина - 2002. - стр.124-134].Brachytherapy is fraught with a wide range of complications. Depending on the time of their development, they are divided into early and late. In addition, depending on the possibility of curability, they are classified into reversible and irreversible. Early complications include iridocyclitis, increased intraocular pressure, exudative retinal detachment, choroid detachment, partial hemophthalmus. These conditions are stopped with the help of drug therapy. The use of antihypertensives, mydriatics, anti-inflammatory drugs can cope in the vast majority of cases [Ophthalmic oncology manual. - ed. A.F. Brovkina. - Moscow. - Medicine - 2002. - p. 124-134].

У 44% больных с юкстапапиллярными меланомами развивается оптическая нейропатия с атрофией зрительного нерва [Archer D, Gardiner T. Ionizing radiation and the retina. // Curr Opin Ophthalmol. - 1994. - Vol.5. - P.59-65]. При обширных зонах облучения преэкваториальной и экваториальной локализации спустя 1,5 года после брахитерапии на фоне полностью регрессировавшей опухоли может развиться ишемия сетчатки, приводящая к неоваскулярной глаукоме [Kim МК, Char DH, Castro JL, et al. Neovascular glaucoma after helium ion irradiation for uveal melanoma. // Ophthalmology. - 1986. - Vol.93. - P. 189-193]. Это состояние не купируется обычными антиглаукоматозными препаратами и, как правило, заканчивается энуклеацией после многочисленных попыток устранить гипертензию. Кратковременного эффекта можно достичь с помощью криаппликации цилиарного тела [там же].In 44% of patients with juxtapapillary melanomas, optical neuropathy develops with optic atrophy [Archer D, Gardiner T. Ionizing radiation and the retina. // Curr Opin Ophthalmol. - 1994 .-- Vol. 5. - P.59-65]. With extensive areas of irradiation of pre-equatorial and equatorial localization 1.5 years after brachytherapy, against the background of a fully regressed tumor, retinal ischemia can develop, leading to neovascular glaucoma [Kim MK, Char DH, Castro JL, et al. Neovascular glaucoma after helium ion irradiation for uveal melanoma. // Ophthalmology. - 1986. - Vol. 93. - P. 189-193]. This condition does not stop with conventional antiglaucomatous drugs and, as a rule, ends with enucleation after numerous attempts to eliminate hypertension. A short-term effect can be achieved by cryoplication of the ciliary body [ibid.].

Лучевая катаракта развивается в более отдаленные сроки наблюдения [Seddon JM, Gragoudas ES, Egan KM, et al. Uveal melanomas near the optic disc or fovea, visual results after irradiation. // Ophthalmology. - 1987. - Vol.94. - P.354-361; Madreperla SA; Hungerford JL; Plowman PN. Choroidal hemangiomas: visual and anatomic results of treatment by photocoagulation or radiation therapy. // Ophthalmology. - 1997 - vol.104 - №11 - pp.1773-1778; discussion 1779].Radiation cataract develops at longer observation times [Seddon JM, Gragoudas ES, Egan KM, et al. Uveal melanomas near the optic disc or fovea, visual results after irradiation. // Ophthalmology. - 1987. - Vol. 94. - P.354-361; Madreperla SA; Hungerford JL; Plowman PN. Choroidal hemangiomas: visual and anatomic results of treatment by photocoagulation or radiation therapy. // Ophthalmology. - 1997 - vol. 104 - No. 11 - pp. 1773-1778; discussion 1779].

При больших лучевых дозах на поверхность склеры возможны лучевые некрозы с последующим развитием дефектов в склере, которые покрываются донорской склерой.At large radiation doses to the sclera surface, radiation necrosis is possible with the subsequent development of defects in the sclera, which are covered by a donor sclera.

Таким образом, достоинством брахитерапии является большая эффективность способа по сравнению с лазеркоагуляцией.Thus, the advantage of brachytherapy is the greater efficiency of the method compared to laser coagulation.

К недостаткам относятся: строгое ограничение по размерам опухоли, ограничение по кратности использования способа, большая продолжительность реабилитации и широкий спектр перечисленных осложнений с высокой вероятностью их развития.The disadvantages include: strict restriction on the size of the tumor, restriction on the frequency of use of the method, a long duration of rehabilitation and a wide range of these complications with a high probability of their development.

Термотерапия представляет собой другой лучевой способ лечения внутриглазных опухолей, где в качестве источника излучения используют инфракрасное излучение диодного лазера на длине волны 810 нм. Эффект термотерапии основан на сочетании объемной гипертермии опухоли от 45 до 65° и коагуляции внутриопухолевых сосудов. Термотерапия бывает двух видов - транспупиллярная и трансклеральная.Thermotherapy is another radiation method for treating intraocular tumors, where infrared radiation from a diode laser at a wavelength of 810 nm is used as a radiation source. The effect of thermotherapy is based on a combination of volumetric hyperthermia of a tumor from 45 to 65 ° and coagulation of intratumoral vessels. Thermotherapy is of two types - transpupillary and transcleral.

