RU2275371C2 - Oxadiazole derivatives possessing anti-tumor effect, medicinal agent comprising thereof and method for treatment - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry, medicine, oncology, pharmacy.

SUBSTANCE: invention relates to new sulfonamide derivatives possessing anti-tumor activity, namely to compounds of the formula (I):

wherein R⁶ means hydroxyl; R⁷ means methyl, isopropyl, isobutyl, benzyl or indole-3-ylmethyl; R⁸ means hydrogen atom; R⁹ means phenylene; R¹⁰ means thienyl, furyl or pyridyl optionally substituted with lower alkyl or halogen atom. Also, invention relates to their derivatives or pharmaceutically acceptable salts or solvates. Invention describes medicinal agents used in treatment or prophylaxis of cancer and for prophylaxis of metastasis. Also, invention describes a case for treatment of cancer in mammal.

EFFECT: improved treatment method, valuable medicinal properties of agent.

5 cl, 17 tbl, 112 ex

Description

Область техникиTechnical field

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики онкологических заболеваний, содержащей в качестве активного ингредиента сульфонамидное производное, включающее оксадиазольный цикл.The present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of cancer, comprising, as an active ingredient, a sulfonamide derivative comprising an oxadiazole ring.

Уровень техникиState of the art

Межклеточный матрикс, включающий коллаген, фибронектин, ламинин, протеогликан и т.п., выполняет опорную функцию для всех видов тканей, а также играет важную роль в миграции, дифференциации, адгезии или в других процессах в клетке. Металлопротеиназы, которые являются протеазами, содержащими в активном центре ион металла, прежде всего, матриксные металлопротеиназы (ММП), принимают участие в деградации межклеточного матрикса. Известно множество ММП, от ММП-1 до ММП-23.The intercellular matrix, including collagen, fibronectin, laminin, proteoglycan, etc., performs a supporting function for all types of tissues, and also plays an important role in migration, differentiation, adhesion, or in other processes in the cell. Metalloproteinases, which are proteases containing a metal ion in the active center, primarily matrix metalloproteinases (MMPs), are involved in the degradation of the intercellular matrix. Many MMPs are known, from MMP-1 to MMP-23.

В литературе описан ингибитор ММП, обладающий противоопухолевыми свойствами (см. статьи Chem. Rev., 99, 2735-2776 (1999); Current Pharmaceutical Design, 5, 787-819 (1999) и др.).An MMP inhibitor having antitumor properties has been described in the literature (see Chem. Rev., 99, 2735-2776 (1999); Current Pharmaceutical Design, 5, 787-819 (1999) and others).

Известно также, что у пациентов с онкологическими заболеваниями наблюдается повышенный уровень активности ММП-2 и ММП-9 (см. статьи Cancer Research, 53, 878-883 (1993) и Cancer Research, 53, 5365-5369 (1993)).It is also known that patients with cancer have an increased level of activity of MMP-2 and MMP-9 (see Cancer Research, 53, 878-883 (1993) and Cancer Research, 53, 5365-5369 (1993)).

Известно, что ММП-9 продуцируется имунными клетками, такими, как макрофаги и лимфоциты, и этот процесс регулируется цитокинами (см. статьи Journal of Immunology, 4159-4165 (1996) и Journal of Immunology, 2327-2333 (1997)). Принято считать, что ММП-9 включается в процесс в тот момент, когда клетка, такая как макрофаг и лимфоцит, разрушает клеточный матрикс для того, чтобы подойти к очагам воспаления или развития опухоли. Соответственно, предполагается, что сильное ингибирование ММП-9 может снизить иммунный ответ.MMP-9 is known to be produced by immune cells, such as macrophages and lymphocytes, and this process is regulated by cytokines (see Journal of Immunology, 4159-4165 (1996) and Journal of Immunology, 2327-2333 (1997)). It is generally accepted that MMP-9 is included in the process at the moment when a cell, such as a macrophage and lymphocyte, destroys the cell matrix in order to approach the foci of inflammation or tumor development. Accordingly, it is believed that strong inhibition of MMP-9 can reduce the immune response.

Как описано в WO 99/04780, сульфонамидное производное, содержащее оксадиазольный цикл, обладает ингибирующим действием в отношении ММП.As described in WO 99/04780, a sulfonamide derivative containing an oxadiazole ring has an inhibitory effect on MMP.

Кроме того, известны другие сульфонамидные производные, обладающие ингибирующим действием в отношении ММП.In addition, other sulfonamide derivatives are known to have an inhibitory effect on MMPs.

Описание изобретенияDescription of the invention

Как описано выше, в настоящее время ведется разработка соединений, обладающих ингибирующим действием в отношении ММП, которые могут найти применение в качестве противоопухолевых агентов. Однако существует необходимость в разработке ингибитора ММП, который в качестве лекарственного средства обладает более высокой эффективностью и оказывает меньшее побочное действие.As described above, the development of compounds with an inhibitory effect against MMPs, which may find application as antitumor agents, is currently underway. However, there is a need for the development of an inhibitor of MMP, which as a medicine has a higher efficiency and has less side effects.

Заявители настоящего изобретения показали, что некоторые сульфонамидные производные, содержащие оксадиазольный цикл, могут найти применение в качестве высокоэффективного и безопасного противоопухолевого агента.Applicants of the present invention have shown that certain sulfonamide derivatives containing an oxadiazole ring may find use as a highly effective and safe antitumor agent.

Настоящее изобретение относитсяThe present invention relates to

1) к фармацевтической композиции для терапии и профилактики онкологического заболевания, содержащей в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I), пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват1) to a pharmaceutical composition for the treatment and prevention of cancer, containing as an active ingredient a compound of general formula (I), a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or solvate

гдеWhere

R¹ означает NHOH, гидрокси или (низш.)алкилокси,R ¹ means NHOH, hydroxy or (ness.) Alkyloxy,

R² означает водород, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил,R ² means hydrogen, optionally substituted (ness.) Alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted heteroarylalkyl,

R³ означает водород, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил,R ³ means hydrogen, optionally substituted (ness.) Alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroaryl or optionally substituted heteroarylalkyl,

R⁴ означает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен,R ⁴ means optionally substituted arylene or optionally substituted heteroarylene,

R⁵ означает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу.R ⁵ means an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, or an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group.

Более конкретно, изобретение относится к объекту изобретения, описанному в следующих пунктах 2)-6).More specifically, the invention relates to the subject matter described in the following paragraphs 2) -6).

2) Соединение формулы (I')2) The compound of formula (I ')

гдеWhere

R⁶ означает NHOH, гидрокси или (низш.)алкилокси,R ⁶ means NHOH, hydroxy or (ness.) Alkyloxy,

R⁷ означает водород, метил, изопропил, изобутил, бензил или индол-3-илметил,R ⁷ means hydrogen, methyl, isopropyl, isobutyl, benzyl or indol-3-ylmethyl,

R⁸ означает водород или необязательно замещенный (низш.)алкил,R ⁸ means hydrogen or optionally substituted (ness.) Alkyl,

R⁹ означает фенилен или 2,5-тиофендиил,R ⁹ means phenylene or 2,5-thiophenediyl,

R¹⁰ означает необязательно замещенный тиенил, необязательно замещенный фурил или необязательно замещенный пиридил, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль или сольват.R ¹⁰ means optionally substituted thienyl, optionally substituted furyl or optionally substituted pyridyl, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

3) Соединение формулы3) The compound of the formula

илиor

гдеWhere

его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль или сольват.a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

4) Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение, описанное в пунктах 2) или 3).4) A pharmaceutical composition which contains, as an active ingredient, the compound described in paragraphs 2) or 3).

5) Фармацевтическая композиция по пункту 4) в качестве агента для терапии или профилактики онкологического заболевания.5) The pharmaceutical composition according to paragraph 4) as an agent for the treatment or prevention of cancer.

6) Фармацевтическая композиция по пункту 4) в качестве агента для профилактики метастазирования.6) The pharmaceutical composition according to paragraph 4) as an agent for the prevention of metastasis.

7) Применение соединения по пункту 2) или 3) для получения лекарственного средства для терапии опухолевого заболевания.7) The use of the compound according to paragraph 2) or 3) for the manufacture of a medicament for the treatment of a tumor disease.

8) Способ лечения опухолевого заболевания у млекопитающего введением млекопитающему, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения по пункту 2) или 3).8) A method for treating a tumor of a disease in a mammal by administering to the mammal, including a human, a therapeutically effective amount of a compound according to paragraph 2) or 3).

Термин (низш.)алкил, используемый в настоящем описании отдельно или в различных сочетаниях, означает прямую или разветвленную одновалентную углеводородную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода. Примеры алкильной группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил, и т.п. Предпочтителен C₁-С₆алкил, более предпочтителен C₁-С₃алкил.The term (ness.) Alkyl, used herein alone or in various combinations, means a straight or branched monovalent hydrocarbon group containing from 1 to 8 carbon atoms. Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, etc. C ₁ -C ₆ alkyl is preferred, C ₁ -C ₃ alkyl is more preferred.

Термин (низш.)алкенил, используемый в настоящем описании, означает прямую или разветвленную одновалентную углеводородную группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода и одну или более двойную связь. Примеры алкенильной группы включают винил, аллил, пропенил, кротонил, изопентенил, различные изомеры бутенила и т.п. Предпочтителен С₂-С₆алкенил, более предпочтителен С₂-С₄алкенил.The term (ness.) Alkenyl, used in the present description, means a straight or branched monovalent hydrocarbon group containing from 2 to 8 carbon atoms and one or more double bonds. Examples of the alkenyl group include vinyl, allyl, propenyl, crotonyl, isopentenyl, various butenyl isomers, and the like. C ₂ -C ₆ alkenyl is preferred, C ₂ -C ₄ alkenyl is more preferred.

Термин (низш.)алкинил, используемый в настоящем описании, означает прямую или разветвленную одновалентную углеводородную группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода и одну или более тройную связь. Алкинил может содержать одну или несколько двойных связей. Примеры алкинильной группы включают этинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 4-пентинил, 5-гексинил, 6-гептинил, 7-октинил и т.п. Предпочтителен С₂-С₆алкинил, более предпочтителен С₂-С₄алкинил.The term (ness.) Alkynyl, used in the present description, means a straight or branched monovalent hydrocarbon group containing from 2 to 8 carbon atoms and one or more triple bonds. Alkynyl may contain one or more double bonds. Examples of the alkynyl group include ethynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 4-pentynyl, 5-hexynyl, 6-heptinyl, 7-octynyl and the like. Preferred C ₂ -C ₆ alkynyl, more preferred C ₂ -C ₄ alkynyl.

Термин циклоалкил, используемый в настоящем описании, включает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Примеры циклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п. Предпочтителен С₃-С₆циклоалкил.The term cycloalkyl, as used herein, includes a cycloalkyl group containing from 3 to 8 carbon atoms. Examples of the cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. C ₃ -C ₆ cycloalkyl is preferred.

Термин арил, используемый в настоящем описании отдельно или в сочетании в другими терминами, включает моноциклические или конденсированные циклические ароматические углеводороды. Примеры арильной группы включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антрил и т.п.The term aryl, as used herein alone or in combination with other terms, includes monocyclic or fused cyclic aromatic hydrocarbons. Examples of the aryl group include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, antryl, and the like.

