RU2264807C2 - Липосомальная композиция с паклитакселом для лечения рака и способ ее получения - Google Patents

Липосомальная композиция с паклитакселом для лечения рака и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2264807C2
RU2264807C2 RU2003114442/15A RU2003114442A RU2264807C2 RU 2264807 C2 RU2264807 C2 RU 2264807C2 RU 2003114442/15 A RU2003114442/15 A RU 2003114442/15A RU 2003114442 A RU2003114442 A RU 2003114442A RU 2264807 C2 RU2264807 C2 RU 2264807C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
paclitaxel
phosphatide
cholesterol
composition
parts
Prior art date
Application number
RU2003114442/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003114442A (ru
Inventor
Гоин ВЭН (CN)
Гоин ВЭН
Вэй ЧЖОУ (CN)
Вэй ЧЖОУ
Гуан ЧЭН (CN)
Гуан ЧЭН
Пэйюань ЧЭН (CN)
Пэйюань ЧЭН
Original Assignee
Наньцзин Чжэньчжун Байоинджиниринг Компани Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Наньцзин Чжэньчжун Байоинджиниринг Компани Лтд filed Critical Наньцзин Чжэньчжун Байоинджиниринг Компани Лтд
Publication of RU2003114442A publication Critical patent/RU2003114442A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2264807C2 publication Critical patent/RU2264807C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики и касается липосомальной композиции для лечения рака и способа ее получения. Изобретение заключается в том, что липосомальная композиция на основе паклитаксела содержит фосфатид, холестерин, аминокислоты и лиофилизированный эксципиент. Указанная композиция не содержит полиоксиэтилированного касторового масла и включают замещение токсического дорогостоящего адъюванта нетоксичной средой и легко получаемым адъювантом и может быть адаптирована для промышленного получения. Способ получения липосомальной композиции включает смешение вышеуказанных компонентов, сушку, стерилизацию. Изобретение обеспечивает низкую токсичность, хорошую переносимость пациентом, хорошую растворимость в воде и повышенную стабильность, поскольку не происходит агрегации и при этом не выпадают кристаллы. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Предпосылки создания изобретения
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака, в особенности относится к липосомальной композиции с паклитакселом для лечения рака и к способу ее получения.
Описание достигнутого уровня техники
Паклитаксел является противораковым агентом, открытым в Национальном Институте рака США в результате скрининга нескольких тысяч растений в 1960-х годах. Он в основном используется для лечения оофоромы, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого. В связи с трудностью растворения паклитаксела в воде и многих других оффицинальных растворителях все препараты паклитаксела, предназначенные для инъекций, имеющиеся в настоящее время на внутреннем и зарубежном рынке, получают в сочетании с комплексным растворителем на основе полиоксиэтилированного касторового масла и безводного этанола. Полиоксиэтилированное касторовое масло в составе комплексного растворителя приводит к высвобождению гистамина в процессе деградации в организме и по этой причине может вызывать серьезную гипераллергическую реакцию/плеоэргию.
Инъецируемый препарат паклитаксела (торговое название - Таксол) зарегистрирован в Китае компанией Бристоль-Майерс Сквибб, США (Bristol-Mayers Squibb Company), в описании которого указывалось, что "все пациенты, получающие Таксол, должны заранее принимать кортикостероид (такой как дексаметазон), дифенгидрамин и препарат антагониста рецептора Н2 (такой как цимитидин, ранитидин) с целью профилактики серьезной гипераллергической реакции". В описании также отмечалось, что "при разбавлении перед инъекцией физиологическим солевым раствором или 5% глюкозой может появляться осадок (кристаллический). Поэтому необходима фильтрация через ультратонкий фильтр с размером пор 0,22 мкм для гарантии безопасности при введении". Кроме того, паклитаксел сам по себе обладает гематотоксичностью, вызывает подавление костного мозга, лейкопению, тромбоцитопению, анемию и другие виды токсичности. В этой связи актуальной является проблема изменения дозированной формы паклитаксела с целью повышения ее растворимости, улучшения стабильности и клинической приемлемости и исключения аллергической реакции, вызываемой указанным выше комплексным растворителем, а также других побочных токсических эффектов.
