RU2215531C2 - Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики и лечения травм центральной нервной системы - Google Patents

Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики и лечения травм центральной нервной системы Download PDF

Info

Publication number
RU2215531C2
RU2215531C2 RU99128105/14A RU99128105A RU2215531C2 RU 2215531 C2 RU2215531 C2 RU 2215531C2 RU 99128105/14 A RU99128105/14 A RU 99128105/14A RU 99128105 A RU99128105 A RU 99128105A RU 2215531 C2 RU2215531 C2 RU 2215531C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
molecular weight
low molecular
use according
weight heparin
paragraphs
Prior art date
Application number
RU99128105/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99128105A (ru
Inventor
Жан-Мари СТУТЗМАНН
Андре Юзан
Флоранс ВАЛЬ
Original Assignee
Авентис Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма С.А. filed Critical Авентис Фарма С.А.
Publication of RU99128105A publication Critical patent/RU99128105A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2215531C2 publication Critical patent/RU2215531C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Предложено применение низкомолекулярного гепарина в качестве активного вещества при получении лекарственного средства, предназначенного для профилактики и лечения травм центральной нервной системы. Изобретение повышает эффективность проводимого лечения. 19 з. п.ф-лы.

Description

Изобретение относится к применению низкомолекулярных гепаринов для профилактики и лечения травм центральной нервной системы, более конкретно спинномозгового, черепно-мозгового и черепно-спинномозгового травматизма.
Изобретение также относится к применению низкомолекулярных гепаринов для получения лекарственного средства для профилактики и лечения травм центральной нервной системы и, более конкретно спинномозгового, черепно-мозгового и черепно-спинномозгового травматизма.
Стандартный гепарин представляет собой сульфатированный полисахарид со средней молекулярной массой 12000-15000 дальтон, выделяемый из слизистых тканей, кишечника крупного рогатого скота, овец и свиней. Гепарин применяется в клинике для профилактики и лечения тромбоэмболических нарушений, но иногда вызывает кровотечения.
В течение последних десяти лет гепарин постепенно вытесняется низкомолекулярными гепаринами, которые не приводят или приводят в меньшей степени к кровотечениям и требуют только одной инъекции в день вместо 2-3 инъекций в день стандартного гепарина. Такие низкомолекулярные гепарины получают, в частности, путем фракционирования и контролируемой деполимеризации гепарина или химического синтеза. Они характеризуются отношением активности анти-Ха к активности анти-IIa, превышающим 2.
Было обнаружено, что низкомолекулярные гепарины уменьшают размер травм центральной нервной системы и, более конкретно, спинномозгового, черепно-мозгового и черепно-спинномозгового травматизма.
Случаи травматизма центральной нервной системы (травма ЦНС или нейротравма) предполагают травму головного мозга (церебральную травму) или травму спинного мозга (медуллярную травму). Эти случаи являются следствием удара на уровне центральной нервной системы (автодорожная авария, травматизм на лыжах, в бассейне...), который часто, но не всегда, сопровождается переломами. Последствиями этих травм являются такие неврологические расстройства, как эпилепсия, нарушения сознания, моторные нарушения, амнезия и психоэмоциональная недостаточность.
Согласно изобретению преимущественно используется низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой от 1000 до 10000 дальтон, чаще от 1500 до 6000 и, более предпочтительно, от 4000 до 5000 дальтон.
Такие гепарины получают различными способами из гепарина:
- фракционирование с использованием растворителей (FR 2440376, US 4692435),
- фракционирование на анионной смоле (FR 2453875),
- гель-фильтрация (BARROWCLIFFE, Thromb. Res. 12, 27-36 (1977)),
- аффинная хроматография (US 4401758),
- контролируемая деполимеризация с использованием химического агента: азотной кислоты (ЕР 14184, ЕР 37319, ЕР 76279, FR 2503714, US 4804652, WO 813276), бета-элиминирования сложных эфиров гепарина (ЕР 40144, US 5389618), периодата (ЕР 287477), борогидрида натрия (ЕР 347588, ЕР 380943), аскорбиновой кислоты (US 4533549), перекиси водорода (US 4629699, US 4791195), гидроксида четвертичного аммония из четвертичной аммониевой соли гепарина (US 4981955), гидроксида щелочного металла (ЕР 380943, ЕР 347588) или ферментативным путем (ЕР 64452, US 4396762, ЕР 244235, ЕР 244236, US 4826827, US 3766167) и с помощью облучения (ЕР 269981).
Некоторые гепарины могут быть также получены путем химического синтеза (US 4801583, US 4818816, ЕР 165134, ЕР 84999, FR 2535306).
Из низкомолекулярных гепаринов следует особо выделить еноксапарин (DCI), поставляемый фирмой RHONE-POULENC RORER, надропарин (DCI), поставляемый фирмой SANOFI, парнапарин (DCI), поставляемый фирмой OPOCRIN-ALFA, ревипарин (DCI), поставляемый фирмой KNOLL, дальтепарин (DCI), поставляемый фирмой KABI PHARMACIA, тинзапарин (DCI), поставляемый фирмой NOVO NORDISK, данапароид (DCI), поставляемый фирмой ORGANON, ардепарин (DCI), разработанный фирмой WYETH AYERST, цертопарин (DCI), поставляемый фирмой SANDOZ и продукты в стадии исследования, такие как CY222 фирмы SANOFI-CHOAY (Thromb. Haemostasis, 58 (1), 553 (1987)) и SR90107/ORG31540 фирмы SANOFI-ORGANON (Thrombosis and Haemostasis, 74, 1468-1473 (1995)).
