RU2260590C1 - 2,4-dioxo-5-(2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene)imino-1,3-pyrimidine salts - Google Patents

2,4-dioxo-5-(2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene)imino-1,3-pyrimidine salts Download PDF

Info

Publication number
RU2260590C1
RU2260590C1 RU2004112573/04A RU2004112573A RU2260590C1 RU 2260590 C1 RU2260590 C1 RU 2260590C1 RU 2004112573/04 A RU2004112573/04 A RU 2004112573/04A RU 2004112573 A RU2004112573 A RU 2004112573A RU 2260590 C1 RU2260590 C1 RU 2260590C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compounds
determination
experiment
drug
dioxo
Prior art date
Application number
RU2004112573/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
В.В. Тец (RU)
В.В. Тец
Г.В. Тец (RU)
Г.В. Тец
В.И. Крутиков (RU)
В.И. Крутиков
Original Assignee
Тец Виктор Вениаминович
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тец Виктор Вениаминович filed Critical Тец Виктор Вениаминович
Priority to RU2004112573/04A priority Critical patent/RU2260590C1/en
Priority to PCT/RU2005/000216 priority patent/WO2005103014A1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2260590C1 publication Critical patent/RU2260590C1/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52Two oxygen atoms
    • C07D239/54Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry, microbiology.
SUBSTANCE: invention relates to new synthetic biologically active derivatives of pyrimidine, namely to 2,4-dioxo-5-(2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene)imino-1,3-pyrimidine potassium, sodium or ammonium salt of the general formula:
Figure 00000002
wherein X is taken among the group: Na+, K+, NH+4. The claimed substance shows expressed antibacterial activity directed mainly against different fungi, bacteria, protozoan and viruses.
EFFECT: valuable biological properties of compounds.
13 tbl, 13 ex

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, конкретно к синтетическим биологически активным производным пиримидина.The invention relates to medicine, namely to pharmacology, specifically to synthetic biologically active derivatives of pyrimidine.

Заявляемое вещество имеет выраженную противомикробную активность, направленную преимущественно против различных грибов, а также некоторых бактерий, простейших и вирусов, а также обладает противоопухолевым и противоболевым действием.The inventive substance has a pronounced antimicrobial activity, directed mainly against various fungi, as well as some bacteria, protozoa and viruses, and also has an antitumor and analgesic effect.

Кроме того, указанные соединения могут быть использованы для тех же целей в ветеринарии, косметологии, в качестве консервантов в строительстве, пищевой, кожевенной, деревообрабатывающей и других типах промышленности для профилактики и уничтожения различных микроорганизмов, преимущественно грибов.In addition, these compounds can be used for the same purposes in veterinary medicine, cosmetology, as preservatives in construction, food, leather, woodworking and other types of industry for the prevention and destruction of various microorganisms, mainly fungi.

Как известно, одну из наиболее серьезных проблем современной медицины представляют грибковые, а также бактериальные и вирусные заболевания, многие из которых крайне плохо поддаются лечению, что связано как с недостаточной эффективностью существующих препаратов, так и их быстрой изменчивостью, приводящей к появлению устойчивых форм, Fidel P.L. Jr, Vazquez J.A., Sobel J.D. Candida glabrata: review of epidemiology, pathogenesis and clinical disease with comparison to C.albicans 1999, 1:80-96. White T. Antifungal drug resistance in Candida albicans., ASM News 8:427-433.As you know, one of the most serious problems of modern medicine is represented by fungal as well as bacterial and viral diseases, many of which are extremely difficult to treat, due to both the insufficient effectiveness of existing drugs and their rapid variability leading to the emergence of resistant forms, Fidel PL Jr, Vazquez J.A., Sobel J.D. Candida glabrata: review of epidemiology, pathogenesis and clinical disease with comparison to C. albicans 1999, 1: 80-96. White T. Antifungal drug resistance in Candida albicans., ASM News 8: 427-433.

Схожие проблемы актуальны для ветеринарии и промышленности, где широко распространена порча продукта, связанная с развитием и распространением микроорганизмов. Наиболее распространенными препаратами для лечения грибковых заболеваний являются нистатин, флюконазол, тербинафин и некоторые другие (Энциклопедия лекарств РЛС-2000, М., 2000, стр.987). Вместе с тем, каждый из препаратов имеет определенные недостатки. Флюконазол, несмотря на широкий спектр действия, является фунгистатиком и не убивает грибы, а только блокирует их рост и размножение. Тербинафин не убивает дрожжеподобные грибы. Это крайне затрудняет использование этих препаратов для лечения людей с ослабленной иммунной системой. Другим распространенным препаратом является нистатин. Его главными недостатками следует считать низкую активность против многоклеточных грибов и распространенную к нему устойчивость у микробов. Наиболее активным противогрибковым препаратом является амфотерицин В, который является крайне токсичным и плохо переносимым большим числом пациентов.Similar problems are relevant for veterinary medicine and industry, where product spoilage associated with the development and spread of microorganisms is widespread. The most common drugs for the treatment of fungal diseases are nystatin, fluconazole, terbinafine and some others (Encyclopedia of drugs RLS-2000, M., 2000, p. 987). However, each of the drugs has certain disadvantages. Fluconazole, despite a wide spectrum of action, is fungistatic and does not kill fungi, but only blocks their growth and reproduction. Terbinafine does not kill yeast-like fungi. This makes it extremely difficult to use these drugs to treat people with weakened immune systems. Another common drug is nystatin. Its main disadvantages should be considered low activity against multicellular fungi and the widespread resistance to it in microbes. The most active antifungal drug is amphotericin B, which is extremely toxic and poorly tolerated by a large number of patients.

