RU2239435C2 - Гранулы пролонгированного высвобождения, содержащие ставудин - Google Patents

Гранулы пролонгированного высвобождения, содержащие ставудин Download PDF

Info

Publication number
RU2239435C2
RU2239435C2 RU2002126540/15A RU2002126540A RU2239435C2 RU 2239435 C2 RU2239435 C2 RU 2239435C2 RU 2002126540/15 A RU2002126540/15 A RU 2002126540/15A RU 2002126540 A RU2002126540 A RU 2002126540A RU 2239435 C2 RU2239435 C2 RU 2239435C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
granules
stavudine
spheronization
magnesium stearate
diluent
Prior art date
Application number
RU2002126540/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002126540A (ru
Inventor
Робер АБРАМОВИЦ (US)
Робер АБРАМОВИЦ
Дениз М. О'ДОНОХЬЮ (US)
Дениз М. О'ДОНОХЬЮ
Немичанд Б. ДЖЕЙН (US)
Немичанд Б. ДЖЕЙН
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of RU2002126540A publication Critical patent/RU2002126540A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2239435C2 publication Critical patent/RU2239435C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Предложены лекарственные формы ставудина пролонгированного высвобождения, включающие гранулы, полученные экструзией-сферонизацией и покрытые изолирующим покрытием. Гранулы также имеют покрытие для пролонгированного высвобождения. Гранулы получают смешением ставудина, сферонизационного агента, подходящего разбавителя, стабилизирующего количества стеарата магния в присутствии ограниченного количества воды, необходимой для процесса экструзии-сферонизации. В объем изобретения также входят твердые желатиновые капсулы, содержащие в дополнение к гранулам ставудина, подобные гранулы, содержащие другие терапевтические агенты, пригодные для лечения ретровирусных инфекций. Было обнаружено, что стеарат магния, в противоположность другим подобным фармацевтическим добавкам, стабилизирует ставудин от разрушения, обусловленного гидролизом, защищает гранулы от изменения окраски от желтой до коричневой. Гранулы ставудина со стеаратом магния не проявляют снижения активности ставудина из-за гидролиза, вытекающего из способа получения. 5 н. и 28 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Уровень техники
Ставудин (3'-дезокситимидин-2'-ен (3'-дезокси-2',3'-дидегидротимидин) одобрен Food & Drug Administration (США) для терапевтического лечения пациентов, инфицированных ретровирусами. Данное соединение, являющееся нуклеозидным ингибитором обратимости транскриптазы, и его получение описаны, например, в US 4978655, опубликованном 18.12.1990. Известно, что ставудин является эффективным для лечения инфекций, вызываемых ретровирусами, такими как вирус мышиной лейкемии и вирус иммунодефицита человека, т.е. ВИЧ; HTLV III/LAV вирус (вирус СПИДа). С момента введения ставудин имеет значительный коммерческий успех.
При лечении ВИЧ-инфекций пациенты обычно получают комбинацию медикаментов. Следовательно, обычно пациенты ежедневно принимают очень большое количество таблеток. Очевидно, что снижение ежедневного количества таблеток даже на одну таблетку может быть существенно для этого пациента. В конечном счете уменьшение количества таблеток может привести к облегчению привыкания пациента к схеме лечения ВИЧ, особенно в случае лекарств, для которых может быть назначена однократная ежедневная доза. Назначение однократной ежедневной дозы важно с точки зрения достижения улучшенной восприимчивости пациента, увеличения длительности поддержания уровня лекарственного средства в крови, безопасности и удобства для пациента, а значит, и переносимости для пациента.
В процессе гамма-сцинтиграфических экспериментов было обнаружено, что ставудин хорошо абсорбируется в верхней кишке. Абсорбция в толстой кишке составляет примерно половину от абсорбции в малой кишке. Оптимальный состав мог бы обеспечить высвобождение приблизительно 40% ставудина в течение четырех часов и остатка в течение следующих от двенадцати до двадцати часов. 100 мг Лекарственная форма ставудина пролонгированного высвобождения, следовательно, обеспечила бы такую же биодоступность, как у промышленных 40 мг капсул немедленного высвобождения, принимаемых дважды в день. Следовательно, среднему специалисту в данной области техники ясно, что ставудин мог бы применяться в однократной ежедневной дозе, если бы был получен подходящий состав пролонгированного высвобождения. Проблемой для получения подходящей лекарственной формы ставудина пролонгированного высвобождения является его чувствительность к влаге, которая вызывает его гидролиз, прежде всего до тимина. Эта чувствительность к влаге не являлась проблемой для производства коммерчески доступной лекарственной формы непролонгированного высвобождения ставудина, так как она является сухим гранулятом, заключенным в твердые желатиновые капсулы. Однако для получения лекарственных форм пролонгированного высвобождения обычно требуются различные процедуры приготовления, обычно включающие стадию гранулирования с использованием водной среды. Следовательно, медикаменты, которые являются влагочувствительными, такие как ставудин, могут вызывать значительные проблемы при попытке получения этих форм. В соответствии с настоящим изобретением предложен способ, с помощью которого ставудин может быть успешно введен в состав пролонгированного высвобождения с использованием стандартных методик без значительных потерь активности из-за гидролиза.
