RU2281105C2 - Анальгетическое лекарственное средство - Google Patents
Анальгетическое лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2281105C2 RU2281105C2 RU2003105901/15A RU2003105901A RU2281105C2 RU 2281105 C2 RU2281105 C2 RU 2281105C2 RU 2003105901/15 A RU2003105901/15 A RU 2003105901/15A RU 2003105901 A RU2003105901 A RU 2003105901A RU 2281105 C2 RU2281105 C2 RU 2281105C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oatp
- atp
- paws
- inflamed
- injection
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61G—TRANSPORT, PERSONAL CONVEYANCES, OR ACCOMMODATION SPECIALLY ADAPTED FOR PATIENTS OR DISABLED PERSONS; OPERATING TABLES OR CHAIRS; CHAIRS FOR DENTISTRY; FUNERAL DEVICES
- A61G17/00—Coffins; Funeral wrappings; Funeral urns
- A61G17/04—Fittings for coffins
- A61G17/041—Handles
Abstract
Изобретение относится к применению аденозин-5'-трифосфата-2'3'-диальдегида для получения анальгетического лекарственного средства. 2 табл., 3 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к применению аденозин-5'-трифосфат-2',3'-диальдегида (оАТФ) для получения лекарственного средства, применяемого для лечения воспалительных заболеваний.
Молекула оАТФ образуется из АТФ окислением гидроксилов, присутствующих в рибозе в положениях 2' и 3' диальдегидов. Такое окисление может быть осуществлено солью перйодной кислоты, как описано у Р.N.Lowe et al., "Preparation and chemical properties of periodate-oxidized adenosine triphosphate and some related compounds". Biochemical Society Transactions, Vol.7: 1131-1133, 1979.
Производное 2',3'-диальдегида АТФ обычно применяют в качестве маркера аффинности для ферментативных сайтов нуклеотидов (Eastcrbrook-Smith В., Wallace, J.C. & Keech, D.B. (1976) Eur. J. Biochem.62, 125-130), поскольку оно обладает способностью взаимодействовать с непротонированными остатками лизина, присутствующими в нуклеотидных сайтах, с образованием оснований Шиффа или дигидроморфолино производных (Colman, R.F. (1990) in The Enzymes - Sigman, D.S., and Boyer, P.D, eds - Vol.19, pp.283-323, Academic Press, San Diego). Молекула оАТФ также может быть использована для изучения активации тромбоцитов и ингибирования стимуляции скелетной мускулатуры цыпленка АТФ (Pearce, P.H., Wright, J.M. Egan C.M. & Scrutton, M.C. (1978) Eur. J. Biochem. 88, 543-554; Thomas, S.A., Zawisa, M.J., Lin, X. & Hume, R.I. (1991) Br. J. Pharmacol. 103, 1963-1969). Кроме того, исследования клеточных линий макрофагов доказали, что оАТФ способна блокировать эффект проницаемости плазматической мембраны, индуцированный АТФ, для снижения уровня гидролиза экзогенной АТФ мембранными экто-АТФазами и для ингибирования эффектов набухания, вакуолизации и клеточного лизиса, индуцируемых АТФ (Murgia et al. The Journal of Biological Chemistry, (1993) by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, inc., Vol 268, №11, pp.8199). Было высказано предположение, что оАТФ обладает антагонистической активностью в отношении P2z/P2X7 пуринорецепторов. IL-1β (интерлейкин 1β) ЛПС (= липополисахарид)-зависимое высвобождение из микроглиальных клеток, экспрессирующих P2z/P2X7, действительно селективно ингибируется оАТФ (Ferrari D. et al., J. Exp. Med., (1997) Vol.185, №3, Pag. 579-582).