Термин аралкил, используемый в настоящем описании, означает вышеупомянутый (низш.)алкил, замещенный одной или более вышеупомянутыми арильными группами в любом возможном положении. Примеры аралкильной группы включают бензил, фенетил (например, 2-фенетил), фенилпропил (например, 3-фенилпропил), нафтилметил (например, 1-нафтилметил и 2-нафтилметил), антрилметил (например, 9-антрилметил) и т.п. Предпочтительны бензил и фенилэтил.The term aralkyl, as used herein, means the aforementioned lower alkyl substituted with one or more of the aforementioned aryl groups at any possible position. Examples of the aralkyl group include benzyl, phenethyl (e.g. 2-phenethyl), phenylpropyl (e.g. 3-phenylpropyl), naphthylmethyl (e.g. 1-naphthylmethyl and 2-naphthylmethyl), anthrylmethyl (e.g. 9-anthrylmethyl) and the like. Benzyl and phenylethyl are preferred.

В случае R² или R³ предпочтительным арилалкилом является бензил. Термин гетероарил, используемый в настоящем описании отдельно или в сочетании с другими терминами, включает 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в цикле один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы кислорода, серы и азота, которая может быть конденсирована с циклоалкилом, арилом, неароматической гетероциклической группой и другим гетероарилом по любому возможному положению. Примерами гетероарильной группы являются пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), имидазолил (например, 2-имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил), тиазолил (например, 2-тиазолил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиразинил (например, 2-пиразинил), пиримидил (например, 2-пиримидил, 4-пиримидил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил), тетразолил (например, 1H-тетразолил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазолил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазолил), индолизинил (например, 2-индолизинил, 6-индолизинил), изоиндолил (2-изоиндолил), индолил (например, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил), индазолил (например, 3-индазолил), пуринил (например, 8-пуринил), хинолизинил (например, 2-хинолизинил), изохинолил (например, 3-изохинолил), хинолил (например, 3-хинолил, 5-хинолил), фталазинил (например, 1-фталазинил), нафтиридинил (например, 2-нафтиридинил), хиноланил (например, 2-хиноланил), хиназолинил (например, 2-хиназолинил), циннолинил (например, 3-циннолинил), птеридинил (например, 2-птеридинил), карбазолил (например, 2-карбазолил, 3-карбазолил), фенантридинил (например, 2-фенантридинил, 3-фенантридинил), акридинил (например, 1-акридинил, 2-акридинил), дибензофуранил (например, 1-дибензофуранил, 2-дибензофуранил), бензимидазолил (например, 2-бензимидазолил), бензизоксазолил (например, 3-бензизоксазолил), бензоксазолил (например, 2-бензоксазолил), бензоксадиазолил (например, 4-бензоксадиазолил), бензизотиазолил (например, 3-бензизотиазолил), бензотиазолил (например, 2-бензотиазолил), бензофурил (например, 3-бензофурил), бензотиенил (например, 2-бензотиенил) и т.п.In the case of R ² or R ³ , benzyl is the preferred arylalkyl. The term heteroaryl, used herein alone or in combination with other terms, includes a 5-6 membered aromatic heterocyclic group containing in the cycle one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atoms, which may be condensed with cycloalkyl, aryl, non-aromatic heterocyclic group and other heteroaryl at any possible position. Examples of a heteroaryl group are pyrrolyl (e.g. 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), furyl (e.g. 2-furyl, 3-furyl), thienyl (e.g. 2-thienyl, 3-thienyl), imidazolyl (e.g. , 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl (e.g. 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl), isothiazolyl (e.g. 3-isothiazolyl), isoxazolyl (e.g. 3-isoxazolyl), oxazolyl (e.g. 2-oxazolyl), thiazolyl (e.g. 2-thiazolyl), pyridyl (e.g. 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrazinyl (e.g. 2-pyrazinyl), pyrimidyl (e.g. 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl), pyridazinyl ( eg , 3-pyridazinyl), tetrazolyl (e.g. 1H-tetrazolyl), oxadiazolyl (e.g. 1,3,4-oxadiazolyl), thiadiazolyl (e.g. 1,3,4-thiadiazolyl), indolisinyl (e.g. 2-indolisinyl, 6 -indolisinyl), isoindolyl (2-isoindolyl), indolyl (e.g. 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl), indazolyl (e.g. 3-indazolyl), purinyl (e.g. 8-purinyl), quinolisinyl (e.g. 2-quinolisinyl), isoquinolyl (e.g. 3-isoquinolyl), quinolyl (e.g. 3-quinolyl, 5-quinolyl), phthalazinyl (e.g. 1-phthalazinyl), naphthyridinyl (e.g. 2-naphthyridinyl), quinolanyl (e.g. 2 -quinolanyl), quin azolinyl (e.g. 2-quinazolinyl), cinnolinyl (e.g. 3-cinnolinyl), pteridinyl (e.g. 2-pteridinyl), carbazolyl (e.g. 2-carbazolyl, 3-carbazolyl), phenanthridinyl (e.g. 2-phenanthridinyl, 3- phenantridinyl), acridinyl (e.g. 1-acridinyl, 2-acridinyl), dibenzofuranyl (e.g. 1-dibenzofuranyl, 2-dibenzofuranyl), benzimidazolyl (e.g. 2-benzimidazolyl), benzisoxazolyl (e.g. 3-benzisoxazolyl), benzoxazol (e.g. , 2-benzoxazolyl), benzoxadiazolyl (e.g. 4-benzoxadiazolyl), benzisothiazolyl (e.g. 3-benzisothiazolyl) benzothiazolyl (e.g. 2-benzothiazolyl), benzofuryl (e.g. 3-benzofuryl), benzothienyl (e.g. 2-benzothienyl) and the like.

В случае R² предпочтительным гетероарилом являются индолил и имидазолил.In the case of R ² , indolyl and imidazolyl are preferred heteroaryl.

В случае R⁵ предпочтительным гетероарилом являются тиенил, пиридил, дибензофуранил, изоксазолил, тетразолил и пиролил. Более предпочтительным является 2-тиенил.In the case of R ^5, preferred heteroaryl are thienyl, pyridyl, dibenzofuranyl, isoxazolyl, tetrazolyl and pyrolyl. More preferred is 2-thienyl.

Термин гетероарилалкил, используемый в настоящем описании, включает вышеупомянутый (низш.)алкил, замещенный одной или более вышеупомянутыми гетероарильными группами в любом возможном положении. Примерами гетероарилалкила являются тиазолилметил (например, 4-тиазолилметил), тиазолилэтил (например, 5-тиазолил-2-этил), бензотиазолилметил (например, (бензотиазол-2-ил)метил), индолилметил (например, индол-3-илметил), имидазолилметил (например, имидазол-5-илметил), бензотиазолилметил (например, 2-бензотиазолилметил), индазолилметил (например, 1-индазолилметил), бензотриазолилметил (например, 1-бензотриазолилметил), бензохинолилметил (например, 2-бензохинолилметил), бензимидазолилметил (например, 2-бензимидазолилметил), пиридилметил (например, 4-пиридилметил) и т.п.The term heteroarylalkyl, as used herein, includes the aforementioned lower alkyl substituted with one or more of the aforementioned heteroaryl groups at any possible position. Examples of heteroarylalkyl are thiazolylmethyl (e.g. 4-thiazolylmethyl), thiazolylethyl (e.g. 5-thiazolyl-2-ethyl), benzothiazolylmethyl (e.g. (benzothiazol-2-yl) methyl), indolylmethyl (e.g. indol-3-ylmethyl) imidazolylmethyl (e.g. imidazol-5-ylmethyl), benzothiazolylmethyl (e.g. 2-benzothiazolylmethyl), indazolylmethyl (e.g. 1-indazolylmethyl), benzotriazolylmethyl (e.g. 1-benzotriazolylmethyl), benzoquinolylmethyl (e.g. , 2-benzimidazolylmethyl), pyridylmethyl (e.g. 4 -pyridylmethyl) and the like.

В случае R² предпочтительным гетероарилалкилом являются индол-3-илметил и имидазол-5-илметил.In the case of R ² , indol-3-ylmethyl and imidazol-5-ylmethyl are preferred heteroarylalkyl.

Термин неароматическая гетероциклическая группа, используемый в настоящем описании отдельно или в сочетании с другими терминами, включает 5-7-членное неароматическое кольцо, содержащее в цикле один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы кислорода, серы и азота, и конденсированный цикл, который связан с двумя или более неароматическими кольцами. Примерами неароматической гетероциклической группы являются пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил), пирролинил (например, 3-пирролинил), имидазолидинил (например, 2-имидазолидинил), имидазолинил (например, имидазолинил), пиразолидинил (например, 1-пиразолидинил, 2-пиразолидинил), пиразолинил (например, пиразолинил), пиперидинил (пиперидино, 2-пиперидинил), пиперазинил (например, 1-пиперазинил), индолинил (например, 1-индолинил), изоиндолинил (например, изоиндолинил), морфолинил (например, морфолино, 3-морфолинил), 4Н-1,2,4-оксазол-5-он, 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин и т.п.The term non-aromatic heterocyclic group, as used herein alone or in combination with other terms, includes a 5-7 membered non-aromatic ring containing in the ring one or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen atoms, and a fused ring, which is associated with two or more non-aromatic rings. Examples of a non-aromatic heterocyclic group are pyrrolidinyl (e.g. 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl), pyrrolinyl (e.g. 3-pyrrolinyl), imidazolidinyl (e.g. 2-imidazolidinyl), imidazolinyl (e.g. imidazolinyl), e.g. pyrazolidinyl , 2-pyrazolidinyl), pyrazolinyl (e.g. pyrazolinyl), piperidinyl (piperidino, 2-piperidinyl), piperazinyl (e.g. 1-piperazinyl), indolinyl (e.g. 1-indolinyl), isoindolinyl (e.g., isoindolinyl, , morpholino, 3-morpholinyl), 4H-1,2,4-oxazol-5-one, 1 2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine and the like.

В случае R⁵ предпочтительной неароматической гетроциклической группой являются пиразолидинил, пиперидинил, пирролинил и морфолинил.In the case of R ^{5, a} preferred non-aromatic heterocyclic group are pyrazolidinyl, piperidinyl, pyrrolinyl and morpholinyl.

Термин арилен, используемый в настоящем описании, означает двухвалентную группу вышеупомянутого арила. Примерами арилена являются фенилен, нафтилен и т.п., прежде всего, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилени т.п. Предпочтителен 1,4-фенилен.The term arylene, as used herein, means a divalent group of the aforementioned aryl. Examples of arylene are phenylene, naphthylene and the like, in particular 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, etc. 1,4-phenylene is preferred.

Термин гетероарилен, используемый в настоящем описании, означает двухвалентную группу вышеупомянутого гетероарила. Примерами гетероарилена являются тиофендиил, фурандиил, пиридиндиил и т.п., прежде всего, 2,5-тиофендиил, 2,5-фурандиил и т.п. Предпочтителен 2,5-тиофендиил.The term heteroarylene, as used herein, means a divalent group of the aforementioned heteroaryl. Examples of heteroarylene are thiopendiyl, furandiyl, pyridinediyl and the like, in particular 2,5-thiophenediyl, 2,5-furandiyl and the like. 2,5-thiophenediyl is preferred.

Термин (низш.)алкокси, используемый в настоящем описании, означает метилокси, этилокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси и т.п. Предпочтительны метилокси, этилокси, н-пропилокси, изопропилокси и н-бутилокси, более предпочтительны метилокси и этилокси.The term (ness.) Alkoxy, as used herein, means methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy and the like. Preferred are methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy and n-butyloxy, more preferred are methyloxy and ethyloxy.