Наиболее близким по химической природе к заявляемому является -2,4-диоксо-5-арилиденимино-1,3-пиримидины общей формулыClosest to the claimed chemical nature is -2,4-dioxo-5-arylidenimino-1,3-pyrimidines of the general formula

Figure 00000003
Figure 00000003

где R независимо выбран из группы: Н, ОН, низший алкоксил, галоген, нитро, ди(низший)алкиламино; n=1-3, или два близлежащих R вместе бензольным кольцом, к которому они присоединены, при n=2,4 образуют бензо, дибензо и при n=2 образуют 3,4-диоксолановое кольцо, RU 2198166.where R is independently selected from the group: H, OH, lower alkoxyl, halogen, nitro, di (lower) alkylamino; n = 1-3, or two nearby Rs together with the benzene ring to which they are attached, at n = 2.4 form benzo, dibenzo and at n = 2 form a 3,4-dioxolane ring, RU 2198166.

Это вещество выбрано нами в качестве прототипа. Недостатком данного вещества является малая активность по отношению к некоторым микроорганизмам - микобактериям и хламидиям.This substance is selected by us as a prototype. The disadvantage of this substance is its low activity against certain microorganisms - mycobacteria and chlamydia.

Задачей изобретения является разработка нового противогрибкового препарата широкого спектра действия, обладающего выраженной активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, вирусов, простейших, а также опухолевых клеток; также решается задача предотвращения порчи продуктов.The objective of the invention is to develop a new antifungal drug with a wide spectrum of activity, with pronounced activity against gram-positive and gram-negative bacteria, viruses, protozoa, as well as tumor cells; the task of preventing spoilage of products is also being addressed.

Поставленная задача решается путем синтеза нового вещества, а именно калиевой, или натриевой, или аммониевой солей 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидина общей формулыThe problem is solved by the synthesis of a new substance, namely the potassium, or sodium, or ammonium salts of 2,4-dioxo-5- (2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene) imino-1,3-pyrimidine of the General formula

Figure 00000004
Figure 00000004

где X выбран из группы: Na, К, NH4+.where X is selected from the group: Na, K, NH 4 + .

Перечень синтезированных и заявляемых соединений приведен в таблице 1.The list of synthesized and claimed compounds are shown in table 1.

Таблица 1Table 1 Название веществаSubstance name ОбозначениеDesignation Брутто-формулаGross formula Натриевая соль 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидина2,4-dioxo-5- (2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene) imino-1,3-pyrimidine sodium salt II С11Н6Cl2N3NaO3 C 11 H 6 Cl 2 N 3 NaO 3 Калиевая соль 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидинPotassium salt of 2,4-dioxo-5- (2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene) imino-1,3-pyrimidine IIII С11Н6Cl2KN3О3 C 11 H 6 Cl 2 KN 3 O 3 Аммониевая соль 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидинаAmmonium salt of 2,4-dioxo-5- (2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene) imino-1,3-pyrimidine IIIIII C11H10Cl2N4O3 C 11 H 10 Cl 2 N 4 O 3

Заявленные вещества новы, поскольку они не известны из доступных источников информации. Наличие широкого спектра эффективной биологической активности у вновь синтезированных заявленных веществ не вытекает явным образом из предшествующего уровня знаний.The claimed substances are new because they are not known from available sources of information. The presence of a wide range of effective biological activity in newly synthesized claimed substances does not follow explicitly from the previous level of knowledge.

Сущность изобретения поясняют приведенные далее:The invention is illustrated by the following:

- способ получения новых производных 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидина;- a method for producing new derivatives of 2,4-dioxo-5- (2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene) imino-1,3-pyrimidine;

- данные ПМР спектроскопии соединений I-III (таблица 2);- PMR spectroscopy data of compounds I-III (table 2);

- данные экспериментов по определению противогрибковой активности заявляемых соединений в сопоставлении с известными эффективными современными средствами того же назначения, а именно:- data from experiments to determine the antifungal activity of the claimed compounds in comparison with known effective modern means of the same purpose, namely:

эксперимент 1 - определение противогрибковой активности заявляемых соединений;experiment 1 - determination of the antifungal activity of the claimed compounds;

эксперимент 2 - определение совместного действия заявляемых соединений и противогрибкового препарата флюконазола;experiment 2 - determination of the joint action of the claimed compounds and the antifungal drug fluconazole;

эксперимент 3 - определение совместного действия заявляемых соединений и противогрибкового препарата - нистатина;experiment 3 - determination of the joint action of the claimed compounds and the antifungal drug nystatin;

эксперимент 4 - определение терапевтического действия заявляемых соединений на экспериментальную инфекцию, вызванную грибами рода Candida;experiment 4 - determination of the therapeutic effect of the claimed compounds on an experimental infection caused by fungi of the genus Candida;

эксперимент 5 - определение противоопухолевой активности заявляемых соединений;experiment 5 - determination of the antitumor activity of the claimed compounds;

эксперимент 6 - определение противоболевой активности заявляемых соединений;experiment 6 - determination of the analgesic activity of the claimed compounds;

эксперимент 7 - определение острой токсичности заявляемых соединений;experiment 7 - determination of acute toxicity of the claimed compounds;

эксперимент 8 - определение действия на вирус простого герпеса;experiment 8 - determination of the action on the herpes simplex virus;

эксперимент 9 - определение антимикобактериального действия;experiment 9 - determination of antimycobacterial action;

эксперимент 10 - определение действия соединений по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям;experiment 10 - determination of the action of compounds in relation to gram-positive and gram-negative bacteria;

эксперимент 11 - определение антипротозойного действия соединений по отношению к трихомонадам (Trichomonas vaginalis);experiment 11 - determination of the antiprotozoal effect of the compounds in relation to Trichomonas (Trichomonas vaginalis);

эксперимент 12 - определение возможности использования заявляемых соединений для борьбы со смешанной микробной инфекцией;experiment 12 - determination of the possibility of using the claimed compounds to combat mixed microbial infection;

эксперимент 13 - определение возможности использования заявляемых соединений для предотвращения порчи продуктов.experiment 13 - determination of the possibility of using the claimed compounds to prevent spoilage of products.

Способ получения новых производных 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3 -пиримидина (I, II, III).A method of obtaining new derivatives of 2,4-dioxo-5- (2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene) imino-1,3-pyrimidine (I, II, III).