Практически значимый прогресс был достигнут в результате проведения фундаментальных исследований липосом с паклитакселом, проведенных в начале 1990-х годов, и недавнего предклинического испытания. Эксперименты указывают на то, что липосомальные препараты паклитаксела характеризуются сходной терапевтической эффективностью и пониженной токсичностью, а также улучшенной толерантностью в сравнении с инъекционным препаратом паклитаксела. SharmaA опубликовал данные, согласно которым липосомы с паклитакселом (кодовое название TTL), полученные из трех синтетических фосфатидов (Int. J. Cancer, 1997, 71, 103-107), имеют лучшую стабильность, чем липосомы паклитаксела (кодовое название ETL), полученные только из лецитина. Однако он не указал, какая была разница в стабильности между указанными двумя препаратами, и только отметил, что ETL-препарат сохраняет свою стабильность в течение 24 часов после растворения в воде и что использованный растворитель представлял собой бензол или бутанол. При использовании в качестве растворителя бензол имел большую токсичность.
В патенте США №5415869 (1995) отмечалось, что в липосомальном препарате паклитаксела, полученном только из лецитина, наблюдается агрегация. В этой связи в композицию был введен электроотрицательный или электроположительный ингредиент, такой как фосфатидилглицерин (ФГ). Соотношение лецитина и ФГ, воспринимаемое пациентом, составляло 9:1 или 3:7, при этом в случае использования хлороформа в качестве растворителя липосомы паклитаксела не проявляли склонности к агрегации. Но когда соотношение составляло 5:5, липосомы с паклитакселом давали кристаллический осадок. ФГ трудно получить в связи с его низким содержанием в лецитине. И на зарубежных рынках имеются только дорогостоящие препараты ФГ категории чистоты ЧДА. К тому же, хлороформ имеет слишком высокую токсичность при его использовании в качестве растворителя.
Краткое описание сущности изобретения
Первым объектом настоящего изобретения является получение липосомальной композиции с паклитакселом для лечения рака, которая не содержит полиоксиэтилированного касторового масла.
Вторым объектом настоящего изобретения является получение липосомальной композиции с паклитакселом для лечения рака, которая характеризуется хорошим разжижением при водорастворимой трансфузии и может быть подвергнута инфузии непосредственно в 5% растворе глюкозы для внутривенного капельного вливания после встряхивания, обладает пониженной токсичностью и позволяет избежать гипераллергической реакции, вызываемой комплексным растворителем, а также характеризуется улучшенной стабильностью и относительно низкой стоимостью.
Третьим объектом настоящего изобретения является способ получения липосомальной композиции с паклитакселом для лечения рака, не содержащей полиоксиэтилированного касторового масла.
Четвертым объектом настоящего изобретения является способ получения липосомальной композиции с паклитакселом для лечения рака с улучшенной водорастворимостью и стабильностью за счет использования методики липосомального поглощения.
Указанные и другие объекты будут далее пояснены более подробно.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению, липосомальная композиция с паклитакселом, предназначенная для лечения рака, состоит по существу из следующих материалов в указанных весовых частях:
паклитаксел - 2-5 частей, фосфатид - 20-200 частей, холестерин - 2-30 частей,
аминокислоты - 0,3-4 части, лиофилизированный эксципиент - 10-75 частей.
Кроме того, липосомальная композиция с паклитакселом, предназначенная для лечения рака, согласно настоящему изобретению состоит по существу из следующих материалов в указанных весовых частях:
паклитаксел - 3-5 частей, фосфатид - 40-160 частей, холестерин - 5-25 частей,
аминокислоты - 0,8-3 части, лиофилизированный эксципиент - 20-65 частей.
Липосомальная композиция с паклитакселом, предназначенная для лечения рака, согласно настоящему изобретению может также состоять по существу из следующих материалов в указанных весовых частях:
паклитаксел - 3-5 частей, фосфатид - 60-120 частей, холестерин - 8-20 частей,
аминокислоты - 1,0-2 части, лиофилизированный эксципиент - 30-60 частей.
Липосомальная композиция с паклитакселом, предназначенная для лечения рака, согласно настоящему изобретению не содержит полиоксиэтилированного касторового масла.
Кроме того, в липосомальной композиции с паклитакселом, предназначенной для лечения рака, согласно настоящему изобретению указанный лиофилизированный эксципиент представляет собой маннит, сахарозу, глюкозу или лактозу, которые могут представлять собой твердую форму, пригодную для инъекции. Указанная аминокислота может представлять собой лизин, треонин или метионин. Указанный фосфатид представляет собой лецитин яичного желтка или соевый лецитин для инъекции.
При необходимости композиция настоящего изобретения может быть дополнена или объединена с другими противоопухолевыми средствами. Подходящее противоопухолевое средство и адъювант могут представлять собой дифенгидрамин, цимитидин, ниацинамид, VB6, VB1 или также может представлять собой порошковый препарат желчи медведя, корня радиолы, женьшеня, американского женьшеня, кордицепса, ganoderma lucidum и hsueh-lien-hua и т.п.