Было обнаружено, что in vivo оАТФ оказывает значительное противовоспалительное и обезболивающее действие. В качестве экспериментальной модели было использовано одностороннее воспаление задних лапок крыс после инъекции в подошву стопы полного адъюванта Фрейнда (ПАФ). В качестве контроля брали лапку другой стороны у леченых животных, а также лапку не леченных. Воспаление, индуцированное ПАФ, наглядно проявлялось с 3 ч до 24-48 ч после инъекции увеличением объема лапки, гиперемией и повышенной болевой чувствительностью. Последнее было измерено альгезиометрическим тестом (тест нажатием на лапку), дающим возможность оценить пороговую величину болевой чувствительности. Инъекция оАТФ в подошву стопы значительно снижает болевую чувствительность (ноцицепцию), т.е. повышает пороговую величину болевой чувствительности. Различные дозы оАТФ во всех случаях индуцировали значительный, дозозависимый анальгезирующий эффект, длящийся приблизительно 12-24 часов, с максимальным действием уже через час после введения. Более того, на лапках крыс, обработанных оАТФ, уменьшилось проявление других признаков воспаления (распухание и гипертермия). В последующем тесте сравнения между оАТФ и диклофенаком - известным противовоспалительным лекарственным средством, применяемым при артритных патологиях, достоверно показано, что оАТФ оказывает значительно более высокое анальгезирующее действие, чем диклофенак. Тест, в котором крысам предварительно вводили фукоидин - ингибитор лейкоцитарного диапедеза - показал, что активность оАТФ не зависит от численности лейкоцитов в очаге воспаления. Уровни АТФ в очагах воспаления были значительно выше, чем у не леченных животных, что означает, что оАТФ может отчасти блокировать выработку экзогенного АТФ, таким образом предотвращая его провоспалительное действие.
Настоящее изобретение относится к применению оАТФ в качестве лекарственного средства для лечения воспаления и состояний, сопровождающихся болью. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим оАТФ в качестве активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями. Формы, подходящие для перорального, наружного или парентерального введения, представляют собой, например, таблетки, шарики, покрытые сахаром, капсулы, гранулы, порошки, суппозитории, сиропы, растворы, суспензии, кремы, мази, гели, пасты, лосьоны, эмульсии, спреи. Фармацевтические композиции могут быть получены в соответствии со способом, описанным в Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., NY. USA, XVII Ed. Количество активного вещества в единичной дозе может находиться в интервале от 0,05 до 100 мг на кг массы тела, для однократного или многократного введения в день, в зависимости от тяжести заболевания, подлежащего лечению, и состояния пациента. Дневная доза обычно составляет от 1 до 300 мг, предпочтительно от 10 до 100 мг.
Соединение по данному изобретению также может быть использовано в комбинации с другими, обычно используемыми, противовоспалительными лекарственными средствами.
Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1: фармакологическая активность оАТФ
Индукция воспаления у крыс.
Были использованы самцы инбредных крыс Фишер (Charies River Italy, Caico, Lecco, Italy) весом около 250 г. Под действием кратковременной анастезии изофлураном крысам проводили внутриподошвенную инъекцию полного адъюванта Фрейнда (ПАФ) в правую заднюю лапу (0,15 мл). Эта инъекция вызывала односторонее воспаление (от 3 ч до 24-48 ч после инъекции), проявляющееся в увеличении объема лапки, гипертермии и повышенной болевой чувствительности. Повышенную болевую чувствительность оценивали альгезиометрическим тестом с использованием альгезиометра (Ugo Basile, Comerio, Italy) для определения пороговой величины давления, выраженной в граммах, а именно давления, при котором происходит отдергивание лапы, показывающее пороговый уровень болевой чувствительности. Для каждого теста использовали от 6 до 8 крыс. Во время проведения этих испытаний с животными обращались в соответствии со "стандартными этическими принципами" (NIH, 1985).
Лечение оАТФ
Через 24 ч после инъекции ПАФ получали воспаленную лапку крысы, проводили внутриподошвенную инъекцию различных доз оАТФ (от 56 до 336 мкМ), считая нулевой отметкой времени момент введения оАТФ. Полученные уровни пороговой величины болевой чувствительности представлены в Таблице 1.