Термин ацил, используемый в настоящем описании отдельно или в сочетании в другими терминами, включает алкилкарбонил, в котором алкильная группа означает вышеупомянутый (низш.)алкил, и арилкарбонил, в котором арильная группа означает вышеупомянутый арил. Примерами ацильной группы являются ацетил, пропионил, бензоил и т.п.(Низш.)алкил и арил могут быть соответственно замещены нижеописанными заместителями.The term acyl, as used herein alone or in combination in other terms, includes alkylcarbonyl, in which the alkyl group means the aforementioned (lower) alkyl, and arylcarbonyl, in which the aryl group means the aforementioned aryl. Examples of the acyl group are acetyl, propionyl, benzoyl and the like (Lower) alkyl and aryl may be respectively substituted with the substituents described below.

Термин галоген, используемый в настоящем описании, означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительны фтор, хлор и бром.The term halogen, as used herein, means fluoro, chloro, bromo and iodo. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.

Термин (низш.)алкилтио, используемый в настоящем описании, означает метилтио, этилтио и т.п.The term (ness.) Alkylthio, used in the present description, means methylthio, ethylthio, etc.

Термин (низш.)алкилоксикарбонил, используемый в настоящем описании, означает метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, н-пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил и т.п.The term (ness.) Alkyloxycarbonyl, as used herein, means methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl and the like.

Термин галоген(низш.)алкил, используемый в настоящем описании отдельно или в сочетании в другими терминами, включает вышеупомянутый (низш.)алкил, замещенный вышеупомянутым галогеном в положении 1-8, предпочтительно в положении 1-5. Примерами галоген(низш.)алкильной группы являются трифторметил, трихлорметил, дифторэтил, трифторэтил, дихлорэтил, трихлорэтил и т.п. Предпочтителен трифторметил.The term halogen (ness.) Alkyl, used herein alone or in combination in other terms, includes the aforementioned (ness.) Alkyl substituted by the aforementioned halogen at position 1-8, preferably at position 1-5. Examples of the halogen lower alkyl group are trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, dichloroethyl, trichloroethyl and the like. Trifluoromethyl is preferred.

Примерами термина галоген(низш.)алкилокси, используемого в настоящем описании, являются трифторметилокси и т.п.Examples of the term halo (lower) alkyloxy as used herein are trifluoromethyloxy and the like.

Примерами термина (низш.)алкилсульфонил, используемого в настоящем описании, являются метилсульфонил, этилсульфонил и т.п. Предпочтителен метилсульфонил.Examples of the term lower alkylsulfonyl as used herein are methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like. Methylsulfonyl is preferred.

Примерами термина ацилокси, используемого в настоящем описании, являются ацетилокси, пропионилокси, бензоилокси и т.п.Examples of the term acyloxy as used herein are acetyloxy, propionyloxy, benzoyloxy and the like.

Термин замещенный амино, используемый в настоящем описании отдельно или в сочетании в другими терминами, включает аминогруппу, замещенную одним или двумя вышеупомянутыми группами: (низш.)алкил, аралкил, гетероарилалкил или ацил. Примерами необязательно замещенной аминогруппы являются метиламино, диметиламино, этилметиламино, диэтиламино, бензиламино, ацетиламино, бензоиламино и т.п. Предпочтительны метиламино, диметиламино, этилметиламино, диэтиламино и ацетиламино.The term substituted amino, used herein alone or in combination in other terms, includes an amino group substituted by one or two of the above groups: lower alkyl, aralkyl, heteroarylalkyl or acyl. Examples of the optionally substituted amino group are methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino, benzylamino, acetylamino, benzoylamino and the like. Methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino and acetylamino are preferred.

Примерами термина замещенный аминокарбонил, используемого в настоящем описании, являются метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, этилметиламинокарбонил, диэтиламино карбонил и т.п. Предпочтителен диэтиламинокарбонил.Examples of the term substituted aminocarbonyl as used herein are methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, diethylamino carbonyl and the like. Diethylaminocarbonyl is preferred.

В настоящем описании заместителями в необязательно замещенной (низш.)алкильной группе являются циклоалкил, гидрокси, (низш.)алкилокси, меркапто, (низш.)алкилтио, галоген, нитро, циано, карбокси, (низш.)алкилоксикарбонил, галоген(низш.)алкил, галоген(низш.)алкилокси, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный аминокарбонил, ацил, ацилокси, необязательно замещенная неароматическая гетероциклическая группа, арилокси (например, фенилокси), аралкилокси (например, бензилокси), (низш.)алкилсульфонил, гуанидино, азогруппа, необязательно замещенный уреид (например, уреид, N'-метилуреид) и т.п. Указанные заместители могут находиться в одном или более любых возможных положений.In the present description, substituents in the optionally substituted (lower) alkyl group are cycloalkyl, hydroxy, (lower) alkyloxy, mercapto, (lower) alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, (lower) alkyloxycarbonyl, halogen (lower. ) alkyl, halogen (lower) alkyloxy, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted aminocarbonyl, acyl, acyloxy, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, aryloxy (e.g. phenyloxy), aralkyloxy (e.g. benzyloxy), (lower) alkylsulfonyl, guanidino, azo group, optional Tel'nykh substituted ureide (e.g., ureide, N'-methylureide) and the like These substituents may be in one or more of any possible positions.

В настоящем описании заместителями в необязательно замещенном арилене, необязательно замещенном гетероарилене, необязательно замещенном ариле, необязательно замещенном гетероариле, необязательно замещенной неароматической гетероциклической группе, необязательно замещенном аралкиле, необязательно замещенном гетероарилалкиле, необязательно замещенном тиениле, необязательно замещенном пиридиле и необязательно замещенном фуриле являются необязательно замещенный (низш.)алкил, циклоалкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, гидрокси, (низш.)алкилокси, меркапто, (низш.)алкилтио, галоген, нитро, циано, карбокси, (низш.)алкилоксикарбонил, галоген(низш.)алкил, галоген(низш.)алкилокси, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный аминокарбонил, ацил, ацилокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенная неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенный аралкил, (низш.)алкилсульфонил, гуанидиногруппа, азогруппа или необязательно замещенный уреид (например, уреид, N'-метилуреид) и т.п. Указанные заместители могут находиться в одном или более любых возможных положений.As used herein, substituents in optionally substituted arylene, optionally substituted heteroarylene, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted thienyl, optionally substituted pyridyl, optionally ness.) alkyl, cycloalkyl, (ness.) alkenyl, (ness.) alkynyl, hydroxy, (bottom .) alkyloxy, mercapto, (ness.) alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, (ness.) alkyloxycarbonyl, halogen (ness.) alkyl, halogen (ness.) alkyloxy, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted aminocarbonyl, acyl, acyloxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, optionally substituted aralkyl, lower alkylsulfonyl, guanidino group, azo group or optionally substituted ureide (e.g., ureide, N'-methylureide), etc. These substituents may be in one or more of any possible positions.

В случае R⁴ предпочтительными незамещенными группами являются необязательно замещенный арилен и необязательно замещенный гетероарилен. Указанными заместителями являются галоген, нитро, циано, (низш.)алкилокси и т.п.In the case of R ^4, preferred unsubstituted groups are optionally substituted arylene and optionally substituted heteroarylene. Said substituents are halogen, nitro, cyano, lower alkyloxy and the like.

В случае R⁵ предпочтительными заместителями в необязательно замещенном ариле, необязательно замещенном гетероариле и необязательно замещенной неароматической гетероциклической группе являются (низш.)алкил, гидрокси(низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкилокси, (низш.)алкилтио, галоген, нитро, карбокси, галоген(низш.)алкил, галоген(низш.)алкилокси, незамещенный или замещенный амино, незамещенный или замещенный аминокарбонил и т.п. Более предпочтительными заместителями являются галоген и (низш.)алкил.In the case of R ^5, preferred substituents on optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, and optionally substituted non-aromatic heterocyclic group are (ness.) Alkyl, hydroxy (ness.) Alkyl, hydroxy, (ness.) Alkyloxy, (ness.) Alkylthio, halogen, nitro, carboxy, halogen (ness.) alkyl, halogen (ness.) alkyloxy, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted aminocarbonyl, etc. More preferred substituents are halogen and lower alkyl.

Если R⁵ означает необязательно замещенный арил, предпочтительными являются незамещенный арил или арил, замещенный галогеном или (низш.)алкилом.If R ⁵ is optionally substituted aryl, unsubstituted aryl or aryl substituted with halogen or lower alkyl is preferred.

В случае R¹⁰ предпочтительными заместителями в необязательно замещенном тиениле, необязательно замещенном пиридиле и необязательно замещенном фуриле являются (низш.)алкил и галоген.In the case of R ^10, preferred substituents on optionally substituted thienyl, optionally substituted pyridyl and optionally substituted furyl are lower alkyl and halogen.

В случае R¹⁰ общей формулы (I') предпочтительны 2-тиенил или 2-тиенил, замещенный (низш.)алкилом или галогеном в положении 5.In the case of R ^{10 of} general formula (I ′), 2-thienyl or 2-thienyl substituted with lower alkyl or halogen in position 5 is preferred.

Предпочтительным является соединение общей формулы (I'), где R⁶ означает гидрокси, R⁷ означает метил или изопропил, R⁸ означает водород, R⁹ означает 2,5-фенилен, R¹⁰ означает гидрокси, незамещенный фенил или фенил, замещенный в положении 4 галогеном или (низш.)алкилом.A compound of the general formula (I ′) is preferred, wherein R ⁶ is hydroxy, R ⁷ is methyl or isopropyl, R ⁸ is hydrogen, R ⁹ is 2,5-phenylene, R ¹⁰ is hydroxy, unsubstituted phenyl or phenyl substituted at the position 4 with halogen or lower alkyl.

Предпочтительные варианты осуществления изобретенияPreferred Embodiments

Соединение (I) по изобретению может быть синтезировано по методике, описанной в WO 97/27174, или как показано ниже на схеме.Compound (I) according to the invention can be synthesized according to the procedure described in WO 97/27174, or as shown below in the scheme.

Схема 1Scheme 1

где R², R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные выше, Hal означает галоген, R¹¹ является защитной группой по карбоксильной группе.where R ² , R ⁴ and R ⁵ have the meanings indicated above, Hal is halogen, R ¹¹ is a carboxyl protecting group.

Стадия 1Stage 1

Эта стадия представляет собой способ получения сульфонамидного производного (IV) из исходного соединения (II). Способ можно проводить аналогично тому, как описано в WO 97/27174 (метод А, стадия 1).This step is a process for preparing the sulfonamide derivative (IV) from the starting compound (II). The method can be carried out similarly to that described in WO 97/27174 (method A, step 1).

Стадия 2Stage 2

Эта стадия представляет собой способ образования оксадиазольного цикла по реакции соединения (IV) с соединением (V).This step is a method for forming an oxadiazole ring by reacting a compound (IV) with a compound (V).

