RU2200159C2 - Производные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолина, их получение и их применение в качестве ингибиторов воспалительных цитокинов - Google Patents

Производные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолина, их получение и их применение в качестве ингибиторов воспалительных цитокинов Download PDF

Info

Publication number
RU2200159C2
RU2200159C2 RU2000123762/04A RU2000123762A RU2200159C2 RU 2200159 C2 RU2200159 C2 RU 2200159C2 RU 2000123762/04 A RU2000123762/04 A RU 2000123762/04A RU 2000123762 A RU2000123762 A RU 2000123762A RU 2200159 C2 RU2200159 C2 RU 2200159C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dioxo
compound according
dioxopiperidin
chiral pure
oxo
Prior art date
Application number
RU2000123762/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000123762A (ru
Inventor
Хон-Ва МЭН
Джордж У. МАЛЛЕР
Original Assignee
Селджин Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селджин Корпорейшн filed Critical Селджин Корпорейшн
Publication of RU2000123762A publication Critical patent/RU2000123762A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2200159C2 publication Critical patent/RU2200159C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным изоиндолина формулы I, где Y обозначает кислород или Н2, один из R1 и R2 представляет собой галоген, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино, циано или карбамоил, второй из R1 и R2 представляет собой водород, галоген, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино, циано или карбамоил, R3 представляет собой водород, алкил или бензил. Представленные соединения обладают ингибирующей активностью для понижения нежелательных эффектов TNFα и воспалительных цитокинов и благодаря этому свойству они могут использоваться в качестве активного ингредиента в фармкомпозиции, в способах понижения или ингибирования нежелательных уровней TNFα и воспалительных цитокинов, а также в способах лечения различных заболеваний у млекопитающих. 11 с. и 16 з.п.ф-лы.