Сущность изобретения
Предложены стабильные гранулы, содержащие ставудин, полученный при помощи стандартных методик экструзии/сферонизации. Гранулы пригодны для получения лекарственных форм пролонгированного высвобождения, способных обеспечить 24-часовой уровень ставудина в крови при однократной дозе. Новизна состава гранулы в соответствии с настоящим изобретением заключается в том, что в сухую смесь включен стеарат магния в количестве, достаточном для стабилизации ставудина от гидролиза во время последующего процесса получения гранул. Гидролиз ставудина в составе проявляется как в снижении активности, так и в изменении цвета гранул, полученных из него, т.е. гранулы, получаемые в соответствии с изобретением, остаются белыми, в то время как гранулы, полученные при помощи других похожих стандартных вспомогательных средств приобретают цвет от желтого до коричневого. На гранулы сначала наносят изолирующее покрытие и затем их покрывают модифицированным покрытием для высвобождения из полимерного барьерного материала, такого как этилцеллюлоза, и подходящего пластификатора, которое обеспечивает высвобождение ставудина во времени так, что они будут обеспечивать уровни ставудина в крови в течение приблизительно 24 часов. Подходящее количество таких гранул заключают в стандартные твердые желатиновые капсулы. Похожие гранулы других соединений, активных в отношении ретровирусов, могут быть также включены в такие капсулы, что обеспечивает проведение длительной комбинированной терапии в течение приблизительно 24 часов.
Подробное описание изобретения
Изучение различных стандартных лекарственных форм пролонгированного высвобождения показало, что состав в виде гранулы, как оказалось, является наиболее подходящим для ставудина. Одной из главных причин для этого является то, что, как указано выше, его обычно используют для лечения СПИДа в сочетании с другими медикаментами для получения максимального антиретровирусного эффекта. При использовании гранул можно приготовить отдельные гранулы двух или более медикаментов, которые затем заключают в стандартные твердые желатиновые капсулы. При таком раздельном приготовлении исключаются любые возможные проблемы производства, которые могли бы возникнуть при попытке соединить такие медикаменты в один состав. Другой причиной преимущества гранул является то, что было обнаружено, что ставудин обычно абсорбируется через желудочно-кишечный тракт, как описано выше. Следовательно, для его пролонгированного высвобождения идеально подходила бы форма, такая как гранулы, которая медленно проходила бы через систему. К тому же, из известных форм пролонгированного или непролонгированного высвобождения гранулы, как было показано, обладают более воспроизводимым временем прохождения желудочно-кишечного тракта, чем более крупные лекарственные формы, такие как таблетки.
Значительным преимуществом лекарственной формы ставудина пролонгированного высвобождения является то, что однократная ежедневная доза повышает восприимчивость пациента, а меньшие дозы неэффективны. Это особенно важно при лечении СПИДа, так как главной целью лечения является поддержание низкого или неопределимого уровня вируса. Следующим преимуществом лекарственных форм пролонгированного высвобождения таких медикаментов, как ставудин, является уменьшение побочных эффектов в результате повышения уровня медикамента в крови, к которому может привести употребление индивидуальных доз слишком часто друг за другом. Дополнительным преимуществом гранул по настоящему изобретению по отношению к другим распространенным формам пролонгированного высвобождения является то, что уменьшается возможность пропуска дозы, что может произойти, например, при неосторожном жевании твердой таблетки. Наконец, поскольку большинство пациентов, больных СПИДом, часто страдают желудочно-кишечными нарушениями или диареей, гранулы являются предпочтительной лекарственной формой, так как они более медленно проходят через тонкий кишечник и прямую кишку и, следовательно, обеспечивают более устойчивый уровень медикамента в крови. Сообщалось, например, в Int. J. Pharm., Vol. 140 (AUG. 30), pages 229-235 (1996), что пилюли имеют более долгое остаточное время пребывания в прямой кишке по сравнению с таблетками.
Среднему специалисту в данной области техники ясно, что существует несколько методик для получения гранул, содержащих медикамент, на которые можно нанести покрытие для обеспечения пролонгированного высвобождения. Покрытие лекарства или нанесение слоев на сахарные зерна, а также прямое получение роторным гранулированием являются двумя такими стандартными способами. Однако, оба этих способа предусматривают значительный контакт с водой, что может привести к разрушению медикамента, такого как ставудин, который сравнительно быстро гидролизуется при контакте с влагой и теплом. Могут применяться другие способы, использующие неводные растворители, но они имеют значительные недостатки с точки зрения проблем безопасности и охраны окружающей среды. Таким образом, оказалось, что способ экструзии и сферонизации является предпочтительным способом, так как он позволяет производить гранулы с высоким содержанием медикамента в относительно короткое время при минимальном контакте с водой, что наиболее важно для ставудина.