Транспупиллярная термотерапия (ТТТ) производится с помощью диодных лазеров различных моделей (например, OcuLight SLx, IRIS Medical instruments. Inc.) с длиной волны 810 нм. Мощность лучевого воздействия варьирует от 360 до 1000 mW, диаметр пучка колеблется от 1,5 до 3 и 10 мм. Указанные параметры зависят от степени пигментации, размера опухоли и места ее расположения. Экспозиция облучения колеблется от 30 до 90 секунд [Robertson D.M. Buettner H., Transpupillary thermotherapy as primary treatment for small choroidal melanomas. // Trans Am Ophthalmol. Soc. - 1999 - vol.97 - pp.407-434]. При направленном воздействии диодного лазера указанными параметрами в течение 60 секунд температура в зоне воздействия повышается до 45-65°С [Journee-de-Korver HG, Verburg-van der Marel EH, Oosterhuis JA, et al. Tumoricidal effect of hyperthermia by near infrared irradiation on pigmented hamster melanoma. // Lasers Light Ophthalmol. - 1992. - Vol.4. - P.175-180. Oosterhuis JA, Journee-de-Korver HG, Kakebeeke-Kemme НМ, Bleeker JC. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanoma. // Arch Ophthalmol. - 1995. - Vol.13. - P.315-321].Transpupillary thermotherapy (TTT) is performed using various model diode lasers (for example, OcuLight SLx, IRIS Medical instruments. Inc.) with a wavelength of 810 nm. The radiation power varies from 360 to 1000 mW, the beam diameter ranges from 1.5 to 3 and 10 mm. These parameters depend on the degree of pigmentation, the size of the tumor and its location. Exposure ranges from 30 to 90 seconds [Robertson D.M. Buettner H., Transpupillary thermotherapy as primary treatment for small choroidal melanomas. // Trans Am Ophthalmol. Soc. - 1999 - vol. 97 - pp. 404-434]. With directed exposure to a diode laser with the indicated parameters for 60 seconds, the temperature in the exposure zone rises to 45-65 ° C [Journee-de-Korver HG, Verburg-van der Marel EH, Oosterhuis JA, et al. Tumoricidal effect of hyperthermia by near infrared irradiation on pigmented hamster melanoma. // Lasers Light Ophthalmol. - 1992. - Vol. 4. - P.175-180. Oosterhuis JA, Journee-de-Korver HG, Kakebeeke-Kemme HM, Bleeker JC. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanoma. // Arch Ophthalmol. - 1995 .-- Vol.13. - P.315-321].

Первоначальным показанием к ТТТ служили опухоли толщиной до 5 мм, расположенные в заднем полюсе глаза. В 30% случаях полная регрессия опухоли (высотой до 3 мм) наступает в течение 3-х месяцев. При неполной регрессии термотерапию можно повторять до получения плоского хориоретинального рубца. В ряде случаев регрессия опухоли при однократном сеансе ТТТ может длиться на протяжении целого года наблюдения [там же]. В 13,3-18% опухоль может оказаться резистентной к этому методу лечения, так же как и к любому другому лучевому, включая брахитерапию [Oosterhuis JA, Journee de Korver HG, Kakebeeke Kemme HM, et al. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanomas. // Arch Ophthalmology. - 1995 - vol.113 - pp.315-321].Tumors up to 5 mm thick located in the posterior pole of the eye served as the initial indication for TTT. In 30% of cases, complete regression of the tumor (up to 3 mm high) occurs within 3 months. With incomplete regression, thermotherapy can be repeated until a flat chorioretinal scar is obtained. In some cases, tumor regression with a single TTT session can last for a whole year of observation [ibid.]. In 13.3-18%, the tumor may be resistant to this treatment method, as well as to any other radiation therapy, including brachytherapy [Oosterhuis JA, Journee de Korver HG, Kakebeeke Kemme HM, et al. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanomas. // Arch Ophthalmology. - 1995 - vol. 113 - pp. 315-321].

Эффективность ТТТ достаточно высока. Так, по данным J.К.Shields, 94% опухолей (диаметром 7 мм и толщиной 2,8 мм) полностью регрессируют. 2% случаев требуют повторных сеансов ТТТ. 6% случаев оказываются резистентными к ТТТ и заканчиваются энуклеацией. Зрительные функции сохраняются на прежнем уровне или улучшаются - в 58%, ухудшаются - в 42%. Снижение зрительных функций объясняется макулярной локализацией опухоли, сосудистой обструкцией или вторичной постлучевой ишемизацией [Shields J.A., Shields C.L, De Potter P, et al. Transpupillary thermotherapy in management of choroidal melanoma. // Eye. - 1997 - vol.1 - pp.676-679].The effectiveness of TTT is quite high. So, according to J.K.Shields, 94% of tumors (with a diameter of 7 mm and a thickness of 2.8 mm) completely regress. 2% of cases require repeated TTT sessions. 6% of cases are resistant to TTT and end with enucleation. Visual functions remain at the same level or improve - in 58%, worsen - in 42%. The decrease in visual function is explained by the macular localization of the tumor, vascular obstruction or secondary post-radiation ischemia [Shields J.A., Shields C. L, De Potter P, et al. Transpupillary thermotherapy in management of choroidal melanoma. // Eye. - 1997 - vol. 1 - pp.676-679].

Среди осложнений, встречающихся при ТТТ, выделяют субретинальную хориоидальную неоваскуляризацию (6-13,8%), частичный гемофтальм (в 3,4%), локальную тракционную отслойку сетчатки (в 20% случаев), отслойку сетчатки, вызванную погрешностями, допущенными в ходе ТТТ (перфорацией сетчатки в макулярной области, 1%), экссудативную нейросенсорную отслойку, витреит [Balestrazzi A., Blasi M.A. Retinal detachment due to macular hole after transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma. // Retina. - 2001 - vol.21 - №4 - pp.384-385], окклюзию центральных сосудов сетчатки (в 20,6%), приводящую к потере центрального зрения [102]. Shields указывает, что риск ретинальной тракции значительно возрастает при опухолях, распространяющихся от макулы в височную сторону [Shields J.A., Shields C.L, De Potter P, et al. Transpupillary thermotherapy in management of choroidal melanoma. // Eye. - 1997 - vol.1 - pp.676-679]. ТТТ юкстапапиллярных меланом сопряжена с высоким риском развития ретинальной неоваскуляризации из-за обструкции большой ретинальной сосудистой аркады, обусловленной воздействием лучевой энергии [там же]. Kiratli приводит в качестве одного из осложнений ТТТ пигментную дисперсию в стекловидном теле [Kiratli Н., Bilgic S., Cal P. Intravitreal pigment dispersion as a complication of transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma. // Retina. - 2000 - vol.20 - №4 - pp.408-409]. Другие авторы указывают, что многократные ТТТ опухолей приводят к их кальцификации [Mosci С; Polizzi A; Zingirian M. Transpupillary thermotherapy for circumscribed choroidal hemangiomas: first choice in therapy. // Eur J Ophthalmol. - 2001 - vol.11 - №3 - pp.316-318.Among the complications encountered in TTT, there are subretinal choroidal neovascularization (6-13.8%), partial hemophthalmus (3.4%), local tractional retinal detachment (in 20% of cases), retinal detachment caused by errors made during TTT (retinal perforation in the macular region, 1%), exudative neurosensory detachment, vitreitis [Balestrazzi A., Blasi MA Retinal detachment due to macular hole after transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma. // Retina. - 2001 - vol.21 - No. 4 - pp.384-385], occlusion of the central vessels of the retina (in 20.6%), leading to a loss of central vision [102]. Shields indicates that the risk of retinal traction increases significantly with tumors extending from the macula to the temporal side [Shields J.A., Shields C. L, De Potter P, et al. Transpupillary thermotherapy in management of choroidal melanoma. // Eye. - 1997 - vol. 1 - pp.676-679]. TTT of juxtapapillary melanomas is associated with a high risk of developing retinal neovascularization due to obstruction of the large retinal vascular arcade due to exposure to radiation energy [ibid.]. Kiratli cites vitreous pigment dispersion as one of the complications of TTT [Kiratli N., Bilgic S., Cal P. Intravitreal pigment dispersion as a complication of transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma. // Retina. - 2000 - vol.20 - No. 4 - pp. 408-409]. Other authors indicate that multiple TTT tumors lead to their calcification [Mosci C; Polizzi A; Zingirian M. Transpupillary thermotherapy for circumscribed choroidal hemangiomas: first choice in therapy. // Eur J Ophthalmol. - 2001 - vol. 11 - No. 3 - pp. 316-318.