Целевые соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидина общей формулыTarget salts of 2,4-dioxo-5- (2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene) imino-1,3-pyrimidine of the General formula

Figure 00000004
Figure 00000004

где Х выбран из группы: К, Na, NH4+, получаются взаимодействием 5-аминоурацила или его солей щелочных металлов с дихлорсалициловым альдегидом. В качестве растворителя использована смесь этанол-вода 1:1. Продукты получались с выходами выше 90% от теоретического.where X is selected from the group: K, Na, NH 4 + , are obtained by reacting 5-aminouracil or its alkali metal salts with dichlorosalicylic aldehyde. The solvent used is a 1: 1 ethanol-water mixture. Products were obtained with yields above 90% of theoretical.

Синтез натриевой соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидина.Synthesis of 2,4-dioxo-5- (2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene) imino-1,3-pyrimidine sodium salt.

В колбу поместили 0,04 г едкого натра и 20 мл воды. К полученному раствору добавили 1,27 г 5-аминоурацила; полученную массу перемешивали до полного растворения аминоурацила. Параллельно в 50 мл этанола растворили 1,91 г 3,5-дихлорсалицилового альдегида и полученный раствор по каплям при перемешивании добавили к раствору натриевой соли 5-аминоурацила. Сразу же выпал осадок ярко-красного цвета. Реакционную смесь перемешивали в течение получаса. Полученный осадок отфильтровали, промыли спиртом, высушили. Выход продукта составил 98% от теоретического.0.04 g sodium hydroxide and 20 ml water were placed in the flask. To the resulting solution was added 1.27 g of 5-aminouracil; the resulting mass was stirred until complete dissolution of aminouracil. In parallel, 1.91 g of 3,5-dichlorosalicylic aldehyde was dissolved in 50 ml of ethanol, and the resulting solution was added dropwise with stirring to the solution of 5-aminouracil sodium salt. Immediately precipitated a bright red color. The reaction mixture was stirred for half an hour. The resulting precipitate was filtered off, washed with alcohol, and dried. The product yield was 98% of theoretical.

Соединения II и III были получены аналогичным способом, только вместо едкого натра были использованы едкое кали или гидроксид аммония.Compounds II and III were obtained in a similar way, only potassium hydroxide or ammonium hydroxide were used instead of caustic soda.

Соединения общей формулы представляют собой бесцветные или ярко окрашенные кристаллические вещества, растворимые в диметилсульфоксиде, пиридине. Температуры плавления всех веществ превышают 300°С.Compounds of the general formula are colorless or brightly colored crystalline substances soluble in dimethyl sulfoxide, pyridine. The melting points of all substances exceed 300 ° C.

Индивидуальность веществ доказана методом тонкослойной хроматографии на пластинках Silufol UV-254, элюент четыреххлористый углерод - изопропанол=9:1. Структура синтезированных веществ доказана методом ПМР-спектроскопии. Данные ПМР-спектроскопии соединений I-III представлены в таблице 2.The individuality of the substances was proved by thin layer chromatography on Silufol UV-254 plates, the eluent of carbon tetrachloride - isopropanol = 9: 1. The structure of the synthesized substances was proved by PMR spectroscopy. The PMR spectroscopy data of compounds I-III are presented in table 2.

Таблица 2table 2 № соединенияConnection No. CH-NCH-N NHNH CH(Ur)CH (Ur) II 9,59.5 11,311.3 7,97.9 IIII 9,59.5 11,211.2 7,97.9 IIIIII 9,59.5 11,411,4 7,97.9

Данные экспериментов по определению биологического действия заявляемых соединении.Data from experiments to determine the biological effect of the claimed compound.

Эксперимент 1. Определение противогрибковой активности заявляемых соединении.Experiment 1. Determination of antifungal activity of the claimed compound.

Активность препаратов против грибов определяли методом серийных разведении (таблица 3). В качестве препарата сравнения использовался флюконазол. Соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и титровали в среде N-1, RPMI, Сабуро, так, что данный препарат содержался в отдельных пробирках со средой в концентрациях от 200 до 0,025 мг/л. Концентрация препарата в среде соседних пробирок (лунок) отличалась в два раза. В контроле использовали ДМСО, который разводили так же, как и препарат. Результаты учитывали после культивирования грибов при использовании оптимальных временных и температурных режимов для каждого вида.The activity of drugs against fungi was determined by serial dilution (table 3). Fluconazole was used as a reference drug. Compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and titrated in N-1, RPMI, Saburo, so that this drug was contained in separate tubes with medium in concentrations from 200 to 0.025 mg / L. The concentration of the drug in the environment of neighboring tubes (wells) differed by half. DMSO was used in the control, which was diluted in the same way as the drug. The results were taken into account after cultivation of fungi using optimal time and temperature conditions for each species.

Таблица 3
Определение действия заявляемых соединений на дрожжи
Table 3
Determination of the effect of the claimed compounds on yeast
ГрибMushroom ШтаммStrain Минимальная подавляющая концентрация (МПК) (мкг/мл)Minimum Inhibitory Concentration (MIC) (μg / ml) ФлюконазолFluconazole II IIII IIIIII S.cervisiaeS. cervisiae VT-2VT-2 22 11 11 11 G.candidumG.candidum VT-06VT-06 11 11 11 11

Показанные данные свидетельствуют о высокой активности препаратов по отношению к дрожжам.The data shown indicate a high activity of drugs in relation to yeast.

Таблица 4
Определение действия заявляемых соединений на грибы рода Candida
Table 4
Determination of the effect of the claimed compounds on fungi of the genus Candida
ГрибMushroom ШтаммStrain Минимальная подавляющая концентрация (МПК) (мкг/мл)Minimum Inhibitory Concentration (MIC) (μg / ml) ФлюконазолFluconazole II IIII IIIIII C.albicansC.albicans 2121 22 11 11 11 C.albicansC.albicans 372372 11 11 11 11 C.albicansC.albicans 8080 0,250.25 11 11 1,01,0 C.glabrataC.glabrata 382382 1616 0,1250.125 0,1250.125 0,1250.125 C.glabrataC.glabrata 111111 6464 0,250.25 0,250.25 0,250.25 C.glabrataC.glabrata 160160 3232 0,1250.125 0,1250.125 0,1250.125 C.kruseiC.krusei 52485248 3232 11 11 11

Показанные данные свидетельствуют о высокой активности препаратов по отношению к одноклеточным грибам рода Candida для большей части использованных штаммов, превосходящей таковую у препарата сравнения - флюконазола.The data shown indicate a high activity of the drugs against unicellular fungi of the genus Candida for most of the strains used, superior to that of the reference drug - fluconazole.