Экструзионная сферонизация является хорошо известным способом получения гранул медикаментов. Этот способ, по существу, включает получение смеси известного сферонизационного агента и других подходящих сухих эксципиентов с медикаментом, влажное гранулирование смеси с ограниченным количеством воды с получением влажной порошковой массы, которую экструдируют через стандартный экструдер, снабженный подходящим ситом с получением дискретных экструдатов. Экструдаты затем переносят в сферонизатор, в котором их разрезают и придают им форму дискретных сферических гранул, которые затем сушат. Сферонизаторы являются коммерчески доступным оборудованием, хорошо известным среднему специалисту в данной области техники. Конечные сферические частицы могут варьироваться по размеру и степени сферичности в зависимости от ряда факторов, таких как количество воды во влажном порошке, конфигурация плат в сферонизаторе, скорость и продолжительность операций в сферонизаторе, и им подобные. Обычно сферические частицы, полученные этим способом, имеют от 0,5 до 1,5 мм в наибольшем измерении. Такие сферические частицы идеально подходят для нанесения в случае получения лекарственных форм пролонгированного высвобождения по размеру и форме.
По этой же причине они также легко заключаются в стандартные пустые желатиновые капсулы. Ясно, что с таким влагочувствительным медикаментом, как ставудин, стадии экструзии и сферонизации следует проводить быстро, чтобы свести к минимуму контакт с водой.
Хотя существует ряд сферонизационных агентов, известных среднему специалисту в данной области техники, используемых для получения гранул способом экструзии/сферонизации, наиболее известным является микрокристаллическая целлюлоза. Другие агенты, пригодные для способов экструзии/сферонизации, включают карбоксиметилцеллюлозу натрия и кукурузный крахмал, однако, качество полученных из них гранул не является таким хорошим, как качество полученных с использованием микрокристаллической целлюлозы. Функциями сферонизационного агента являются обеспечение пластичности состава, что благоприятствует образованию сферических гранул, а также поддержание связующих свойств, что придает гранулам жесткость и целостность. Микрокристаллическая целлюлоза обычно используется в качестве единственного эксципиента в способах сферонизации или ее объединяют с подходящим разбавителем, обычно лактозой, более предпочтительно Lactose Hydrous NF. Микрокристаллическая целлюлоза является коммерчески доступной из ряда источников и в различных видах с различными физическими характеристиками или свойствами. Например, различные виды и типы микрокристаллической целлюлозы являются доступными под торговой маркой Avicel от FMC Corporation. Обычно микрокристаллическая целлюлоза с разбавителем или без, таким как лактоза, используется для получения гранулята для сферонизации без каких-либо других стандартных добавок, таких как стандартные таблеточные смазочные материалы, агенты, придающие текучесть и им подобные. Фактически в производственных описаниях Avicel утверждается, что преимуществом данного продукта является то, что его можно использовать без таких стандартных агентов. Описание применения микрокристаллической целлюлозы для экструзии и сферонизации, а также композиции, содержащие микрокристаллическую целлюлозу и гидроколлоид, можно найти в US 5725886, принадлежащем FMC Corporation.
Даже применение способов экструзии и сферонизации с минимальным контактом с водой оказалось не идеальным для получения лекарственных форм ставудина пролонгированного высвобождения из-за его склонности к гидролизу в присутствии влаги.
Однако в соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что из ставудина можно приготовить гранулят, подходящий для экструзии и сферонизации, без какого-либо материального разрушения при включении в его состав стеарата магния. Этот результат является неожиданным по двум причинам. Во-первых, благодаря свойствам эксципиентов, применяемых для получения таких гранулятов, особенно микрокристаллической целлюлозы, и сущности самих способов у среднего специалиста в данной области техники нет причин считать очевидным включение стандартного таблеточного смазочного материала в состав. Во-вторых, стеарат магния является эффективным для стабилизации ставудина в грануляте, тогда как другие подобные стандартные таблеточные смазочные материалы/вспомогательные средства, такие как тальк и коллоидный аморфный силикон, не оказывают стабилизирующего воздействия. Как правило, количество стеарата магния от около 0,5 до 3,0% по весу, предпочтительно от около 1,4 до 1,7% по весу, от веса присутствующего ставудина, является достаточным для обеспечения стабилизирующего действия, осуществляемого в соответствии с настоящим изобретением. Стеарат магния обладает дополнительным неожиданным преимуществом в том, что он защищает гранулы от изменения окраски от желтой до коричневой, т.е. гранулы, полученные из состава, содержащего стеарат магния, значительно белее, чем гранулы, полученные из составов без него или с другими стандартными таблеточными смазочными материалами.
Обычно ставудин составляет от около 33 до около 67% от веса гранул, полученных при помощи экструзии и сферонизации в соответствии с настоящим изобретением. Преимущество способа состоит в том, что он позволяет обеспечить высокую загрузку медикамента в гранулы. Итоговые лекарственные формы содержат ставудин в различных дозах в зависимости от предполагаемой схемы терапевтического лечения. Обычно гранулы, содержащие дозы ставудина по 37,5, 50, 75 и 100 мг, соответственно, могут быть заключены в единичную твердую желатиновую капсулу. Необходимое количество ставудина объединяют с микрокристаллической целлюлозой, подходящим разбавителем, таким как лактоза, предпочтительно Лактоза Водная NF, и стабилизирующим количеством стеарата магния, тщательно перемешивают и подвергают увлажненному гранулированию с минимальным количеством воды с получением желаемого гранулята. Разбавитель необходим для получения приемлемого веса гранул так, чтобы они могли быть заключены в стандартные желатиновые капсулы с использованием стандартной аппаратуры для заполнения. Среднему специалисту в области приготовления фармацевтических составов ясно, что другие похожие ингредиенты могут заменить предпочтительную лактозу в составах. Такие разбавители включают, например, дикальцийфосфат, маннит и кукурузный крахмал. Гранулят получают в стандартном смесителе и затем экструдируют, используя Nica, Luwa или другое стандартное экструзионное оборудование с получением экструдата, который затем помещают в стандартное сферонизационное оборудование, такое как Caleva, Nica, Luwa, или другого типа, с превращением экструдата в гранулы с желаемым диапазоном размера частиц. Размер предлагаемых гранул в соответствии с настоящим изобретением может быть, например, от около 0,7 до около 1 мм в диаметре.