Липосомальная композиция с паклитакселом, предназначенная для лечения рака, согласно настоящему изобретению может быть приготовлена по приведенному ниже способу и включает по существу следующие материалы в указанных весовых частях:
паклитаксел - 2-5 частей, фосфатид - 20-200 частей, холестерин - 2-30 частей,
аминокислоты - 0,3-4 части, лиофилизированный эксципиент - 10-75 частей.
Паклитаксел, фосфатид, холестерин перемешивают и растворяют последовательно в изопропаноле или этаноле в указанных выше весовых пропорциях с получением прозрачного раствора. Затем раствор помещают в водяную баню с постоянной температурой в диапазоне 50-60°С. После удаления растворителя в роторном испарителе при пониженном давлении происходит образование мембраны. Затем вводят вводный раствор аминокислот и лиофилизированного эксципиента, растворенных в указанных выше пропорциях. Далее проводят гидратацию, обработку ультразвуком или гомогенизацию так, чтобы получить липосомы с размером частиц более 0,1 мкм, предпочтительно 0,2-5 мкм. После стерилизации фильтрованием полученный продукт упаковывают в контейнеры, такие как ампулы или флаконы и т.п., и лиофилизируют с получением белых набухших липосом с паклитакселом. При запечатывании или укупоривании крышками может проводиться аэрация азотом, гелием или аргоном.
Кроме того, липосомальная композиция с паклитакселом, предназначенная для лечения рака, согласно настоящему изобретению может быть получена согласно приведенному ниже методу, включая по существу следующие материалы в указанных весовых частях:
паклитаксел - 3-5 частей, фосфатид - 40-160 частей, холестерин - 5-25 частей,
аминокислоты - 0,8-3 части, лиофилизированный эксципиент - 20-65 частей.
Паклитаксел, фосфатид, холестерин перемешивают и растворяют последовательно в изопропаноле или этаноле в указанных выше весовых пропорциях с получением прозрачного раствора. Затем раствор помещают в водяную баню с постоянной температурой и поддерживают температуру в диапазоне 50-60°С. После удаления растворителя в роторном испарителе при пониженном давлении происходит образование мембраны. Затем вводят вводный раствор аминокислот и лиофилизированного эксципиента, растворенных в указанных выше пропорциях. Далее проводят гидратацию, обработку ультразвуком или гомогенизацию для получения липосом с размером 0,1-5 мкм. После стерилизации фильтрованием полученный продукт упаковывают в контейнеры, такие как ампулы или флаконы и т.п., и лиофилизируют с получением белых набухших липосом с паклитакселом. При запечатывании или укупоривании крышками может проводиться аэрация азотом, гелием или аргоном.
Липосомальная композиция с паклитакселом, предназначенная для лечения рака, согласно настоящему изобретению может быть приготовлена следующим способом и включает по существу следующие материалы в указанных весовых частях:
паклитаксел - 3-5 частей, фосфатид - 60-120 частей, холестерин - 8-20 частей,
аминокислоты - 1,0-2 части, лиофилизированный эксципиент - 30-60 частей.
Паклитаксел, фосфатид, холестерин перемешивают и растворяют последовательно в изопропаноле или этаноле в указанных выше весовых пропорциях с получением прозрачного раствора. Затем раствор помещают в водяную баню с постоянной температурой и поддерживают температуру в диапазоне 50-60°С. После удаления растворителя в роторном испарителе при пониженном давлении происходит образование мембраны. Затем вводят вводный раствор аминокислот и лиофилизированного эксципиента, растворенных в указанных выше пропорциях. Далее проводят гидратацию, обработку ультразвуком или гомогенизацию так, чтобы размер получаемых липосом составлял более 0,1 мкм. После стерилизации фильтрованием полученный продукт упаковывают в контейнеры, такие как ампулы или флаконы и т.п., и лиофилизируют с получением белых набухших липосом с паклитакселом. При запечатывании или укупоривании крышками может проводиться аэрация азотом, гелием или аргоном.
В рамках приведенного выше способа указанный лиофилизированный эксципиент представляет собой маннит, сахарозу, глюкозу или лактозу. Указанная аминокислота может представлять собой лизин, треонин или метионин. Указанный фосфатид представляет собой лецитин яичного желтка или соевый лецитин для инъекций.