Соединение (IV) растворяют в диглиме, толуоле и т.п., а затем к реакционной смеси при температуре от 0°С до 30°С, предпочтительно от 0°С до 20°С, добавляют оксалилхлорид и N,N-диметилформамид, а затем реакционную смесь перемешивают предпочтительно в течение от 60 до 120 мин. К раствору соединения (V) в диглиме и толуоле при охлаждении льдом добавляют раствор ацилхлорида, полученного как описано выше, а затем реакционную смесь перемешивают при температуре от 0°С до 110°С в течение от 2 до 18 ч, предпочтительно в течение от 2 до 3 ч. Соединение (VI) получают после обычной обработки реакционной смеси.Compound (IV) is dissolved in diglyme, toluene and the like, and then oxalyl chloride and N, N-dimethylformamide are added to the reaction mixture at a temperature of from 0 ° C to 30 ° C, preferably from 0 ° C to 20 ° C. and then the reaction mixture is stirred preferably for 60 to 120 minutes. To a solution of compound (V) in diglyme and toluene, an acyl chloride solution prepared as described above is added under ice cooling, and then the reaction mixture is stirred at a temperature of from 0 ° C to 110 ° C for 2 to 18 hours, preferably for 2 up to 3 hours. Compound (VI) is obtained after conventional processing of the reaction mixture.

Стадия 3Stage 3

Эта стадия представляет собой способ получения соединения (VII) из соединения (VI) удалением защитной группы с карбоксильной группы.This step is a process for preparing compound (VII) from compound (VI) by removing a protecting group from a carboxyl group.

Удаление защитной группы проводят известным методом, описанными в монографии "Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Green (John Wiley&Sons)" и т.п.The removal of the protective group is carried out by a known method described in the monograph "Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Green (John Wiley & Sons)" and the like.

Термин "соединения по настоящему изобретению", используемый настоящем описании, включает фармацевтически приемлемую соль и сольват указанного соединения. Примерами являются соли с щелочным металлом (например, литием, натрием и калием), щелочно-земельным металлом (например, магнием и кальцием), аммонием, органическим основанием, аминокислотой, минеральной кислотой (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой и серной кислотой) или органической кислотой (например, уксусной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, бензолсульфоновой кислотой и пара-толуолсульфоновой кислотой) и сольваты указанных солей с растворителем. В качестве сольвата предпочтителен гидрат. Указанные соли и сольваты могут быть получены обычными методами. Гидрат может связывать координационной связью произвольное количество молекул воды.The term “compounds of the present invention” as used herein includes a pharmaceutically acceptable salt and solvate of the compound. Examples are salts with an alkali metal (e.g., lithium, sodium and potassium), an alkaline earth metal (e.g., magnesium and calcium), ammonium, an organic base, an amino acid, a mineral acid (e.g., hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and sulfuric acid acid) or organic acid (e.g., acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid and para-toluenesulfonic acid) and solvates of these salts with a solvent. A hydrate is preferred as the solvate. These salts and solvates can be obtained by conventional methods. The hydrate can coordinate an arbitrary number of water molecules by coordination.

Настоящее изобретение включает пролекарство соединения по изобретению. Пролекарство является производным соединения по настоящему изобретению, содержащим группу, которая может быть удалена химическим или биохимическим способом, и такое пролекарство благодаря сольволизу или трансформации в физиологических условиях in vivo превращается в фармацевтически активное соединение по настоящему изобретению. Выбор способа и технологии получения соответствующего производного пролекарства описан в литературе, такой, как Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam (1985). Если соединения по настоящему изобретению содержат карбоксильную группу, примерами пролекарств является производное в виде сложного эфира, полученного при взаимодействи исходного кислотного соединения с соответствующим спиртом, или в виде амида, полученного при взаимодействии исходного кислотного соединения с соответствующим амином. Прежде всего, в качестве пролекарств предпочтительными сложными эфирами являются метиловый эфир, этиловый эфир, н-пропиловый эфир, изопропиловый эфир, н-бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, морфолинэтиловый эфир, N,N-диэтилгликольамидоэфир и т.п. Если соединения по настоящему изобретению содержат гидроксильную группу, примерами пролекарств являются ацилоксипроизводные, полученные при взаимодействии с соответствующим ацилгалогенидом или ангидридом. Прежде всего, в качестве пролекарств предпочтительными ацилоксипроизводными являются -ОСОС₂Н₅, -ОСО-трет-Bu, -OCOC₁₅H₃₁, -ОСО(мета-COONa-Ph), -OCOCH₂CH₂COONa, -OCOCH(NH₂)CH₃ и -ОСОСН₂Н(СН₃)₂ и т.п. Если соединения по настоящему изобретению содержат аминогруппу, примерами пролекарств является производное в виде амид, полученного при взаимодействии с галоидангидридом или ангидридом соответствующей кислоты. Прежде всего, в качестве пролекарств предпочтительными амидами являются -NHCO(CH₂)₂₀CH₃, -NHCOCH(NH₂)CH₃ и т.п.The present invention includes a prodrug of a compound of the invention. A prodrug is a derivative of a compound of the present invention containing a group that can be removed chemically or biochemically, and such a prodrug is converted in vivo by solvolysis or transformation under physiological conditions into a pharmaceutically active compound of the present invention. The choice of the method and technology for obtaining the corresponding derivative prodrug is described in the literature, such as Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam (1985). If the compounds of the present invention contain a carboxyl group, examples of prodrugs are the ester derivative obtained by reacting the starting acid compound with the corresponding alcohol, or the amide obtained by reacting the starting acid compound with the corresponding amine. First of all, as prodrugs, the preferred esters are methyl ether, ethyl ether, n-propyl ether, isopropyl ether, n-butyl ether, isobutyl ether, tert-butyl ether, morpholinoethyl ether, N, N-diethylglycolamido ether and the like. If the compounds of the present invention contain a hydroxyl group, examples of prodrugs are acyloxy derivatives obtained by reaction with the corresponding acyl halide or anhydride. First of all, as prodrugs, the preferred acyloxy derivatives are -OCOS ₂ H ₅ , -OCO-tert-Bu, -OCOC ₁₅ H ₃₁ , -OCO (meta-COONa-Ph), -OCOCH ₂ CH ₂ COONa, -OCOCH (NH ₂ ) CH ₃ and -OSOC ₂ N (CH ₃ ) ₂ , etc. If the compounds of the present invention contain an amino group, examples of prodrugs are an amide derivative obtained by reacting with an acid halide or anhydride of the corresponding acid. First of all, as prodrugs, the preferred amides are —NHCO (CH ₂ ) ₂₀ CH ₃ , —NHCOCH (NH ₂ ) CH _3, and the like.

Соединение по настоящему изобретению не ограничивается какими-либо конкретными изомерами, а включает все возможные изомеры и рацемические смеси.The compound of the present invention is not limited to any particular isomers, but includes all possible isomers and racemic mixtures.

Соединение по настоящему изобретению обладает селективной ингибирующей активностью в отношении ММП-2 и противоопухолевой активностью, как показано ниже в примерах.The compound of the present invention has selective inhibitory activity against MMP-2 and antitumor activity, as shown in the examples below.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению обладает относительно низкой степенью связывания с белком, присутствует в высокой концентрации в крови и не ингибирует фермент Р-450. Следовательно оно обладает удовлетворительными свойствами для применения в качестве лекарственного средства.In addition, the compound of the present invention has a relatively low degree of protein binding, is present in high blood concentrations and does not inhibit the P-450 enzyme. Therefore, it has satisfactory properties for use as a medicine.

При введении соединения по настоящему изобретению пациенту с целью лечения опухолевого заболевания его можно вводить пероральным способом в виде порошка, гранул, таблеток, капсул, пилюль или в жидкой форме, или парентеральным способом в виде инъекций, суппозиториев, средств для чрескожного введения, вдуванием и т.п. Эффективное количество соединения по изобретению перерабатывают, если необходимо, смешиванием с соответствующей лекарственной добавкой, такой, как эксципиент, связывающий агент, смачивающее вещество, дезинтегрирующие вещества, замасливатель и т.п. При изготовлении препаратов для инъекций соединение по изобретению и соответствующий носитель стерилизуют.When a compound of the present invention is administered to a patient for the treatment of a tumor, it can be administered orally in the form of a powder, granules, tablets, capsules, pills, or in liquid form, or in a parenteral manner in the form of injections, suppositories, transdermal agents, insufflation, etc. .P. An effective amount of a compound of the invention is processed, if necessary, by mixing with an appropriate drug additive, such as an excipient, a binding agent, a wetting agent, a disintegrating agent, a lubricant, and the like. In the manufacture of injectable preparations, the compound of the invention and the corresponding carrier are sterilized.

Соответствующая дозировка изменяется в зависимости от состояния пациента, способа введения, возраста пациента и массы тела. При пероральном введении взрослым дозировка обычно составляет от 0,01 до 100 мг/кг/сут, предпочтительно от 0,1 до 20 мг/кг/сут.The appropriate dosage varies depending on the condition of the patient, route of administration, age of the patient and body weight. When administered orally to adults, the dosage is usually from 0.01 to 100 mg / kg / day, preferably from 0.1 to 20 mg / kg / day.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.The present invention is illustrated by the following examples, not limiting its scope.

В примерах используют следующие сокращения.The following abbreviations are used in the examples.

Me - метилMe - methyl

Et - этил.Et is ethyl.

n-Pr - н-пропилn-Pr - n-propyl

i-Pr - изопропилi-Pr - isopropyl

n-Bu - н-бутилn-Bu - n-butyl

i-Bu - изобутилi-Bu - Isobutyl

t-Bu - трет-бутилt-Bu - tert-butyl

Ph - фенилPh - phenyl

Bn - бензилBn - benzyl

ДМСО - диметилсульфоксидDMSO - dimethyl sulfoxide

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Пример 1Example 1

Получение соединения А-1Preparation of Compound A-1

Схема 2Scheme 2

Стадия 1Stage 1

К раствору гидрохлорида метилового эфира D-валина (1) (8,2 г, 40,8 ммоля) в воде (100 мл) при охлаждении льдом добавляли карбонат натрия (8,65 г) и ацетон (80 мл). К полученной смеси добавляли воду (50 мл), 4-хлорсульфонилбензойную кислоту (2) (6 г, 27,2 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливали в охлажденную льдом 2 М соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из этилацетата (или ацетона)/гексана получали соединение (3) (6,2 г, 79,3%), t_пл. 197-199°С.Sodium carbonate (8.65 g) and acetone (80 ml) were added to a solution of D-valine methyl ester hydrochloride (1) (8.2 g, 40.8 mmol) in water (100 ml) under ice-cooling. Water (50 ml), 4-chlorosulfonylbenzoic acid (2) (6 g, 27.2 mmol) was added to the resulting mixture, and the reaction mixture was stirred under ice-cooling for 2 hours. Then, the reaction mixture was poured into ice-cooled 2 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After recrystallization of the residue from ethyl acetate (or acetone) / hexane, compound (3) (6.2 g, 79.3%) was obtained, _mp. 197-199 ° C.

ИК (KBr, υ_макс см^-1): 3500-2500, 3296, 3259, 1739, 1718, 1689, 1344, 1171.IR (KBr, υ _max cm ^-1 ): 3500-2500, 3296, 3259, 1739, 1718, 1689, 1344, 1171.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, част./млн): 1,88 (d, J 7,2 Гц, 3Н), 3,42 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 7,88 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 8,11 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 8,52 (d, J 8,7 Гц, 1Н), 13,35 (ушир.s, 1H). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , ppm): 1.88 (d, J 7.2 Hz, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 7, 88 (d, J 8.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J 8.4 Hz, 2H), 8.52 (d, J 8.7 Hz, 1H), 13.35 (br.s , 1H).

[α]_D+23,1±1,2 (с 0,507, ДМСО, 23°С).[α] _D + 23.1 ± 1.2 (c 0.507, DMSO, 23 ° C).

Элементный анализ для С₁₁Н₁₃NO₆S:Elemental analysis for C ₁₁ H ₁₃ NO ₆ S:

рассч.: С 45,99, Н 4,56, N 4,88, S 11,16,calc .: C 45.99, H 4.56, N 4.88, S 11.16,

найд.: С 45,57, Н 4,40, N 4,87, S 11,10.found: C 45.57, H 4.40, N 4.87, S 11.10.