ТАБЛИЦА 1 | ||||
ПОРОГОВАЯ ВЕЛИЧИНА БОЛЕВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ИЛИ "ПОРОГОВОЕ ДАВЛЕНИЕ НА ЛАПУ" | ||||
ОАТФ 56 мкМ | 112 мкМ | 224 мкМ | 336 мкМ | |
0 мин | 60±1,6 | 65±2,0 | 50±1,5 | 60±1,9 |
30 мин | 120±2,1* | 140±3,5* | 350±5,4* | 300±3,4* |
60 мин | 190±2,3* | 180±4,2* | 400±10,3* | ≥750 *1 |
90 мин | 85±2,5* | 150±3,8* | 300±11,2* | ≥750 *2 |
120 мин | 75±1,8* | 100±3,0* | 185±7,1* | 600±20,8* |
240 мин | 75±2,6* | 105±4,3* | 180±8,9* | 550±18,4* |
*1,2 = исключены | ||||
Данные представлены как среднее значение ± ср.кв.ош. порогового давления на лапу (умеренное в г) р<0,05 в сравнении с 0 моментом времени (воспаленная лапка, без лечения) * Тест Mann-Whitney |
Сходные результаты были получены при использовании 35 мкм оАТФ вместо 56 мкм оАТФ 56 или при воспалении, вызываемом (инъекцией ПАФ) в течение 6 или 12 ч вместо 24 ч. Кроме того, лапки, которые лечили оАТФ были менее болезненны, а также в них были снижены признаки воспаления (распухание, гиперемия) по сравнению с не леченными лапками.
Был доказан дозозависимый эффект оАТФ, хотя значимо высокие результаты были достигнуты уже при минимальной используемой дозе. Однако более низкие дозы имели менее продолжительное по времени анальгезирующее действие, возможно из-за неполного насыщения Р2Х7 рецепторов.
В последующей серии экспериментов было исследовано действие максимальных используемых доз оАТФ в течение более длительных промежутков времени, на лапках крыс, у которых воспаление вызывали за 48 часов (таблица 2). Эти данные подтверждают то, что инъекция оАТФ значительно повышает пороговые уровни болевой чувствительности в течение весьма длительного времени, хотя наблюдается прогрессирующее снижение действия в течение времени.
ТАБЛИЦА 2 | |
ПОРОГОВАЯ ВЕЛИЧИНА БОЛЕВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ИЛИ "ПОРОГОВОЕ ДАВЛЕНИЕ НА ЛАПУ" | |
ОАТФ 336 мкМ | |
0 мин | 55±2,0 |
30 мин | 210±10,7 |
60 мин | 360±25,8 |
90 мин | 395±30,2 |
120 мин | 450±38,1 |
180 мин | 550±45,9 |
240 мин | 690±56,6 |
12 часов | 400±29,7 |
24 часа | 210+7,2 |
26 часов | 190+3,3 |
Пороговые величины болевой чувствительности лапок в контроле (как невоспаленные лапки другой стороны, так и лапки без лечения) составили приблизительно 100-150, выраженные как порог болевой чувствительности или пороговое давление на лапу, измеренные в г.
Внутриподошвенная инъекция АТФ (0,9 ммоль) (внеклеточный АТФ является цитолитическим и поэтому, возможно, обладает способностью инициировать сигналы болевой чувствительности) вызывала снижение пороговой величины болевой чувствительности значительно больше в невоспаленных лапках, чем в воспаленных лапках (значения с 120±3,2 до 25±3,0 установлены в невоспаленных лапках, 240 мин после внутриподошвенной инъекции АТФ), по сравнению со снижением с 65±4,2 до 50±4,1 в воспаленных лапках. Эти результаты, возможно, указывают на то, что цитолитический АТФ уже присутствует в более высоких количествах в воспаленных лапках, чем в невоспаленных. С другой стороны, оАТФ был эффективен в повышении пороговой величины болевой чувствительности в течение короткого времени также в невоспаленных лапках, будучи эффективным уже в самой низкой концентрации оАТФ (=56 мкМ). Кривые доза/эффект в невоспаленных лапках в действительности накладывались (до 120 мин после введения оАТФ) при использовании различных концентраций молекулы. Чтобы установить, было ли анальгезирующее действие оАТФ связано с активацией воспалительных клеток, способных продуцировать эндогенные β-эндорфины, некоторым крысам внутривенно вводили фукоидин (10 мк/кг). Действительно, фукоидин ингибирует лейкоцитарный диапедез и скопление лейкоцитов в месте воспаления. Проводили предварительную обработку фукоидином обеих лапок за 30 мин до инъекции в одну из них ПАФ. Пороговое давление болевой чувствительности (ПДБ) измеряли как в невоспаленных, так и в воспаленных лапках, до и после введения оАТФ (224 мкм).