Таблица 5
Определение действия заявляемых соединений на многоклеточные грибы рода Aspergillus и Mucor
Table 5
Determination of the effect of the claimed compounds on multicellular fungi of the genus Aspergillus and Mucor
ГрибMushroom ШтаммStrain Минимальная подавляющая концентрация (МПК) (мкг/мл)Minimum Inhibitory Concentration (MIC) (μg / ml) ФлюконазолFluconazole II IIII IIIIII AspergillusAspergillus VT-70VT-70 >64> 64 22 22 22 MucorMucor VT-12VT-12 >64> 64 11 11 11

Показанные данные свидетельствуют о высокой активности заявляемых препаратов, многократно превосходящей таковую у препарата сравнения - флюконазола, по отношению к грибам родов Aspergillus и Mucor.The data shown indicate a high activity of the claimed drugs, many times superior to that of the comparison drug - fluconazole, in relation to fungi of the genera Aspergillus and Mucor.

Эксперимент 2. Определение совместного действия заявляемых соединений и противогрибкового препарата флюконазола. Результаты эксперимента приведены в таблице 6.Experiment 2. Determination of the joint action of the claimed compounds and the antifungal drug fluconazole. The experimental results are shown in table 6.

Таблица 6
Совместное применение флюконазола и заявляемых соединений
Table 6
The combined use of fluconazole and the claimed compounds
ГрибMushroom ШтаммStrain Минимальная подавляющая концентрация (МПК) (мкг/мл)Minimum Inhibitory Concentration (MIC) (μg / ml) ФлюконазолFluconazole II IIII Флюконазол +IFluconazole + I Флюконазол + IIFluconazole + II AspergillusAspergillus VT-70VT-70 >64> 64 22 22 11 0,50.5 С. albicansC. albicans VT-18VT-18 66 11 11 0,50.5 0,50.5

Полученные данные указывают на возможность применения заявляемых соединений совместно с существующими лекарственными препаратами.The data obtained indicate the possibility of using the claimed compounds in conjunction with existing drugs.

Эксперимент 3. Определение совместное действия заявляемых соединений и противогрибкового препарата - нистатина. Результаты приведены в таблице 7.Experiment 3. Determination of the joint action of the claimed compounds and the antifungal drug nystatin. The results are shown in table 7.

Таблица 7
Совместное применение нистатина и заявляемых соединений
Table 7
The combined use of nystatin and the claimed compounds
ГрибMushroom ШтаммStrain Минимальная подавляющая концентрация (МПК) (мкг/мл)Minimum Inhibitory Concentration (MIC) (μg / ml) НистатинNystatin II IIII Нистатин + INystatin + I Нистатин + IINystatin + II C.kruseiC.krusei VT-62VT-62 44 11 11 0,250.25 0,50.5 С. albicansC. albicans VT-18VT-18 22 11 11 0,50.5 0,50.5

Полученные данные указывают на возможность применения заявляемых соединений совместно с нистатином.The data obtained indicate the possibility of using the claimed compounds in conjunction with nystatin.

Эксперимент 4. Определение терапевтического действия заявляемых соединений на экспериментальную инфекцию, вызванную грибами рода Candida.Experiment 4. Determination of the therapeutic effect of the claimed compounds on an experimental infection caused by fungi of the genus Candida.

Исследование проводили на беспородных белых мышах весом 24-26 г. Животным внутривенно водили патогенный штамм С.albicans VT-18 в количестве 1×109 бакт/животное. Вещество I вводили внутрибрюшинно. В контрольной группе по аналогичной схеме вводили изотонический раствор хлорида натрия или нистатин. Каждая группа включала 10 животных. Введение препарата продолжалось до момента гибели последнего животного в контрольной, нелеченной, группе. Испытуемый препарат вводили в дозе 5 мг/кг внутрибрюшинно. Флюконазол вводили аналогичным образом и в том же количестве. Эффективность действия оценивали по числу животных, выживших после гибели последнего погибшего в контрольной группе. В контрольной группе к 10 дню погибли все зараженные животные. Среди животных, получавших препарат I, остались живы все животные. Защита составила 100%. В группе, получавшей флюконазол, в живых остались 8 животных. Защита составила 80%. Полученные данные указывают на возможность и эффективность использования препарата I для лечения инфекционных состояний, вызванных грибами.The study was carried out on outbred white mice weighing 24-26 g. Animals were injected intravenously with a pathogenic strain of C. albicans VT-18 in an amount of 1 × 10 9 bact / animal. Substance I was administered intraperitoneally. In the control group, an isotonic sodium chloride solution or nystatin was administered according to a similar scheme. Each group included 10 animals. Administration of the drug continued until the death of the last animal in the control, untreated group. The test drug was administered at a dose of 5 mg / kg ip. Fluconazole was administered in a similar manner and in the same amount. The effectiveness of the action was evaluated by the number of animals surviving after the death of the last dead in the control group. In the control group, all infected animals died by day 10. Among animals treated with drug I, all animals remained alive. Protection was 100%. In the fluconazole-treated group, 8 animals survived. Protection amounted to 80%. The data obtained indicate the possibility and effectiveness of the use of drug I for the treatment of infectious conditions caused by fungi.

Эксперимент 5. Определение противоопухолевой активности заявляемых соединений. Результаты приведены в таблице 8.Experiment 5. Determination of the antitumor activity of the claimed compounds. The results are shown in table 8.