Стадия 2Stage 2

К раствору соединения (3) (23,61 г, 82,2 ммоля) в диглиме (240 мл) добавляли оксалилхлорид (8,60 мл, 98,6 ммоля), N,N-диметилформамид (0,2 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 мин. К раствору соединения (4) (12,34 г, 82,2 ммоля), пиридина (20 мл, 247 ммолей) и диглима (130 мл) при охлаждении льдом добавляли раствор ацилхлорида, полученный как описано выше, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 40°С в течение 1 ч, супернатант выливали в ледяную воду (400 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Полученные кристаллы отделяли фильтрованием, промывали водой, а затем растворяли в этилацетате. Органический слой последовательно промывали 2 М соляной кислотой (100 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из этилацетата/гексана получали соединение (5) (22,64 г, 68,6%), t_пл. 148-150°C.To a solution of compound (3) (23.61 g, 82.2 mmol) in diglyme (240 ml) was added oxalyl chloride (8.60 ml, 98.6 mmol), N, N-dimethylformamide (0.2 ml), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 80 minutes. To a solution of compound (4) (12.34 g, 82.2 mmol), pyridine (20 ml, 247 mmol) and diglyme (130 ml) under ice cooling was added the acyl chloride solution obtained as described above, and the reaction mixture was stirred at room temperature temperature for 1.5 h and at 110 ° C for 1 h. The reaction mixture was cooled to 40 ° C for 1 h, the supernatant was poured into ice water (400 ml) and the mixture was stirred for 1 h. The resulting crystals were separated by filtration washed with water and then dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 2 M hydrochloric acid (100 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (100 ml) and brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Recrystallization of the residue from ethyl acetate / hexane gave compound (5) (22.64 g, 68.6%), _mp. 148-150 ° C.

ИК (KBr, ν_макс.см^-1): 3440. 3284, 1743, 1346, 1169, 1133.IR (KBr, ν _max cm ^-1 ): 3440. 3284, 1743, 1346, 1169, 1133.

¹H ЯМР(CDCl₃, част./млн): 1,43 (d, J 7,2 Гц, 3Н), 2,44 (s, 3Н), 3,57 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 5,35 (d, J 8,4 Гц, 1Н), 7,33 (d, J 8,1 Гц, 2Н), 8,03 (d, J 9,0 Гц, 2Н), 8,06 (d, J 8,1 Гц, 2Н), 8,36 (d, J 9,0 Гц, 2Н). ¹ H NMR (CDCl ₃ , ppm): 1.43 (d, J 7.2 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.08 ( m, 1H), 5.35 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J 8.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J 9.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J 8.1 Hz, 2H); 8.36 (d, J 9.0 Hz, 2H).

[α]_D+17,8±1,2 (с 0,505, ДМСО, 24°С).[α] _D + 17.8 ± 1.2 (c 0.505, DMSO, 24 ° C).

Элементный анализ для C₁₉H₁₉N₃O₅S:Elemental analysis for C ₁₉ H ₁₉ N ₃ O ₅ S:

рассч.: С 56,84, Н 4,77, N 10,47, S 7,99,calc .: C 56.84, H 4.77, N 10.47, S 7.99,

найд.: С 57,21, Н 4,77, N 10,61, S 7,89.found: C 57.21, H 4.77, N 10.61, S 7.89.

Стадия 3Stage 3

К раствору соединения (5) (22,64 г, 56,50 ммоля) в диметилсульфоксиде (230 мл) при комнатной температуре добавляли 1 М раствор гидроксида натрия (141 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Полученный раствор натриевой соли фильтровали, промывали этилацетатом (100 мл), выливали в охлажденную льдом 2 М соляную кислоту (100 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом/тетрагидрофураном (10:1, 300 мл, 200 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.To a solution of compound (5) (22.64 g, 56.50 mmol) in dimethyl sulfoxide (230 ml) was added 1 M sodium hydroxide solution (141 ml) at room temperature and the reaction mixture was stirred for 18 hours. The resulting sodium salt solution was filtered , washed with ethyl acetate (100 ml), poured into ice-cold 2 M hydrochloric acid (100 ml) and extracted twice with ethyl acetate / tetrahydrofuran (10: 1, 300 ml, 200 ml). The organic layer was washed with brine (2 × 200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.

После перекристаллизации остатка из этанола/воды получали соединение (6) (17,70 г, 81,0%), t_пл. 200-203°C. ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3240, 1726, 1346, 1151.After recrystallization of the residue from ethanol / water, compound (6) was obtained (17.70 g, 81.0%), _mp. 200-203 ° C. IR (KBr, ν _max cm ^-1 ): 3240, 1726, 1346, 1151.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, част./млн): 1,20 (d, J 7,5 Гц, 3Н), 2,41 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 7,43 (d, J 8,1 Гц, 2Н), 8,01 (d, J 8,1 Гц, 2Н), 8,04 (d, J 8,1 Гц, 2Н), 8,36 (d, J 8,1 Гц, 2Н), 8,48 (m, 1H), 12,80 (ушир.s, 1H). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , ppm): 1.20 (d, J 7.5 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 7.43 ( d, J 8.1 Hz, 2H), 8.01 (d, J 8.1 Hz, 2H), 8.04 (d, 8.1 Hz, 2H), 8.36 (d, J 8, 1 Hz, 2H), 8.48 (m, 1H), 12.80 (br s, 1H).

[α]₃₆₅-12,2±1,0 (с 0,502, ДМСО, 24°С).[α] ₃₆₅ -12.2 ± 1.0 (s 0.502, DMSO, 24 ° C).

Элементный анализ для C₁₈H₁₇N₃O₅S:Elemental analysis for C ₁₈ H ₁₇ N ₃ O ₅ S:

рассч.: С 55,80, Н 4,42, N 10,85, S 8,28,calc .: C 55.80, H 4.42, N 10.85, S 8.28,

найд.: С 55,52, Н 4,46, N 10.81, S 8,23.Found: C 55.52, H 4.46, N 10.81, S 8.23.

Пример 2Example 2

Получение соединения А-2Preparation of Compound A-2

Схема 3Scheme 3

Стадия 1Stage 1

К раствору гидрохлорида метилового эфира D-валина (6) (18,12 г, 84 ммоля) в воде (100 мл) при охлаждении льдом добавляли 2 М водный раствор карбоната натрия (61,25 мл), 4-хлорсульфонилбензойную кислоту (2) (16,09 г, 70 ммолей) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выливали в охлажденную льдом 2 М соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из ацетона/гексана получали соединение (7) (21,56 г, 84,8%), t_пл. 188-189°C.To a solution of D-valine methyl ester hydrochloride (6) (18.12 g, 84 mmol) in water (100 ml), 2 M aqueous sodium carbonate solution (61.25 ml), 4-chlorosulfonylbenzoic acid (2) was added under ice-cooling. (16.09 g, 70 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Then the reaction mixture was poured into ice-cooled 2 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After recrystallization of the residue from acetone / hexane, compound (7) was obtained (21.56 g, 84.8%), _mp. 188-189 ° C.

ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3280, 2956, 1737, 1691, 1428, 1346, 1284, 1166, 723.IR (KBr, ν _max cm ^-1 ): 3280, 2956, 1737, 1691, 1428, 1346, 1284, 1166, 723.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, част./млн): 2,77 (dd, J 9,3, 13,5 Гц, 1Н), 2,94 (dd, J 5,7, 13,5 Гц, 1Н), 3,37 (s, 3Н), 4,01 (dt, J 6,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,08-7,23 (m, 5H), 7,66 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 7,97 (d, J 8,4 Гц, 2Н), 8,69 (d, J 9,0 Гц, 1H), 13,38 (ушир.s, 1H). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , ppm): 2.77 (dd, J 9.3, 13.5 Hz, 1H), 2.94 (dd, J 5.7, 13.5 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.01 (dt, J 6.0, 9.0 Hz, 1H), 7.08-7.23 (m, 5H), 7.66 (d, J 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J 8.4 Hz, 2H), 8.69 (d, J 9.0 Hz, 1H), 13.38 (br.s, 1H).

[α]_D+3,2±0,9 (с 0,505, ДМСО, 24°С).[α] _D + 3.2 ± 0.9 (c 0.505, DMSO, 24 ° C).

Элементный анализ для C₁₇H₁₇NO₆S:Elemental analysis for C ₁₇ H ₁₇ NO ₆ S:

рассч.: С 56,19, Н 4,72, N 3,85, S 8,82,calc .: C 56.19, H 4.72, N 3.85, S 8.82,

найд.: С 56,06, Н 4,57, N 3,93, S 8,75.Found: C 56.06, H 4.57, N 3.93, S 8.75.

Стадия 2Stage 2

К раствору соединения (7) (20,0 г, 55 ммоля) в диглиме (200 мл) добавляли оксалилхлорид (5,67 мл, 66 ммолей), N,N-диметилформамид (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К раствору бензамидоксима (7,49 г, 55 ммолей) и диглима (75 мл), помещенному в другой реакционный сосуд, при охлаждении льдом добавляли пиридин (14,1 мл, 165 ммолей), а затем также при охлаждении льдом раствор ацилхлорида, полученный, как описано выше, и реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч и при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, супернатант выливали в ледяную воду (400 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и после перекристаллизации из ацетона/гексана получали соединение (8) (16,5 г, 64,9%), t_пл. 160-161°C.To a solution of compound (7) (20.0 g, 55 mmol) in diglyme (200 ml) was added oxalyl chloride (5.67 ml, 66 mmol), N, N-dimethylformamide (0.2 ml), and the reaction mixture was stirred at room temperature. temperature for 1 h. To a solution of benzamidoxime (7.49 g, 55 mmol) and diglyme (75 ml), placed in another reaction vessel, pyridine (14.1 ml, 165 mmol) was added with ice cooling, and then also ice-cooled acyl chloride solution obtained as described above, and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 h and at 110 ° C for 2 hours. Referring cooled to room temperature, the supernatant was poured into ice water (400 ml) and the mixture was stirred for 20 min. The resulting precipitate was separated by filtration, washed with diethyl ether, and after recrystallization from acetone / hexane, compound (8) (16.5 g, 64.9%) was obtained, _mp. 160-161 ° C.

ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3338, 1745, 1342, 1169.IR (KBr, ν _max cm ^-1 ): 3338, 1745, 1342, 1169.

¹H ЯМР (CDCl₃, част./млн): 2,99-3,14 (m, 2Н), 3,56 (s, 3Н), 4,29 (m, 1H), 5,19 (d, J J 9,0 Гц, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 3H), 7,51-7,56 (m, 3H), 7,89 (d, J 8,7 Гц, 2H), 8,16-8,19 (m, 2H), 8,27 (d, J 8,7 Гц, 2Н). ¹ H NMR (CDCl ₃ , ppm): 2.99-3.14 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.29 (m, 1H), 5.19 (d, JJ 9.0 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 3H), 7.51-7.56 (m, 3H), 7, 89 (d, J 8.7 Hz, 2H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.27 (d, J 8.7 Hz, 2H).

[α]_D-6,8±0,9° (с 0,509, ДМСО, 24°С).[α] _D -6.8 ± 0.9 ° (c 0.509, DMSO, 24 ° C).