Таким образом, к достоинствам ТТТ следует отнести: неинвазивность, сравнительно высокую эффективность, возможность проведения сеансов облучения в амбулаторных условиях, возможность повторения сеансов, сохранение зрительных функций.Thus, the advantages of TTT include: non-invasiveness, relatively high efficiency, the possibility of conducting irradiation sessions on an outpatient basis, the possibility of repeating the sessions, maintaining visual functions.

Недостатками можно считать: неполную регрессию в ряде случаев, высокую частоту рецидивов опухолевого роста, возможность развития лучевой резистентности и ряд постлучевых осложнений.The disadvantages are: incomplete regression in a number of cases, a high rate of relapse of tumor growth, the possibility of developing radiation resistance and a number of post-radiation complications.

Установлено, что эффективность ТТТ можно усилить, введя различные контрастирующие вещества, накапливающиеся в опухолях и имеющие максимум поглощения в спектральном диапазоне волн лазерного излучения. Этот научный факт лег в основу инфракрасной ТТТ.It was found that the efficiency of TTT can be enhanced by introducing various contrasting substances that accumulate in tumors and have a maximum absorption in the spectral range of laser radiation waves. This scientific fact formed the basis of infrared TTT.

Инфракрасная ТТТ. Известно, что эффективность ТТТ густо пигментированных опухолей лучше, чем при беспигментных опухолях хориоидеи. В литературе встречаются работы, указывающие на возможности усиления эффективности ТТТ, благодаря применению контрастного вещества - индоцианина зеленого. Контраст вводится внутривенно за 50-60 минут до ТТТ [Kamal A; Watts AR; Rennie IG. Indocyanine green enhanced transpupillary thermotherapy of circumscribed choroidal haemangioma. // Eye. - 2000 - vol.14 - №5 - pp.701-705. Journee-de Korver H., de Boer A.G. Infrared thermotherapy of amelanotic tumors. Abstract book International Congress Ocular Oncology. - Amsterdam, the Netherlands, - 2001 - pp.124]. Адъювантный потенциал индоцианина зеленого доказан гистоморфологически: усиливается зона и глубина некроза, вызванного ТТТ.Infrared TTT. It is known that the effectiveness of TTT densely pigmented tumors is better than with pigmentless choroid tumors. There are works in the literature that indicate the possibility of enhancing the effectiveness of TTT, thanks to the use of a contrast medium - green indocyanine. Contrast is administered intravenously 50-60 minutes before TTT [Kamal A; Watts AR; Rennie IG. Indocyanine green enhanced transpupillary thermotherapy of circumscribed choroidal haemangioma. // Eye. - 2000 - vol. 14 - No. 5 - pp. 701-705. Journee-de Korver H., de Boer A.G. Infrared thermotherapy of amelanotic tumors. Abstract book International Congress Ocular Oncology. - Amsterdam, the Netherlands, - 2001 - pp. 124]. The adjuvant potential of green indocyanin is proved histomorphologically: the zone and depth of necrosis caused by TTT are enhanced.

Наряду с ТТТ, при которой излучение доставляют через зрачковую диафрагму, все более широко в офтальмоонкологии начали использовать транссклеральную термотерапию (TST) с использованием того же типа лазерного излучения, что и при ТТТ. Облучение проводят с помощью специального световода, который приводят в непосредственный контакт со склерой, в проекции основания опухоли. Предварительно маркируют границы опухоли на склере, проводят трансиллюминацию глазного яблока с противоположной стороны через склеру или через зрачок.Along with TTT, in which radiation is delivered through the pupillary diaphragm, transscleral thermotherapy (TST) using the same type of laser radiation as with TTT has been increasingly used in ophthalmic oncology. Irradiation is carried out using a special fiber, which is brought into direct contact with the sclera, in the projection of the base of the tumor. Preliminarily mark the borders of the tumor on the sclera, transillumination of the eyeball from the opposite side through the sclera or through the pupil.

Склера выносит облучение мощностью до 2500 mW, что сопровождается повышением температуры до 44,5°С на поверхности склеры и достичь температуры на границе опухоль-склера - 60°С. При воздействии в таком режиме некроз охватывает до 5 мм толщины опухоли [Keunen J.E.E., Oosterhuis, Rem A.I., Journee-de Korver H. Transcleral thermotherapy in choroidal melanoma: first results. // Abstract book International Congress Ocular Oncology. - Amsterdam, the Netherlands, - 2001 - pp.107]. Предварительные экспериментальные данные показали, что склера выдерживает температурные воздействия до 60°С в течение 10 минут без структурных изменений [там же].The sclera tolerates irradiation with a power of up to 2500 mW, which is accompanied by an increase in temperature to 44.5 ° C on the sclera surface and to reach a temperature at the tumor-sclera border of 60 ° C. When exposed in this mode, necrosis covers up to 5 mm of the tumor thickness [Keunen J.E.E., Oosterhuis, Rem A.I., Journee-de Korver H. Transcleral thermotherapy in choroidal melanoma: first results. // Abstract book International Congress Ocular Oncology. - Amsterdam, the Netherlands, - 2001 - pp.107]. Preliminary experimental data showed that the sclera can withstand temperatures up to 60 ° C for 10 minutes without structural changes [ibid.].