Description

Данная заявка притязает на льготы предварительной заявки на патент США 60/078180, поданной 3/16/98, озаглавленной как 1-оксо- и 1,3-диоксоизоиндолины и способ понижения уровней воспалительных цитокинов, включенной в эту заявку путем ссылки.
Предпосылки изобретения
Фактор некроза опухоли α или TNFα представляет собой цитокин, который высвобождается главным образом мононуклеарными фагоцитами в ответ на множество иммуностимуляторов. Он представляет собой ключевой провоспалительный цитокин в каскаде воспаления, вызывающий продуцирование и/или высвобождение других цитокинов и агентов. При введении животным или людям он вызывает воспаление, жар, сердечно-сосудистые эффекты, кровотечение, коагуляцию и ответы острой фазы, похожие на те, что наблюдаются во время острых инфекций и состояний шока. Таким образом, избыточное или неконтролируемое продуцирование TNFα вовлечено во множество болезненных состояний. Они включают в себя наличие эндотоксинов в крови и/или синдром токсического шока {Тrасеy et al., Nature 330, 662-664 (1987) и Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)} ; кахексию {Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} и респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), при котором в легочных материалах, полученных путем аспирации у пациентов, страдающих РДСВ, была обнаружена концентрация TNFα свыше 12000 пг/мл {Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)}. Системная инфузия рекомбинантного TNFα также дает в результате изменения, типично наблюдаемые при РДСВ {Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.
По-видимому, TNFα вовлечен в заболевания, связанные с резорбцией костей, включающие в себя артрит. Если лейкоциты активированы, они будут вызывать резорбцию костей; данные наводят на предположение, что этой активности способствует TNFα. {Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) и Johnson et al. , Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)}. Также было показано, что TNFα стимулирует резорбцию костей и подавляет образование костей in vitro и in vivo путем стимуляции образования и активации остеокластов, сочетаемых с подавлением функции остеобластов. Хотя TNFα может быть вовлечен во множество заболеваний, связанных с резорбцией костей, включающих в себя артрит, наиболее неопровержимую связь с заболеванием представляет собой связь между продуцированием TNFα опухолевыми тканями или тканями организма хозяина и гиперкальцемией, связанной со злокачественностью { Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-10 (1990)}. В реакции "трансплантат против хозяина" повышенные уровни TNFα в сыворотке крови связываются со значительным осложнением, сопровождающим острые аллогенные трансплантаты костного мозга {Holler et al. , Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)}.
Церебральная малярия представляет собой летальный гиперострый неврологический синдром, связанный с высокими уровнями в крови TNFα, и наиболее тяжелое осложнение, возникающее у пациентов, страдающих малярией. Уровни TNFα в сыворотке крови прямо коррелируют с тяжестью заболевания и прогнозом у пациента, страдающего острыми приступами малярии {Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)}.
Известно, что ангиогенез, вызванный макрофагами, опосредован TNFα. Лейбович и др. (Leibovich et al.) {Nature, 329, 630-632 (1987)} продемонстрировал, что TNFα in vivo в очень низких дозах вызывает образование капиллярных кровеносных сосудов в роговице крысы и развитие мембран хориоаллантоиса цыпленка, и предположил, что TNFα представляет собой кандидата на вызывание ангиогенеза при воспалении, заживлении ран и росте опухоли. Продуцирование TNFα также связывается с раковыми состояниями, в частности с индуцированными опухолями {Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, и Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)}.
TNFα также играет роль в области хронических легочных воспалительных заболеваний. Отложение частиц диоксида кремния приводит к силикозу, представляющему собой заболевание, связанное с прогрессирующей респираторной недостаточностью, вызванной фиброзной реакцией. Антитела к TNFα полностью блокировали вызванный диоксидом кремния фиброз легких у мышей {Pignet et al. , Nature, 344, 245-247 (1990)}. Высокие уровни продуцирования TNFα (в сыворотке крови и в изолированных макрофагах) были продемонстрированы на животных моделях фиброза, вызванного диоксидом кремния и асбестом {Bissonnette et al. , Inflammation 13(3), 329-339 (1989)}. Также было обнаружено, что альвеолярные макрофаги пациентов, страдающих саркоидозом легких, спонтанно высвобождают огромные количества TNFα по сравнению с макрофагами нормальных доноров {Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
TNFα также вовлечен в воспалительную реакцию, которая следует за реперфузией, называемую реперфузионным поражением, и представляет собой главную причину повреждения ткани после утраты кровотока {Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)}. TNFα также изменяет свойства эндотелиальных клеток и обладает различными прокоагулянтными активностями, такими как вызывание увеличения прокоагулянтной активности тканевого фактора и угнетение метаболизма антикоагулянтного протеина С, а также регуляция по типу обратной связи экспрессии тромбомодулина {Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. TNFα обладает активностями, способствующими воспалению, которые вместе с его ранним продуцированием (во время начальной стадии воспалительного события) делают его вероятным медиатором повреждения ткани при некоторых важных расстройствах, включающих в себя инфаркт миокарда, удар и циркуляторный шок, но не ограничивающихся ими. Особую важность может представлять вызванная TNFα экспрессия факторов адгезии, таких как фактор межклеточной адгезии (IKAM) или фактор адгезии эндотелиальных лейкоцитов (ELAM) на эндотелиальных клетках {Munro et al., Am. J. Path. 135(1), 121-132 (1989)}.
Было продемонстрировано, что блокирование TNFα при помощи моноклональных антител к TNFα является полезным при ревматоидном артрите {Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145}. Высокие уровни TNFα связываются с болезнью Крона {von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135}, и клиническая польза была достигнута при обработке антителами к TNFα.