Таблица 8Table 8 ВеществоSubstance КонцентрацияConcentration Процент роста опухолевых клеток по сравнению с контролемThe percentage of tumor cell growth compared to control Рак легкогоLung cancer Рак грудиBreast cancer Рак нервной системыCancer of the nervous system II 100100 2424 55 22 IIII 100100 20twenty 55 22 IIIIII 100100 4242 1212 -5-5

Исследование выполнено согласно требованиям Национального института здоровья США.The study was performed according to the requirements of the US National Institute of Health.

Эксперимент 6. Определение противоболевой активности заявляемых соединений.Experiment 6. Determination of the analgesic activity of the claimed compounds.

В группе из 3 крыс оценивали время, необходимое для отдергивания хвоста, помещенного под направленный источник теплового излучения. Удлинение времени реакции более чем на 50% после внутрибрюшинного введения препарата (30 мг/кг) указывало на наличие анальгезирующей активности. В качестве препарата сравнения использовали анальгин (2 мг/кг). Результаты приведены в таблице 9.In a group of 3 rats, the time required to pull back a tail placed under a directed source of thermal radiation was estimated. The lengthening of the reaction time by more than 50% after intraperitoneal administration of the drug (30 mg / kg) indicated the presence of analgesic activity. Analgin (2 mg / kg) was used as a comparison drug. The results are shown in table 9.

Таблица 9
Оценка анальгезирующего действия заявляемых соединений
Table 9
Evaluation of the analgesic effect of the claimed compounds
ПрепаратA drug Удлинение латентного периода реакции (%)The lengthening of the latent period of the reaction (%) II 7979 IIII 8080 IIIIII 8282 АнальгинAnalgin 8383

Полученные данные указывают на наличие у заявляемых соединений противоболевой активности.The data obtained indicate the presence of the claimed compounds analgesic activity.

Эксперимент 7. Определение острой токсичности заявляемых соединений.Experiment 7. Determination of acute toxicity of the claimed compounds.

Испытуемое соединение вводили перорально с помощью желудочного зонда (1000 мг/кг) или внутрибрюшинно (300 мг/кг) белым нелинейным мышам массой 20-25 г (по 5 самцов и 5 самок в каждой из испытуемых групп), после чего наблюдали за их состоянием на протяжении 14 дней. Отсутствие симптоматики, свойственной токсическим эффектам, и отсутствие гибели животных в течение указанного времени позволяет сделать вывод о низкой токсичности изучаемого соединения. При наличии острых токсических эффектов доза уменьшается до выявления максимальной переносимой дозы.The test compound was administered orally using a gastric tube (1000 mg / kg) or intraperitoneally (300 mg / kg) to white non-linear mice weighing 20-25 g (5 males and 5 females in each of the test groups), after which their condition was monitored for 14 days. The absence of symptoms characteristic of toxic effects, and the absence of death of animals during the specified time allows us to conclude that the toxicity of the studied compound is low. In the presence of acute toxic effects, the dose is reduced to the maximum tolerated dose.

Таблица 10
Острая токсичность
Table 10
Acute toxicity
СоединениеCompound Концентрация испытуемых соединений (мг/л)The concentration of the test compounds (mg / l) Введение через ротOral administration Введение внутрибрюшинноеIntraperitoneal Introduction II 10001000 300300 IIII 10001000 300300 IIIIII 10001000 300300

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют, что в пределах использованных доз вещества не проявляют острой токсичности в использованной модели.Thus, studies have shown that within the used doses of the substance do not show acute toxicity in the model used.

Эксперимент 8. Определение действия на вирус простого герпеса.Experiment 8. Determination of the action on the herpes simplex virus.

Антивирусная активность изучалась по отношению к вирусу простого герпеса I типа (ВПГ-I/Ленинград/248/88) по общепринятому методу [Gentry G.A., Lawrency N., Lushbaugh N. Isolation and differentiation of Herpes simplex virus and Trichomonas vaginalis in cell culture, J. of Clinical Microbiology 1985, Vol.22, No.2, P.199-204]. Вирусы выращивали на перевиваемой культуре клеток Vero, полученной из банка клеточных культур Института цитологии РАН.Antiviral activity was studied in relation to the herpes simplex virus type I (HSV-I / Leningrad / 248/88) according to the generally accepted method [Gentry GA, Lawrency N., Lushbaugh N. Isolation and differentiation of Herpes simplex virus and Trichomonas vaginalis in cell culture, J. of Clinical Microbiology 1985, Vol.22, No.2, P.199-204]. Viruses were grown on a Vero transplantable cell culture obtained from a cell culture bank of the Institute of Cytology RAS.

Результаты оценивали по наличию цитопатогенного действия вируса на клетки через 36 часов культивирования при 37°С в СО2-инкубаторе.The results were evaluated by the presence of the cytopathogenic effect of the virus on the cells after 36 hours of cultivation at 37 ° C in a CO 2 incubator.

Для оценки цитопатического действия вируса подсчитывали число неизмененных клеток. Результаты приведены в таблице 11.To assess the cytopathic effect of the virus, the number of unchanged cells was counted. The results are shown in table 11.

Таблица 11
Действие препарата при концентрации 100 мкг/мл на вирус простого герпеса
Table 11
The effect of the drug at a concentration of 100 μg / ml on herpes simplex virus
СоединениеCompound Число неизмененных клеток (% защиты)The number of unchanged cells (% protection) АцикловирAcyclovir 8000*(30 мкг/мл) (80%)8000 * (30 mcg / ml) (80%) Контроль клетокCell control 10001000 DMSODmso 1000010,000 II 9500 (95%)9500 (95%) IIII 9500 (95%)9500 (95%) IIIIII 9500 (95%)9500 (95%) прототипprototype 9000 (90%)9000 (90%) * число клеток в 100 полях учета.* the number of cells in 100 fields of accounting.

Полученные результаты указывают, что приведенные в таблице соединения обладают активностью против вируса герпеса, сравнимой с таковой у стандартного препарата ацикловира, и превосходят по активности вещество - прототип.The results indicate that the compounds shown in the table have activity against the herpes virus, comparable to that of the standard preparation of acyclovir, and are superior in activity to the prototype substance.