Полученные таким образом гранулы могут быть высушены на поддонной сушилке в подходящей печи или в текучей сушилке. Итоговые гранулы покрывают изолирующим покрытием, используя стандартные пленкообразователи, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС) и им подобные, в сочетании с агентами против склеивания для снижения склонности гранул к склеиванию в процессе нанесения покрытия. Хотя в этом случае является предпочтительным тальк, микрокристаллическая целлюлоза и стеарат магния могут также использоваться в качестве агентов против склеивания. Обычно весовое соотношение пленкообразователя к агенту против склеивания в покрывающей композиции составляет от около 4:1 до 2:1. Изолирующее покрытие способствует округлению гранул и изолирует ставудин в гранулах от контакта с модифицированным покрытием для высвобождения. Гранулы затем покрывают барьерным или модифицированным покрытием для высвобождения с целью достижения длительного растворения и абсорбции в течение такого периода, чтобы обеспечить уровень ставудина в крови в течение 24 часов. Обычно модифицированное покрытие для высвобождения составляет от около 4 до около 6% по весу конечных гранул. Модифицированное покрытие для высвобождения содержит полимерный барьерный материал и его подходящий пластификатор. Полимерным барьерным материалом может быть подходящий полиметакрилат, но предпочтительно им является коммерчески доступная водная латексная дисперсия этилцеллюлозы. Подходящие коммерческие препараты этилцеллюлозы включают, например, Surelease от Colorcon, который доступен в сочетании с пластификатором, и Aquacoat® от FMC Corporation, который обычно смешивают с подходящим пластификатором. Предпочтительные пластификаторы включают смесь ацетилированных моноглицеридов, дибутилсебакат, триэтилцитрат и им подобные. Подходящее количество гранул с модифицированным покрытием для высвобождения затем заключают в твердые желатиновые капсулы подходящего размера. Обычно покрытые гранулы содержат от около 50 до около 67% по весу, предпочтительно около 55% по весу, ставудина.
Следующим преимуществом гранул по настоящему изобретению является то, что они могут объединяться в описанные твердые желатиновые капсулы в сочетании с другими медикаментами, пригодными для лечения ретровирусных инфекций так, что уровень этой комбинации в крови может быть достигнут в течение 24 часов при помощи однократной дозы. Такая комбинированная терапия считается предпочтительной при лечении СПИДа. Указанные терапевтические агенты включают, например, диданозин(2',3'-диоксиинозин), диметиловый эфир [3S-(3R*,8R*,9R*,12R*)]-3,12-бис(1,1-диметилэтил)-8-гидрокси-4,11-диоксо-9-(фенилметил)-6{[4-(2-пиридинил)фенил]метил}-2,3,6,10,13-пентаазарететрадекандионовой кислоты, индинавир, лоденозин и другие, которые пригодны или потом станут пригодны для лечения ретровирусных инфекций. Такие агенты могут использоваться в сочетаниях по два или по три для подходящей терапии и могут быть объединены в твердые желатиновые капсулы подходящего размера. В объем настоящего изобретения входит объединение таких антиретровирусных агентов по дозам, таким образом, что дозу из двух капсул необходимо принимать раз в день, чтобы обеспечить эффективную дозу комбинации. Способность ставудина образовывать устойчивые гранулы в соответствии с настоящим изобретением делает возможным проведение такой комбинированной терапии таким образом, чтобы эффективные уровни в крови комбинации в течение 24 часов можно было обеспечить одной дозой.
Ясно, что различные другие воплощения и модификации осуществления изобретения являются понятными и могут быть легко осуществлены специалистом в данной области техники не выходя за пределы объема и сущности изобретения, как описано выше. Изобретение далее описано следующими экспериментальными примерами.
Пример 1
Гранулы пролонгированного высвобождения получают из следующего состава:
Figure 00000001
Этилцеллюлозы водная дисперсия, NF, выпускаемая как Aquacoat ECD от FMC Corporation, содержит этилцеллюлозу, цетиловый спирт, натрия лаурилсульфат и воду. Дистиллированные ацетилированные моноглицериды произведены Eastman chemical Company и содержат дистиллированные ацетилированные моноглицериды, пропиленгликоль, пропилгаллат и лимонную кислоту.
