RU2230752C2 - Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине - Google Patents
Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине Download PDFInfo
- Publication number
- RU2230752C2 RU2230752C2 RU2001112488/04A RU2001112488A RU2230752C2 RU 2230752 C2 RU2230752 C2 RU 2230752C2 RU 2001112488/04 A RU2001112488/04 A RU 2001112488/04A RU 2001112488 A RU2001112488 A RU 2001112488A RU 2230752 C2 RU2230752 C2 RU 2230752C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cross
- hyaluronic acids
- linked hyaluronic
- complexes
- acids according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к поперечносшитым гиалуроновым кислотам и может быть применено в медицинской и фармацевтической областях и в косметологии. Поперечносшитые гиалуроновые кислоты получают взаимодействием карбоксильных групп гиалуроновой кислоты и диамина общей формулы R1-NH-A-NHR2, где А является С2-С10 линейной или разветвленной алкиленовой цепью, или полиоксиалкиленовой цепью [(СН2)n-О-(СН)2]m, где n равно 2 или 3, m - от 2 до 10, R1 и R2 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, С1-С6 алкильную, фенильную или бензильную группу. Комплексы цинка, меди или железа представляют собой комплексы металлов и вышеуказанных соединений гиалуроновых кислот. Биоматериалы представляют собой поперечносшитые кислоты и их комплексы. Изобретение позволяет получить соединения с высокой биосовместимостью, высокой устойчивостью к деградации под воздействием ферментов, высокой способностью к адсорбции воды и способностью хелатироваться с ионами металлов. 3 с. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение касается поперечносшитых гиалуроновых кислот, необязательно гемисукцинилированных или сульфатированных, их солей с биологически пригодными или фармацевтически активными катионами и их комплексов с тяжелыми металлами, такими как медь, цинк и железо.
Изобретение также касается применения указанных поперечносшитых гиалуроновых кислот, солей и комплексов в медицинской, фармацевтической областях и косметологии.
Предпосылки изобретения
Гиалуроновая кислота является гликозаминогликаном, состоящим из дисахаридных единиц D-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамино-2-ацетамидо-2-дезокси-О-глюкозы, соединенных β (1→3)гликозидными связями.
Естественная гиалуроновая кислота имеет линейную, не поперечносшитую структуру с молекулярной массой в пределах от 50000 до 8000000 D или более, в зависимости от источника или способа экстракции.
Гиалуроновая кислота находится в синовиальной жидкости, соединительной ткани и жидкой части стекловидного тела высших животных, а также в некоторых бактериях.
Композиции гиалуроната натрия, имеющего различные молекулярные массы (в форме растворов, имеющих различную вязкость, гелей с различными вязкоупругими свойствами, тампонов, пленок или мембран), используются в гуманной медицине и в хирургии, например, в качестве заменителей синовиальной жидкости, противосклеивающих агентов для тканей, заменителей жидкой части стекловидного тела, искусственных слез, агентов для воспроизведения тканей in vivo (например, в качестве внеклеточных матриксов для образования костных сегментов, с последующим заселением остеобластами и последующим обызвествлением; соединительно-кожных тканей с последующим заселением фибробластами), материалов для получения искусственной кожи, пригодной для лечения ожогов или в пластической хирургии; агентов для покрытия биосовместимого протеза сосудов, носителей фармакологически активных ингредиентов в композициях с контролируемым высвобождением и т.д.
В дерматологии и косметологии с учетом вязкоупругих и увлажняющих свойств и высокой биосовместимости указанные композиции используются как в качестве основы для увлажняющих наружных композиций, так и в качестве инвазивных медико-хирургических устройств ("наполняющие агенты").
Однако применение естественной линейной гиалуроновой кислоты для указанных применительных целей ограничено в результате ее быстрой деградации in vivo под действием ферментных систем, таких как гиалуронидаза, глюкозидаза и глюкуронидаза, с последующим уменьшением молекулярной массы и прогрессирующим нарушением вязкоупругих свойств и в целом физических свойств конечных композиций и устройств (механической прочности, эластичности, размера пор) и т.д.
Для преодоления этой проблемы, в основном с целью увеличения ряда композиций и их применительной приспособляемости, были предложены химически модифицированные гиалуроновые кислоты.
Раскрывается поперечное сшивание полифункциональными эпоксидами (патенты США 4716224, 4772419, 4716154), полиспиртами (патент США 4957744), дивинилсульфоном (патент США 4582865, 4605601, 4636524), альдегидами (патент США 4713448, 5128326, 4582568), бискарбодиимидами (патент США 5356883), поликарбоновыми кислотами (ЕР-А-718312).
Указанные поперечносшитые гиалуроновые кислоты используются в качестве биоматериалов для имплантатов, протеза и медицинских устройств, в качестве матриц с контролируемым высвобождением для лекарственных препаратов, в качестве заживляющих, противосклеивающих и покровных агентов.
Сульфатирование не поперечносшитой гиалуроновой кислоты в общем раскрывается в патенте США 5013724, в основном касающегося сульфатирования гепаринов, гепаранов и дерматанов для применения в качестве противосвертывающих и антикоагулянтных агентов.
Воссоздание гиалуроновой кислоты (HY) гемисукцинилированием никогда не было раскрыто. Пример этой функционализации раскрывается в ЕР-В-200574, где заявляются сложные биоматериалы, состоящие из сукцинилированного коллагена и хитозана.
Поперечное сшивание карбоксиалкилцеллюлозы с помощью ди- или полиаминов раскрывается в ЕР-А-566118 (Kimberly Clark Corp.) для получения абсорбирующих материалов с НУ в качестве поперечносшивающего агента нагреванием. Подобный способ оказался экономически преимущественным и пригодным для крупномасштабных производств, нуждающихся в продуктах подобного вида.
В ЕР-А-462426 (Fidia) раскрываются перфорированные биосовместимые мембраны и их применения в качестве искусственной кожи. В общем приводится коллаген, поперечносшитый диаминами, и гиалуроновая кислота, в качестве возможных материалов для указанных мембран.
Краткое описание изобретения
В настоящее время было установлено, что новые поперечносшитые гиалуроновые кислоты, получаемые взаимодействием соответственно активированных карбоксильных групп НУ с полиамином, а также их соли и комплексы с пригодными органическими или неорганическими катионами, имеют преимущественные химико-физические и биологические свойства для биомедицинских и косметических применений.
Основными химико-физическими и биохимическими характеристиками соединений по изобретению являются:
- высокая биосовместимость;
- высокая устойчивость к деградации под воздействием ферментов, в основном после сульфатирования;
- высокая способность к адсорбции воды с образованием вязкоупругих свойств в зависимости от степени поперечного сшивания, а также от степени сульфатирования и/или гемисукцинилирования;
- способность хелатироваться с ионами металлов, такими как цинк или медь; указанные производные обладают очень хорошей стабильностью.