Эксперимент 9. Определение антимикобактериального действия.Experiment 9. Determination of antimycobacterial action.

Для определения активности был использован стандартный штамм Mycobacterium tuberculosis H37Rv, чувствительный ко всем антимикробным препаратам. Оценку антимикобактериального действия проводили методом серийных разведений.To determine the activity, a standard strain of Mycobacterium tuberculosis H37Rv, sensitive to all antimicrobial agents, was used. Evaluation of the antimycobacterial effect was carried out by the method of serial dilutions.

Соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и титровали так, что данный препарат содержался в отдельных пробирках со средой в концентрациях от 200 до 0,025 мг/л. Концентрация препарата в среде соседних пробирок отличалась в два раза. В контроле использовали ДМСО, который разводили так же, как и препарат. Результат учитывали после 72-часового культивирования бактерий при 37°С. Результаты приведены в таблице 12.Compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and titrated so that this drug was contained in separate tubes with medium in concentrations from 200 to 0.025 mg / L. The concentration of the drug in the medium of neighboring tubes was two times different. DMSO was used in the control, which was diluted in the same way as the drug. The result was taken into account after a 72-hour cultivation of bacteria at 37 ° C. The results are shown in table 12.

Таблица 12
Минимальная подавляющая концентрация (МПК) по отношению к M.tuberculosis H37Rv (мг/л)
Table 12
Minimum inhibitory concentration (MIC) in relation to M. tuberculosis H37Rv (mg / l)
СоединениеCompound МПКIPC II 1010 IIII 50fifty IIIIII 50fifty ПрототипPrototype 100100 ЭтамбутолEthambutol 5,05,0

Приведенные данные показывают, что испытанные соединения обладают антимикобактериальной активностью по отношению к использованному штамму М. tuberculosis. Активность заявляемых соединений превосходит таковую у вещества - прототипа.The data show that the tested compounds have antimycobacterial activity in relation to the used strain of M. tuberculosis. The activity of the claimed compounds exceeds that of the substance of the prototype.

Эксперимент 10. Определение действия соединений по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям.Experiment 10. Determination of the effect of compounds in relation to gram-positive and gram-negative bacteria.

В экспериментах использованы стандартные коллекционные штаммы и бактерии, выделенные от больных. Оценку проводили методом серийных разведений с использованием питательных сред, пригодных для культивирования соответствующих видов микроорганизмов.In the experiments, standard collection strains and bacteria isolated from patients were used. The evaluation was carried out by the method of serial dilutions using nutrient media suitable for the cultivation of the corresponding types of microorganisms.

Соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и титровали в концентрациях от 500 до 0,025 мг/л. Концентрация препарата в среде соседних пробирок отличалась в два раза. Результат учитывали после 72-часового культивирования бактерий при 37°С. Результаты приведены в таблице 13.Compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and titrated in concentrations from 500 to 0.025 mg / L. The concentration of the drug in the medium of neighboring tubes was two times different. The result was taken into account after a 72-hour cultivation of bacteria at 37 ° C. The results are shown in table 13.

Таблица 13Table 13 ВеществоSubstance Минимальная подавляющая концентрация (мг/л)The minimum inhibitory concentration (mg / l) E.coli
АТСС922
E.coli
ATCC922
K.pneumoniaeK.pneumoniae P.aeruginosa ATCC27853P.aeruginosa ATCC27853 S.typhimur. VT-191S.typhimur. VT-191 S.aureusS.aureus B.cereusB.cereus E.fecalisE.fecalis
II 50fifty 150150 300300 50fifty 2525 100100 150150 IIII 100100 150150 200200 100100 100100 100100 150150 IIIIII 50fifty 100100 250250 50fifty 50fifty 100100 150150

Полученные данные указывают, что изученные вещества обладают широким спектром антимикробной активности по отношению к различным бактериям, в том числе к вегетативным формам спорообразующих бацилл (Bacillus cereus). Уровень активности указывает на возможность использовать данные вещества в качестве антисептика или в промышленности в качестве консервантов различных материалов.The data obtained indicate that the studied substances have a wide spectrum of antimicrobial activity in relation to various bacteria, including the vegetative forms of spore-forming bacilli (Bacillus cereus). The level of activity indicates the ability to use these substances as an antiseptic or in industry as preservatives for various materials.

Эксперимент 11. Определение антипротозойного действия соединений по отношению к трихомонадам (Trichomonas vaginalis).Experiment 11. Determination of the antiprotozoal effect of the compounds in relation to Trichomonas (Trichomonas vaginalis).

В экспериментах использованы штаммы, выделенные от больных. Оценку проводили методом серийных разведений с использованием питательных сред, пригодных для культивирования соответствующих видов микроорганизмов.In the experiments, strains isolated from patients were used. The evaluation was carried out by the method of serial dilutions using nutrient media suitable for the cultivation of the corresponding types of microorganisms.

Соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и титровали в концентрациях от 500 до 0,025 мг/л. Концентрация препарата в среде соседних пробирок отличалась в два раза. Результат учитывали после 72-часового культивирования бактерий при 37°С. Установлено, что препараты I-III угнетают размножение использованных простейших в концентрациях от 50 до 0,1 мкг/мл.Compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and titrated in concentrations from 500 to 0.025 mg / L. The concentration of the drug in the medium of neighboring tubes was two times different. The result was taken into account after a 72-hour cultivation of bacteria at 37 ° C. It was established that preparations I-III inhibit the reproduction of the used protozoa in concentrations from 50 to 0.1 μg / ml.

Эксперимент 12. Определение возможности использования заявляемых соединений для борьбы со смешанной микробной инфекцией.Experiment 12. Determination of the possibility of using the claimed compounds to combat mixed microbial infection.