На сегодняшнем этапе знаний ясно, что опухоли с развитой сосудистой сетью, анастомозирующей с короткими задними цилиарными артериями на основании узла, с трудом поддаются ТТТ. Возможности одной ТТТ в этом случае ограничены по глубине на 5 мм, а следовательно, опухоль, которая хорошо питается благодаря анастомозам, расположенным в основании, сохраняет высокую вероятность рецидива роста после ТТТ.At the current stage of knowledge, it is clear that tumors with a developed vasculature, anastomosing with short posterior ciliary arteries at the base of the node, are difficult to TTT. The possibilities of one TTT in this case are limited by 5 mm in depth, and therefore, a tumor that eats well thanks to the anastomoses located at the base, retains a high probability of growth recurrence after TTT.

Поиск офтальмоонкологов новых органосохраняющих способов лечения свидетельствуют о том, что проблема далека от разрешения.The search for ophthalmic oncologists with new organ-preserving methods of treatment indicates that the problem is far from being resolved.

Ближайший аналог изобретения. На рубеже XX-XXI веков появился и начал активно внедряться новый способ, получивший название фотодинамической терапии (ФДТ) внутриглазных опухолей. Суть способа заключается в том, что пациенту вводят фотосенсибилизатор (ФС), который в определенные сроки (они для каждого ФС различны) избирательно накапливается в опухоли, при этом, создается некий коэффициент контрастности между концентрацией препарата в патологическом очаге и окружающими здоровыми тканями глаза. Разница в концентрации препарата в патологическом очаге и окружающей нормальной ткани позволяет сфокусировать воздействие исключительно в опухоли. Облучают лазерным воздействием на длине волны, находящейся в максимуме спектра поглощения используемого фотосенсибилизатора. Развивается каскад фотодинамических реакций, основным биологическим эффектом которых является деструкция опухоли. При этом в качестве фотосенсибилизаторов могут быть использованы различные природные и синтетические красители [ed. Evangelos S. Gradoudas et al. Photodynamic therapy of ocular diseases. - Lippincott Williams Wilkins - USA - 2004 - p.272]. Облучение проводят традиционно транспупиллярно, то есть, через максимально расширенный зрачок.The closest analogue of the invention. At the turn of the XX-XXI centuries, a new method appeared and began to be actively introduced, called photodynamic therapy (PDT) of intraocular tumors. The essence of the method lies in the fact that the patient is injected with a photosensitizer (PS), which at certain times (they are different for each PS) selectively accumulates in the tumor, while a certain contrast coefficient is created between the concentration of the drug in the pathological focus and the surrounding healthy eye tissues. The difference in the concentration of the drug in the pathological focus and surrounding normal tissue allows you to focus the effect exclusively in the tumor. They are irradiated with laser radiation at a wavelength located at the maximum of the absorption spectrum of the photosensitizer used. A cascade of photodynamic reactions develops, the main biological effect of which is the destruction of the tumor. Moreover, various natural and synthetic dyes can be used as photosensitizers [ed. Evangelos S. Gradoudas et al. Photodynamic therapy of ocular diseases. - Lippincott Williams Wilkins - USA - 2004 - p.272]. Irradiation is carried out traditionally transpupillary, that is, through the most dilated pupil.

Способ апробирован и нашел применение за рубежом в лечении внутриглазных опухолей. Лучшие результаты ассоциируются с мало пигментированными опухолями, к которым относятся беспигментные меланомы, остеомы и гемангиомы хориоидеи [В Jurklies, G Anastassiou, S Ortmans, et al. "Photodynamic therapy using verteporfin in circumscribed choroidal haemangioma." // Br J of Ophthalmology - 2003 - Vol.87 - P.84-89; Madreperla SA. "Choroidal hemangioma treated with photodynamic therapy using verteporfin." // Arch Ophthalmol. - 2001. - Vol.119 - N 11 - P.1606-1610; Porrini G. Giovannini A. et al // Photodynamic therapy of circumscribed choroidal hemangioma. // Ophthalmology. - 2003. - Vol.110. - P.674-680; Battaglia Parodi M, Da Pozzo S, et al. Photodynamic therapy for choroidal neovascularization associated with choroidal osteoma. // Retina. - 2001. - Vol.21. - P.660-711].The method has been tested and found application abroad in the treatment of intraocular tumors. Better results are associated with less pigmented tumors, which include non-pigmented melanomas, osteomas and hemorrhages of the choroid [In Jurklies, G Anastassiou, S Ortmans, et al. "Photodynamic therapy using verteporfin in circumscribed choroidal haemangioma." // Br J of Ophthalmology - 2003 - Vol.87 - P.84-89; Madreperla SA. "Choroidal hemangioma treated with photodynamic therapy using verteporfin." // Arch Ophthalmol. - 2001. - Vol.119 - N 11 - P.1606-1610; Porrini G. Giovannini A. et al // Photodynamic therapy of circumscribed choroidal hemangioma. // Ophthalmology. - 2003. - Vol. 110. - P.674-680; Battaglia Parodi M, Da Pozzo S, et al. Photodynamic therapy for choroidal neovascularization associated with choroidal osteoma. // Retina. - 2001 .-- Vol.21. - P.660-711].

