KR20010012988A - 중추 신경계 외상 예방과 치료를 위한 저분자량 헤파린의사용 - Google Patents

중추 신경계 외상 예방과 치료를 위한 저분자량 헤파린의사용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 중추 신경계 외상, 특히 척추, 두개골 또는 두개척추 외상의 예방과 치료를 위한 저분자량의 헤파린의 사용에 관한 것이다.

Description

중추 신경계 외상 예방과 치료를 위한 저분자량 헤파린의 사용{USE OF LOW-MOLECULAR-WEIGHT HEPARINS FOR PREVENTING AND TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM TRAUMA}
표준 헤파린은 소, 양 및 돼지 장 점막에서 분리된 12,000-15,000 달톤의 평균 분자량을 지닌 설페이트화된 다당류이다. 헤파린은 혈전 색전증 질환의 예방과 치료에 임상학적으로 사용되지만 종종 출혈을 야기한다.
과거 십년에 걸쳐, 헤파린은 출혈을 야기하는 단점을 더이상 나타내지 않거나 보다적은 정도로 나타내고 현재 표준 헤파린의 경우 하루에 2 내지 3회 주사 대신 하루에 오직 1회 주사를 요구하는 저분자량의 헤파린으로 점차 대체되고 있다. 이들 저분자량의 헤파린은 특히 분류, 헤파린의 조절된 탈중합 또는 화학 합성에 의해 제조된다. 이들은 2 이상의 항-Xa 활성/항-IIa 활성비를 가진다.
현재 저분자량의 헤파린은 중추 신경계의 외상, 특히 척추, 두개골 또는 두개척추 외상의 크기를 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
중추 신경계의 외상(SNC 외상 또는 신경외상)은 뇌외상(대뇌 외상) 및 척수 외상(골수외상)과 관련된다. 이들은 늘 그런것은 아니지만 종종 골절이 동반되는 중추 신경계 수준의 쇼크(자동차, 모터바이크, 스키 또는 수영장 사고 등)의 결과이다. 이들 외상의 결과는 전간, 의식 장애, 운동신경 장애, 기억상실증, 적극성과 정서 결여와 같은 신경 질환이다.
본 발명은 중추 신경계의 외상, 특히 척추, 두개골 또는 두개척추의 외상을 예방하고 치료하기위한 저분자량의 헤파린의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 저분자량의 헤파린을 사용하여 중추 신경계의 외상, 특히 척추, 두개골 또는 두개척추 외상을 예방하고 치료하는 약제의 제조에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 1000 내지 10,000 달톤, 특히 1500 내지 6000 달톤, 특히 4000 내지 5000 달톤의 평균 분자량을 지닌 저분자량의 헤파린이 바람직하게 사용된다.
이들은 헤파린으로부터 다양한 공정에 의해 제조될 수 있다:
- 용매에 의한 분류(FR 2,440,376, US 4,692,435),
- 음이온 수지상 분류(FR 2,453,875),
- 겔 여과(BARROWCLIFFE, Thromb, Res. 12, 27-36 (1977)),
- 친화성 크로마토그래피(US 4,401,758),
- 화학 제제:아질산(EP 14184, EP 37319, EP 76279, EP 623629, FR 2,503,714, US 4,804,652; WO 813276), 헤파린 에스테르(EP 40144, US 5,389,618)의 β-제거, 페리오데이트(EP 287477), 나트륨 보로하이드라이드(EP 347588, EP 380943), 아스코르브산(US 4,533,549); 수소 퍼록사이드(US 4,629,699, US 4,791,195), 헤파린의 4급 암모늄염으로부터 4급 암모늄 하이드록사이드(US 4,981,955), 알칼리 금속 하이드록사이드(EP 380943, EP 347588) 또는 효소적 경로(EP 64452, US 4,396,762, EP 244235, EP 244236; US 4,826,827; US 3,766,167); 방사(EP 269981)에 의해 조절된 탈중합.
몇몇은 화학 합성법에 의해서도 제조될 수 있다(US 4,801,583, US 4,818,816, EP 165134, EP 84999, FR 2,535,306).
이들 저분자량의 헤파린 중, 좀더 구체적으로는 RHONE-POULENC RORER에서 시판되는 에녹사파린(INN), SANOFI에서 시판되는 나드로파린(INN), OPOCRIN-ALFA에서 시판되는 파르나파린(INN), KNOLL에서 시판되는 레비파린(INN), KABI PHARMACIA에서 시판되는 달테파린(INN), NOVO NORDISK에서 시판되는 틴자파린(INN), ORGANON에서 시판되는 다나파로이드(INN), WYETH AYERST에서 개발된 아르데파린(INN), SANDOZ에서 시판되는 세르토파린(INN) 및 SANOFI-CHOAY의 CY222(Thromb. Haemostasis, 58(1), 553(1987)), SANOFI-ORGANON의 SR90107/ORG31540(Thrombosis and Haemostasis, 74, 1468-1473(1995))과 같은 연구제품이 언급될 수 있다.