Полученные результаты представлены графически на Фиг.1. Инъекция оАТФ значительно не изменяла уровни ПДБ в невоспаленных лапках, тогда как лечение воспаленных лапок оАТФ восстанавливало уровни ПДБ, которые были сильно снижены инъекцией провоспалительного ПАФ. Таким образом, анальгезирующее действие оАТФ зависело от увеличения численности лейкоцитов.
В заключение, обезболивающее действие оАТФ сравнили с диклофенаком - известным противовоспалительным и анальгезирующим лекарственным средством. После определения нижнего порога болевой чувствительности у крыс вызывали одностороннее воспаление задней лапки инъекцией ПАФ. Через 3 часа после инъекции животных разделили на 2 группы, одну из которых местно обрабатывали оАТФ (336 мкМ), а другую диклофенаком (15 мг). Анальгезирующее действие оАТФ было значительно выше, чем у диклофенака (результаты стандартного эксперимента приведены на Фиг.2). Концентрации оАТФ и диклофенака были выбраны так, чтобы обеспечить хорошее растворение молекулы в стерильном физиологическом растворе перед введением в подошву стопы крыс.
Наконец, внутривенное введение оАТФ крысам при исследуемых для внутриподошвенного введения дозах вызвало дозозависимое ослабление боли приблизительно в течение двух часов, хотя рефлексы до сих пор явно присутствовали.
Содержание АТФ определяли в лапках крыс, обработанных оАТФ, и в не леченных лапках другой стороны. У воспаленных и невоспаленных лапок удаляли подкожные ткани и быстро замораживали в жидком азоте. Замороженные образцы ткани взвешивали, гомогенизировали в фосфатном буфере, затем обрабатывали К2СО3 и нейтрализовали и центрифугировали в конце. Супернатант использовали для анализа АТФ люминесцентным методом.
Величины АТФ были значительно выше в гомогенатах, полученных из необработанных лапок, чем в обработанных оАТФ (1050±90 нмоль/г свежей ткани у необработанных животных по сравнению с 320±22 нмоль/г свежей ткани животных, обработанных оАТФ - каждая величина является средним значением ± ср.кв.ош. 7 экспериментов). Это указывает на то, что оАТФ блокирует образование экзогенного АТФ той же тканевой структурой, связываясь с их мембранными рецепторами, таким образом уменьшая повреждения, вызываемые экзогенным АТФ.
Пример 2: изменение содержания АТФ в периферических подкожных тканях после обработки оАТФ
Исследование содержания АТФ в лапках крыс.
Устанавливали в отдельных группах крыс изменения содержания АТФ, вызванные процессом воспаления в ткани подошвы и/или воздействием оАТФ. В установленное время удаляли подкожные ткани лапок и быстро замораживали в жидком азоте для блокирования любой метаболической активности. Замороженную ткань гомогенизировали с политроном (Kinematica GmbH, Luzern, Switzerland) в охлажденном на льду 6% (мас./объем) HClO4 для экстракции нуклеотидов. Гомогенат центрифугировали и супернатант использовали для определения АТФ по ранее описанной методике (Marni et al. Transplantation (1988), 46: 830-835). Анализ АТФ проводили люминесцентным методом (Ferrero et al., Res Commun Chem Path Pharmac 1984; 45: 55-67).
Результаты
Измеряли уровни АТФ в воспаленных (24-часовой обработкой ПАФ) и невоспаленных лапках, обработанных оАТФ, в 6 и 12 часов после введения оАТФ, и в необработанных лапках другой стороны. Как показано на Фиг.3, в невоспаленных тканях, обработанных оАТФ, уровни АТФ значительно не изменились: данные могли отразить внутриклеточные уровни метаболита, который значительно не изменен обработкой оАТФ. Напротив, уровни АТФ в воспаленных тканях, которые значительно выше, чем в невоспаленных тканях, были значительно снижены обработкой оАТФ. Действительно, высвобождение АТФ (внеклеточного АТФ) из клеток требует их повреждения и происходит при воспалении или других дегенеративных процессах. Связывание АТФ с рецепторами, расположенными на многих клетках и также на чувствительных нервных окончаниях, могло конкурентно блокировать связывание внеклеточного АТФ с теми же структурами, таким образом ограничивая связанную с АТФ цитотоксичность и вызывая ослабление боли. Наши результаты указывают также на то, что обработка воспаленных тканей оАТФ ограничивает дальнейшее продуцирование АТФ воспалительным или другими клетками, возможно блокируя их активацию.