Ингредиенты ядра тщательно смешивают и затем замешивают в планетарном миксере с количеством воды, достаточным для образования влажной массы. Влажную массу пропускают через Nica Е 140 экструдер с получением экструдата приблизительно 0.8 мм в диаметре. Экструдат затем пропускают через Caleva сферонизатор с получением гранул, которые высушивают при 65°С в течение 2 часов в текучей сушилке. Высушенные гранулы затем обрабатывают с целью образования изолирующего покрытия распылением водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы, к которой добавляют тальк для получения суспензии. Необходимо перемешивать суспензию для предотвращения осаждения талька. Гранулы затем покрывают барьерным покрытием, содержащим водную дисперсию этилцеллюлозы с пластификатором, состоящим из дистиллированных ацетилированных моноглицеридов, как описано выше, и выдерживают в течение двух часов в печи. Выдержанные гранулы заключают в желатиновые капсулы. Анализ гранул не показал значительного снижения активности ставудина из-за гидролиза, вытекающего из способа получения.
Пример 2
Гранулы пролонгированного высвобождения получают в соответствии со способом Примера 1 из следующего состава:
Figure 00000002
Анализ гранулы не показал значительного снижения активности ставудина в процессе получения.
Пример 3
Смеси гранул ставудина, полученных в соответствии с процедурой, описанной в Примерах 1 и 2, и подобных гранул, содержащих антиретровирусные медикаменты диданозин(2',3'-диоксиинозин) и диметиловый эфир [3S-(3R*,8R*,9R*,12R*)]-3,12-бис(1,1-диметилэтил)-8-гидрокси-4,11-диоксо-9-(фенилметил)-6{[4-(2-пиридинил)фенил]метил}-2,3,6,10,13-пентаазарететрадекандионовой кислоты, заключают в твердые желатиновые капсулы. Состав последних гранул и способ их получения является в целом таким, как описан в Примерах 1 и 2. Гранулы и их содержание приведены в Таблице 1. Величины в каждой представленной колонке представляют собой вес наполнителя соответствующих гранул с активностью медикамента, приведенной в круглых скобках. Следовательно, первое значение, приведенное для гранул ставудина, представляет собой вес наполнителя 61 мг, из которого 33 мг представляет собой ставудин, а остаток - эксципиенты. Общий вес наполнителя, приведенный в правой колонке, представляет собой медикамент плюс эксципиенты.
Figure 00000003
Пример 4
Гранулы, содержащие в каждом случае 67% по весу ставудина и 10% по весу микрокристаллической целлюлозы, получают в соответствии с процедурой Примеров 1 и 2. Составы, содержащие следующие эксципиенты, тестируют, используя известные стандарты для желтизны (ASTM D>1925) и белизны (Berger 59). Результаты представлены в Таблице 2.
Figure 00000004
Данные из Таблицы 2 ясно показывают, что гранулы, полученные из составов по настоящему изобретению, имеют превосходную окраску как с точки зрения белизны, так и отсутствия желтизны.
Пример 5
Гранулы получают в соответствии с процедурой Примеров 1 и 2 из состава, содержащего 60% по весу ставудина, 25% по весу микрокристаллической целлюлозы и 15% по весу лактозы. Подобные гранулы получают в соответствии с настоящим изобретением, где 1% по весу лактозы замещен стеаратом магния. Изолирующим покрытием является Opadry (Colorcon), которое состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля. Модифицированное покрытие для высвобождения является таким, как описано в Примерах 1 и 2. Гранулы хранят в контролируемых условиях при 40°С и 75% относительной влажности. Образцы гранул анализируют на наличие тимина через постоянные промежутки времени. Обнаружено, что механизмом разрушения ставудина является гидролиз b-гликозидной связи между N-1 азотом пиримидинового основания и углеродом ненасыщенной пентозной группы с образованием тимина и ненасыщенного сахара. HPLC определение тимина, следовательно, является надежным способом определения деградации ставудина во времени, так как определяемое количество тимина находится в прямой зависимости от количества разрушенного ставудина. Результаты представлены в Таблице 3.
Figure 00000005
Данные в Таблице 3 ясно показывают неожиданное стабилизирующее действие стеарата магния в составах по настоящему изобретению для предотвращения разрушения ставудина.

Claims (33)

1. Экструдированные сферонизированные гранулы, включающие ставудин, сферонизационный агент и стеарат магния в количестве, достаточном для стабилизации ставудина от разрушения во время процесса экструзии-сферонизации и составляющем около 0,5 - 3,0% от веса ставудина.
2. Гранулы по п.1, содержащие от около 1,4-1,7% по весу стеарата магния от веса ставудина.
3. Гранулы по п.1, отличающиеся тем, что сферонизационный агент выбирают из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и кукурузного крахмала.
4. Гранулы по п.3, отличающиеся тем, что сферонизационный агент представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
5. Гранулы по п.1, дополнительно содержащие разбавитель.
6. Гранулы по п.5, отличающиеся тем, что указанный разбавитель выбирают из лактозы, дикальцийфосфата, маннитола и кукурузного крахмала
7. Гранулы по п.1, дополнительно содержащие изолирующее покрытие и покрытие для пролонгированного высвобождения.
8. Гранулы по п.7, отличающиеся тем, что указанное изолирующее покрытие включает пленкообразователь и вещество против склеивания, а указанное покрытие для пролонгированного высвобождения включает полимерный барьерный материал и его пластификатор.
9. Гранулы по п.8, отличающиеся тем, что пленкообразователь выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы и дигидроксипропилцеллюлозы.
10. Гранулы по п.8, отличающиеся тем, что вещество против склеивания выбирают из группы, состоящей из талька, микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния.