바람직하게는, 저분자량의 헤파린은 한쪽 말단에 2-O-술포-4-에노피라노수론산을 지닌 올리고사카라이드로 구성된다.
특히 유리한 저분자량의 헤파린은 나트륨 하이드록사이드와 같은 염기에 의해 헤파린 에스테르의 탈중합체 의해 얻어진다.
중추 신경계의 외상에 미치는 저분자량의 헤파린의 효과는 하기 기술에 따라 유도된 외상을 입은 쥐에서 입증된다: 280-300 g(대조 그룹용 13 및 처리 그룹용 13) 중량의 Sprague-Dawley 수쥐(Charles River France)를 N2O/O2(70/30) 혼합물중의 할로탄(1.5%)으로 마취시키고 정위 프레임에 둔다. 머리통을 절개하고 오른쪽 정수리 외피 수준(배위: 내이선 3.5 mm 앞, 6 mm 위)에서 톱니 드릴로 구멍을 낸다. 3 mm의 내부 직경을 지닌 폴리에틸렌 튜브를 경막상에 두고, 치과용 시멘트로 두개골강에 고정시킨 다음 솔레노이드 밸브(Danfoss Evsi 24v, 15W)에 연결한다. 경막을 그대로 유지한다. 밸브를 HPLC 펌프(Walters 590)에 연결한다. 이 시스템에 멸균수를 채우고 펌프가 3.8 내지 4바의 압력에 이르면, 단시간 동안(20분) 밸브를 열어 중간 강도(1.6-1.8바)의 유체 영향력을 유도한다. 튜브를 회수하여, 함유물을 봉합한 다음 동물을 26-28℃로 가열된 룸중의 우리로 되돌린다.
식염액(0.9% NaCl)에 용해된 저분자량의 헤파린을 하기의 방법으로 투여한다:
손상 후 2시간: 0.5 mg/kg/5 ㎖ IV 보울러스,
손상 후 2시간 15분: 1 mg/kg/5 ㎖ SC,
손상 후 6시간: 1 mg/kg/5 ㎖ SC,
손상 후 24시간: 1 mg/kg/5 ㎖ SC 및
손상 후 30시간: 1 mg/kg/5 ㎖ SC.
식염액(0.9% NaCl) 5 ㎖/kg을 동일한 조건하에서 대조구 그룹에 투여한다.
동물을 외상 후 1주일째에 죽인 다음 외상 크기를 조직학적으로 평가한다. 관상 부위는 헤마톡실린/에오신 혼합물로 염색되고 외상의 표면적은 이미지 분석기로 측정된다.
이 시험에서, 저분자량의 헤파린은 대뇌 외상의 크기를 최소 40% 정도로 감소시킨다.
에녹사파린(LOVENOX)은 대뇌 외상의 크기를 50% 정도 감소시킨다.
약제는 비활성 또는 약리학적으로 활성일 수 있는 기타 약학적으로 화합 가능한 제품과 배합된 조성물 형태로 저분자량의 헤파린 염(바람직하게는 나트륨 또는 칼슘)으로 구성된다. 본 발명에 따른 약제는 정맥내, 피하, 경구, 직장, 국부 또는 폐(흡입)경로에 사용될 수 있다.
정맥내 또는 피하 투여를 위한 멸균 조성물은 일반적으로 수용액이다. 이들 조성물도 보조제, 특히 습윤제, 등장제, 유화제, 분산제 및 멸균제를 함유할 수 있다. 멸균은 다수의 방법, 예를 들면 방부성 여과, 조성물 중으로 멸균제의 혼입, 방사에 의해 수행될 수 있다. 이들도 멸균수 또는 기타 주사성 멸균 매질에서 이용시에 용해될 수 있는 멸균성 고형 조성물 형태로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 조성물의 경우, 정제, 환약, 분말(젤라틴 캡슐, 카시에낭) 또는 입제가 이용될 수 있다. 이들 조성물에서, 활성 성분은 아르곤 스트림하에, 전분, 셀룰로스, 수크로스, 락토스 또는 실리카와 같은 하나 이상의 비활성 희석제와 혼합된다. 이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 하나 이상의 윤활제, 경구 흡수를 촉진하는 제제, 착색제, 코팅제(당-코팅된 정제) 또는 글레이즈를 포함할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액형 조성물의 경우, 약학적으로 허용가능한 용액, 현탁물, 에멀션, 시럽 및 물, 에탄올, 글리세롤, 식물유 또는 파라핀유와 같은 비활성 희석제를 함유하는 엘릭시르가 사용될 수 있다. 이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들어 습윤제, 감미제, 농후제, 향미제 또는 안정제를 포함할 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은 활성 성분이외에, 코카 버터와 같은 부형제, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 공좌제 또는 직장 캡슐이다.
국부 투여를 위한 조성물은 예를 들면, 크림, 로션, 콜리리아, 콜루토리아, 점비액 또는 에어로졸일 수 있다.
투여량은 원하는 효과, 치유기간 및 사용된 투여법에 따라 달라지고; 일반적으로는 피하 경로의 경우 0.2 mg-4 mg/kg/일, 즉 성인의 경우 14-280 mg/일이다.
일반적으로, 의사는 연령, 체중 및 치료받을 대상에 특징적인 기타 인자에 의해 적절한 투여량을 결정할 것이다.
본 발명은 중추 신경계의 외상, 특히 저분자량의 헤파린이 효과양으로 투여되는 인간의 척추, 두개골 또는 두개척추 외상의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.