Биологическое поведение является новым и удивительным; известно, что сульфатирование (или суперсульфатирование) глюкозаминогликанов, таких как гепарин, дерматансульфат, хондроитин и естественная гиалуроновая кислота, усиливает их антикоагулянтные свойства (ингибирование Ха- и IIa-факторов и/или изменение их соотношения) по сравнению с исходным продуктом (патент США 5013724).
Соединения по изобретению, когда сульфатированы, обладают незначительной антикоагулянтной активностью, в то время как совершенно удивительным является отсутствие активирования и агрегации тромбоцитов (определено в виде противосклеивающей активности; PRP-модель на кроликах, подвергнутых поведенческому стрессу, описанная в "Abstract IL 15" - International Conference on Advances in Biomaterials and Tissue Engineering, 14-19 Juin 1998, Capri Italy) как для поперечносшитой гиалуроновой кислоты по изобретению (с различными степенями поперечного сшивания), так и для соответствующих сульфатных эфиров; это свойство полностью отсутствует у естественной гиалуроновой кислоты и эфирных производных.
До настоящего времени не известны полимерные материалы для медицинского применения, явно разделяющие это свойство.
Подробное описание изобретения
Изобретение касается новых поперечносшитых гиалуроновых кислот, получаемых взаимодействием активированных карбоксильных групп естественной линейной гиалуроновой кислоты, полученной экстракцией или биосинтетическим путем, с полиамином, в частности, линейным алкилдиамином.
По предпочтительному воплощению поперечносшитая гиалуроновая кислота по изобретению дополнительно подвергается сульфатированию или гемисукцинилированию. Полученные продукты и их соли или комплексы обладают полностью новыми свойствами (например, набуханием, подвижностью внутри геля; хемотактической активностью на эндотелиальных клетках, вязкоупругими свойствами).
Указанную этерификацию проводят известными способами (использование реагентов пиридина/SО3, хлорсульфоновой кислоты, янтарного ангидрида в гомогенной или гетерогенной фазе при рН от 6,5 до 8).
Примеры гемисукцинилирования коллагена сообщаются в WO 88/10123 и в патенте США 4493829.
Полиамином, используемым в качестве поперечносшивающего агента по изобретению, предпочтительно является диамин формулы R1NH-A-NHR2, где А является С2-С10 линейной или разветвленной алкиленовой цепью, предпочтительно С2-С6 цепью, необязательно замещенной гидроксильной, карбоксильной, галогеном, алкоксильной или аминогруппами; полиоксиалкиленовой цепью [(CH2)n-O-(CH2)n]m, где n равно 2 или 3, m равно целому числу от 2 до 10; C5-C7 циклоалкильной, арильной или гетарильной группой, предпочтительно 1,4- или 1,3-двузамещенным бензолом; R1 и R2, которые являются одинаковыми или различными, представляют водород, C1-C6 алкильную, фенильную или бензильную группы.
Предпочтительными значениями А являются С2-С6 алкилен или цепь [(CH2)n-O-(CH2)n]m, R1 и R2 предпочтительно представляют водород.
Полиамин взаимодействует с гиалуроновой кислотой или ее солями, карбоксильные группы которой предварительно активированы.
Активирование можно проводить обычными способами, например, и предпочтительно таковыми, обычно используемыми в безводном апротонном растворителе для образования амидных связей в синтезе пептидов, таких как карбонилдиимидазол, карбонилтриазол, гидроксибензотриазол, N-гидроксисукцинимид, п-нитрофенол + п-нитрофенилтрифторацетат, хлорметилпиридилий йодид, предпочтительно хлорметилпиридилий йодид, и тому подобное; эти активаторы позволяют получить наилучшие выходы и наиболее высокую воспроизводимость в плане степени поперечного сшивания.
Гиалуроновую кислоту предварительно подвергают образованию соли с липофильным катионом, например, тетралкиламмонием или другими липофильными органическими основаниями, способными индуцировать пригодную растворимость в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или тому подобное.
Превращение неорганических солей, таких как соли натрия, в пригодные органические липофильные катионы, можно проводить известными ионообменными способами в гомогенной фазе или осаждением кислотного компонента с последующим выделением последнего и образованием соли с желаемым органическим основанием.
Реакцию активирования карбоксильных групп проводят в гомогенной фазе и в безводном полярном апротонном растворителе.
Поперечносшивающий полиамин добавляют к раствору активированного эфира в том же безводном растворителе, поддерживая температуру от 0°С до 30°С. Время реакции находится в пределах от 1 до 12 ч, в зависимости от присутствия пригодных оснований, таких как триэтиламин.
В основном желаемый конечный продукт выделяют добавлением другого растворителя при пониженном давлении с последующей обработкой.
Степень поперечного сшивания может находиться в широких пределах и может регулироваться изменением количества агента, активирующего карбоксильные группы, поскольку реакции активирования и поперечного сшивания являются практически количественными.
В результате желаемая степень поперечного сшивания (CLD: процент карбоксильных групп, участвующих в поперечном сшивании) является полностью воспроизводимой, что показано данными ЯМР. Следовательно, конечные продукты, полученные в одинаковых рабочих условиях, имеют постоянные характеристики.
Исходной гиалуроновой кислотой может быть любая гиалуроновая кислота, имеющая молекулярную массу примерно от 5000 до 8000000 D, предпочтительно от 10000 до 200000 D, экстрагированная из обычных источников или полученная ферментацией микроорганизмов группы Streptococcus или других сконструированных штаммов.
Поперечносшитую гиалуроновую кислоту по изобретению можно подвергнуть сульфатированию с пригодным реагентом, предпочтительно комплексом пиридина/трехокиси серы в диметилформамиде.
Реакцию проводят в гетерогенной фазе при температуре 0-10°С в течение времени реакции примерно от 0,5 до примерно 6 ч.
Получаемая степень сульфатирования может находиться в широких пределах и может регулироваться временем реакции и температурой.
В общем, степень сульфатирования (определенная в виде экв. сульфатных групп/г) может находиться в пределах от 1×10-6 до 6×10-6, предпочтительно примерно 2×10-6 экв/г при CLD=0,5.
Поперечносшитую гиалуроновую кислоту по изобретению можно также подвергнуть реакциям гемисукцинилирования в известных условиях (водная гетерогенная фаза, при энергичном перемешивании, добавление твердого янтарного ангидрида в соответствующих пропорциях, в соотношении от 1:1 до 1:5 по массе; поддерживание рН от 7 до 8,5 щелочью, при температуре в пределах от 5 до 30°С). Степень гемисукцинилирования может находиться в широких пределах, в зависимости от следующих параметров: времени реакции и температуры, скорости перемешивания полифазной системы и скорости добавления твердого янтарного ангидрида. Поддерживая указанные параметры постоянными, реакция дает воспроизводимые продукты. Поперечносшитые гиалуроновые кислоты, необязательно сульфатированные или гемисукцинилированные, по изобретению показывают способность к образованию комплексов с ионами металлов, такими как медь, цинк, железо.