Продукты настоящего изобретения не содержат полиоксиэтилированного касторового масла и характеризуются тем, что токсичный растворитель и дорогостоящий адъювант заменены в них нетоксичным растворителем и легко получаемым адъювантом, и тем, что их можно получать в промышленном масштабе. Таким образом, они обладают такими преимуществами, как низкая токсичность, хорошая растворимость в воде и повышенная стабильность и т.п. Они могут быть введены инфузией непосредственно в 5% растворе глюкозы путем внутривенного капельного вливания после встряхивания и позволяют избежать развития гипераллергической реакции, вызываемой комплексным растворителем, а также характеризуются относительно низкой стоимостью.
Липосомальный препарат паклитаксела, приготовленный согласно настоящему изобретению, характеризуется сходной противораковой эффективностью в сравнении с коммерческим препаратом паклитаксела для инъекции, что видно из данных, приведенных в таблице 1.
Таблица 1
Ингибирующий эффект липосомального препарата паклитаксела для инъекций и коммерческого препарата паклитаксела для инъекций на S-180
Группа Дозировка (мг/кг) Количество животных Вес опухоли (г) Степень ингибирования (%)
    До введения После введения    
Липосомы с паклитакселом 20,0 10 10 0,826±0,204** 48,79
Липосомы с паклитакселом 14,0 10 10 0,896±0,293** 44,44
Липосомы с паклитакселом 9,8 10 10 1,114±0,425 30,89
Паклитаксел для инъекций 14,0 10 10 0,860±0,177** 46,65
Паклитаксел для инъекций 9,8 10 9 1,180±0,299 26,80
Контроль   10 10 1,612±0,705  
**P<0,01, в сравнении с контрольной группой.
Согласно настоящему изобретению, роль стабилизирующего агента выполняет лецитин в сочетании с холестерином и аминокислотами. Аминокислоты представляют собой амфотерный материал, который может демонстрировать электризацию при данных значениях рН, таких, которые используются в предлагаемой технологической схеме. Посредством этого удается предотвратить агрегацию и осаждение кристаллов таксола. В данном способе используется легко получаемый материал, так что стоимость его низка в сравнении с другими известными способами, в соответствии с которыми добавляются такой электроотрицательный ингредиент, как ФГ, или электроположительный ингредиент. При этом получаемые липосомы с паклитакселом характеризуются более высокой стабильностью, чем в случае использования одного только лецитина. В полученном препарате липосом с паклитакселом при выдерживании после растворения водой не происходит агрегации и не выпадают кристаллы (таблица 2).
Таблица 2
Данные по стабильности липосом с паклитакселом при низкой температуре (2-10°С)
Номер партии Время (месяцы) Внешний вид Данные исследований под микроскопом (1×1600)
№1 0 Рыхлые желтовато-белые везикулы Нет кристаллов после растворения, нет агрегации
  1 Рыхлые желтовато-белые везикулы Нет кристаллов после растворения, нет агрегации
  6 Рыхлые желтовато-белые везикулы Нет кристаллов после растворения, нет агрегации
  12 Рыхлые желтовато-белые везикулы Нет кристаллов после растворения, нет агрегации
№2 0 Рыхлые желтовато-белые везикулы Нет кристаллов после растворения, нет агрегации
  1 Рыхлые желтовато-белые везикулы Нет кристаллов после растворения, нет агрегации
  6 Рыхлые желтовато-белые везикулы Нет кристаллов после растворения, нет агрегации
  12 Рыхлые желтовато-белые везикулы Нет кристаллов после растворения, нет агрегации
Липосомальный препарат паклитаксела согласно настоящему изобретению характеризуется улучшенным разжижением при использовании глюкозы для инъекций и физиологического солевого раствора. Содержание паклитаксела в полученном препарате составляет 4-6 мг/мл, что представляет собой приемлемую концентрацию для клинического введения, и указанный препарат может быть использован при лечении в том же количестве, что и коммерческий препарат паклитаксела для инъекций. В зависимости от размеров поверхности тела дозировка составляет 175 мг/м2 при внутривенном капельном вливании.
Все материалы и адъюванты, используемые согласно настоящему изобретению, могут быть приобретены на рынке.
Далее, настоящее изобретение может быть проиллюстрировано с помощью нескольких примеров. Однако указанные примеры даны лишь для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают область настоящего изобретения.
Если особо не оговорено иное, все части или результаты измерений представляют собой весовые единицы, выраженные относительно общего веса.
Пример 1
В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (2,5 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (30 г) и холестерин (2,7 г). Добавляют также соответствующее количество изопропанола (примерно 300 мл) для того, чтобы достичь полного растворения смеси и получить прозрачный раствор. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (50°С) с образованием мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор маннита, содержащий 2,8 г лизина, и используют ультразвуковой дезинтегратор для получения порошка. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор помещают в ампулы (или флаконы) так, чтобы в каждом сосуде содержалось 25 мг паклитаксела. Проводят лиофилизацию с последующим закупориванием в атмосфере инертного газа, что дает препарат белых липосом, наполненных паклитакселом.