ФДТ применяется даже в тех случаях, когда ТТТ или брахитерапия не показана или заведомо не эффективна. Так, если противопоказанием для применения брахитерапии или термотерапии при гемангиоме хориоидеи является серозная отслойка сетчатки, то ФДТ таких опухолей протекает благоприятно. В ходе ФДТ, наряду с полной регрессией гемангиом, имеет место резорбция субретинального экссудата. Эффект сохранялся до 18 месяцев [Robertson DM. // Photodynamic therapy for choroidal hemangioma associated with serous retinal detachment. Arch Ophthalmol. - 2002. - Vol.120. - P.1155-1161].PDT is used even in cases where TTT or brachytherapy is not indicated or is obviously not effective. So, if a contraindication for the use of brachytherapy or thermotherapy for choroid hemangioma is serous retinal detachment, then PDT of such tumors proceeds favorably. During PDT, along with complete regression of hemangiomas, there is a resorption of subretinal exudate. The effect lasted up to 18 months [Robertson DM. // Photodynamic therapy for choroidal hemangioma associated with serous retinal detachment. Arch Ophthalmol. - 2002. - Vol. 120. - P.1155-1161].

В качестве ближайшего аналога мы взяли ФДТ внутриглазных опухолей с Визудином. Визудин применяли в качестве ФС, исходя из расчета дозы 6 мг на м² поверхности тела. Препарат вводили внутривенно. Облучали транспупиллярно на лазере, модели Visulas 6905 (Carl Zeiss-Meditech AG, Jeud Germany) с длиной волны 689 нм. При опухолях, превышающих 2 мм в толщину, световая доза лучевого воздействия составляла 100 Дж/см², а продолжительность сеанса - 186 сек, а при опухолях до 2 мм, соответственно, - 75 Дж/см ² и 125 секунд [Porrini G, Giovannini A, Amato G, loni A, Pantanetti M. // Photodynamic therapy of circumscribed choroidal hemangioma. // Ophthalmology. - 2003. - Vol.110. - P.674-680].As the closest analogue, we took PDT of intraocular tumors with Vizudin. Vizudin was used as a FS based on the calculation of a dose of 6 mg per m ² of body surface. The drug was administered intravenously. Irradiated transpupillary with a laser, model Visulas 6905 (Carl Zeiss-Meditech AG, Jeud Germany) with a wavelength of 689 nm. For tumors exceeding 2 mm in thickness, the light dose of radiation exposure was 100 J / cm ² and the duration of the session was 186 seconds, and for tumors up to 2 mm, respectively, 75 J / cm ² and 125 seconds [Porrini G, Giovannini A, Amato G, loni A, Pantanetti M. // Photodynamic therapy of circumscribed choroidal hemangioma. // Ophthalmology. - 2003. - Vol. 110. - P.674-680].

Как видим из представленных данных, способ, безусловно, эффективен, даже в тех случаях, где брахитерапия или термотерапия не может быть использована. Метод обладает рядом бесспорных достоинств:As you can see from the data presented, the method is certainly effective, even in those cases where brachytherapy or thermotherapy cannot be used. The method has a number of indisputable advantages:

Во-первых, он неинвазивен.Firstly, it is non-invasive.

Во-вторых, сеансы облучения при гипоэффекте могут повторяться.Secondly, exposure sessions with hypoeffect can be repeated.

В-третьих, ФДТ может проводиться в амбулаторных условиях, что более комфортно для пациента.Thirdly, PDT can be performed on an outpatient basis, which is more comfortable for the patient.

Однако метод не лишен недостатков.However, the method is not without drawbacks.

К серьезным недостаткам ФДТ с Визудином относят широкий спектр осложнений, которые можно классифицировать на общие или системные и специальные офтальмологические или местные.Serious drawbacks of PDT with Vizudin include a wide range of complications that can be classified into general or systemic and special ophthalmic or local.

Среди местных осложнений ФДТ выявлены хемоз, ирит, катаракта, витреит, отслойка сетчатки и сосудистой оболочки [Barr H, Kendall С, Reyes-Goddard J, Stone N. Clinical aspects of photodynamic therapy. // Sci Prog. - 2002. - Vol.85. - P.131-150; Holz T. Exudative Complications After Photodynamic Therapy. // Arch Ophthalmol. - 2003. - Vol.121. - P.1649-1652].Among the local complications of PDT, chemosis, iritis, cataracts, vitreitis, retinal and choroid detachments were identified [Barr H, Kendall C, Reyes-Goddard J, Stone N. Clinical aspects of photodynamic therapy. // Sci Prog. - 2002. - Vol. 85. - P.131-150; Holz T. Exudative Complications After Photodynamic Therapy. // Arch Ophthalmol. - 2003. - Vol. 121. - P.1649-1652].

Среди системных эффектов отмечена кожная фоточувствительность [Barbazetto IA, LeeTC, Rollins IS et al. Treatment of choroidal melanoma using photodynamic therapy. // Am. J Ophthalmol. - 2003. - Vol.135. - 898-899].Among the systemic effects, skin photosensitivity was noted [Barbazetto IA, LeeTC, Rollins IS et al. Treatment of choroidal melanoma using photodynamic therapy. // Am. J Ophthalmol. - 2003. - Vol. 135. - 898-899].

Способ также имеет ограниченные показания. Установлено, что чем более пигментирована опухоль, тем хуже эффективность и меньше глубина проникновения излучения в опухолевую ткань, а следовательно, возможна неполная деструкция опухоли [Kim RY, Hu LK, Foster BS, et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas of greater than 3-mm thickness. // Ophthalmology. - 1996. - Vol.103. - P.2029-2036. Gonzalez VH, Hu LK, Theodossiadis PC, et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1995. - Vol.36. - P.871-878]. Неполный эффект в будущем ассоциируется с рецидивами роста опухоли, а следовательно, с повторными курсами ФДТ.The method also has limited readings. It was found that the more pigmented the tumor, the poorer the efficiency and the less depth of radiation penetration into the tumor tissue, and therefore, incomplete destruction of the tumor is possible [Kim RY, Hu LK, Foster BS, et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas of greater than 3-mm thickness. // Ophthalmology. - 1996. - Vol. 103. - P.2029-2036. Gonzalez VH, Hu LK, Theodossiadis PC, et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1995. - Vol. 36. - P.871-878]. An incomplete effect in the future is associated with relapse of tumor growth, and therefore with repeated courses of PDT.

Наши предварительные экспериментальные исследования раскрыли перспективность их применения при офтальмоонкологических проблемах.Our preliminary experimental studies have revealed the promise of their use in ophthalmic oncological problems.