Низкомолекулярные гепарины преимущественно состоят из олигосахаридов, имеющих на одном из своих концов 2-O-сульфо-4-енопиранозоуроновую кислоту.
Один из низкомолекулярных гепаринов, обладающий особыми преимуществами, получают деполимеризацией сложного эфира гепарина с помощью основания, такого как гидроксид натрия.
Эффект, оказываемый низкомолекулярными гепаринами на травму центральной нервной системы, показан на крысах с травмой, наносимой следующим образом; крысы-самцы Sprague Dawley (Charles River France), весом 280-300 г (13 в контрольной группе и 13 в испытуемой группе) получают анестезию галотаном (1,5%) в смеси N2О/О2 (70/30) и подвергаются стереотаксическому напряжению. После этого кожный покров черепа рассекают и проделывают отверстие с помощью зубчатого сверла на уровне коры правой теменной области (координаты: 3,5 мм перед и 6 мм над межушной линией). Полиэтиленовую трубку с внутренним диаметром 3 мм помещают на твердую оболочку, закрепляют в полости черепа с помощью зубного цемента и соединяют с электромагнитным вентилем (Danfoss Evsi, 24 В, 15 Вт).
При этом твердая оболочка остается интактной. Вентиль соединен с насосом для высокопроизводительного жидкостного хроматографа (Walters 590). Систему заполняют стерильной водой и, когда давление насоса достигает 3,8-4 бар, производят жидкостной удар умеренной силы (1,6-1,8 бар) путем кратковременного (20 мс) открытия вентиля. После этого трубку удаляют, разрез зашивают и животных возвращают в клетку, находящуюся в комнате при температуре 26-28oС.
Низкомолекулярные гепарины, растворенные в солевом растворе (0,9% NaCl), вводят следующим образом: через 2 часа после воздействия - 0,5 мг/кг/5 мл IV bolus, через 2 часа 15 мин после воздействия - 1 мг/кг/5 мл SC, через 6 часов после воздействия - 1 мг/кг/5 мл SC, через 24 часа после воздействия - 1 мг/кг/5 мл SC и через 30 часов после воздействия - 1 мг/кг/5 мл SC.
Животным из контрольной группы в тех же условиях вводили 5 мл/кг солевого раствора (0,9% NaCl).
Животных забивают через неделю после нанесения травмы и гистологически оценивают размер травмы. Корональные срезы окрашивают смесью гематоксилина с эозином и измеряют площадь травмы с помощью видеоанализатора.
В этом тесте низкомолекулярные гепарины по меньшей мере на 40% уменьшают размер церебральной травмы.
Еноксапарин (LOVENOXR) уменьшает размер церебральной травмы на 50%.
Лекарственные средства состоят из соли (предпочтительно натриевой или кальциевой) низкомолекулярного гепарина в виде композиции, в которой он объединен с любым другим фармацевтически приемлемым веществом, которое может быть как инертным, так и физиологически активным. Лекарственные средства по изобретению могут применяться внутривенно, подкожно, перорально, ректально, местно или пульмонарно (ингаляция).
Стерильные композиции для внутривенного или подкожного введения обычно представляют собой водные растворы. Эти композиции могут также содержать добавки, в частности, увлажняющие, изотонизирующие, эмульгирующие, диспергирующие и стабилизирующие добавки.
Стерилизация может производиться различными способами, например, асептической фильтрацией, введением в композицию стерилизующих агентов, облучением. Композиции могут быть также приготовлены в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены непосредственно перед применением в стерильной воде или любой другой пригодной для инъекций стерильной среде.
Твердые композиции для перорального введения могут применятся в виде таблеток, пилюль, порошков (в желатиновых или крахмальных капсулах) или гранул. Активное начало в этих композициях смешивают с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или кремнезем, в токе аргона. Кроме разбавителей эти композиции могут также содержать другие вещества, например, одно или несколько смазывающих средств, таких как стеарат магния или тальк, агент, способствующий пероральному всасыванию, краситель, оболочку (в случае драже) или лак.
Жидкие композиции для перорального введения могут применяться в виде растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и фармацевтически приемлемых эликсиров, содержащих инертные разбавители, такие как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Кроме разбавителей эти композиции могут содержать и другие вещества, например увлажняющие вещества, подсластители, загустители, ароматизаторы и стабилизаторы.
Композиции для ректального введения представляют собой суппозитории или ректальные капсулы, содержащие кроме активного начала носители, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.
Композиции для местного применения могут представлять собой, например, кремы, лосьоны, глазные капли, полоскания, капли для носа или аэрозоли.
Дозы зависят от желаемого эффекта, длительности обработки и от пути введения. Обычно они составляют от 0,2 до 4 мг на 1 кг в сутки для подкожного пути, т.е. от 14 до 280 мг в сутки для взрослого.
В общем случае врач определяет соответствующую дозировку в зависимости от возраста, веса и других относящихся к делу факторов.
Настоящее изобретение касается также способа профилактики или лечения травм центральной нервной системы и, в частности спинномозгового, черепно-мозгового и черепно-спинномозгового травматизма у человека, состоящего в введении эффективного количества низкомолекулярного гепарина.