Пример 2
В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (5,0 г) очищенный соевый лецитин для инъекций (72 г) и холестерин (6 г). Добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 800 мл) для того, чтобы достичь полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (50°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор маннита, содержащий 3,4 г лизина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы) так, чтобы в каждой упаковке содержалось 30 мг паклитаксела. Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.
Пример 3
В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (2,5 г), очищенный соевый лецитин для инъекций (30 г) и холестерин (2,7 г). Добавляют также соответствующее количество изопропанола (примерно 400 мл) для того, чтобы достичь полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (50°С) для образования мембраны. Далее для растворения мембраны добавляют 7,5% раствор сахарозы, содержащий 2,0 г метионина, и используют ультразвуковой дезинтегратор для получения порошка. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы) таким образом, чтобы в каждом сосуде содержалось 20 мг паклитаксела. Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.
Пример 4
В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (5,0 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (72 г) и холестерин (6 г). Добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 1500 мл) для того, чтобы достичь полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (50°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 7,5% раствор маннита, содержащий 3,5 г треонина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы) так, чтобы в каждой упаковке содержалось 30 мг паклитаксела. Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых рыхлых липосом, наполненных паклитакселом.
Пример 5
В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (5,0 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (65 г) и холестерин (6,5 г). Затем добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 1500 мл) для полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (50°С), что приводит к образованию мембраны. Для растворения мембраны добавляют 7,5% раствор лактозы, содержащий 3,8 г лизина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы) так, чтобы в каждой упаковке содержалось 20 мг паклитаксела. Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.
Пример 6
В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (2,0 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (42 г) и холестерин (4 г). Затем добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 260 мл) для того, чтобы достичь полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (60°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор маннита (примерно 400 мл), содержащий 2,0 г лизина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы). Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.
Пример 7
В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (2,8 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (60 г) и холестерин (4 г). Затем добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 350 мл) для того, чтобы достичь полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (55°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор маннита (примерно 300 мл), содержащий 2,4 г треонина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы). Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.
Пример 8
В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (3,5 г), очищенный соевый лецитин для инъекций (100 г) и холестерин (4,5 г). Добавляют также соответствующее количество изопропанола (примерно 1000 мл) для полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (58°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор сахарозы (примерно 500 мл), содержащий 3,1 г метионина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы). Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.
Пример 9
В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (4,5 г), очищенный соевый лецитин для инъекций (122 г) и холестерин (8 г). Затем добавляют также соответствующее количество изопропанола (примерно 1200 мл) для полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (52°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор маннита (примерно 1000 мл), содержащий 3,1 г треонина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы). Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.
Пример 10
В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (5,0 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (100 г) и холестерин (15 г). Затем добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 1200 мл) для полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (53°С), что приводит к образованию мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор маннита (примерно 1000 мл), содержащий 3,8 г лизина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы). Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.
Пример 11
В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (5,0 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (120 г) и холестерин (21 г). Затем добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 1500 мл) для полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (59°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор глюкозы (примерно 1400 мл), содержащий 2,4 г треонина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы) так, чтобы в каждой емкости содержалось 30 мг паклитаксела. Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.
Пример 12
В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (4,0 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (120 г) и холестерин (18 г). Затем добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 1200 мл) для полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (52°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор лактозы (примерно 1000 мл), содержащий 3,0 г метионина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы) так, чтобы в каждой упаковке содержалось 25 мг паклитаксела. Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.
Пример 13
В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (5,0 г), соевый лецитин (200 г) и холестерин (30 г). Затем добавляют также соответствующее количество этанола (примерно 2000 мл) для достижения полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят высушивание при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (57°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор глюкозы (примерно 1400 мл), содержащий 4,0 г лизина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы) так, чтобы в каждой емкости содержалось 20 мг паклитаксела. Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.