11. Гранулы по п.8, отличающиеся тем, что полимерный барьерный материал включает полиметакрилат.
12. Гранулы по п.8, отличающиеся тем, что полимерный барьерный материал включает этилцеллюлозу.
13. Гранулы по п.8, отличающиеся тем, что пластификатор включает ацилированные моноглицериды.
14. Экструдированные сферонизированные гранулы, включающие a) ставудин; b) сферонизационный агент; c) разбавитель; d) стеарат магния в количестве, достаточном для стабилизации ставудина от разрушения во время процесса экструзии-сферонизации и составляющем около 0,5 - 3,0% от веса ставудина; e) изолирующее покрытие; f) покрытие для пролонгированного высвобождения.
15. Гранулы по п.14, содержащие от около 33 - 67% по весу ставудина.
16. Гранулы по п.14, отличающиеся тем, что сферонизационный агент выбирают из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, натрия карбоксиметилцеллюлозы и кукурузного крахмала.
17. Гранулы по п.14, отличающиеся тем, что разбавитель выбирают из группы, состоящей из лактозы, дикальцийфосфата, маннита и кукурузного крахмала.
18. Гранулы по п.14, отличающиеся тем, что сферонизационный агент представляет собой микрокристаллическую целлюлозу; разбавитель представляет собой лактозу; изолирующее покрытие включает пленкообразователь и вещество против склеивания; покрытие для пролонгированного высвобождения включает полимерный барьерный материал и пластификатор.
19. Гранулы по п.18, отличающиеся тем, что указанный пленкообразователь представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, указанное вещество против склеивания представляет собой тальк, указанный полимерный барьерный материал представляет собой этилцеллюлозу и указанный пластификатор включает дистиллированные ацетилированные моноглицериды.
20. Фармацевтическая лекарственная форма, представляющая собой твердую желатиновую капсулу, содержащую множество гранул по п.15 или 19, для обеспечения эффективной дозы ставудина.
21. Фармацевтическая лекарственная форма по п.20, отличающаяся тем, что указанная капсула дополнительно содержит гранулы, включающие, по крайней мере, единственный другой медикамент, пригодный для лечения ретровирусных инфекций.
22. Фармацевтическая лекарственная форма по п.21, отличающаяся тем, что указанные другие медикаменты выбирают из группы, состоящей из диданозина, диметилового эфира [3S-(3R*,8R*,9R*,12R*)]-3,12-бис(1,1-диметилэтил)-8-гидрокси-4,11-диоксо-9-(фенилметил)-6{[4-(2-пиридинил)фенил]метил}-2,3,6,10,13 - пентаазарететрадекандионовой кислоты, индинавира и лоденозина.
23. Фармацевтическая лекарственная форма по п.22, отличающаяся тем, что указанный, по крайней мере, единственный другой медикамент представляет собой диданозин.
24. Фармацевтическая лекарственная форма по п.23, отличающаяся тем, что указанный другой медикамент включает (a) диметиловый эфир [3S-(3R*,8R*,9R*,12R*)]-3,12-бис(1,1-диметилэтил)-8-гидрокси-4,11-диоксо-9-(фенилметил)-6{[4-(2-пиридинил)фенил]метил}-2,3,6,10,13-пентаазарететрадекандионовой кислоты; и (b) необязательный другой медикамент, выбираемый из группы, состоящей из диданозина и диметилового эфира [3S-(3R*,8R*,9R*,12R*)]-3,12-бис(1,1-диметилэтил)-8-гидрокси-4,11-диоксо-9-(фенилметил)-6{[4-(2-пиридинил)фенил]метил}-2,3,6,10,13-пентаазарететрадекандионовой кислоты.
25. Способ лечения пациента, нуждающегося в терапевтическом лечении от ретровирусной инфекции, включающий введение указанному пациенту фармацевтической лекарственной формы, представляющей собой твердую желатиновую капсулу, содержащую множество гранул по п.15 или 19, для обеспечения эффективной дозы ставудина.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанная капсула дополнительно содержит гранулы, включающие, по крайней мере, единственный другой медикамент, пригодный для лечения ретровирусных инфекций.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанный, по крайней мере, один другой медикамент выбирают из группы, состоящей из диданозина, диметилового эфира [3S-(3R*,8R*,9R*,12R*)]-3,12-бис(1,1-диметилэтил)-8-гидрокси-4,11-диоксо-9-(фенилметил)-6{[4-(2-пиридинил)фенил]метил}-2,3,6,10,13-пентаазарететрадекандионовой кислоты, индинавира и лоденозина.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанный другой медикамент представляет собой, по крайней мере, один из диданозина и диметилового эфира [3S-(3R*,8R*,9R*,12R*)]-3,12-бис(1,1-диметилэтил)-8-гидрокси-4,11-диоксо-9-(фенилметил)-6{[4-(2-пиридинил)фенил]метил)-2,3,6,10,13 -пентаазарететрадекандионовой кислоты.
29. Способ по п.28, отличающийся тем, что указанный другой медикамент представляет собой диданозин.