Эти комплексы можно легко получить растворением или диспергированием до полного набухания производного гиалуроновой кислоты в воде и добавлением при перемешивании при комнатной температуре концентрированного раствора органической или неорганической соли меди, цинка или железа, например, CuCl2, ZnCl2 или Fе2(SO4)3; через 12-24 ч при перемешивании комплекс выделяют центрифугированием или осаждением после смены растворителя (например, при добавлении этанола или ацетона) или выпариванием при пониженном давлении; выделенный сырой продукт тщательно промывают дистиллированной водой для удаления избыточных ионов.
Комплексы сушат вымораживанием.
Содержание ионов металлов зависит от используемых рабочих условий: молярных соотношений полимера к ионам, концентрации и рН раствора, времени реакции и особенно степени поперечного сшивания. Оно может достичь максимальной полноты 1 ион металла на дисахаридную единицу, не участвующую в поперечном сшивании.
Важное преимущество изобретения состоит в возможности получения при соответствующем изменении степени поперечного сшивания и/или степени сульфатирования или сукцинилирования производных гиалуроновой кислоты в широком ряду различных форм, отличающихся различными свойствами (такими, как вязкоупругость, ионы металлов, способность к образованию гелей, пленок, тампонов, механическая прочность и т.д.).
Это позволяет использовать производные гиалуроновой кислоты по изобретению в различных медицинских и фармацевтических областях, в области гуманной и ветеринарной медицины:
1) в качестве межсуставных заменителей синовиальной жидкости при лечении остеоартритных состояний;
2) в качестве заменителей жидкой части стекловидного тела при лечении патологий и побочных эффектов, связанных с офтальмологической операцией;
3) в качестве основы композиции искусственных слез, пригодной для лечения сухости глаза;
4) в качестве матриц для контролируемого высвобождения лекарственных препаратов (например, противовоспалительных препаратов, антибиотиков, агонистов и антагонистов β-адренергических рецепторов, ингибиторов альдозаредуктазы, противоугревых, антиаллергических препаратов, средств против алопеции, антинеопластических, противоглаукомных препаратов, средств против зуда, антипсориазных, антисеборрейных, противоязвенных, антивирусных препаратов, факторов роста и т.д.) простым включением в гели, полученные из соединений по изобретению. Альтернативно включению лекарственный препарат может быть окружен ковалентными связями с матрицами из гиалуроновой кислоты посредством:
a) этерификации или амидирования СООН, не участвующих в поперечном сшивании полиаминами, когда лекарственный препарат является спиртом или амином;
b) этерификации свободных гидроксильных групп производных гиалуроновой кислоты, когда лекарственный препарат имеет свободные карбоксильные группы.
Продукты по п. а) можно получить, используя тот же способ активирования карбоксильных групп, описанный выше, в тщательно обезвоженной среде, или трансэтерификацией;
5) для получения устройства для заживления ран или язв на коже в виде пленок различной толщины, более или менее проницаемых для газов, тампонов и т.д. Указанные устройства предпочтительно содержат пригодные препараты, такие как антибиотики, факторы заживления. Они также пригодны в культуре эпителиальных клеток, кератиноцитов и т.д.;
6) для всех применений, для которых уже предложено применение известных гиалуроновых кислот, например для получения твердых или полутвердых форм или отлитой формы для производства протеза сосудов (противосклеивающих покрытий кровеносных сосудов, искусственных сердечных клапанов и т.д.); биогибридных органов (искусственной поджелудочной железы, печени); офтальмологических продуктов (заменители хрусталика, контактных линз); отиатрических продуктов; в большинстве противосклеивающих имплантатов для использования в брюшной, гинекологической, пластической, ортопедической, нейрологической, офтальмологической, грудной, оториноларингологической хирургии; медицинских устройств, таких как расширители, катетеры, канюли и тому подобное.
Известны и описаны применения поперечносшитой гиалуроновой кислоты и биоматериалов, полученных из нее, например, в WO 97/39788, WO 97/22629, WO 97/18244, WO 97/7833, ЕР 763754, ЕР 718312, WO 96/40005, WO 96/33751, патенте США 5532221, WO 95/1165 и ЕР 320164.
Применение поперечносшитых гиалуроновых кислот по изобретению в косметической дерматологии представляет особый интерес, например, в качестве увлажняющих агентов, основ для различных косметологических композиций, инъекционных наполнителей и т.д.
Относящиеся продукты, полученные из производных поперечносшитой гиалуроновой кислоты по изобретению, можно подвергнуть стерилизации (например, нагреванием до 120°С или с помощью окиси этилена) без изменения технологических свойств, что, конечно, является дополнительным преимуществом, обеспечиваемым настоящим изобретением.
Настоящее изобретение описывается более детально в следующих примерах.
Пример 1
Натриевую соль гиалуроновой кислоты (1×10-3 моль по отношению к дисахаридной единице) превращают в соль ТВА одним из следующих способов:
a) 1% водный раствор гиалуроната натрия переводят в Н+-форму с помощью сильной Н+-катионообменной смолы (Amberlite IR 120); конечный раствор обработали 0,5% раствором ТВА-ОН до рН примерно 9.
b) 1% водный раствор гиалуроната натрия переводят в соль ТВА обработкой слабой катионной смолой в ТВА+-форме (Amberlite IRC 50).
В обоих случаях конечные растворы лиофилизуют. Затем соль ТВА растворяют в 15 мл безводного ДМФА в атмосфере N2, и при 0°С к хранившемуся раствору соли ТВА добавляют по каплям 0,02 г хлорметилпиридилия йодида (CMPJ) в 2 мл безводного ДМФА.
Затем к реакционной смеси добавляют 0,1 мл триэтиламина и затем добавляют по каплям раствор 1,3-диаминопропана (d=0,88 в большом избытке так, чтобы легче провести поперечное сшивание активированных карбоксильных групп) в 2 мл безводного ДМФА. Когда добавление закончено, реакционную смесь перемешивают по меньшей мере в течение 30 мин и растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток переводят в ДМФА, который затем удаляют отгонкой; остаток обрабатывают этанолом, этанолом-водой и в конце водой.
Затем продукт лиофилизуют и остаток подвергают анализу.
ИК (пленка): 1630 см-1 (-CO-NH-); 1740 см-1 (-COОН, полисахарид); 3200 см-1 (-NH-).