Задачей нашего изобретения являлась разработка более эффективного способа лечения внутриглазных опухолей, чем наш ближайший аналог, и вместе с тем, лишенного его недостатков.The objective of our invention was to develop a more effective method of treating intraocular tumors than our closest analogue, and at the same time, devoid of its shortcomings.

Мы предположили, что одним из способов повышения эффективности ФДТ может стать транссклеральный подход для лазерного воздействия. Дело в том, что опухоли, развивающиеся в хориоидее, исходно имеют выраженную подводящую или питающую сеть сосудов, расположенных в основании. Воздействие через зрачок оказывает лишь частичный эффект. Целесообразнее лишать ее питания, вызывая фототромбоз подводящих магистральных сосудов, и таким образом вызывать некроз опухоли.We hypothesized that one of the ways to increase the efficiency of PDT could be the transsclerical approach for laser irradiation. The fact is that tumors developing in the choroid initially have a pronounced supply or supply network of vessels located at the base. Exposure through the pupil has only a partial effect. It is more advisable to deprive her of nutrition, causing photothrombosis of the supplying major vessels, and thus cause tumor necrosis.

Взяв способ ФДТ с Визудином при внутриглазных опухолях за ближайший аналог изобретения, мы разработали собственный способ ФДТ, основанный на применении отечественного фотосенсибилизатора фотосенса и транссклеральном проведении лазерного воздействия.Taking the PDT method with Vizudin for intraocular tumors as the closest analogue of the invention, we developed our own PDT method based on the use of the domestic photosensitizer photosensitizer and transscleral laser exposure.

Поставленная задача решается за счет проведения фотодинамической терапии путем внутривенного введения фотосенсибилизатора в дозе 0,1-1,0 мг/кг веса и воздействия лазерным излучением на длине волны 675 нм, при этом в качестве фотосенсибилизатора используют Фотосенс, а облучение проводят транссклерально через 48-72 часа после введения препарата и определения места проекции основания опухоли на склеру трансиллюминационным путем, облучают экспозиционной дозой 80-800 мВт/см² с помощью цилиндрического световода, располагая его на таком расстоянии от склеры, чтобы диаметр пучка лазерного излучения перекрывал на 1-2 мм диаметр основания опухоли в месте проекции ее на склере.The problem is solved by conducting photodynamic therapy by intravenous administration of a photosensitizer at a dose of 0.1-1.0 mg / kg of body weight and exposure to laser radiation at a wavelength of 675 nm, while Photosensitizer is used as a photosensitizer, and irradiation is carried out transclerally through 48- 72 hours after drug administration and determining the location of the projection of the base of the tumor on the sclera by transillumination, irradiate with an exposure dose of 80-800 mW / cm ² using a cylindrical fiber, positioning it at such a distance from the sclera, so that the diameter of the laser beam overlaps by 1-2 mm the diameter of the base of the tumor at the site of its projection on the sclera.

Минимальная доза вводимого фотосенса определялась нами эмпирическим путем вначале на экспериментальных моделях внутриглазных опухолей у животных по коэффициенту контрастности. Этот показатель мы определяли с помощью специальной установки, разработанной для этих целей. Она получила название лазерная электронно-спектральная установка для флуоресцентной диагностики опухолей и контроля фотодинамической терапии ЛЭСА-01-"Биоспек" ГОСТ Р 50460-92 (Регистрационное удостоверение МЗ РФ №29/05020400/0617-00 от 27.07.2000).The minimum dose of photosensitivity introduced was determined by us empirically at first in experimental models of intraocular tumors in animals by the contrast coefficient. We determined this indicator using a special installation developed for these purposes. It was called a laser electron spectral installation for fluorescence diagnosis of tumors and control of photodynamic therapy LESA-01- "Biospek" GOST R 50460-92 (Registration certificate of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 29/05020400 / 0617-00 of 07.27.2000).

Метод диагностики основан на:The diagnostic method is based on:

- различиях в интенсивности флуоресценции здоровой и опухолевой ткани при возбуждении лазерным излучением,- differences in the fluorescence intensity of healthy and tumor tissue when excited by laser radiation,

- избирательности накопления ФС и возможности его обнаружения по характерным спектрам флуоресценции.- selectivity of FS accumulation and the possibility of its detection by the characteristic fluorescence spectra.

Коэффициент контрастности не достигал отметки 4,0 при введении доз Фотосенса ниже 0,1 мг/кг. А при введении дозы Фотосенса выше 1,0 мг/кг веса развивалась кожная фототоксичность. Эти данные и легли в основу фиксированного диапазона терапевтических доз Фотосенса, которые в последующем были перенесены в клинику.The contrast ratio did not reach 4.0 when doses of Photosens were administered below 0.1 mg / kg. And with the introduction of a dose of Photosens above 1.0 mg / kg of weight, skin phototoxicity developed. These data formed the basis for a fixed range of therapeutic doses of Photosens, which were subsequently transferred to the clinic.

Также эмпирически нами было установлено, что только коэффициент контрастности позволяет проводить строго дозированное лучевое воздействие, направленное избирательно на патологический очаг в глазу. При этом используется принцип максимально щадящего отношения к функционально сохранным тканям глаза. Для достижения эффективности коэффициент контрастности не должен опускаться за отметку 4. Такая разница в накоплении фотосенса развивается в сроки от 48 до 72 часов с момента введения Фотосенса.It was also empirically established by us that only a contrast coefficient allows a strictly dosed radiation exposure to be directed selectively at a pathological focus in the eye. In this case, the principle of the most gentle attitude to functionally preserved tissues of the eye is used. To achieve efficiency, the contrast coefficient should not fall below 4. Such a difference in the accumulation of photosensibility develops in the period from 48 to 72 hours after the introduction of Photosens.

Доза вводимого фотосенса, как и доза облучения определяется размерами внутриглазной опухоли. Чем больше размеры опухоли, тем выше требуется концентрация Фотосенса и мощность лазерного воздействия. Больший опухолевый массив требует использования больших суммарных лучевых доз.The dose of photosens, as well as the dose of radiation, is determined by the size of the intraocular tumor. The larger the size of the tumor, the higher the concentration of Photosense and the power of laser exposure. A larger tumor array requires the use of large total radiation doses.