30. Способ получения гранул, содержащих ставудин, включающий (a) образование влажной массы ставудина, сферонизационного агента, необязательно, разбавителя, стеарата магния в количестве, достаточном для стабилизации ставудина от разрушения во время указанного процесса и составляющем от около 0,5 до около 3,0% от веса ставудина, и воды, достаточной для образования влажной массы, подходящей для экструзии; (b) экструдирование указанной массы с получением экструдата, сферонизацию указанного экструдата; (c) формование гранул и высушивание указанных гранул.
31. Способ по п.30, дополнительно включающий стадию образования изолирующего покрытия поверх указанных гранул и образование покрытия для пролонгированного высвобождения поверх указанного изолирующего покрытия.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что указанный сферонизационный агент представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, указанный разбавитель представляет собой лактозу, указанное изолирующее покрытие включает пленкообразователь и вещество против склеивания, и указанное покрытие для пролонгированного высвобождения включает полимерный барьерный материал и его пластификатор.
33. Способ по п.30, в котором образование влажной массы для экструзии на стадии а) проводят смешиванием ставудина, сферонизационного агента, необязательно, разбавителя, стеарата магния и воды, достаточной для образования влажной массы, подходящей для экструзии.
RU2002126540/15A 2000-03-30 2001-03-29 Гранулы пролонгированного высвобождения, содержащие ставудин RU2239435C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19358800P 2000-03-30 2000-03-30
US60/193,588 2000-03-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002126540A RU2002126540A (ru) 2004-03-27
RU2239435C2 true RU2239435C2 (ru) 2004-11-10

Family

ID=22714247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002126540/15A RU2239435C2 (ru) 2000-03-30 2001-03-29 Гранулы пролонгированного высвобождения, содержащие ставудин

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7135465B2 (ru)
EP (1) EP1267879A2 (ru)
JP (1) JP2003528905A (ru)
KR (1) KR20030011805A (ru)
CN (1) CN1187052C (ru)
AR (1) AR027748A1 (ru)
AU (1) AU2001249591A1 (ru)
BG (1) BG107157A (ru)
BR (1) BR0109602A (ru)
CA (1) CA2404687A1 (ru)
CZ (1) CZ20023003A3 (ru)
EE (1) EE200200564A (ru)
GE (1) GEP20043285B (ru)
HU (1) HUP0302631A2 (ru)
IL (1) IL151475A0 (ru)
LT (1) LT5045B (ru)
LV (1) LV12939B (ru)
MX (1) MXPA02009534A (ru)
NO (1) NO20024645L (ru)
NZ (1) NZ522250A (ru)
PE (1) PE20011179A1 (ru)
PL (1) PL366089A1 (ru)
RU (1) RU2239435C2 (ru)
SK (1) SK12822002A3 (ru)
WO (1) WO2001074329A2 (ru)
ZA (1) ZA200207760B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US20060153908A1 (en) * 2002-06-27 2006-07-13 Brian Strong Spherical pellet formulations
CA2529984C (en) 2003-06-26 2012-09-25 Isa Odidi Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024361A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
CN100548309C (zh) * 2004-11-24 2009-10-14 东北制药总厂 司他夫定缓释片剂
TWI457136B (zh) 2005-04-04 2014-10-21 Tibotec Pharm Ltd Ｈｉｖ-感染之預防
EA013474B1 (ru) * 2005-06-16 2010-04-30 Форест Лэборэтериз, Инк. Композиция в виде гранул с модифицированным и немедленным высвобождением мемантина
AP2008004389A0 (en) * 2005-08-31 2008-04-30 Cipla Ltd Pharmaceutical combinations containing lamivudine,stavudine,stavudine and navirapine
GB0525461D0 (en) 2005-12-15 2006-01-25 Archimedes Dev Ltd Pharmaceutical compositions
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US20190083399A9 (en) * 2006-04-03 2019-03-21 Isa Odidi Drug delivery composition
EP2007360B1 (en) 2006-04-03 2014-11-26 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
CL2008000746A1 (es) 2007-03-14 2008-09-22 Tibotec Pharm Ltd Composicion farmaceutica en solucion que comprende tmc278 y un polimero soluble en agua; proceso de preparacion de dicha composicion; y uso de un polvo que comprende tmc278 para tratar sida.
CN102319181B (zh) * 2011-09-08 2014-07-16 广东大华农动物保健品股份有限公司 一种微囊型动物药品的包被工艺
US20140271893A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Mcneil-Ppc, Inc. Coated phenylephrine particles and use thereof in pharmaceutical formulations
JP2017522321A (ja) * 2014-07-17 2017-08-10 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー エチルセルロース分散系とフィルム
CN105511174A (zh) * 2016-01-05 2016-04-20 深圳市华星光电技术有限公司 液晶显示面板和显示装置

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4671963A (en) 1983-10-28 1987-06-09 Germino Felix J Stearate treated food products
US4670270A (en) 1984-05-07 1987-06-02 Germino Felix J Stearate treated food products
US4940556A (en) 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
US4978655A (en) * 1986-12-17 1990-12-18 Yale University Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses
GB8707421D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
DE69231499T2 (de) 1991-12-30 2001-05-03 Fmc Corp., Philadelphia Zusammensetzung auf der basis von mikrokristalliner zellulose für die herstellung von kugelförmigen teilchen
US5472711A (en) 1992-07-30 1995-12-05 Edward Mendell Co., Inc. Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics
US5723490A (en) 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
GB9403449D0 (en) 1994-02-23 1994-04-13 Wellcome Found Therapeutic benzonitriles
ES2139195T3 (es) 1994-03-07 2000-02-01 Vertex Pharma Derivados de sulfonamidas como inhibidores de la aspartil-proteasa.