Claims (20)

1. Применение низкомолекулярного гепарина в качестве активного вещества при получении лекарственного средства, предназначенного для профилактики и лечения травм центральной нервной системы.
2. Применение по п. 1 для профилактики и лечения спинно-мозговой травмы.
3. Применение по п. 1 для профилактики и лечения черепно-мозговой травмы.
4. Применение по п. 1 для профилактики и лечения черепно-спинно-мозговой травмы.
5. Применение по п. 1, отличающееся тем, что низкомолекулярный гепарин имеет мол. маc. 1000-10000 Дальтон.
6. Применение по п. 1, отличающееся тем, что низкомолекулярный гепарин имеет мол. маc. 1500-6000 Дальтон.
7. Применение по п. 1, отличающееся тем, что низкомолекулярный гепарин имеет мол. маc. 4000-5000 Дальтон.
8. Применение по одному из пп. 1-4, отличающееся тем, что низкомолекулярный гепарин состоит из олигосахаридов, имеющих на одном из своих концов 2-O-сульфо-4-енопиранозоуроновую кислоту.
9. Применение по одному из пп. 1-5, отличающееся тем, что низкомолекулярный гепарин получают деполимеризацией сложного эфира гепарина с помощью основания.
10. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является еноксапарин.
11. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является надропарин.
12. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является парнапарин.
13. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является ревипарин.
14. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является дальтепарин.
15. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является тинзапарин.
16. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является данапароид.
17. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является ардепарин.
18. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является цертопарин.
19. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является CY222.
20. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является SR90107/ORG31540.
RU99128105/14A 1997-05-28 1998-05-25 Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики и лечения травм центральной нервной системы RU2215531C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9706550A FR2763848B1 (fr) 1997-05-28 1997-05-28 Utilisation des heparines de bas poids moleculaire pour la prevention et le traitement du trauma du systeme nerveux central
FR9706550 1997-05-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99128105A RU99128105A (ru) 2001-09-20
RU2215531C2 true RU2215531C2 (ru) 2003-11-10

Family

ID=9507335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99128105/14A RU2215531C2 (ru) 1997-05-28 1998-05-25 Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики и лечения травм центральной нервной системы