Фиг.3: влияние на уровни АТФ инъекций оАТФ в подошву воспаленных или невоспаленных лапок.
Содержание АТФ в 6 и 12 часов после инъекции оАТФ (35 мкМ) в подошву лапок крыс: воспаленные (24 часовым введением ПАФ) (черные столбцы), воспаленные обработанные оАТФ (заштрихованные столбцы), невоспаленные (не заштрихованные столбцы), невоспаленные обработанные оАТФ (столбцы с горизонтальными линиями), *р<0,005 сравнивали с воспаленными необработанными лапками, тест Вилксона. Данные представлены как средние значения ± ср.кв.ош. 7 экспериментов.
Claims (1)
- Применение аденозин-5'-трифосфата-2'3'-диальдегида для получения анальгетического лекарственного средства.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI2000A001827 | 2000-08-04 | ||
IT2000MI001827A IT1318667B1 (it) | 2000-08-04 | 2000-08-04 | Medicamento antinfiammatorio. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003105901A RU2003105901A (ru) | 2004-07-27 |
RU2281105C2 true RU2281105C2 (ru) | 2006-08-10 |
Family
ID=11445671
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003105901/15A RU2281105C2 (ru) | 2000-08-04 | 2001-07-26 | Анальгетическое лекарственное средство |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7317018B2 (ru) |
EP (1) | EP1305037B1 (ru) |
JP (1) | JP2004505922A (ru) |
AT (1) | ATE360428T1 (ru) |
AU (1) | AU2001293707A1 (ru) |
CA (1) | CA2417935C (ru) |
DE (1) | DE60128100T2 (ru) |
DK (1) | DK1305037T3 (ru) |
ES (1) | ES2284695T3 (ru) |
IT (1) | IT1318667B1 (ru) |
MX (1) | MXPA03001081A (ru) |
PT (1) | PT1305037E (ru) |
RU (1) | RU2281105C2 (ru) |
WO (1) | WO2002011737A2 (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7263751B2 (en) * | 2003-07-23 | 2007-09-04 | Vandor Corporation | Lightweight viewing casket |
ITMI20040255A1 (it) * | 2004-02-17 | 2004-05-17 | Univ Degli Studi Milano | Sostanze ad attivita' antiangiogenica |
FR2886541B1 (fr) * | 2005-06-06 | 2008-08-22 | Rolavie Sarl | Cercueil en carton, bois ou materiau analogue, a entree laterale |
JP5241255B2 (ja) * | 2008-02-01 | 2013-07-17 | 生化学工業株式会社 | 関節痛の評価方法 |
US20090241309A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-01 | Venus Valeta Smith | Environmentally safe fantasy coffin/caskets |
US8347467B2 (en) * | 2009-07-03 | 2013-01-08 | Vandor Corporation | Lightweight viewing casket with reinforcing lid and method of using same |
US8151421B2 (en) * | 2010-08-17 | 2012-04-10 | Liang Le Hsu | Foldable paper coffin |
ITTO20110652A1 (it) * | 2011-07-20 | 2013-01-21 | Medestea Res & Production S P A | Composto derivato dall'adenina avente azione immuno-modulante, antinfiammatoria e antidolorifica |
US8918969B2 (en) * | 2012-10-29 | 2014-12-30 | Charles T Jenson | Funeral container carrying device |
NL2010192C2 (en) * | 2013-01-28 | 2014-08-04 | Rolandus Franciscus Beatrijs Marie Josef Hoijng | Coffin for holding an inner coffin and having a base and a cover. |
WO2014182601A1 (en) | 2013-05-08 | 2014-11-13 | Children's Medical Center Corporation | A method of preventing and treating type 1 diabetes, allograft rejection and lung fibrosis (by targeting the atp/p2x7r axis) |
US9364381B1 (en) * | 2013-07-01 | 2016-06-14 | Charles Lunt | Handy handle systems |