Claims (20)

  1. 중추 신경계의 외상 예방과 치료용 약제의 제조를 위한 저분자량의 헤파린의 사용.
  2. 제 1 항에 있어서, 척추 외상의 예방과 치료를 위한 사용.
  3. 제 1 항에 있어서, 두개골 외상의 예방과 치료를 위한 사용.
  4. 제 1 항에 있어서, 두개척추 외상의 예방과 치료를 위한 사용.
  5. 제 1 항에 있어서, 저분자량의 헤파린이 1000 내지 10,000 달톤의 평균 분자량을 지닌 사용.
  6. 제 1 항에 있어서, 저분자량의 헤파린이 1500 내지 6000 달톤의 평균 분자량을 지닌 사용.
  7. 제 1 항에 있어서, 저분자량의 헤파린이 4000 내지 5000 달톤의 평균 분자량을 지닌 사용.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량의 헤파린이 한쪽 말단에 2-O-술포-4-에노피라노수론산을 지닌 올리고사카라이드로 구성된 사용.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량의 헤파린이 염기에 의해 헤파린 에스테르의 탈중합에 의해 얻어지는 사용.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량의 헤파린이 에녹사파린(INN)인 사용.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량의 헤파린이 나드로파린(INN)인 사용.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량의 헤파린이 파르나파린(INN)인 사용.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량의 헤파린이 레비파린(INN)인 사용.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량의 헤파린이 달테파린(INN)인 사용.
  15. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량의 헤파린이 틴자파린(INN)인 사용.
  16. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량의 헤파린이 다나파로이드(INN)인 사용.
  17. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량의 헤파린이 아르데파린(INN)인 사용.
  18. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량의 헤파린이 세르토파린(INN)인 사용.
  19. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량의 헤파린이 CY222인 사용.
  20. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 저분자량의 헤파린이 SR90107/ORG31540인 사용.
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