3D (степень набухания в воде и при комнатной температуре через 15 мин; гравиметрическое определение; высчитано по
где Ws = масса гидратированного геля; Wd = масса сухого геля): 31,000.
Степень поперечного сшивания: 0,05 (5% первоначально имеющихся карбоксильных групп).
Пример 2
Поперечносшитую гиалуроновую кислоту, имеющую степень поперечного сшивания 0,05, получают способом и в условиях, описанных в примере 1, используя ту же НУ и тот же активирующий агент, но вместо 1,3-диаминопропана 1,6-диаминогексан.
ИК (пленка): 1630 см-1 (-CO-NH-); 1740 см-1 (-COОН, полисахарид); 3200 см-1 (-NH-).
Пример 3.
Гиалуроновую кислоту, имеющую степень поперечного сшивания 0,05, получают способом и в условиях, использованных в примере 1, используя в качестве поперечносшивающего агента 0,0’-бис-(2-аминопропил) ПЭГ 500.
ИК (пленка): 1630 см-1 (-CO-NH-); 1740 см-1 (-COОН, полисахарид); 3200 см-1 (-NH-).
SD: 31,000.
Пример 4.
0,6 г соли гиалуроновой кислоты и трибутиламмония (1×10-3 моль, по отношению к дисахаридной единице) растворяют при перемешивании в 30 мл ДМФА в атмосфере азота. К перемешиваемому раствору добавляют по каплям 0,08 г хлорметилпиридилия йодида (3,5×10-4 моль), растворенного в 2 мл ДМФА, поддерживая при 0°С. Следовательно, молярное соотношение равняется примерно 3:1.
Через 20 мин добавляют 2 мл 1,3-диаминопропана (0,024 моль), затем сразу же 0,5 мл триэтиламина. Получают твердый желатинообразный продукт, затем продукту дают набухнуть в воде и вновь промывают этанолом.
Конечный продукт после лиофилизации показывает под сканирующим микроскопом неоднородный образец с гладкими зонами, чередующимися с пористыми зонами.
Степень поперечного сшивания составляет 0,3 (30% от первоначально имеющихся карбоксильных групп).
ИК (пленка): 1740 см-1 (-COОН); 1630 см-1 (-CO-NH-); 1610 см-1 (-COO-); 1560 см-1 (-CO-NH-).
Пример 5
0,6 г соли гиалуроновой кислоты и трибутиламмония (HY ТВА) (1×10-3 моль, по отношению к дисахаридной единице) растворяют при перемешивании в 30 мл ДМФА в атмосфере азота. 0,15 г хлорметилпиридилия йодида (CMPJ) (6×10-6 моль), растворенного в 2 мл ДМФА, добавляют по каплям к раствору, поддерживая при 0°С. Молярное соотношение составляет 2HY·TBA:1 CMPJ. Через 20 мин к раствору добавляют 2 мл 1,3-диаминопропана (0,024 моль).
Затем добавляют 0,5 мл триэтиламина.
Получают твердый желеобразный продукт и его тщательно промывают ДМФА.
После отгонки ДМФА продукту дают набухнуть в воде и промывают этанолом перед лиофилизацией.
Полученный продукт имеет степень поперечного сшивания 0,5 и он показывает под сканирующим микроскопом зернистый внешний вид с крупными отверстиями в промежутках. При большем увеличении две морфологические картины одинаковы и показывают наличие выпячиваний округлой формы диаметром несколько микрон.
ИК (пленка): 1740 см-1 (-COОН); 1630 см-1 (-CO-NH-); 1610 см-1 (-COО-); 1560 см-1 (-CO-NH-).
Гели подвергают набуханию в PBS и оценивают максимальную способность к набуханию.
SD = 23,500.
Реологические свойства, оцененные на реометре Bohlin VOR при температуре 23±0,1°С, показывают, что динамический модуль упругости G’ (100 Па при 10 Гц), одинаковый при двух рассматриваемых концентрациях (10 и 20 мг/мл), всегда выше, чем динамический коэффициент вязкости (G” 40 Па для 20 мг при 10 Гц и 20 Па для 10 мл при 10 Гц).
Примеры 6-9
Способами, раскрытыми в предыдущих примерах, получают поперечносшитые производные гиалуроновой кислоты, имеющие характеристики, обобщенные в следующей таблице 1, начиная с 1×10-3 моль (0,6 г) соли гиалуроновой кислоты и трибутиламмония.
Полученные производные имеют следующие характеристики:
Пример 10. Сульфатирование 50% поперечносшитой HY.
Производное, полученное в примере 8, диспергируют в 5 мл ДМФА при энергичном перемешивании в атмосфере азота.
Добавляют раствор 1 г SО3/пиридина в моль ДМФА при 0°С и перемешивают в течение 3 ч. Реакцию гасят добавлением избытка Н2O (50 мл) и рН доводят до 9 0,1М NaOH.
Продукт тщательно промывают этанолом и Н2О и затем лиофилизуют.
ИК-спектр показывает в дополнение к полосам исходного продукта пик при 1260 см-1 и более сильную полосу при 1025 см-1.
Гель набух в PBS с SD=33,000. 13С-ЯМР высокого разрешения показывает сигналы в Н2O при 37°С, приведенные в таблице 2. Интенсивность ЯМР-сигналов при 29,3 и 38,8 ppm (-СН2-) и сигнала при 172,5 ppm (CONH) подтверждает степень поперечного сшивания, равную примерно 50%.
Реологические свойства характеризуются динамическими модулями упругости G’ (2500 Па с 20 мг и 1000 Па с 10 мг при 10 Гц), которые всегда выше, чем динамические коэффициенты вязкости G” (600 Па с 20 мг и 150 Па с 10 мг при 10 Гц) и значительно выше, чем соответствующие значения, полученные с несульфатированной НУ (13 при 50% - пример 5). Это соединение имеет время свертывания (ТТ) выше (61±5 сек), чем в контроле (14,0 сек) и соответствующего соединения без поперечного сшивания (14,6 сек).
Соединение является также активным в тесте PRP при использовании кроликов в состоянии стресса.
Пример 11
Используя ту же методологию, синтезируют сульфатированные производные 50% поперечносшитых продуктов из примеров 1, 8 и 9.
Колориметрические характеристики сульфатированных производных представлены в таблице 3 наряду с продуктами, происходящими из примеров 5 и 10.
Пример 12. Получение комплексов Сu, Zn и Fe.
100 мг лиофилизованного геля из примера 5 добавляют при перемешивании и при комнатной температуре к 200 мл концентрированного раствора хлорида меди (II) в дистиллированной воде. Суспензию перемешивают в течение 24 ч и комплекс осаждают добавлением этанола. После центрифугирования остаток повторно промывают водой и этанолом для удаления избыточных ионов.