US20200283204A1 (en) * | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Bedford Systems Llc | Spring Biased Box Clip |
US11638671B2 (en) * | 2021-09-10 | 2023-05-02 | Jennifer Trammell | Mycelium composite burial container |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US520015A (en) * | 1894-05-15 | Detachable casket-handle | ||
US626432A (en) * | 1899-06-06 | Casket-carrier | ||
AU399705B (en) | 1905-08-28 | 1905-11-28 | Herbert Hyatt William | Improvements ingold extraction |
US2494473A (en) * | 1944-07-29 | 1950-01-10 | Plastic Products Corp | Plastic casket |
US2723073A (en) * | 1953-03-27 | 1955-11-08 | Bankers Box Company | Collapsible filing container |
US2992768A (en) * | 1958-07-04 | 1961-07-18 | Gatward Harry Frederick | Carrier bags and boxes |
US3220080A (en) | 1962-04-10 | 1965-11-30 | Connelly Containers Inc | Fiber board coffin |
CH413231A (de) * | 1963-10-04 | 1966-05-15 | Schneider Erich | Sarg aus Kunststoff |
FR1569802A (ru) | 1968-04-01 | 1969-06-06 | ||
US3900157A (en) * | 1974-03-19 | 1975-08-19 | Herman P Roth | Tub file |
GB8920880D0 (en) | 1989-09-14 | 1989-11-01 | Grant Martin F | A releasable connector |
CH689295A5 (fr) | 1993-09-28 | 1999-02-15 | Gerald Pidoux | Cercueil pliable. |
US5847135A (en) * | 1994-06-17 | 1998-12-08 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
US5694746A (en) * | 1994-12-20 | 1997-12-09 | Chung; Yun H. | Paperboard package and method for forming same |
US5823424A (en) * | 1996-01-25 | 1998-10-20 | Wallace Packaging Corporation | Foldable box with insert |
US6096728A (en) * | 1996-02-09 | 2000-08-01 | Amgen Inc. | Composition and method for treating inflammatory diseases |
US6039243A (en) * | 1997-10-14 | 2000-03-21 | Lickton; Robert J. | Collapsible shipping container |
US20040104264A1 (en) * | 2003-08-15 | 2004-06-03 | Meeker R And D, Inc. | Container closure device and method |
-
2000
- 2000-08-04 IT IT2000MI001827A patent/IT1318667B1/it active
-
2001
- 2001-07-26 CA CA2417935A patent/CA2417935C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 WO PCT/EP2001/008643 patent/WO2002011737A2/en active IP Right Grant
- 2001-07-26 PT PT01974088T patent/PT1305037E/pt unknown
- 2001-07-26 AU AU2001293707A patent/AU2001293707A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 DK DK01974088T patent/DK1305037T3/da active
- 2001-07-26 RU RU2003105901/15A patent/RU2281105C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 MX MXPA03001081A patent/MXPA03001081A/es active IP Right Grant
- 2001-07-26 AT AT01974088T patent/ATE360428T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 JP JP2002517073A patent/JP2004505922A/ja not_active Ceased
- 2001-07-26 ES ES01974088T patent/ES2284695T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 DE DE60128100T patent/DE60128100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 US US10/343,756 patent/US7317018B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 EP EP01974088A patent/EP1305037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-30 US US10/343,739 patent/US7213312B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