У лабораторных животных (морские свинки) выбривали часть волосяного покрова, наносили поверхностные царапины и втирали микробную смесь, состоящую из грибов рода Candida, стафилококка, кишечной палочки и энтерококка (штаммы см. пример 12). Через 24 часа у всех животных возникал местный воспалительный процесс. Для лечения использовали мазь, приготовленную из веществ I или II и ланолина. Вещества были добавлены в количестве 300 мг/кг. В контролях наносили чистый ланолин или стандартную мазь флюконазола. Каждая группа включала 5 животных. Критерием эффективности был срок полного заживления и восстановления кожного покрова. У животных в группах, леченных веществами, выздоровление наступило через 5 дней. В группах, получавших лечение ланолином или флюконазолом, через 6 дней все животные были больны и в дальнейшем были пролечены препаратами II и III.In laboratory animals (guinea pigs), part of the hair was shaved, surface scratches were applied, and a microbial mixture consisting of fungi of the genus Candida, staphylococcus, Escherichia coli and enterococcus was rubbed (for strains see Example 12). After 24 hours, all animals developed a local inflammatory process. For treatment, an ointment prepared from substances I or II and lanolin was used. Substances were added in an amount of 300 mg / kg. Pure lanolin or standard fluconazole ointment was applied in the controls. Each group included 5 animals. The criterion of effectiveness was the period of complete healing and restoration of the skin. In animals in groups treated with substances, recovery occurred after 5 days. In the groups treated with lanolin or fluconazole, after 6 days all animals were sick and were subsequently treated with drugs II and III.

Выздоровление этих групп наступило еще через 7 дней. Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что заявляемые препараты могут быть использованы местно для борьбы со смешанными инфекциями, вызванные грамположительными и грамотрицательными бактериями и грибами.Recovery of these groups occurred after another 7 days. Thus, the data obtained indicate that the claimed drugs can be used locally to combat mixed infections caused by gram-positive and gram-negative bacteria and fungi.

Эксперимент 13. Определение возможности использования заявляемых соединений для предотвращения порчи продуктов.Experiment 13. Determination of the possibility of using the claimed compounds to prevent spoilage of products.

В качестве модели было использовано сливочное масло, в которое были добавлены микробы, поименованные в примере 12 в количестве 105 бактерий каждого вида на 1 грамм масла. В масло также были добавлены испытуемые вещества I, II, III (готовили по 10 проб на каждое вещество). Вещества добавляли в количестве 200 или 300 мг/кг. Пробы инкубировали при 37°С, каждый день делая количественные высевы на питательные среды, предназначенные для роста соответствующих бактерий и грибов. В контроле, в масло был добавлен растворитель - ДМСО, использованный для приготовления проб испытуемых препаратов. После 24 часов инкубации в контрольных пробах зарегистрировано нарастание количества внесенных микробов в 10 раз. Из проб, где вещества были внесены в количестве 300 мг/кг, микроорганизмы не высевались. При внесенных 200 мг/кг у пробы II зарегистрировано сохранение внесенного количества псевдомонад. Через две недели (время наблюдения) в пробах, содержащих 300 мкг/мл веществ II и III, роста микробов не наблюдалось.As a model, butter was used, to which microbes were added, named in Example 12 in the amount of 10 5 bacteria of each species per 1 gram of oil. The test substances I, II, III were also added to the oil (10 samples for each substance were prepared). Substances were added in an amount of 200 or 300 mg / kg. Samples were incubated at 37 ° C, each day making quantitative seeding on nutrient media intended for the growth of the corresponding bacteria and fungi. In control, a solvent was added to the oil - DMSO, used to prepare samples of the tested drugs. After 24 hours of incubation, a 10-fold increase in the number of introduced microbes was recorded in control samples. From samples where substances were added in an amount of 300 mg / kg, microorganisms were not sown. When 200 mg / kg was added to sample II, the preservation of the introduced amount of pseudomonas was recorded. After two weeks (observation time) in samples containing 300 μg / ml of substances II and III, microbial growth was not observed.

Полученные данные свидетельствуют о возможности защиты пищевых продуктов от смешанной микробной порчи.The data obtained indicate the possibility of protecting food from mixed microbial spoilage.

Промышленная применимостьIndustrial applicability

Приведенные выше примеры и практические результаты синтеза и анализа заявляемых соединений подтверждают возможность лабораторного и промышленного синтеза заявляемых соединений средствами, освоенными современной фармацевтической и химической промышленностью, а также их строгую идентификацию общепринятыми методами контроля.The above examples and practical results of the synthesis and analysis of the claimed compounds confirm the possibility of laboratory and industrial synthesis of the claimed compounds by means developed by the modern pharmaceutical and chemical industries, as well as their strict identification by generally accepted control methods.

Серия экспериментов по определению биологической активности, представленная в отчетах, показала, что заявляемые соединения обладают выраженными противогрибковым (против одно- и многоклеточных грибов), а также противобактериальным и противовирусным, а также противоопухолевым и противоболевым действием. Приведенные факты доказывают достижение задач, поставленных изобретением.A series of experiments on the determination of biological activity presented in the reports showed that the claimed compounds have pronounced antifungal (against unicellular and multicellular fungi), as well as antibacterial and antiviral, as well as antitumor and anti-pain effects. The above facts prove the achievement of the objectives set by the invention.

Claims (1)

Соли 2,4-диоксо-5-(2-гидрокси-3,5-дихлорбензилиден)имино-1,3-пиримидина общей формулыSalts of 2,4-dioxo-5- (2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene) imino-1,3-pyrimidine of the general formula
Figure 00000005
Figure 00000005
где Х выбран из группы: Na, К, NH4+.where X is selected from the group: Na, K, NH 4 + .
RU2004112573/04A 2004-04-20 2004-04-20 2,4-dioxo-5-(2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene)imino-1,3-pyrimidine salts RU2260590C1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2004112573/04A RU2260590C1 (en) 2004-04-20 2004-04-20 2,4-dioxo-5-(2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene)imino-1,3-pyrimidine salts
PCT/RU2005/000216 WO2005103014A1 (en) 2004-04-20 2005-04-19 2,4-dioxo-5-(2-hydroxy-3,5-dichloro-benzylidene)imino-1,3-pyrimidine salts