Конечный гель сине-зеленого цвета лиофилизуют и анализируют.
Тот же способ проводят, используя ZnCl2 и FeCl2. Анализ (ЕДАХ, полярография, титрование 0,1Н НСl, атомная адсорбция) показывают содержание меди 0,5 моль/дисахаридные единицы.
Claims (11)
1. Поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты, получаемые взаимодействием карбоксильных групп гиалуроновой кислоты и диамина, имеющего общую формулу
R1-NH-A-NHR2,
где А является С2-С10 линейной или разветвленной алкиленовой цепью, предпочтительно С2-С6 цепью, необязательно замещенной гидроксильной, карбоксильной, галогеном, алкоксильной и аминогруппами; полиоксиалкиленовой цепью [(СН2)n-O-(СН2)n]m, где n равно 2 или 3, m равно целому числу 2 - 10; арильной или гетарильной группой, предпочтительно 1,4-или 1,3-двузамещенным бензолом;
R1 и R2, которые являются одинаковыми или различными, представляют водород, C1-C6 алкильную, фенильную или бензильную группы.
2. Поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты по п.1, где А является линейным С2-С6 алкиленом или цепью формулы
[СН2n-O-СН2n]m,
где n равно 2;
m равно целому числу 2 - 10.
3. Поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты по одному из п.1 или 2, где гидроксильные группы сульфатированы или гемисукцинилированы.
4. Поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты по одному из предыдущих пунктов в виде геля.
5. Поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты по одному из предшествующих пунктов в твердой или полутвердой формах.
6. Поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты по п.4, применяемые в качестве заменителей синовиальной жидкости, жидкой части стекловидного тела, в качестве матриц в формах с контролируемым высвобождением, в качестве заживляющих и противосклеивающих агентов.
7. Поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты по п.5, применяемые в качестве заменителей синовиальной жидкости, жидкой части стекловидного тела, в качестве матриц в формах с контролируемым высвобождением, в качестве заживляющих и противосклеивающих агентов.
8. Поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты по п.5, применяемые для получения протеза сосудов, биогибридных органов, заживляющих устройств, офтальмологических и отиатрических композиций, протеза, имплантатов и медицинских устройств.
9. Комплексы цинка, меди или железа соединений по пп.1-5.
10. Комплексы поперечно-сшитых гиалуроновых кислот по п.9, применяемые в качестве заменителей синовиальной жидкости, жидкой части стекловидного тела, в качестве матриц в формах с контролируемым высвобождением, в качестве заживляющих и противосклеивающих агентов.
11. Биоматериалы, включающие поперечно-сшитые гиалуроновые кислоты и их комплексы по пп.1-9.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT1998MI002440A IT1303735B1 (it) | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
ITMI98A002440 | 1998-11-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001112488A RU2001112488A (ru) | 2003-08-20 |
RU2230752C2 true RU2230752C2 (ru) | 2004-06-20 |
Family
ID=11381033
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001112488/04A RU2230752C2 (ru) | 1998-11-11 | 1999-11-08 | Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6831172B1 (ru) |
EP (1) | EP1144459B2 (ru) |
JP (1) | JP2002529550A (ru) |
KR (1) | KR100674177B1 (ru) |
CN (1) | CN1131241C (ru) |
AT (1) | ATE225371T1 (ru) |
AU (1) | AU757102B2 (ru) |
BR (1) | BR9915235A (ru) |
CA (1) | CA2350667A1 (ru) |
CZ (1) | CZ296842B6 (ru) |
DE (1) | DE69903351T3 (ru) |
DK (1) | DK1144459T4 (ru) |
ES (1) | ES2184521T5 (ru) |
HK (1) | HK1041011B (ru) |
HU (1) | HU229668B1 (ru) |
IL (1) | IL143063A0 (ru) |
IT (1) | IT1303735B1 (ru) |
NO (1) | NO20012315L (ru) |
NZ (1) | NZ511306A (ru) |
PT (1) | PT1144459E (ru) |
RU (1) | RU2230752C2 (ru) |
TR (1) | TR200101324T2 (ru) |
WO (1) | WO2000027887A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200103799B (ru) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2448740C2 (ru) * | 2006-12-06 | 2012-04-27 | Пьер Фабр Дермо-Косметик | Гель гиалуроновой кислоты для внутрикожной инъекции |
RU2477155C2 (ru) * | 2011-04-27 | 2013-03-10 | Закрытое акционерное общество "Патент-Фарм" | Способ лечения андрогенетической алопеции |
RU2493815C2 (ru) * | 2008-11-07 | 2013-09-27 | Антэ С.А. | Стерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин |
RU2543329C2 (ru) * | 2009-08-27 | 2015-02-27 | Фидиа Фармачеутичи С.П.А. | Вязкоэластичные гели в качестве новых наполнителей |
RU2586931C2 (ru) * | 2012-02-28 | 2016-06-10 | Контипро Биотэк С.Р.О. | Производные на основе гиалуроновой кислоты, способные образовывать гидрогели, способ их получения, гидрогели на основе указанных производных, способ их получения и применения |
US9907739B2 (en) | 2012-10-24 | 2018-03-06 | Teoxane | Dermal injectable sterile composition |
RU2689559C2 (ru) * | 2013-06-28 | 2019-05-28 | Гальдерма С.А. | Способ получения продукта из поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты |
RU2782921C1 (ru) * | 2021-10-22 | 2022-11-07 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Протез синовиальной жидкости и способ его получения |
Families Citing this family (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITPD980037A1 (it) * | 1998-02-25 | 1999-08-25 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Acido ialuronico solfatato e i suoi derivati legati covalentemente a polimeri sintetici pe la preparazione di biomateriali e per il rivesti |
ITPD980169A1 (it) | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione. |
US7068729B2 (en) | 2001-12-21 | 2006-06-27 | Digital Fountain, Inc. | Multi-stage code generator and decoder for communication systems |
US6307487B1 (en) | 1998-09-23 | 2001-10-23 | Digital Fountain, Inc. | Information additive code generator and decoder for communication systems |
IT1303738B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Aquisitio S P A | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
DK1140198T3 (da) | 1999-01-13 | 2008-03-10 | Alchemia Oncology Pty Ltd | Anvendelse af hyaluronan til fremstilling af et lægemiddel til forögelse af cytotoksiske lægemidlers virkningsgrad |