VISENTIN S, RENZI M, FRANK C, GRECO A, LEVI G.: "TWO DIFFERENT IONOTROPIC RECEPTORS ARE ACTIVATED BY ATP IN RAT MICROGLIA" J PHYSIOL. 15.09.1999, 519 Pt 3: p.723-736. MUTINY С ET AL: "MOUSE DENDRITIC CELLS EXPRESS THE P2X7 PURINERGIC RECEPTOR: CHARACTERIZATION AND POSSIBLE PARTIZIPATION IN ANTIGEN PRESENTATION", JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 15.08.1999, 163, p.1958-1965. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT1305037E (pt) | 2007-07-20 |
EP1305037A2 (en) | 2003-05-02 |
JP2004505922A (ja) | 2004-02-26 |
US7317018B2 (en) | 2008-01-08 |
DE60128100D1 (de) | 2007-06-06 |
ES2284695T3 (es) | 2007-11-16 |
DK1305037T3 (da) | 2007-09-17 |
US20040023920A1 (en) | 2004-02-05 |
WO2002011737A2 (en) | 2002-02-14 |
CA2417935A1 (en) | 2002-02-14 |
ATE360428T1 (de) | 2007-05-15 |
CA2417935C (en) | 2010-04-20 |
WO2002011737A3 (en) | 2002-05-02 |
DE60128100T2 (de) | 2008-01-10 |
EP1305037B1 (en) | 2007-04-25 |
US20040098847A1 (en) | 2004-05-27 |
AU2001293707A1 (en) | 2002-02-18 |
ITMI20001827A1 (it) | 2002-02-04 |
MXPA03001081A (es) | 2003-10-15 |
ITMI20001827A0 (it) | 2000-08-04 |
IT1318667B1 (it) | 2003-08-27 |
US7213312B2 (en) | 2007-05-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2281105C2 (ru) | Анальгетическое лекарственное средство | |
KR100508393B1 (ko) | 신경변성질환 치료약 | |
JPH09505807A (ja) | プリン組成物および投与方法 | |
IE75372B1 (en) | Method and compounds for AICA riboside delivery and for lowering blood glucose | |
KR20020027463A (ko) | 스핀고신-1-인산 수용체 아고니스트 또는스핀고신-1-인산을 유효 성분으로서 함유하는 선유화 억제제 | |
CA2767833A1 (en) | N-acetyl cysteine compositions and methods to improve the therapeutic efficacy of acetaminophen | |
KR100969634B1 (ko) | 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 아토피성피부염 치료용 조성물 및 이를 사용하여 아토피성 피부염을치료하는 방법 | |
KR20050007460A (ko) | 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 아미노당의배합물 및 면역조정 장애의 치료에 있어서의 이들의 용도 | |
CZ20032172A3 (cs) | Farmaceutické prostředky pro léčení demyelinačních onemocnění | |
KR100515196B1 (ko) | 사이클로스포린 또는 타크롤리무스를 투여함으로써 유발되는 신장 간질의 섬유성 병변이나 손상과 관련된 신독성 또는 신부전 예방용 제약학적 조성물 | |
EP3445362B1 (en) | Composition and method for treating metabolic disorders | |
WO2016112874A1 (zh) | 二联苯酚在制备防治缺血性脑卒中的药物中的应用 | |
KR0133555B1 (ko) | 5-플루오로우라실계 화합물에 기인한 염증의 발생을 억제할 수 있는 비-주사제 형태의 항암조성물 | |
Dias et al. | Oral administration of rapamycin and cyclosporine differentially alter intestinal function in rabbits | |
Guaitani et al. | Increased aggression and toxicity in grouped male mice treated with tranquilizing benzodiazepines | |
WO2012120082A1 (de) | Adenosin und seine derivate zur verwendung in der schmerztherapie | |
CN114028376A (zh) | Mg在制备高尿酸血症肾病和/或痛风性关节炎的nlrp3通路抑制剂中的应用 | |
BRPI0621416A2 (pt) | composição para o tratamento de doenças bacterianas, virais, fúngicas, inflamação e dor | |
CN109789118B (zh) | 用于治疗或预防红斑痤疮的组合物及其用途 | |
EP3035916B1 (en) | Pharmaceutical composition and use of diethyl (2-cyanoethyl)phosphonate | |
JP2000514064A (ja) | 敗血症誘導性急性腎不全および腎血管収縮ならびにカテコールアミン誘導性腎および腸管膜血管収縮の治療 | |
KR100350156B1 (ko) | 혈관확장제로간질환및관련증상을치료하는방법 및 이에 사용되는 조성물 | |
KR20100048628A (ko) | 아스피린 및 은행잎 추출물을 포함하는 약학 조성물 | |
CN113181178A (zh) | 盐酸去亚甲基四氢小檗碱在制备预防或治疗疼痛药物中的应用 | |
KR20240012356A (ko) | 당뇨병성 말초 신경병증과 관련된 통증 치료 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20070418 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110727 |