Элементный анализ для C₂₄H₂₁N₃O₅S:Elemental analysis for C ₂₄ H ₂₁ N ₃ O ₅ S:

рассч.: С 62,19, Н 4,57, N 9,07, S 6,92,calc .: C 62.19, H 4.57, N 9.07, S 6.92,

найд.: С 62,02, Н 4,52, N 8,95, S 6,96.found: C 62.02, H 4.52, N 8.95, S 6.96.

Стадия 3Stage 3

К раствору соединения (7) (4,41 г, 9,51 ммоля) в диметилсульфоксиде (85 мл) при комнатной температуре добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (28,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Полученную натриевую соль фильтровали, выливали в охлажденную льдом 2 М соляную кислоту (100 мл) и экстрагировали этилацетатом/тетрагидрофураном. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из этанола/воды получали соединение (8) (3,80 г, 88,8%), t_пл. 221-222°C.To a solution of compound (7) (4.41 g, 9.51 mmol) in dimethyl sulfoxide (85 ml) was added 1 M aqueous sodium hydroxide solution (28.5 ml) at room temperature, and the reaction mixture was stirred for 24 hours. The resulting sodium the salt was filtered, poured into ice-cold 2 M hydrochloric acid (100 ml) and extracted with ethyl acetate / tetrahydrofuran. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. After recrystallization of the residue from ethanol / water, compound (8) was obtained (3.80 g, 88.8%), _mp. 221-222 ° C.

ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3286, 1720, 1350, 1167.IR (KBr, ν _max cm ^-1 ): 3286, 1720, 1350, 1167.

¹H ЯМР(ДМСО-d₆, част./млн): 2,74 (dd, J 9,6, 13,6 Гц, 1Н), 3,00 (dd, J 5,0, 13,8 Гц, 1H), 4,00 (m, 1H), 7,02-7,22 (m, 5H), 7,56-7,72 (m, 2H), 7,79 (d, J 7,8 Гц, 2H), 8,13 (m, 2H), 8,21 (d, J 8,4 Гц, 2H), 8,63 (d, J 8,4 Гц, 1H), 12,86 (ушир.s, 1H). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , ppm): 2.74 (dd, J 9.6, 13.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J 5.0, 13.8 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 7.02-7.22 (m, 5H), 7.56-7.72 (m, 2H), 7.79 (d, J 7.8 Hz, 2H), 8.13 (m, 2H), 8.21 (d, J 8.4 Hz, 2H), 8.63 (d, J 8.4 Hz, 1H), 12.86 (br.s, 1H).

[α]_D+1,6±0,9° (с 0,502, ДМСО, 24,5°С).[α] _D + 1.6 ± 0.9 ° (c 0.502, DMSO, 24.5 ° C).

Элементный анализ для C₂₃H₁₉N₃O₅S:Elemental analysis for C ₂₃ H ₁₉ N ₃ O ₅ S:

рассч.: С 61,46, Н 4,26, N 9,35, S 7,13,calc .: C 61.46, H 4.26, N 9.35, S 7.13,

найд.: С 61,40, Н 4,15, N 9,41, S 7,16.Found: C 61.40, H 4.15, N 9.41, S 7.16.

Пример 93Example 93

Получение соединения А-93Preparation of Compound A-93

Схема 4Scheme 4

Стадия 1Stage 1

К раствору карбоната натрия (14,4 г, 135,9 ммоля) в ацетоне (100 мл) и воде (100 мл) при комнатной температуре добавляли гидрохлорид метилового эфира D-валина (9) (9,1 г, 54,3 ммоля), 4-хлорсульфонилбензойную кислоту (2) (10,0 г, 45,3 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь выливали в охлажденную льдом 2 М соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из этилацетата/гексана (1:3) получали соединение (10) (9,84 г, 68,8%), t_пл. 213-215°С.To a solution of sodium carbonate (14.4 g, 135.9 mmol) in acetone (100 ml) and water (100 ml) at room temperature was added D-valine methyl ester hydrochloride (9) (9.1 g, 54.3 mmol) ), 4-chlorosulfonylbenzoic acid (2) (10.0 g, 45.3 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Then the reaction mixture was poured into ice-cooled 2 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After recrystallization of the residue from ethyl acetate / hexane (1: 3), compound (10) (9.84 g, 68.8%) was obtained, _mp. 213-215 ° C.

ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3268, 2965, 1737, 1691, 1430, 1344, 1284, 1168.IR (KBr, ν _max cm ^-1 ): 3268, 2965, 1737, 1691, 1430, 1344, 1284, 1168.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, част./млн): 0,80 (t, J 6,6 Гц, 6Н), 1,93 (m, 1H), 3,34 (s, 3Н), 3,60 (dd, J 7,2, 9,3 Гц, 1H), 7,24-7,89 (m, 2H), 8,06-8,11 (m, 2H), 8,47 (d, J 9,3 Гц, 1Н). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , ppm): 0.80 (t, J 6.6 Hz, 6H), 1.93 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3, 60 (dd, J 7.2, 9.3 Hz, 1H), 7.24-7.89 (m, 2H), 8.06-8.11 (m, 2H), 8.47 (d, J 9.3 Hz, 1H).

[α]_D+7,6±1,0 (с 0,502, ДМСО, 25°С).[α] _D + 7.6 ± 1.0 (c 0.502, DMSO, 25 ° C).

Элементный анализ для С₁₃Н₁₇NO₆S·0,1 H₂O:Elemental analysis for C ₁₃ H ₁₇ NO ₆ S · 0.1 H ₂ O:

рассч.: С 49,23, Н 5,47, N 4,42, S 10,11,calc .: C 49.23, H 5.47, N 4.42, S 10.11,

найд.: С 49,17, Н 5,36, N 4,39, S 10,30.Found: C 49.17, H 5.36, N 4.39, S 10.30.

Стадия 2Stage 2

К раствору 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (11) (20,3 г, 143 ммоля) в тетрагидрофуране (200 мл) при охлаждении льдом добавляли N,N-диметилформамид (0,1 мл), оксалилхлорид (18,4 мл, 211 ммолей) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливали в охлажденный льдом 28%-ный водный раствор гидроксида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из этилацетата/гексана (1:3) получали соединение (12) (19,61 г, 97,3%), t_пл. 162-163°С.To a solution of 5-methylthiophene-2-carboxylic acid (11) (20.3 g, 143 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml), ice, was added N, N-dimethylformamide (0.1 ml), oxalyl chloride (18.4 ml , 211 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Then the reaction mixture was poured into ice-cooled 28% aqueous ammonium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Recrystallization of the residue from ethyl acetate / hexane (1: 3) gave compound (12) (19.61 g, 97.3%), _mp. 162-163 ° C.

ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3374, 3170, 1658, 1608, 1469, 1396, 1376.IR (KBr, ν _max cm ^-1 ): 3374, 3170, 1658, 1608, 1469, 1396, 1376.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, част./млн): 2,45 (s, 3Н), 6,81 (dd, J 1,2, 3,9 Гц, 1H), 7,27 (ушир.s, 1H), 7,53 (d, J 3,9 Гц, 1H), 7,84 (ушир.s, 1H). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , ppm): 2.45 (s, 3H), 6.81 (dd, J 1.2, 3.9 Hz, 1H), 7.27 (br.s , 1H), 7.53 (d, J 3.9 Hz, 1H), 7.84 (br.s, 1H).

Элементный анализ для С₆Н₇NOS:Elemental analysis for C ₆ H ₇ NOS:

рассч.: С 51,04, Н 5,00, N 9,92, S 22,71,calc .: C 51.04, H 5.00, N 9.92, S 22.71,

найд.: С 50,93, Н 4,86, N 9,81, S 22,67.Found: C, 50.93; H, 4.86; N, 9.81; S, 22.67.

Стадия 3Stage 3

К суспензии соединения (12) (19,0 г, 135 ммолей) в толуоле (76 мл) добавляли тионилхлорид (49,0 мл, 675 ммолей) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 7 ч. Затем реакционную смесь выливали в охлажденный льдом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное маслообразное соединение (13) (22 г) использовали на следующей стадии без очистки.To a suspension of compound (12) (19.0 g, 135 mmol) in toluene (76 ml) was added thionyl chloride (49.0 ml, 675 mmol) and the reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 7 hours. Then, the reaction mixture was poured into ice-cold saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained oily compound (13) (22 g) was used in the next step without purification.

¹H-ЯМР (CDCl₃, част./млн): 2.54 (d, J 0,6 Гц, 3Н), 6,78 (m, 1H), 7,44 (d, J 3,3 Гц, 1Н). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , ppm): 2.54 (d, J 0.6 Hz, 3H), 6.78 (m, 1H), 7.44 (d, J 3.3 Hz, 1H) .

Стадия 4Stage 4

К суспензии соединения (13) (22 г) и хлорида гидроксиламмония (11,3 г, 163 ммолей) в этаноле (160 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (22,6 мл, 163 ммолей) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Этанол удаляли при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из этилацетата/гексана (1:3) получали соединение (14) (11,32 г, 53,6% в расчете на две стадии).To a suspension of compound (13) (22 g) and hydroxylammonium chloride (11.3 g, 163 mmol) in ethanol (160 ml) at room temperature, triethylamine (22.6 ml, 163 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 100 ° C. within 2 hours. Ethanol was removed under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Recrystallization of the residue from ethyl acetate / hexane (1: 3) gave compound (14) (11.32 g, 53.6% based on two steps).

ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3390, 3072, 1643, 1585, 1492, 1390, 1371, 931, 808.IR (KBr, ν _max cm ^-1 ): 3390, 3072, 1643, 1585, 1492, 1390, 1371, 931, 808.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, част./млн): 2,39 (s, 3Н), 5,82 (s, 2H), 6,45 (dt, J 3,3, 0,9 Гц, 1H), 7,24 (d, J 3,3 Гц, 1H), 9,52 (s, 1H). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , ppm): 2.39 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 6.45 (dt, J 3.3, 0.9 Hz, 1H ), 7.24 (d, J 3.3 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H).

Элементный анализ для C₆H₈N₂OS:Elemental analysis for C ₆ H ₈ N ₂ OS:

рассч.: С 46,13, Н 5,16, N 17,93, S 20,53,calc .: C 46.13, H 5.16, N 17.93, S 20.53,

найд.: С 46,09, Н 5,05, N 17,87, S 20,69.found: C 46.09, H 5.05, N 17.87, S 20.69.

Стадия 5Stage 5

К суспензии соединения (10) (9,80 г, 31,1 ммоля) в диглиме (100 мл) при комнатной температуре добавляли оксалилхлорид (3,30 мл, 98,6 ммоля), N,N-диметилформамид (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. К раствору соединения (14) (4,85 г, 31,1 ммоля), пиридина (7,50 мл, 92,7 ммоля) и диглима (50 мл) при охлаждении льдом добавляли раствор ацилхлорида, полученного, как описано выше, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Супернатант выливали в ледяную воду (400 мл), полученный кристаллический осадок отделяли фильтрованием и растворяли в этилацетате. Смесь последовательно промывали 2 М соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из этилацетата/гексана (1:3) получали соединение (15) (9,07 г, 67,0%), t_пл. 155-157°C.To a suspension of compound (10) (9.80 g, 31.1 mmol) in diglyme (100 ml) at room temperature was added oxalyl chloride (3.30 ml, 98.6 mmol), N, N-dimethylformamide (1.0 ml ) and the reaction mixture was stirred for 2 hours. To a solution of compound (14) (4.85 g, 31.1 mmol), pyridine (7.50 ml, 92.7 mmol) and diglyme (50 ml) was added with ice cooling a solution of the acyl chloride prepared as described above and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 110 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was kept at room temperature overnight. The supernatant was poured into ice water (400 ml), the obtained crystalline precipitate was separated by filtration and dissolved in ethyl acetate. The mixture was washed successively with 2M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. After recrystallization of the residue from ethyl acetate / hexane (1: 3), compound (15) (9.07 g, 67.0%) was obtained, _mp. 155-157 ° C.

ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3459, 3280, 1737, 1511, 1365, 1346, 1205, 1170, 1139, 1120, 755.IR (KBr, ν _max cm ^-1 ): 3459, 3280, 1737, 1511, 1365, 1346, 1205, 1170, 1139, 1120, 755.

¹H ЯМР (CDCl₃-d₆, част./млн): 0,88 (d, J 7,2 Гц, 3Н), 0,98 (d, J 6,6 Гц, 3Н), 2,08 (m, 1H), 2,58 (d, J 0,9 Гц, 3Н), 3,48 (s, 3Н), 3,83 (dd, J 4,8, 9,9 Гц, 1Н), 5,22 (d, J=9,9 Гц, 1H), 6,85 (dd, J 0,9, 3,6 Гц, 1H), 7,69 (d, J 3,6 Гц, 1H), 8,01 (d, J 8,7 Гц, 2Н), 8,32 (d, J 8,7 Гц, 2Н). ¹ H NMR (CDCl ₃ -d ₆ , ppm): 0.88 (d, J 7.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J 6.6 Hz, 3H), 2.08 ( m, 1H), 2.58 (d, J 0.9 Hz, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.83 (dd, J 4.8, 9.9 Hz, 1H), 5, 22 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J 0.9, 3.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J 3.6 Hz, 1H), 8, 01 (d, J 8.7 Hz, 2H); 8.32 (d, J 8.7 Hz, 2H).

[α]_D+2,8±0,9 (с 0,506, ДМСО, 20°С).[α] _D + 2.8 ± 0.9 (c 0.506, DMSO, 20 ° C).

Элементный анализ для C₁₉H₂₁N₃O₅S:Elemental analysis for C ₁₉ H ₂₁ N ₃ O ₅ S:

рассч.: С 52,40, Н 4,86, N 9,65, S 14,73,calc .: C 52.40, H 4.86, N 9.65, S 14.73,

найд.: С 52,33, Н 4,73, N 9,62, S 14,90.Found: C, 52.33; H, 4.73; N, 9.62; S, 14.90.

Стадия 6Stage 6

К раствору соединения (15) (9,0 г, 20,7 ммоля) в диметилсульфоксиде (186 мл) при комнатной температуре добавляли 1 М водный раствор гидроксида натрия (62,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь выливали в охлажденную льдом 2 М соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После перекристаллизации остатка из ацетона/воды получали соединение (А-93) (8,4 г, 96,3%), t_пл. 208-210°C.To a solution of compound (15) (9.0 g, 20.7 mmol) in dimethyl sulfoxide (186 ml) was added 1 M aqueous sodium hydroxide solution (62.0 ml) at room temperature, and the reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 24 h. Then the reaction mixture was poured into ice-cold 2 M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After recrystallization of the residue from acetone / water, compound (A-93) was obtained (8.4 g, 96.3%), _mp. 208-210 ° C.

ИК (KBr, ν_макс см^-1): 3284, 2971, 1712, 1556, 1508, 1403, 1365, 1349, 1253, 1180, 1164, 1145, 1093, 755.IR (KBr, ν _max cm ^-1 ): 3284, 2971, 1712, 1556, 1508, 1403, 1365, 1349, 1253, 1180, 1164, 1145, 1093, 755.

¹H ЯМР(ДМСО-d₆, част./млн): 0,82 (d, J 6,9 Гц, 3Н), 0,85 (d, J 6,6 Гц, 3Н), 1,98 (m, 1H), 2,56 (s, 3Н), 3,61 (dd, J 6,6, 7,8 Гц, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,72 (dd, J 1,5, 3,6 Гц, 1H), 8,00-8,06 (m, 2H), 8,29-8,25 (m, 2H), 8,37 (d, J 7,8 Гц, 1H), 12,65 (ушир.s, 1H). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , ppm): 0.82 (d, J 6.9 Hz, 3H), 0.85 (d, J 6.6 Hz, 3H), 1.98 (m , 1H), 2.56 (s, 3H), 3.61 (dd, J 6.6, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.72 (dd, J 1, 5, 3.6 Hz, 1H), 8.00-8.06 (m, 2H), 8.29-8.25 (m, 2H), 8.37 (d, J 7.8 Hz, 1H) 12.65 (broad s, 1H).

[α]_D-13,4±1,1 (с 0,509, ДМСО, 25°С).[α] _D -13.4 ± 1.1 (c 0.509, DMSO, 25 ° C).

Элементный анализ для C₁₈H₁₉N₃O₅S₂:Elemental analysis for C ₁₈ H ₁₉ N ₃ O ₅ S ₂ :

рассч.: С 51,29, Н 4,54, N 9.97, S 15,22,calc .: C 51.29, H 4.54, N 9.97, S 15.22,

найд.: С 51,05, Н 4,42, N 9,92, S 15,12.Found: C 51.05, H 4.42, N 9.92, S 15.12.

Соединения (А-3)-(А-92) и (А-94)-(А-108), описанные в таблицах 1-15, синтезировали аналогично тому, как описано выше.Compounds (A-3) - (A-92) and (A-94) - (A-108) described in Tables 1-15 were synthesized in the same manner as described above.

Биологические испытанияBiological tests

Пример 1Example 1

Выделение и очистка матриксных металлопротеиназ (ММП)Isolation and purification of matrix metalloproteinases (MMP)

ММП-2 получали на фирме Calbiochem-Novabiochem International Inc., ММП-9 получали на фирме Calbijchem-Novabiochem International Inc.MMP-2 was obtained from Calbiochem-Novabiochem International Inc., MMP-9 was obtained from Calbijchem-Novabiochem International Inc.

Фрагмент ДНК, соответствующий каталитическому домену ММП-8 (⁹⁹Phe~²⁶²Gly), амплифицировали методом ПЦР с использованием специфических праймеров и кДНК из костного мозга человека, которые являются коммерческими препаратами. Фрагмент ДНК клонировали в векторе экспрессии E.coli рТrс99А, содержащем последовательность His-tag и участок расщепления энтерокиназой. Экспрессию каталитического домена ММП-8 индуцировали добавлением ИПТГ (изопропил-β-D-тиогалактопиранозид), при этом получали осадок клеток, содержащий каталитический домен ММП-8. (При этом использовали частично модифицированный метод, описанный в статье Thau F. Но, М. Walid Qoronfleh, Robert С. Wahl, Trica A. Pulvino, Karen J. Vavra, Joe Falvo, Tracey M. Banks, Patricia G. Brake и Richard B. Ciccarelli, Gene expression, purification and characterization of recombinant human neutrophil collagenase, Gene, 146, 297-301 (1994)). Выделение ММП-8 из клеточного осадка проводили стандартными методами. После растворения клеточного осадка в 6 М мочевине раствор наносили на сорбент для металохелатной хроматографии. В дальнейшем для удаления мочевины и ренатурации ММП-8 использовали диализ, при этом получали активную ММП-8.The DNA fragment corresponding to the catalytic domain of MMP-8 ( ⁹⁹ Phe ~ ²⁶² Gly) was amplified by PCR using specific primers and cDNA from human bone marrow, which are commercial preparations. The DNA fragment was cloned in an expression vector of E. coli pTrc99A containing the His-tag sequence and the enterokinase cleavage site. The expression of the catalytic domain of MMP-8 was induced by the addition of IPTG (isopropyl-β-D-thiogalactopyranoside), and a cell pellet containing the catalytic domain of MMP-8 was obtained. (In this case, the partially modified method described in the article by Thau F. Noh, M. Walid Qoronfleh, Robert C. Wahl, Trica A. Pulvino, Karen J. Vavra, Joe Falvo, Tracey M. Banks, Patricia G. Brake and Richard B. Ciccarelli, Gene expression, purification and characterization of recombinant human neutrophil collagenase, Gene, 146, 297-301 (1994)). MMP-8 was isolated from the cell pellet by standard methods. After the cell pellet was dissolved in 6 M urea, the solution was applied to a sorbent for metal chelate chromatography. Subsequently, dialysis was used to remove urea and renaturation of MMP-8, and active MMP-8 was obtained.

Пример 2Example 2

Определение ингибирующей активности в отношении ММПDetermination of inhibitory activity against MMP

Ферментативную активность ММП определяли с использованием метода, описанного в статье С. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian Murphy, A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases, FEBS Lett., 296, 263-266 (1992). Субстрат (МОСАс-Pro-Leu-Gly-Leu-A₂Pr(DNP)-Ala-Arg-NH₂) получали на фирме Peptide Institute Inc., Осака, Япония.The enzymatic activity of MMPs was determined using the method described by C. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian Murphy, A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases, FEBS Lett., 296, 263-266 (1992). A substrate (MOSAC-Pro-Leu-Gly-Leu-A ₂ Pr (DNP) -Ala-Arg-NH ₂ ) was obtained from the Peptide Institute Inc., Osaka, Japan.

Определение ингибирующей активности (IC₅₀) проводили с использованием следующих четырех методов:Determination of inhibitory activity (IC ₅₀ ) was performed using the following four methods:

а) Взаимодействие с субстратом, ферментом (ММП) и ингибитором.a) Interaction with a substrate, an enzyme (MMP) and an inhibitor.

б) Взаимодействие с субстратом и ингибитором в отсутствии фермента.b) Interaction with a substrate and an inhibitor in the absence of an enzyme.

в) Взаимодействие с сусбтратом и ферментом в отсутствии ингибитора.c) Interaction with susbrat and enzyme in the absence of an inhibitor.

г) Взаимодействие только с субстратом.d) Interaction only with the substrate.

Величину IC₅₀ рассчитывали по следующей формуле с использованием величин флуоресценции, полученных при использовании вышеуказанных четырех методов (а-г).The IC ₅₀ value was calculated by the following formula using the fluorescence values obtained using the above four methods (a-d).

% ингибирования = {1-(а-б)/(в-г)}×100% inhibition = {1- (a-b) / (c-d)} × 100

Величина IC₅₀ означает концентрацию, которая необходима для ингибирования ферментативной активности на 50%.The value of the IC ₅₀ means the concentration that is necessary to inhibit the enzymatic activity by 50%.

Результаты представлены в таблице 16.The results are presented in table 16.