CA2212525A1 (en) 1995-02-23 1996-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of fused benzothiazoles as neuroprotectants
US6177460B1 (en) 1995-04-12 2001-01-23 The Procter & Gamble Company Method of treatment for cancer or viral infections
US5691372A (en) 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
JP2000515115A (ja) 1995-12-15 2000-11-14 クライオプリザベーション テクノロジーズ シーシー ウイルス感染及び細菌感染症治療用および臓器冷凍保存用組成物
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
US5883252A (en) 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5766623A (en) 1996-03-25 1998-06-16 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Compactable self-sealing drug delivery agents
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US5780055A (en) 1996-09-06 1998-07-14 University Of Maryland, Baltimore Cushioning beads and tablet comprising the same capable of forming a suspension
US5905068A (en) 1996-09-24 1999-05-18 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ES2255103T3 (es) 1996-10-25 2006-06-16 Shire Laboratories Inc. Sistema osmotico de administracion de dosis en forma soluble.
US5962462A (en) 1996-12-13 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
US5919776A (en) 1996-12-20 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
US6124319A (en) 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6136827A (en) 1997-07-25 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulations of chemokine receptor activity
AU8699298A (en) 1997-08-11 1999-03-01 Alza Corporation Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
DE69828635T2 (de) * 1997-09-19 2005-06-16 Shire Laboratories, Inc. Feste lösungskügelchen
US5904937A (en) 1997-10-03 1999-05-18 Fmc Corporation Taste masked pharmaceutical compositions
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
US6013644A (en) 1997-12-12 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
EP1039899A2 (en) 1997-12-19 2000-10-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for antagonizing ccr5 comprising anilide derivative
US6140349A (en) 1998-02-02 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US7122207B2 (en) * 1998-05-22 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company High drug load acid labile pharmaceutical composition
US6093743A (en) 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
JP2002518452A (ja) 1998-06-24 2002-06-25 エモリ ユニバーシティ Ｈｉｖの治療薬物の製造のための他の抗ｈｉｖ薬と組み合わせた３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジンの使用
NZ514558A (en) 1999-03-31 2004-02-27 Uaf Technologies And Res Llc Viral treatment
US6136835A (en) 1999-05-17 2000-10-24 The Procter & Gamble Company Methods of treatment for viral infections

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Энциклопедия лекарств. - М.: РЛС, 2000, с.851. *

Also Published As

Publication number Publication date
LT2002099A (en) 2003-04-25
RU2002126540A (ru) 2004-03-27
EP1267879A2 (en) 2003-01-02
BG107157A (en) 2003-06-30
LT5045B (lt) 2003-08-25
PE20011179A1 (es) 2001-12-06
KR20030011805A (ko) 2003-02-11
CA2404687A1 (en) 2001-10-11
ZA200207760B (en) 2004-01-30
CN1420774A (zh) 2003-05-28
PL366089A1 (en) 2005-01-24
GEP20043285B (en) 2004-07-26
NZ522250A (en) 2004-09-24
IL151475A0 (en) 2003-04-10
NO20024645D0 (no) 2002-09-27
US20020002147A1 (en) 2002-01-03
AU2001249591A1 (en) 2001-10-15
AR027748A1 (es) 2003-04-09
CZ20023003A3 (cs) 2002-11-13
EE200200564A (et) 2004-06-15
BR0109602A (pt) 2004-06-29
NO20024645L (no) 2002-09-27
SK12822002A3 (sk) 2003-02-04
MXPA02009534A (es) 2003-05-14
JP2003528905A (ja) 2003-09-30
WO2001074329A2 (en) 2001-10-11
CN1187052C (zh) 2005-02-02
US7135465B2 (en) 2006-11-14
LV12939B (en) 2003-04-20
HUP0302631A2 (hu) 2003-11-28
WO2001074329A3 (en) 2002-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2239435C2 (ru) Гранулы пролонгированного высвобождения, содержащие ставудин
EP1123087B1 (en) Oral pulsed dose drug delivery system
AU2003200059B2 (en) Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and a process for making the same
US8968777B2 (en) Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects
US5004613A (en) Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
KR100223131B1 (ko) 서방성 약제 용량 단위
US3538214A (en) Controlled release medicinal tablets
US7074417B2 (en) Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof
EP0103991A2 (en) Analgesic capsule
BG64885B1 (bg) Фармацевтичен състав на топирамат
HU196708B (en) Process for producing pharmaceutical composition comprising omeprazol and suitable for treating deseases of the digestive system
CN102046155A (zh) 包含多颗粒的具有双重释放特性的固体口服剂型
AU2008365126A1 (en) Tamsulosin pellets for fixed dose combination
US8460702B2 (en) Pharmaceutical compositions
JPH02501738A (ja) 改良された乾燥持続放出性テオフィリン経口製剤
CZ20003137A3 (cs) Farmaceutický preparát s topiramátem
AU2006236052A1 (en) Oral pulsed dose drug delivery system

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060330