KR100338179B1 (ko) * | 2000-05-08 | 2002-05-24 | 김범철 | 안질환 치료용 약물 전달을 위한 그래프트 중합체 및 그제조방법 |
AUPQ879500A0 (en) * | 2000-07-14 | 2000-08-10 | Meditech Research Limited | Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease |
US9066919B2 (en) * | 2000-07-14 | 2015-06-30 | Alchemia Oncology Pty Limited | Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer |
KR100375299B1 (ko) * | 2000-10-10 | 2003-03-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법 |
US7335383B2 (en) | 2001-01-16 | 2008-02-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Generation of nitric oxide in vivo from nitrite, nitrate or nitrosothiols endogenous in blood |
US7128904B2 (en) | 2001-01-16 | 2006-10-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Material containing metal ion ligand complex producing nitric oxide in contact with blood |
CA2433803A1 (en) * | 2001-01-16 | 2002-07-25 | Mark E. Meyerhoff | Biocatalytic and biomimetic generation of nitric oxide in situ at substrate/blood interfaces |
US20050042303A1 (en) * | 2001-08-27 | 2005-02-24 | Brown Tracey Jean | Therapeutic protocols |
US9240810B2 (en) | 2002-06-11 | 2016-01-19 | Digital Fountain, Inc. | Systems and processes for decoding chain reaction codes through inactivation |
KR20040009891A (ko) * | 2002-07-26 | 2004-01-31 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 유도체 겔 및 그 제조방법 |
JP4546246B2 (ja) | 2002-10-05 | 2010-09-15 | デジタル ファウンテン, インコーポレイテッド | 連鎖的暗号化反応の系統的記号化および復号化 |
WO2004037120A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Essentia Biosystems, Inc. | Implantable medical devices using zinc |
FR2850282B1 (fr) | 2003-01-27 | 2007-04-06 | Jerome Asius | Implant injectable a base de ceramique pour le comblement de rides, depressions cutanees et cicatrices, et sa preparation |
US7485719B2 (en) | 2003-02-21 | 2009-02-03 | Terumo Kabushiki Kaisha | Crosslinkable polysaccharide derivative, process for producing the same, crosslinkable polysaccharide composition, and medical treatment material |
JP2004262777A (ja) * | 2003-02-27 | 2004-09-24 | Shiseido Co Ltd | アセチル化ヒアルロン酸含有眼用医薬組成物 |
CA2520045A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Bayco Consulting Limited | Vascular stent having a hyaluronic acid polymer coating |
EP2722995B1 (en) | 2003-10-06 | 2023-04-19 | QUALCOMM Incorporated | Soft-Decision Decoding of Multi-Stage Chain Reaction Codes |
EP1681306B1 (en) * | 2003-10-29 | 2013-02-20 | Teijin Limited | Hyaluronic acid compound, hydrogel thereof and material for treating joint |
US20090148527A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Robinson Michael R | Intraocular formulation |
KR101161193B1 (ko) | 2004-05-07 | 2012-07-02 | 디지털 파운튼, 인크. | 파일 다운로드 및 스트리밍 시스템 |
ITMI20041373A1 (it) | 2004-07-09 | 2004-10-09 | Lima Lto S P A | N-metil-ammidi di carbossimetilcellulosa acido alginico o carbossimetalamido |
EP1790665B1 (en) * | 2004-09-07 | 2014-11-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for producing water-soluble modified hyaluronic acid |
JP4875988B2 (ja) * | 2004-11-15 | 2012-02-15 | 株式会社 資生堂 | 架橋ヒアルロン酸ゲルの製造方法 |
PT1817347T (pt) * | 2004-11-24 | 2017-07-21 | Albumedix As | Resumo |
US20080139501A1 (en) * | 2004-12-30 | 2008-06-12 | Novozymes Biopolymer A/S | Hyaluronic Acid Linked With a Polymer of an Alpha Hydroxy Acid |
ITPD20050056A1 (it) | 2005-03-02 | 2006-09-03 | Fidia Farmaceutici | Derivati ammidici del'acido ialuronico in osteoartrosi |
TW200643033A (en) * | 2005-03-08 | 2006-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Conjugate of water-soluble modified hyaluronic acid and glp-1 analogue |
US7676735B2 (en) | 2005-06-10 | 2010-03-09 | Digital Fountain Inc. | Forward error-correcting (FEC) coding and streaming |
EP1912658B1 (en) | 2005-07-27 | 2017-01-25 | Alchemia Oncology Pty Limited | Therapeutic protocols using hyaluronan |
JP5627181B2 (ja) | 2005-09-07 | 2014-11-19 | アルケミア オンコロジー ピーティーワイ リミテッド | ヒアルロナンおよび治療用抗体を含む治療用組成物ならびに治療方法 |
US7879818B2 (en) * | 2005-12-23 | 2011-02-01 | Janos Borbely | Hyaluronic acid-based cross-linked nanoparticles |
KR100737954B1 (ko) * | 2006-01-03 | 2007-07-13 | 고려대학교 산학협력단 | 조직재생을 위한 히알루론산-기초된 주사형 하이드로겔 |
JP5550834B2 (ja) | 2006-02-13 | 2014-07-16 | デジタル ファウンテン, インコーポレイテッド | 可変fecオーバヘッド及び保護期間を利用したストリーミング及びバッファリング |
US9270414B2 (en) | 2006-02-21 | 2016-02-23 | Digital Fountain, Inc. | Multiple-field based code generator and decoder for communications systems |
WO2007101243A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Novozymes Biopolymer A/S | Derivatives of hyaluronic acids |
US7674781B2 (en) * | 2006-04-28 | 2010-03-09 | Heather Sheardown | Hyaluronic acid-retaining polymers |
US7971129B2 (en) | 2006-05-10 | 2011-06-28 | Digital Fountain, Inc. | Code generator and decoder for communications systems operating using hybrid codes to allow for multiple efficient users of the communications systems |
US9386064B2 (en) | 2006-06-09 | 2016-07-05 | Qualcomm Incorporated | Enhanced block-request streaming using URL templates and construction rules |
US9380096B2 (en) | 2006-06-09 | 2016-06-28 | Qualcomm Incorporated | Enhanced block-request streaming system for handling low-latency streaming |
US9419749B2 (en) | 2009-08-19 | 2016-08-16 | Qualcomm Incorporated | Methods and apparatus employing FEC codes with permanent inactivation of symbols for encoding and decoding processes |
US9209934B2 (en) | 2006-06-09 | 2015-12-08 | Qualcomm Incorporated | Enhanced block-request streaming using cooperative parallel HTTP and forward error correction |
US9178535B2 (en) | 2006-06-09 | 2015-11-03 | Digital Fountain, Inc. | Dynamic stream interleaving and sub-stream based delivery |
US9432433B2 (en) | 2006-06-09 | 2016-08-30 | Qualcomm Incorporated | Enhanced block-request streaming system using signaling or block creation |
JP2009545637A (ja) * | 2006-08-04 | 2009-12-24 | ノボザイムス バイオファーマ デーコー アクティーゼルスカブ | 分岐ヒアルロン酸及びその製造方法 |
US20080070993A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-20 | Janos Borbely | Additives for cosmetic products and the like |
FR2909285A1 (fr) * | 2006-12-01 | 2008-06-06 | Anteis Sa | "utilisation d'un gel anti-adhesif et anti fibrotique" |