Вместе с тем, экспериментально установлено, что высокая разовая доза, превышающая 800 мВт/см², ассоциируется с повышением риска развития катаракты, а при дозе ниже 80 мВт/см² эффекты ФДТ не развиваются.However, it was experimentally established that a high single dose exceeding 800 mW / cm ² is associated with an increased risk of cataracts, and at a dose below 80 mW / cm ^{2 the} effects of PDT do not develop.

Облучение проводят транссклерально после маркировки границ опухоли на склере трансиллюминационным путем, фокусируя лазерное излучение на патологический очаг с помощью специального световода. При этом световод располагают на таком расстоянии от зоны воздействия, чтобы пучок света перекрывал основание опухоли на 1-2 мм.Irradiation is carried out transsclerally after marking the boundaries of the tumor on the sclera with a transillumination method, focusing the laser radiation on the pathological focus using a special fiber. In this case, the light guide is placed at such a distance from the exposure zone that the light beam overlaps the base of the tumor by 1-2 mm.

Высокий коэффициент контрастности (>10), развивающийся в указанные сроки, позволяет дать планируемую суммарную лучевую дозу одномоментно без особого риска повреждения окружающих здоровых тканей глаза. Такой подход позволяет вызывать фототромбозы хориокапилляров и питающих магистральных сосудов, расположенных в ложе опухоли.A high contrast ratio (> 10), developing at the indicated time, allows you to give the planned total radiation dose at the same time without much risk of damage to the surrounding healthy tissues of the eye. This approach allows you to cause photothrombosis of the choriocapillaries and the main supply vessels located in the tumor bed.

Таким образом, предлагаемый нами способ ФДТ внутриглазных опухолей, так же как и способ, взятый нами за ближайший аналог, состоит из предварительного внутривенного введения фотосенсибилизатора с последующим проведением лазерного воздействия. Но, при этом, наш способ имеет существенные отличия от аналога, заключающиеся, во-первых, в том, что в качестве фотосенсибилизатора мы предлагаем применять Фотосенс вместо Визудина.Thus, the proposed method for PDT of intraocular tumors, as well as the method we have taken for the closest analogue, consists of preliminary intravenous administration of a photosensitizer followed by laser exposure. But, at the same time, our method has significant differences from the analogue, consisting, firstly, in the fact that as a photosensitizer we suggest using Photosens instead of Vizudin.

Во-вторых, мы предлагаем проводить ФДТ в строго установленные для этого временные интервалы, при которых за счет депонирования Фотосенса в опухоли создается высокая контрастность патологического очага по отношению к окружающим здоровым тканям глаза. Фотосенс обладает способностью избирательно накапливаться в опухоли в сроки от 48 до 72 часов с момента внутривенного введения препарата.Secondly, we propose to carry out PDT at strictly defined time intervals for which, due to the deposition of Photosens in the tumor, a high contrast of the pathological focus is created in relation to the surrounding healthy tissues of the eye. Photosens has the ability to selectively accumulate in tumors in the period from 48 to 72 hours from the moment of intravenous administration of the drug.

В-третьих, мы предлагаем при проведении ФДТ доставку излучения осуществлять транссклерально со стороны основания опухоли.Thirdly, during PDT, we propose the delivery of radiation transsclerally from the base of the tumor.

ФДТ проводят на лазерной установке с длиной волны 675 нм (максимум спектра поглощения Фотосенса).PDT is carried out on a laser setup with a wavelength of 675 nm (maximum photosensitivity absorption spectrum).

Преимуществами предлагаемого нами способа, на наш взгляд, является избирательность или строго адресная доставка лучевого воздействия в опухолевую ткань, представляющую депо фотосенса. Это позволяет свести к минимуму постлучевые осложнения ФДТ в виде хемоза, ирита, катаракты, витреита, отслойки сетчатки и сосудистой оболочки.The advantages of our proposed method, in our opinion, is selectivity or strictly targeted delivery of radiation exposure to the tumor tissue, which represents the photosensory depot. This minimizes the post-radiation complications of PDT in the form of chemosis, iritis, cataracts, vitreitis, retinal detachment and choroid.

Мы реализовали наше изобретение на практике и получили подтверждение его эффективности и простоты в техническом выполнении.We put our invention into practice and received confirmation of its effectiveness and simplicity in technical implementation.

Техническим результатом изобретения является полноценная деструкция опухоли, расположенной в технически трудно доступной зоне - в глазу.The technical result of the invention is the complete destruction of a tumor located in a technically difficult zone — in the eye.

Технический результат достигается благодаря строгому выполнению последовательности действий: внутривенному введению определенных доз фотосенсибилизатора Фотосенса, находящихся в диапазоне 0,1-1,0 мг/кг веса, проведению ФДТ в строго установленные сроки спустя 48-72 часа после введения ФС, а также строго индивидуальному планированию световых доз лазерного воздействия в зависимости от размера опухоли, а также благодаря доставке лазерного излучения на длине волны 675 нм транссклерально со стороны основания опухоли.The technical result is achieved due to the strict implementation of the sequence of actions: intravenous administration of certain doses of the photosensitizer Photosens, which are in the range of 0.1-1.0 mg / kg body weight, PDT in a strictly defined time frame 48-72 hours after the introduction of the FS, as well as strictly individual planning of light doses of laser exposure depending on the size of the tumor, and also due to the delivery of laser radiation at a wavelength of 675 nm transsclerally from the base of the tumor.

Изобретение осуществляется следующим образом.The invention is as follows.

На первом этапе внутривенно вводят фотосенсибилизатор Фотосенс из расчета дозы 0,1-1,0 мг/кг веса больного.At the first stage, the photosensitizer Photosens is administered intravenously at a dose calculation of 0.1-1.0 mg / kg of the patient's weight.