Таблица 16Table 16 Соединение №Compound No. ММП-2 (нМ)MMP-2 (nM) ММП-8 (нМ)MMP-8 (nM) ММП-9 (нМ)MMP-9 (nM) А-1A-1 30thirty >1000> 1000 470470 А-2A-2 5353 >1000> 1000 >1000> 1000 А-3A-3 15fifteen 775775 384384 А-4A-4 2626 >1000> 1000 190190 А-5A-5 30thirty 610610 >1000> 1000 А-6A-6 50fifty >1000> 1000 >1000> 1000 А-7A-7 88 >1000> 1000 7878 А-8A-8 5151 >1000> 1000 479479 А-9A-9 18eighteen >1000> 1000 566566 А-10A-10 6565 >1000> 1000 >1000> 1000 А-93A-93 66 8888 4747

Пример 3Example 3

Метод оценки противоопухолевого действия с использованием искусственного метастазирования в легких карциномы легких мышей ЛьюисMethod for evaluating the antitumor effect using artificial metastasis in the lungs of lung carcinoma of Lewis mice

Клетки карциномы легкого мышей Льюис (4×10 клеток) прививали в хвостовую вену мышей линии BDF1. Анализируемые соединения суспендировали в носителе (0,5%-ный раствор метилцеллюлозы) и пятикратно вводили мышам пероральным способом (за 4 ч до прививки опухоли и через 1, 24, 48 и 72 ч после прививки опухоли). Дозы соединений составляли 20 и 200 мг/кг или 2 и 20 мг/кг. Через 14 сут после прививки опухоли в легких подопытных мышей подсчитывали число колоний опухолевых клеток и оценивали противоопухолевое действие анализируемых соединений. Соединение (В-1) использовали в качестве образца для сравнения. Результаты испытаний приведены в таблице 17.Lewis mouse lung carcinoma cells (4 × 10 cells) were grafted into the tail vein of BDF1 mice. The analyzed compounds were suspended in a carrier (0.5% methylcellulose solution) and were administered five times to the mice by the oral route (4 hours before tumor inoculation and 1, 24, 48 and 72 hours after tumor inoculation). Doses of the compounds were 20 and 200 mg / kg or 2 and 20 mg / kg. 14 days after tumor inoculation in the lungs of experimental mice, the number of colonies of tumor cells was counted and the antitumor effect of the analyzed compounds was evaluated. Compound (B-1) was used as a reference for comparison. The test results are shown in table 17.

Таблица 17Table 17 Пример №Example No. Соединение №Compound No. Количество (мг/кг)Amount (mg / kg) Число колоний (сред. знач. ±СО⁺)The number of colonies (mean. ± CO ⁺ ) Ингибирование (%)Inhibition (%) 3-13-1 КонтрольThe control -- 42,8±12,742.8 ± 12.7 00   В-1IN 1 20twenty 26,5±19,526.5 ± 19.5 3838   В-1IN 1 200200 23,0±7,6*23.0 ± 7.6 * 4646   А-1A-1 20twenty 20,2±13,3*20.2 ± 13.3 * 5353   А-1A-1 200200 13,3±11,8**13.3 ± 11.8 ** 6969   А-4A-4 20twenty 19,2±9,4**19.2 ± 9.4 ** 5555   А-4A-4 200200 23,3±12,8*23.3 ± 12.8 * 4646   А-7A-7 20twenty 18,8±6,9**18.8 ± 6.9 ** 5656   А-7A-7 200200 21,7±9,6**21.7 ± 9.6 ** 4949   А-8A-8 20twenty 18,8±11,4**18.8 ± 11.4 ** 5656   А-8A-8 200200 15,7±5,5**15.7 ± 5.5 ** 6363   А-10A-10 20twenty 24,5±7,8*24.5 ± 7.8 * 4343   А-10A-10 200200 25,2±17,025.2 ± 17.0 4141 3-23-2 КонтрольThe control -- 55,2±13,655.2 ± 13.6 00   В-1IN 1 20twenty 34,8±14,5*34.8 ± 14.5 * 3737   В-1IN 1 200200 38,3±20,738.3 ± 20.7 3131   А-2A-2 20twenty 34,8±19,534.8 ± 19.5 3737   А-2A-2 200200 30,2±13,9*30.2 ± 13.9 * 4545   А-5A-5 20twenty 41,8±22,541.8 ± 22.5 2424   А-5A-5 200200 34,8±12,1*34.8 ± 12.1 * 3737   А-6A-6 20twenty 40,8±13,540.8 ± 13.5 2626   А-6A-6 200200 24,0±9,7**24.0 ± 9.7 ** 5757   А-9A-9 20twenty 38,7±5,8*38.7 ± 5.8 * 30thirty   А-9A-9 200200 27,0±9,7**27.0 ± 9.7 ** 5151 3-33-3 КонтрольThe control -- 61,8±7,961.8 ± 7.9 00   В-1IN 1 22 53,5±18,553.5 ± 18.5 14fourteen   В-1IN 1 20twenty 37,5±13,0**37.5 ± 13.0 ** 3939   А-93A-93 22 36,3±9,2**36.3 ± 9.2 ** 4141   А-93A-93 20twenty 30,8±10,8**30.8 ± 10.8 ** 50fifty ⁺СО - стандартное отклонение ⁺ CO - standard deviation

В таблице 16 показано, что исследуемые соединения селективно ингибируют ММП-2.Table 16 shows that the test compounds selectively inhibit MMP-2.

В таблице 17 показано, что исследуемые соединения обладают значительным ингибирующим действием в отношении метастазирования и роста опухолевых клеток.Table 17 shows that the studied compounds have a significant inhibitory effect against metastasis and tumor cell growth.

Примеры получения лекарственных составовExamples of the preparation of medicinal formulations

Состав 1Composition 1

Гранулы получали с использованием следующих ингредиентов.Granules were prepared using the following ingredients.

Ингредиенты:Ingredients: Соединение формулы (I)The compound of formula (I) 10 мг10 mg   ЛактозаLactose 700 мг700 mg   Кукурузный крахмалCorn starch 274 мг274 mg   HPC-LHPC-L 16 мг16 mg     1000 мг1000 mg

Соединение формулы (I) и лактозу просеивали через сито 60 меш. Кукурузный крахмал просеивали через сито 120 меш. Затем компоненты смешивали в смесителе с двойной оболочкой. К смеси добавляли водный раствор HPC-L (гидроксипропилцеллюлоза с низкой вязкостью) и полученную смесь замешивали до получения однородной массы, гранулировали (с помощью экструзии через отверстия размером от 0,5 до 1 мм) и сушили. Полученные таким образом гранулы просеивали через вибрационное сито (12/60 меш) с получением гранул.The compound of formula (I) and lactose were sieved through a 60 mesh sieve. Corn starch was sieved through a 120 mesh sieve. The components were then mixed in a double-shell mixer. An aqueous solution of HPC-L (low viscosity hydroxypropyl cellulose) was added to the mixture, and the resulting mixture was kneaded to obtain a homogeneous mass, granulated (by extrusion through holes from 0.5 to 1 mm in size) and dried. The granules thus obtained were sieved through a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.

Состав 2Composition 2

Порошки для заполнения капсул получали с использованием следующих ингредиентов.Capsule filling powders were prepared using the following ingredients.

Ингредиенты:Ingredients: Соединение формулы (I)The compound of formula (I) 10 мг10 mg   ЛактозаLactose 79 мг79 mg   Кукурузный крахмалCorn starch 10 мг10 mg   Стеарат магнияMagnesium stearate 1 мг1 mg     100 мг100 mg

Соединение формулы (I) и лактозу просеивали через через сито 60 меш. Кукурузный крахмал просеивали через сито 120 меш. Указанные компоненты и стеарат магния смешивали в смесителе с двойной оболочкой. После 10-кратного растирания смесью (100 мг) заполняли твердую желатиновую капсулу №5.The compound of formula (I) and lactose were sieved through a 60 mesh sieve. Corn starch was sieved through a 120 mesh sieve. These components and magnesium stearate were mixed in a double shell mixer. After 10-fold grinding with a mixture (100 mg), the No. 5 hard gelatin capsule was filled.

Состав 3Composition 3

Гранулы для заполнения капсул получали с использованием следующих ингредиентов.Granules for filling capsules were prepared using the following ingredients.

Ингредиенты:Ingredients: Соединение формулы (I)The compound of formula (I) 15 мг15 mg   ЛактозаLactose 90 мг90 mg   Кукурузный крахмалCorn starch 42 мг42 mg   HPC-LHPC-L 3 мг3 mg     150 мг150 mg

Соединение формулы (I) и лактозу просеивали через сито 60 меш. Кукурузный крахмал просеивали через сито 120 меш. После смешивания компонентов добавляли водный раствор HPC-L и полученную смесь замешивали до получения однородной массы, гранулировали и сушили. Затем высушенные гранулы смазывали (увлажняли) и массой 150 мг заполняли твердую желатиновую капсулу №4.The compound of formula (I) and lactose were sieved through a 60 mesh sieve. Corn starch was sieved through a 120 mesh sieve. After mixing the components, an aqueous solution of HPC-L was added and the resulting mixture was kneaded until smooth, granulated and dried. Then the dried granules were lubricated (moistened) and a mass of 150 mg filled the hard gelatin capsule No. 4.

Состав 4Composition 4

Таблетки получали с использованием следующих ингредиентов.Tablets were prepared using the following ingredients.

Ингредиенты:Ingredients: Соединение формулы (I)The compound of formula (I) 10 мг10 mg   ЛактозаLactose 700 мг700 mg   Микрокристаллическая целлюлозаMicrocrystalline cellulose 30 мг30 mg   КМЦ-NaCMC-Na 15 мг15 mg   Стеарат магнияMagnesium stearate 5 мг5 mg     150 мг150 mg

Соединение формулы (I), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и КМЦ-Na (натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы) просеивали через сито 60 меш, а затем смешивали. Полученную смесь смешивали со стеаратом магния с получением порошкообразной смеси, которую прессовали, получая таблетки массой 150 мг.The compound of formula (I), lactose, microcrystalline cellulose and CMC-Na (carboxymethyl cellulose sodium salt) were sieved through a 60 mesh sieve and then mixed. The resulting mixture was mixed with magnesium stearate to obtain a powder mixture, which was pressed to obtain tablets weighing 150 mg.

Промышленная применимостьIndustrial applicability

Сульфонамидные производные, содержащие оксадиазольные кольца по настоящему изобретению, обладают ингибирующей активностью в отношении металлопротеазы, прежде всего, ММП-2, и могут быть использованы в качестве агентов для лечения или профилактики злокачественных опухолевых заболеваний.Sulfonamide derivatives containing the oxadiazole rings of the present invention have inhibitory activity against metalloprotease, especially MMP-2, and can be used as agents for the treatment or prevention of malignant tumor diseases.

Claims (5)

1. Соединение формулы (I^/)1. The compound of formula (I ^/ )

(I^/)

(I ^/ ) гдеWhere R⁶ означает гидроксил,R ⁶ means hydroxyl, R⁷ означает метил, изопропил, изобутил, бензил или индол-3-илметил,R ⁷ means methyl, isopropyl, isobutyl, benzyl or indol-3-ylmethyl, R⁸ означает водород,R ⁸ means hydrogen, R⁹ означает фенилен,R ⁹ means phenylene, R¹⁰ означает тиенил, фурил или пиридил, необязательно замещенный низшим алкилом или галогеном; R ¹⁰ means thienyl, furyl or pyridyl optionally substituted with lower alkyl or halogen; его производные, представляющие собой сложный эфир, ацилоксипроизводные или аминопроизводные или фармацевтически приемлемая соль или сольват.derivatives thereof, which are esters, acyloxy derivatives or amino derivatives, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 2. Соединение по п. 1 формулы2. The compound according to claim 1 of the formula

его производные, представляющие собой сложный эфир, ацилоксипроизводные или аминопроизводные или фармацевтически приемлемая соль или сольват.derivatives thereof, which are esters, acyloxy derivatives or amino derivatives, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 3. Лекарственное средство для лечения или предупреждения рака, содержащее соединение по п. 1 или 2.3. A medicament for treating or preventing cancer, comprising the compound of claim 1 or 2. 4. Лекарственное средство для профилактики метастазирования, содержащее соединение по п. 1 или 2.4. A medication for the prevention of metastasis, containing the compound according to claim 1 or 2. 5. Способ лечения рака у млекопитающего введением млекопитающему, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или 2.5. A method of treating cancer in a mammal by administering to the mammal, including humans, a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 or 2.