JP2008255061A (ja) * | 2007-04-06 | 2008-10-23 | Shiseido Co Ltd | 可溶性架橋ヒアルロン酸含有眼用組成物 |
WO2009012367A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Aesthetic Science | Composition and method of use for soft tissue augmentation/drug delivery |
WO2009022340A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Metamorefix | Peptides and pharmaceutical compositions for treating connective tissue |
RU2010114256A (ru) | 2007-09-12 | 2011-10-20 | Диджитал Фаунтин, Инк. (Us) | Формирование и передача исходной идентификационной информации для обеспечения надежного обмена данными |
JP5758797B2 (ja) | 2008-04-04 | 2015-08-05 | ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデイション | アルキル化半合成グリコサミノグリカンエーテルならびにその製造および使用方法 |
EP2280739B1 (en) * | 2008-06-03 | 2012-07-04 | Actamax Surgical Materials LLC | A tissue coating for preventing undesired tissue-to-tissue adhesions |
US8450475B2 (en) | 2008-08-04 | 2013-05-28 | Allergan, Inc. | Hyaluronic acid-based gels including lidocaine |
AU2009280306B2 (en) * | 2008-08-05 | 2014-08-07 | Teijin Limited | Hydrogel |
US20100104654A1 (en) | 2008-10-27 | 2010-04-29 | Allergan, Inc. | Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof |
US9281847B2 (en) | 2009-02-27 | 2016-03-08 | Qualcomm Incorporated | Mobile reception of digital video broadcasting—terrestrial services |
US9288010B2 (en) | 2009-08-19 | 2016-03-15 | Qualcomm Incorporated | Universal file delivery methods for providing unequal error protection and bundled file delivery services |
US9917874B2 (en) | 2009-09-22 | 2018-03-13 | Qualcomm Incorporated | Enhanced block-request streaming using block partitioning or request controls for improved client-side handling |
JP5604072B2 (ja) * | 2009-09-28 | 2014-10-08 | テルモ株式会社 | 活性エステル化多糖およびその製造方法 |
FR2954945B1 (fr) * | 2010-01-04 | 2012-01-06 | Oreal | Composition cosmetique ou dermatologique, procede de traitement cosmetique et derive d'acide hyaluronique |
US20110280311A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Qualcomm Incorporated | One-stream coding for asymmetric stereo video |
JP2013530785A (ja) * | 2010-07-12 | 2013-08-01 | シン・プーン・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド | 組織増大用充填組成物 |
US9596447B2 (en) | 2010-07-21 | 2017-03-14 | Qualcomm Incorporated | Providing frame packing type information for video coding |
US9456015B2 (en) | 2010-08-10 | 2016-09-27 | Qualcomm Incorporated | Representation groups for network streaming of coded multimedia data |
US9270299B2 (en) | 2011-02-11 | 2016-02-23 | Qualcomm Incorporated | Encoding and decoding using elastic codes with flexible source block mapping |
US8958375B2 (en) | 2011-02-11 | 2015-02-17 | Qualcomm Incorporated | Framing for an improved radio link protocol including FEC |
EP2688402B1 (en) | 2011-03-23 | 2018-10-24 | University of Utah Research Foundation | Means for treating or preventing urological inflammation |
US9253233B2 (en) | 2011-08-31 | 2016-02-02 | Qualcomm Incorporated | Switch signaling methods providing improved switching between representations for adaptive HTTP streaming |
US9843844B2 (en) | 2011-10-05 | 2017-12-12 | Qualcomm Incorporated | Network streaming of media data |
US9294226B2 (en) | 2012-03-26 | 2016-03-22 | Qualcomm Incorporated | Universal object delivery and template-based file delivery |
FR3005056B1 (fr) * | 2013-04-24 | 2016-04-01 | Ayawane | Hydrogel a base de polysaccharides natifs et/ou fonctionnalises, phosphates co-reticules |
US9421198B2 (en) | 2013-07-30 | 2016-08-23 | Teoxane | Composition comprising hyaluronic acid and mepivacaine |
ITUD20130119A1 (it) * | 2013-09-12 | 2015-03-13 | Limacorporate Spa | Idrogel biocompatibile per uso biomedico o farmaceutico, polimero intermedio per realizzare detto idrogel biocompatibile e relativo metodo di realizzazione |
WO2015073919A1 (en) * | 2013-11-14 | 2015-05-21 | University Medical Pharmaceuticals Corporation | Microneedles for therapeutic agent delivery with improved mechanical properties |
ES2811269T3 (es) | 2014-01-31 | 2021-03-11 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Agente de reticulación de diamina, cuerpo reticulado de polisacárido ácido y material médico |
RU2018126365A (ru) | 2015-12-29 | 2020-01-30 | Гальдерма С.А. | Способ расщепления амидных связей |
WO2018053111A1 (en) | 2016-09-15 | 2018-03-22 | University Of Utah Research Foundation | In situ gelling compositions for the treatment or prevention of inflammation and tissue damage |
BR112019005391A2 (pt) | 2016-09-21 | 2019-06-04 | Nestle Skin Health Sa | métodos para preparar uma composição de hidrogel injetável esterilizada e para tratar cosmeticamente a pele, e, composição de hidrogel injetável esterilizada. |
EP3600441A1 (en) | 2017-03-22 | 2020-02-05 | Genentech, Inc. | Hydrogel cross-linked hyaluronic acid prodrug compositions and methods |
WO2019001784A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Nestlé Skin Health Sa | HYALURONIC ACID GEL WITH A DIVALENT CATION |
CN107469090B (zh) * | 2017-08-15 | 2020-05-12 | 浙江大学 | 可共载抗肿瘤药物和核酸药物的纳米载体及抗肿瘤药物纳米制剂 |
EP3659632A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-03 | Nestlé Skin Health SA | Post-crosslinking partial degradation of amide crosslinked hydrogels |
WO2020212920A1 (en) * | 2019-04-19 | 2020-10-22 | Jointherapeutics Srl | Crosslinked polymer of functionalized hyaluronic acid and its use in the treatment of inflammatory states |
CN110123741B (zh) * | 2019-06-24 | 2022-02-08 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 一种铁交联透明质酸纳米凝胶、其制备方法以及用途 |
CN110684211B (zh) * | 2019-10-14 | 2022-07-12 | 宁夏妙朗生物科技有限公司 | 制备抵抗α-葡萄糖苷酶水解的交联右旋糖苷凝胶的方法 |
CN115335414B (zh) | 2019-12-02 | 2024-03-19 | 高德美控股有限公司 | 高分子量美容组合物 |
CA3198795A1 (en) | 2020-11-18 | 2022-05-27 | Jeffrey Becker | Complexing agent salt formulations of pharmaceutical compounds |
WO2022109050A1 (en) * | 2020-11-18 | 2022-05-27 | Bexson Biomedical, Inc. | Complexing agent salt formulations of pharmaceutical compounds |
WO2023148619A1 (en) | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Galderma Holding SA | Methods of producing crosslinked hyaluronic acid hydrogels |