Спустя 48 часов с момента внутривенного введения Фотосенса проводят индивидуальное планирование режима лучевого воздействия. Параметры мощности излучения определяются массивом опухоли. Чем больше толщина опухоли, тем сильнее должно быть лучевое воздействие. Для опухолей высотой 2 мм достаточно излучение мощностью 80 мВт/см². Опухоли высотой 5 мм требуют больших мощностей, например, 500 мВт/см².After 48 hours from the moment of intravenous administration of Photosens, individual planning of the radiation exposure regimen is carried out. The radiation power parameters are determined by the tumor array. The larger the thickness of the tumor, the stronger the radiation exposure should be. For tumors with a height of 2 mm, radiation with a power of 80 mW / cm ^{2 is} sufficient. Tumors with a height of 5 mm require large capacities, for example, 500 mW / cm ² .

Больного вводят в интубационный наркоз. На операционном столе после обнажения склеры от конъюнктивы в месте предполагаемого расположения опухоли, проводят транссклеральную или транспупиллярную иллюминацию для определения точных границ проекции основания опухоли на склеру.The patient is injected into intubation anesthesia. On the operating table after exposure of the sclera from the conjunctiva at the site of the proposed location of the tumor, transscleral or transpupillary illumination is performed to determine the exact boundaries of the projection of the tumor base on the sclera.

Согласно маркировочным границам проводят ФДТ лазерным воздействием на диодном лазере с длиной волны 675 нм.According to the marking boundaries, PDT is carried out by laser irradiation with a diode laser with a wavelength of 675 nm.

Лучевое воздействие осуществляют транссклерально с помощью специального световода, формируя пучок света с диаметром пятна, размеры которого захватывают 1-2 мм кольцо здоровых тканей, расположенных кнаружи от маркировочных границ проекции основания опухоли на склере.Radiation exposure is carried out transsclerally using a special fiber, forming a beam of light with a spot diameter, the dimensions of which capture a 1-2 mm ring of healthy tissues located outward from the marking borders of the projection of the tumor base on the sclera.

Пример 1. Пациент С., 65 лет. Диагноз: меланома хориоидеи (ст. T2N0M0) правого глаза. На левом глазу начальная сенильная катаракта. Исходные размеры опухоли в высоту составили 3,0 мм, в диаметре 7 мм. Больному ввели Фотосенс из расчета 0,3 мг/кг веса. Через 48 часов больного в условиях операционной ввели в интубационный наркоз. На операционном столе после обнажения склеры от конъюнктивы в месте предполагаемого расположения опухоли, провели транссклеральную иллюминацию для определения точных границ проекции основания опухоли на склеру. Провели маркировку границ проекции опухоли на склеру. Они вывелись на расстоянии 11 мм от лимба в секторе 5-7 часов. Задняя граница опухоли находилась в 20 мм от лимба.Example 1. Patient S., 65 years old. Diagnosis: choroid melanoma (art. T2N0M0) of the right eye. On the left eye is an initial senile cataract. The initial size of the tumor in height was 3.0 mm, in diameter 7 mm. The photosensor was administered to the patient at the rate of 0.3 mg / kg of weight. After 48 hours, the patient was introduced into intubation anesthesia in the operating room. On the operating table, after exposure of the sclera from the conjunctiva at the site of the proposed location of the tumor, transscleral illumination was performed to determine the exact boundaries of the projection of the base of the tumor on the sclera. Marked the boundaries of the projection of the tumor on the sclera. They hatched at a distance of 11 mm from the limb in the sector of 5-7 hours. The posterior border of the tumor was 20 mm from the limbus.

ФДТ провели транссклерально, при этом доза облучения составила 350 мВт/см². Световод располагали так, чтобы диаметр светового пятна перекрыл опухоль с захватом здоровых тканей на 1,5 мм вокруг.PDT was performed transsclerally, with a radiation dose of 350 mW / cm ² . The fiber was positioned so that the diameter of the light spot overlapped the tumor with the capture of healthy tissue 1.5 mm around.

Спустя 2 месяца имела место регрессия опухоли с уменьшением размеров до 1,0 мм в высоту. Через 3 месяца на месте бывшей опухоли сформировался плоский хориоретинальный рубец.After 2 months, there was a regression of the tumor with a decrease in size to 1.0 mm in height. After 3 months, a flat chorioretinal scar formed on the site of the former tumor.

У всех пациентов, пролеченных разработанным нами способом, развился положительный клинический эффект в виде полной или частичной регрессии опухоли. Осложнений не отмечено.All patients treated with the method developed by us developed a positive clinical effect in the form of complete or partial tumor regression. No complications were noted.

Таким образом, предлагаемый способ лечения внутриглазных опухолей вполне эффективен, может быть использован в практике офтальмологов.Thus, the proposed method for the treatment of intraocular tumors is quite effective, can be used in the practice of ophthalmologists.

Claims (1)

Способ лечения внутриглазных опухолей, заключающийся в проведении фотодинамической терапии путем внутривенного введения фотосенсибилизатора с последующим лазерным облучением, отличающийся тем, что в качестве фотосенсибилизатора используют Фотосенс в дозе 0,1-1,0 мг/кг веса больного, облучают через 48-72 ч с момента введения Фотосенса на длине волны 675 нм с экспозиционной дозой 80-800 мВт/см², при этом доставку излучения осуществляют после определения места проекции опухоли на склеру и маркировки ее границ транссклерально с помощью цилиндрического световода, располагая его на таком расстоянии от склеры, чтобы диаметр пучка лазерного излучения, сфокусированного на склере, перекрывал на 1-2 мм диаметр основания опухоли в месте ее проекции.A method of treating intraocular tumors, which consists in conducting photodynamic therapy by intravenous administration of a photosensitizer followed by laser irradiation, characterized in that Photosens is used as a photosensitizer in a dose of 0.1-1.0 mg / kg of patient weight, irradiated after 48-72 hours since the introduction Photosense at wavelength 675 nm exposure dose of 80-800 mW / cm ^2, wherein the radiation delivery is performed after determining the location of the projection of the tumor on the sclera and marking its borders via transscleral cylindric Skog fiber, placing it at a distance from the sclera, the diameter of the laser beam focused on the sclera, overlaps the 1-2 mm diameter tumor at the site of the base of its projection.