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2004112573/04A RU2260590C1 (en) 2004-04-20 2004-04-20 2,4-dioxo-5-(2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene)imino-1,3-pyrimidine salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2260590C1 true RU2260590C1 (en) 2005-09-20

Family

ID=35196908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004112573/04A RU2260590C1 (en) 2004-04-20 2004-04-20 2,4-dioxo-5-(2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene)imino-1,3-pyrimidine salts

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2260590C1 (en)
WO (1) WO2005103014A1 (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448960C1 (en) * 2010-12-06 2012-04-27 Виктор Вениаминович Тец Fungicidal agent
WO2015199572A1 (en) * 2014-06-24 2015-12-30 Виктор Вениаминович ТЕЦ Fungicidal agent
RU2595870C1 (en) * 2015-08-04 2016-08-27 Виктор Вениаминович Тец Drug for fungal infections
RU2669555C1 (en) * 2018-01-19 2018-10-12 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 6-oxo-1-phenyl-2-(phenylamino)-1,6-dihydropyrimidine-4-olate of sodium and method for preparation thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361745A (en) * 1964-10-14 1968-01-02 Searle & Co 1-alkenyl-3-alkyl-6-amino-5-(substituted-methyleneamino)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2, 4-pyrimidinediones
RU2207337C2 (en) * 1998-11-18 2003-06-27 Изаксон Елена Александровна 6-(3-acetylphenyl)aminouracil
AU2964899A (en) * 1998-12-04 2000-06-26 Rimma Iliinichna Ashkinazi 2,4-dioxo-5-arylidenimino-1,3-pyrimidines

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448960C1 (en) * 2010-12-06 2012-04-27 Виктор Вениаминович Тец Fungicidal agent
WO2012078070A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Tets Viktor Veniaminovich Fungicide
US8987277B2 (en) 2010-12-06 2015-03-24 Viktor Veniaminovich Tets Fungicide
WO2015199572A1 (en) * 2014-06-24 2015-12-30 Виктор Вениаминович ТЕЦ Fungicidal agent
US9895371B2 (en) 2014-06-24 2018-02-20 Viktor Veniaminovich Tets Fungicidal agent
US10154996B2 (en) 2014-06-24 2018-12-18 Viktor Veniaminovich Tets Fungicidal agent
RU2595870C1 (en) * 2015-08-04 2016-08-27 Виктор Вениаминович Тец Drug for fungal infections
WO2017023193A1 (en) * 2015-08-04 2017-02-09 Виктор Вениаминович ТЕЦ Agent against fungal infections
US10624892B2 (en) 2015-08-04 2020-04-21 Viktor Veniaminovich Tets Agent against fungal infections
RU2669555C1 (en) * 2018-01-19 2018-10-12 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 6-oxo-1-phenyl-2-(phenylamino)-1,6-dihydropyrimidine-4-olate of sodium and method for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005103014A1 (en) 2005-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20110269936A1 (en) Method for Producing Biocidal Polyguanidine, and Biocidal Polyguanidine
Alagarsamy et al. AntiHIV, Antibacterial and Antifungal Activities of Some Novel 1, 4-disubstituted-1, 2, 4-triazolo [4, 3-a] quinazolin-5 (4H)-ones.
US9937183B2 (en) Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
MX2014015249A (en) N-substituted second generation derivatives of antifungal antibiotic amphotericin b and methods of their preparation and application.
Tamilvendan et al. Syntheses, spectral, crystallographic, antimicrobial, and antioxidant studies of few Mannich bases
Strelitz et al. Aklavin, an antibiotic substance with antiphage activity
RU2260590C1 (en) 2,4-dioxo-5-(2-hydroxy-3,5-dichlorobenzylidene)imino-1,3-pyrimidine salts
RU2365591C2 (en) MEDICATION POSSESSING ANTI-VIRAL ACTIVITY AND CONTAINING 2-METHYLTHIO-5-METHYL-6-NITRO-1,2,4-TRIAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-7(3H)-ON
TWI675817B (en) Substituted malonamides and their use as antibacterial drugs
Gadhe et al. Synthesis of some novel methyl2 (2 (arylideneamino) oxazol4 ylamino) benzoxazole5carboxylate derivatives as antimicrobial agents
RU2370484C1 (en) Vermicide medication based on n-(3-chloro-4-methylphenyl)-3,5-dibromosalicylamide
Weinstein et al. The Action of Urea and Some of its Derivatives on Bacteria: I. Bacteriostatic and Bactericidal Effects of Urea and Urethane
JP4836629B2 (en) Compound having antibacterial activity or antitumor activity and method for producing the same
CN109111405B (en) Aromatic thioether compound and pesticide and medical application thereof
JPS6399061A (en) Benzylpyrimidine derivative, manufacture and medicine
RU2502511C1 (en) Agent for treating coccidiosis in veterinary science
Mahmood Qureshi et al. Antimicrobial efficacy of metal-barbiturate conjugates against pathogenic strains of Escherichia coli and Staphylococcus aureus
Mahyavanshi et al. Synthesis and pharmacological studies of 1-(2-amino-1-(4-methoxyphenyl) ethyl) cyclohexanol analogs as potential microbial agents
RU2595870C1 (en) Drug for fungal infections
RU2582236C1 (en) 4,4,4-trichlor-1-(4-chlorophenyl)butane-1,3-dione possessing analgesic and antimicrobial activities
SU562978A1 (en) Thiazolidine derivatives possessing antifungus activity and method of obtaining same
TREASA SYNTHESIS, CHARACTERIZATION & ANTIBACTERIAL STUDY OF SULPHANILAMIDE SCHIFF BASES
Pasupathi et al. Synthesis characterization and antimicrobial activity of ethyl-4-(2, 4-dichlorophenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-6-methyl-2-thioxopyrimidine-5-carboxylate
CN113999282B (en) Antibacterial peptide LI7, repeated polypeptides LI14 and LI21 thereof, derivatives and application thereof
Kumar et al. Antimicrobial and antifungal activities of Co (II)-Potassium Propan-1, 3-Diol Di Xanthate