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6380173B1 (ru)
EP (2) EP0984786B1 (ru)
JP (1) JP2002500660A (ru)
KR (1) KR100531721B1 (ru)
CN (1) CN1212845C (ru)
AR (1) AR012876A1 (ru)
AT (1) ATE276752T1 (ru)
AU (1) AU752322B2 (ru)
BR (1) BR9809504A (ru)
CA (1) CA2290675A1 (ru)
DE (1) DE69826460T2 (ru)
ES (1) ES2227841T3 (ru)
FR (1) FR2763848B1 (ru)
IL (2) IL132671A0 (ru)
MA (1) MA24553A1 (ru)
NO (1) NO317517B1 (ru)
NZ (1) NZ501365A (ru)
PE (1) PE74699A1 (ru)
PT (1) PT984786E (ru)
RU (1) RU2215531C2 (ru)
TN (1) TNSN98071A1 (ru)
TW (1) TW533075B (ru)
WO (1) WO1998053833A1 (ru)
ZA (1) ZA984432B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010041686A1 (en) * 2000-01-06 2001-11-15 Veronique Mary Novel therapeutic application of enoxaparin
US9308220B2 (en) 2001-12-11 2016-04-12 Cosmo Technologies Limited Pharmaceutical compositions for the oral administration of heparin or derivatives thereof
ITMI20012599A1 (it) * 2001-12-11 2003-06-11 Cosmo Spa Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di eparina osuoi derivati, utili per la terapia di malattie infiammatorie dell'int
US7511026B2 (en) 2003-03-25 2009-03-31 Seikagaku Corporation Therapeutic agent for nerve damage
ITMI20031023A1 (it) * 2003-05-21 2004-11-22 Umberto Cornelli Glicosaminoglicani aventi peso molecolare medio 2400 d atti al trattamento delle disfunzioni emozionali.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA829463B (en) * 1982-07-19 1983-10-26 Hepar Ind Inc Process for manufacturing low molecular weight heparins by depolymerization of normal heparin
FR2614026B1 (fr) * 1987-04-16 1992-04-17 Sanofi Sa Heparines de bas poids moleculaire, a structure reguliere, leur preparation et leurs applications biologiques
IT1243300B (it) * 1990-12-20 1994-05-26 Fidia Spa Derivati dell'eparina
IT1264530B (it) * 1992-07-31 1996-10-02 Crinos Industria Farmaco Impiego dei polisaccaridi nelle neuropatie atrofico degenerative

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Green et al. Prevention of thromboembolism after spinal cord injury using low-molecular weight heparin. Ann. Intern. Med. 1990 Oct 15; 113(8): 571-574. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998053833A1 (fr) 1998-12-03
TNSN98071A1 (fr) 2005-03-15
MA24553A1 (fr) 1998-12-31
NO995538L (no) 1999-11-12
BR9809504A (pt) 2000-06-20
NO317517B1 (no) 2004-11-08
AU7775998A (en) 1998-12-30
ZA984432B (en) 1998-12-02
EP0984786B1 (fr) 2004-09-22
NO995538D0 (no) 1999-11-12
IL132671A0 (en) 2001-03-19
CN1257428A (zh) 2000-06-21
DE69826460T2 (de) 2005-10-13
IL132671A (en) 2007-06-17
KR20010012988A (ko) 2001-02-26
JP2002500660A (ja) 2002-01-08
AR012876A1 (es) 2000-11-22
FR2763848A1 (fr) 1998-12-04
DE69826460D1 (de) 2004-10-28
AU752322B2 (en) 2002-09-19
ATE276752T1 (de) 2004-10-15
NZ501365A (en) 2002-12-20
KR100531721B1 (ko) 2005-11-28
EP0984786A1 (fr) 2000-03-15
EP1421943A1 (fr) 2004-05-26
PT984786E (pt) 2005-01-31
TW533075B (en) 2003-05-21
FR2763848B1 (fr) 2000-01-28
US6380173B1 (en) 2002-04-30
PE74699A1 (es) 1999-10-21
CA2290675A1 (fr) 1998-12-03
CN1212845C (zh) 2005-08-03
ES2227841T3 (es) 2005-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1385492B1 (de) Verwendung von hyaluronsäure-derivaten zur hemmung von entzündlichen arthritiden
EP0234207A2 (de) Verwendung von N-Acetylglucosamin zur Therapie degenerativer Gelenkprozesse und verwandter Erkrankungen
KR20140113652A (ko) 반복 다이사카라이드 단위를 포함하는 비-항응고 글리코스아미노글리칸 및 이의 의학적 용도
AU2004224510B2 (en) Remedy for nerve damage
CA2868479A1 (en) Method for treatment of labor arrest
RU2215531C2 (ru) Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики и лечения травм центральной нервной системы
US9993496B1 (en) Method of administering hyaluronan formulation for supporting joint health
AP619A (en) Use of hyaluronic acid or salt for the treatment of a human having a stroke or myocardial infarction.
RU2195287C2 (ru) Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики и лечения отеков головного мозга
US5767106A (en) Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
US10583153B1 (en) Method of administering hyaluronan formulation for maintaining and supporting joint health
CA2868403A1 (en) Treatment of postpartum haemorrhage with chemically modified heparin or heparan sulphate and a uterotonic agent
MXPA99010582A (en) Use of low-molecular-weight heparins for preventing and treating central nervous system trauma
NZ517119A (en) Use of low-molecular-weight heparins for preventing and treating central nervous system (CNS) trauma
MXPA99010595A (en) Use of low-molecular-weight heparins for preventing and treating cerebral edemas

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100526