Пример 14
В асептических условиях в круглодонную колбу помещают паклитаксел для инъекций (3,0 г), очищенный лецитин яичного желтка для инъекций (80 г) и холестерин (5,0 г). Затем добавляют также соответствующее количество изопропанола (примерно 700 мл) для достижения полного растворения смеси с образованием прозрачного раствора. Затем проводят сушку при пониженном давлении с использованием роторного испарителя при постоянной температуре водяной бани (55°С) для образования мембраны. Для растворения мембраны добавляют 5% раствор маннита (примерно 1000 мл), содержащий 2,4 г лизина, и используют для гомогенизации рафинер высокого давления. После фильтрования с целью стерилизации через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм полученный раствор разливают в ампулы (или флаконы) так, чтобы в каждой емкости содержалось 15 мг паклитаксела. Затем проводят лиофилизацию с последующим закупориванием указанных емкостей в атмосфере инертного газа с получением препарата белых липосом, наполненных паклитакселом.

Claims (13)

1. Липосомольная композиция паклитаксела для лечения рака, включающая следующие материалы, вес.ч.: паклитаксел - 2-5; фосфатид - 20-200; холестерин - 2-30; аминокислоты - 0,3-4 ч, лиофилизированный эксципиент - 10-75 ч.
2. Липосомальная композиция паклитаксела для лечения рака по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция включает следующие материалы, вес.ч.: паклитаксел - 3-5; фосфатид - 40-160; холестерин - 5-25; аминокислоты - 0,8-3 ч, лиофилизированный эксципиент - 20-65 ч.
3. Липосомальная композиция паклитаксела для лечения рака по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция включает следующие материалы, вес.ч.: паклитаксел - 3-5; фосфатид - 60-120; холестерин - 8-20; аминокислоты - 1,0-2; лиофилизированный эксципиент - 30-60.
4. Липосомальная композиция паклитаксела для лечения рака по пп.1-3, отличающаяся тем, что указанная композиция свободна от полиоксиэтилированного касторового масла.
5. Липосомальная композиция паклитаксела для лечения рака по пп.1-3, отличающаяся тем, что указанный лиофилизированный эксципиент представляет собой маннит, сахарозу, глюкозу или лактозу.
6. Липосомальная композиция паклитаксела для лечения рака по пп.1-3, отличающаяся тем, что указанная аминокислота представляет собой лизин, треонин или метионин.
7. Липосомальная композиция паклитаксела для лечения рака по пп.1-3, отличающаяся тем, что указанный фосфатид представляет собой лецитин яичного желтка или соевый лецитин для инъекций.
8. Способ получения липосомольной композиции паклитаксела для лечения рака по пп.1-4, отличающийся тем, что композиция включает следующие ингредиенты, вес.ч.: паклитаксел - 2-5; фосфатид - 20-200; холестерин - 2-30; аминокислоты - 0,3-4; лиофилизированный эксципиент - 10-75 и способ включает следующие стадии:
(1) паклитаксел, фосфатид, холестерин перемешивают и растворяют последовательно в изопропаноле или этаноле в указанных выше весовых пропорциях с получением прозрачного раствора; (2) полученный раствор помещают в водяную баню с постоянной температурой в диапазоне 50-60°С, после удаления растворителя в роторном испарителе при пониженном давлении происходит образование мембраны; (3) вводят вводный раствор аминокислот и лиофилизированного эксципиента, растворенных в указанных выше пропорциях, и проводят гидратацию, обработку ультразвуком или гомогенизацию для получения липосом размером от 0,1 до примерно 5 мкм; (4) после стерилизации фильтрованием полученный продукт помещают в контейнеры, лиофилизируют и проводят аэрацию азотом, гелием или аргоном с получением липосомального препарата паклитаксела.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанная композиция включает следующие материалы, вес.ч.: паклитаксел - 3-5; фосфатид - 40-160; холестерин - 5-25; аминокислоты - 0,8-3; лиофилизированный эксциепиент - 20-65.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанная композиция включает следующие материалы, вес.ч.: паклитаксел - 3-5; фосфатид - 60-120; холестерин - 8-20; аминокислоты - 1,0-2; лиофилизированный эксциепиент - 30-60.
11. Способ по пп.8-10, отличающийся тем, что указанный лиофилизированный эксципиент представляет собой маннит, сахарозу, глюкозу или лактозу.
12. Способ по пп.8-10, отличающийся тем, что указанная аминокислота представляет собой лизин, треонин или метионин.
13. Способ по пп.8-10, отличающийся тем, что указанный фосфатид представляет собой лецитин яичного желтка или соевый лецитин для инъекций.