CN114561046B (zh) * | 2022-02-28 | 2023-10-27 | 江南大学 | 一种胍基透明质酸型抗菌水凝胶及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
IT1198449B (it) * | 1986-10-13 | 1988-12-21 | F I D I Farmaceutici Italiani | Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico |
DE527942T1 (de) * | 1990-05-04 | 1994-03-03 | Perio Prod Ltd | System zur arzneistoffabgabe im colon. |
ATE193654T1 (de) * | 1991-08-16 | 2000-06-15 | Miles A Galin | Mit arzneimittel überzogenes lichtbrechendes implantat für die vordere augenkammer |
IT1254170B (it) * | 1991-12-18 | 1995-09-11 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Membrane composite per la rigenerazione guidata di tessuti |
CA2076732C (en) * | 1992-04-17 | 2006-05-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Modified polysaccharides having improved absorbent properties and process for the preparation thereof |
JPH06154596A (ja) * | 1992-11-18 | 1994-06-03 | Sanyo Chem Ind Ltd | 耐塩安定性吸収剤及びその製法 |
US5616568A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | Functionalized derivatives of hyaluronic acid |
JPH0959303A (ja) * | 1995-08-22 | 1997-03-04 | Shiseido Co Ltd | 生体適合性ヒアルロン酸ゲル及びその用途 |
FR2752843B1 (fr) * | 1996-08-30 | 1998-10-16 | Sod Conseils Rech Applic | Copolymeres reticules a base de polymeres polycarboxyliques et leur utilisation comme support de composition pharmaceutique |
IT1303738B1 (it) * | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Aquisitio S P A | Processo di reticolazione di polisaccaridi carbossilati. |
-
1998
- 1998-11-11 IT IT1998MI002440A patent/IT1303735B1/it active
-
1999
- 1999-11-08 KR KR1020017005929A patent/KR100674177B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-08 BR BR9915235-5A patent/BR9915235A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-08 AT AT99968778T patent/ATE225371T1/de active
- 1999-11-08 CN CN99813143A patent/CN1131241C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-08 PT PT99968778T patent/PT1144459E/pt unknown
- 1999-11-08 US US09/830,761 patent/US6831172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-08 RU RU2001112488/04A patent/RU2230752C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-08 EP EP99968778A patent/EP1144459B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-08 WO PCT/EP1999/008481 patent/WO2000027887A2/en active IP Right Grant
- 1999-11-08 AU AU26600/00A patent/AU757102B2/en not_active Ceased
- 1999-11-08 DK DK99968778.3T patent/DK1144459T4/da active
- 1999-11-08 JP JP2000581064A patent/JP2002529550A/ja active Pending
- 1999-11-08 NZ NZ511306A patent/NZ511306A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-08 TR TR2001/01324T patent/TR200101324T2/xx unknown
- 1999-11-08 HU HU0104296A patent/HU229668B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-11-08 CA CA002350667A patent/CA2350667A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-08 CZ CZ20011650A patent/CZ296842B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-08 IL IL14306399A patent/IL143063A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-08 DE DE69903351T patent/DE69903351T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-08 ES ES99968778T patent/ES2184521T5/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-10 NO NO20012315A patent/NO20012315L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 ZA ZA200103799A patent/ZA200103799B/en unknown
-
2002
- 2002-04-11 HK HK02102744.3A patent/HK1041011B/zh not_active IP Right Cessation
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2448740C2 (ru) * | 2006-12-06 | 2012-04-27 | Пьер Фабр Дермо-Косметик | Гель гиалуроновой кислоты для внутрикожной инъекции |
RU2493815C2 (ru) * | 2008-11-07 | 2013-09-27 | Антэ С.А. | Стерилизуемая путем нагрева инъецируемая композиция, содержащая гиалуроновую кислоту или одну из ее солей, полиолы и лидокаин |
RU2543329C2 (ru) * | 2009-08-27 | 2015-02-27 | Фидиа Фармачеутичи С.П.А. | Вязкоэластичные гели в качестве новых наполнителей |
RU2692800C2 (ru) * | 2009-08-27 | 2019-06-27 | Фидиа Фармачеутичи С.П.А. | Вязкоэластичные гели в качестве новых наполнителей |
RU2477155C2 (ru) * | 2011-04-27 | 2013-03-10 | Закрытое акционерное общество "Патент-Фарм" | Способ лечения андрогенетической алопеции |
RU2586931C2 (ru) * | 2012-02-28 | 2016-06-10 | Контипро Биотэк С.Р.О. | Производные на основе гиалуроновой кислоты, способные образовывать гидрогели, способ их получения, гидрогели на основе указанных производных, способ их получения и применения |
US9907739B2 (en) | 2012-10-24 | 2018-03-06 | Teoxane | Dermal injectable sterile composition |
RU2653729C2 (ru) * | 2012-10-24 | 2018-05-14 | Теоксан | Дермальная инъецируемая стерильная композиция |
US10307362B2 (en) | 2012-10-24 | 2019-06-04 | Teoxane SA | Dermal injectable sterile composition |
RU2689559C2 (ru) * | 2013-06-28 | 2019-05-28 | Гальдерма С.А. | Способ получения продукта из поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты |
RU2782921C1 (ru) * | 2021-10-22 | 2022-11-07 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Протез синовиальной жидкости и способ его получения |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2230752C2 (ru) | Поперечносшитые гиалуроновые кислоты и их применение в медицине | |
Pandit et al. | Periodate oxidized hyaluronic acid-based hydrogel scaffolds for tissue engineering applications | |
US7385052B2 (en) | Process for the production of multiple cross-linked hyaluronic acid derivatives | |
US6703444B2 (en) | Process for cross-linking hyaluronic acid to polymers | |
RU2230073C2 (ru) | Способ поперечного сшивания карбоксилированных полисахаридов | |
AU2005257078B2 (en) | Hydrogels of hyaluronic acid and alpha, beta-polyaspartylhydrazide and their biomedical and pharmaceutical uses | |
US20050142152A1 (en) | Polymeric materials, their preparation and use | |
MXPA01004712A (en) | Cross-linked hyaluronic acids and medical uses thereof | |
Apryatina et al. | Biocompatible compositions based on chitosan and collagen with high strength characteristics |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20070418 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20101109 |