RU2003114442/15A 2000-10-19 2001-02-28 Липосомальная композиция с паклитакселом для лечения рака и способ ее получения RU2264807C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN00119039.3 2000-10-19
CN00119039A CN1116875C (zh) 2000-10-19 2000-10-19 紫杉醇脂质组合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003114442A RU2003114442A (ru) 2004-09-10
RU2264807C2 true RU2264807C2 (ru) 2005-11-27

Family

ID=4587434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003114442/15A RU2264807C2 (ru) 2000-10-19 2001-02-28 Липосомальная композиция с паклитакселом для лечения рака и способ ее получения

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1332755B1 (ru)
JP (1) JP4890732B2 (ru)
CN (1) CN1116875C (ru)
AT (1) ATE482688T1 (ru)
AU (1) AU2001246338A1 (ru)
DE (1) DE60143168D1 (ru)
ES (1) ES2353488T3 (ru)
RU (1) RU2264807C2 (ru)
WO (1) WO2002032399A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2516893C1 (ru) * 2012-12-14 2014-05-20 Общество с ограниченной ответственностью "Уральский центр биофармацевтических технологий" Липосомальная композиция и способ ее получения

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1813679A (zh) * 2005-11-30 2006-08-09 上海医药(集团)有限公司 一种紫杉烷脂质体冻干组合物及其制备方法
US8226975B2 (en) 2005-12-08 2012-07-24 Insmed Incorporated Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof
AR054215A1 (es) 2006-01-20 2007-06-13 Eriochem Sa Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit
CN100364525C (zh) * 2006-04-12 2008-01-30 中国药科大学 含壳聚糖衍生物的多西他塞脂质体、冻干制剂及制备方法
CN100386069C (zh) * 2006-06-26 2008-05-07 裴泽军 亮菌甲素脂质体制剂及其制备方法
CN101015525B (zh) * 2007-02-15 2012-02-22 沈阳药科大学 紫杉醇脂质体及其制备方法
US9119783B2 (en) 2007-05-07 2015-09-01 Insmed Incorporated Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations
AR063111A1 (es) 2007-10-03 2008-12-30 Eriochem Sa Una formulacion farmaceutica de taxano
EP2415464B1 (en) * 2009-03-30 2017-05-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for producing liposome composition
CN102369008B (zh) 2009-03-30 2014-10-29 卫材R&D管理有限公司 脂质体组合物
CN102048725B (zh) * 2009-10-29 2014-07-16 中国医学科学院药物研究所 紫杉醇胆固醇复合物
CN103476250A (zh) 2010-08-18 2013-12-25 德玛医药 改善未达最佳给药的化合物包括取代的己糖醇比如卫康醇与二乙酰二脱水卫矛醇的治疗效果的组合物和方法
WO2012129957A1 (zh) * 2011-03-28 2012-10-04 Zhao Wenzhi 几种药物配方
AU2012389562A1 (en) 2011-08-17 2014-07-24 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of subotimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
EP2804602A4 (en) 2012-01-20 2016-08-10 Dennis Brown USE OF SUBSTITUTED HEXITOLS WITH DIANHYDROGALACTITOL AND ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF NEOPLASTIC DISEASES AND CANCER STEM CELLS INCLUDING GLIOBLASTOMA MULTFORME AND MEDULLOBLASTOMA
EP2827869A4 (en) 2012-03-23 2015-09-23 Dennis Brown COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING THE THERAPEUTIC BENEFIT OF INDIRUBIN AND ITS ANALOGUES INCLUDING MESOINDIGO
WO2013169600A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Delmar Pharmaceuticals Veterinary use of dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, and dibromodulcitol to treat malignancies
WO2014004376A2 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
ES2743039T3 (es) * 2012-11-29 2020-02-18 Insmed Inc Formulaciones de vancomicina estabilizada
WO2015013579A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
AU2014318471B2 (en) * 2013-09-13 2019-12-19 Veiled Therapeutics, Llc Nanoparticulate compositions for targeted delivery of lipophilic drugs and acid labile, lipophilic prodrugs of cancer chemotherapeutics and their preparation
CN103705475A (zh) * 2013-12-27 2014-04-09 桂林南药股份有限公司 一种青蒿琥酯冻干粉针剂组合物及其制备方法
JP2015193580A (ja) * 2014-03-31 2015-11-05 テルモ株式会社 アムホテリシンｂリポソームの製造方法
SI3142643T1 (sl) 2014-05-15 2019-11-29 Insmed Inc Postopki za zdravljenje pljučnih netuberkuloznih mikobakterijskih infekcij
CN106924195B (zh) * 2015-12-31 2020-11-13 南京绿叶制药有限公司 一种注射用紫杉醇脂质体组合物的冻干工艺
ES2923929T3 (es) * 2016-10-28 2022-10-03 Servier Lab Formulación liposomal para uso en el tratamiento del cáncer
US20200170993A1 (en) * 2017-07-19 2020-06-04 Tesorx Pharma, Llc Liposomal paclitaxel formulation for treating bladder cancer
US11571386B2 (en) 2018-03-30 2023-02-07 Insmed Incorporated Methods for continuous manufacture of liposomal drug products
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
CN112057421B (zh) * 2020-05-09 2023-01-24 南京绿叶制药有限公司 一种紫杉醇脂质体药物组合物及其制备方法
CN112754996B (zh) * 2021-03-16 2023-03-31 江西省科学院生物资源研究所 一种鱼精蛋白短肽修饰的紫杉醇脂质体及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5576017A (en) * 1988-05-30 1996-11-19 Depotech Corporation Heterovesicular liposomes
PT706373E (pt) * 1992-03-23 2000-11-30 Univ Georgetown Taxol encapsulado num liposoma e um metodo
WO1994026254A1 (en) * 1993-05-17 1994-11-24 The Liposome Company, Inc. Incorporation of taxol into liposomes and gels
DE4447770C2 (de) * 1994-08-20 2002-12-19 Max Delbrueck Centrum Verfahren zur Herstellung von liposomal verkapseltem Taxol
CN1148957A (zh) * 1996-09-02 1997-05-07 张海茹 紫杉醇水溶性粉针剂及其制备方法
US5891467A (en) * 1997-01-31 1999-04-06 Depotech Corporation Method for utilizing neutral lipids to modify in vivo release from multivesicular liposomes

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2516893C1 (ru) * 2012-12-14 2014-05-20 Общество с ограниченной ответственностью "Уральский центр биофармацевтических технологий" Липосомальная композиция и способ ее получения

Also Published As

Publication number Publication date
ES2353488T3 (es) 2011-03-02
EP1332755B1 (en) 2010-09-29
WO2002032399A1 (fr) 2002-04-25
DE60143168D1 (de) 2010-11-11
EP1332755A1 (en) 2003-08-06
AU2001246338A1 (en) 2002-04-29
JP2004516247A (ja) 2004-06-03
JP4890732B2 (ja) 2012-03-07
ATE482688T1 (de) 2010-10-15
CN1116875C (zh) 2003-08-06
EP1332755A4 (en) 2005-03-09
CN1291474A (zh) 2001-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2264807C2 (ru) Липосомальная композиция с паклитакселом для лечения рака и способ ее получения
US20070077286A1 (en) Drug-containing nanoparticle, process for producing the same and parenterally administered preparation from the nanoparticle
NZ524604A (en) Improved paclitaxel-based antitumor formulation
HUE027467T2 (en) Liposomes or hydrochlorides of irinotecan and their preparation method
CN109069651A (zh) 稳定的尼莫地平肠胃外制剂
KR102140982B1 (ko) 데가렐릭스의 제조 방법
WO2016015522A1 (zh) 脂肪酸结合型白蛋白-药物纳米粒子冻干制剂及制备方法
JP2014133764A (ja) ステロイド化合物を中間担体としたタクソールサブマイクロエマルション
AU2008339099A1 (en) Drug delivery system for administration of poorly water soluble pharmaceutically active substances
UA64692C2 (en) Pharmaceutical composition comprising lyophilizate of water insoluble camptothecin
CN114796111A (zh) 一种含有难溶性药物的浓缩液以及由其制备的乳剂
CN101612121A (zh) 紫杉醇微乳的制备方法
EA016619B1 (ru) Новые композиции на основе таксоидов
CN108938607A (zh) 一种维生素k组合物及其制备方法、制剂和用途
KR20100103588A (ko) 수용성의 양이온성 양친매성 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 약물 전달 시스템
JP2013151574A (ja) チューブリンインヒビターであるインジブリン（Ｉｎｄｉｂｕｌｉｎ）の改良された薬物動態学を有する、経口投与のための薬剤組成物、及びその製造法
CN100525758C (zh) 藤黄酸脂质体及其冻干粉针剂与制备方法
CN102481287A (zh) 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法
CN101199530A (zh) 伊曲康唑纳米混悬剂冻干组合物及其制备和使用方法
JPH04265151A (ja) リポソーム調製物
CN100467024C (zh) 氯诺昔康注射用组合物及其制备方法
CN1511037A (zh) 非肠道使用的雌莫司汀磷酸盐和白蛋白的制剂
CN111184692A (zh) 一种白藜芦醇的制剂及其制备方法
WO2019218857A1 (zh) 一种多西他赛棕榈酸酯脂质体及其制备方法
WO2011047639A1 (zh) 一种含有螯合剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法