Кроме того, в настоящее время известно, что TNFα представляет собой сильный активатор репликации ретровирусов, включая активацию ВИЧ-1. {Duh et al. , Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. СПИД является результатом инфекции Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Были идентифицированы по меньшей мере три типа штаммов ВИЧ, т.е. ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3. Как следствие ВИЧ-инфекции иммунитет, опосредованный Т-клетками, ослабляется, и у инфицированных индивидуумов обнаруживаются инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, и/или необычные новообразования. Проникновение ВИЧ в Т-лимфоцит требует активации Т-лимфоцита. Другие вирусы, такие как ВИЧ-1, ВИЧ-2 инфицируют Т-лимфоциты после активации Т-клеток, и экспрессия белков такого вируса и/или репликация опосредуется или поддерживается путем такой активации Т-клеток. После того как активированный Т-лимфоцит инфицируется ВИЧ, Т-лимфоцит должен продолжать поддерживаться в активированном состоянии для того, чтобы дать возможность экспрессии генов ВИЧ и/или репликации ВИЧ. Цитокины, в частности TNFα, вовлечены в опосредованную активированными Т-клетками экспрессию белков ВИЧ и/или репликацию вирусов посредством того, что они играют роль в поддержании активации Т-лимфоцитов. Поэтому нарушение активности цитокинов, такое как предотвращение или ингибирование продуцирования цитокинов, особенно TNFα, у индивидуумов, инфицированных ВИЧ, способствует ограничению поддержания Т-лимфоцитов, вызванного ВИЧ-инфекцией.
Моноциты, макрофаги и родственные клетки, такие как клетки Купфера и глиальные клетки, также вовлечены в поддержание ВИЧ-инфекции. Эти клетки подобно Т-клеткам представляют собой мишени для вирусной репликации, и уровень вирусной репликации зависит от состояния активации клеток. {Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)} . Было продемонстрировано, что цитокины, такие как TNFα, активируют репликацию ВИЧ в моноцитах и/или макрофагах {Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci. , 87, 782-784 (1990)}, следовательно, предотвращение или ингибирование продуцирования или активности цитокинов способствует ограничению развития ВИЧ в Т-клетках. Дополнительные исследования идентифицировали TNFα как общий фактор в активации ВИЧ in vitro и предложили ясный механизм действия через ядерный регуляторный белок, обнаруженный в цитоплазме клеток (Osborn, et al. , PNAS 86 2336-2340). Эти данные означают, что уменьшение синтеза TNFα может оказывать противовирусное действие при ВИЧ-инфекциях путем уменьшения транскрипции и, таким образом, продуцирования вируса.
Вирусная репликация латентного ВИЧ при СПИД в линиях Т-клеток и макрофагов может быть вызвана TNFα {Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Молекулярный механизм активности, индуцирующей вирус, предполагается исходя из способности TNFα активировать регуляторный белок генов (NFкB), обнаруженный в цитоплазме клеток, который активирует репликацию ВИЧ путем связывания с вирусной последовательностью регуляторных геннов (LTR). {Osborn et at., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. О TNFα при кахексии, связанной со СПИДом, предполагают по увеличению TNFα в сыворотке крови и высоким уровням спонтанного продуцирования TNFα в моноцитах в периферической крови пациентов {Wright et al. , J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. TNFα вовлечен в различных ролях в другие вирусные инфекции, такие как вирус цитомегалии (CMV), вирус гриппа, аденовирус и семейство вирусов герпеса по причинам, подобным тем, которые были указаны.
Ядерный фактор кВ (NFкB) представляет собой плейотропный активатор транскрипции (Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29). NFкB вовлечен в качестве активатора транскрипции во множество заболеваний и воспалительных состояний и, как полагают, регулирует уровни цитокинов, включающих в себя TNFα, не ограничивающихся им, и также является активатором транскрипции ВИЧ (Dbaibo, et al. , J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Dun et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et at., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; и Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Таким образом, ингибирование связывания NFкB может регулировать транскрипцию гена(ов)
цитокинов, и через это модулирование и другие механизмы быть полезным при подавлении множества болезненных состояний. Соединения, описанные здесь, могут ингибировать действие NFкB в ядре и, таким образом, являются полезными при лечении множества заболеваний, включающих в себя ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие состояния, относящиеся к артриту, септический шок, сепсис, эндотоксиновый шок, заболевание "трансплантат против хозяина", атрофию, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, узловатую эритему при лепре (ENL), ВИЧ, СПИД и инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, при СПИД, но не ограничивающихся ими. Уровни TNFα и NFкB находятся под влиянием петли взаимной обратной связи. Как указано выше, соединения по настоящему изобретению влияют на уровни как TNFα, так и NFкB.
Многие клеточные функции опосредованы уровнями аденозин-3',5'-циклофосфата (цАМФ). Такие клеточные функции могут способствовать воспалительным состояниям и заболеваниям, включающим в себя астму, воспаление и другие состояния (Lowe и Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Было показано, что увеличение цАМФ в лейкоцитах при воспалении подавляет их активацию и последующее высвобождение медиаторов воспаления, включающих в себя TNFα и NFкB. Повышенные уровни цАМФ также приводят к расслаблению гладкой мускулатуры дыхательных путей. Фосфодиэстеразы контролируют уровень цАМФ путем гидролиза, и было показано, что ингибиторы фосфодиэстераз повышают уровни цАМФ.
Понижение уровней TNFα и/или повышение уровней цАМФ, таким образом, составляет ценную терапевтическую стратегию лечения многих воспалительных, инфекционных, иммунологических или злокачественных заболеваний. Эти заболевания включают в себя септический шок, сепсис, эндотоксиновый шок, гемодинамический шок и септический синдром, постишемическое реперфузионное повреждение, малярию, микобактериальную инфекцию, менингит, псориаз, застойную сердечную недостаточность, фиброзное заболевание, кахексию, отторжение трансплантата, рак, аутоиммунное заболевание, инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, при СПИД, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие состояния, относящиеся к артриту, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, узловатую эритему при лепре, лучевое поражение и гипероксическое альвеолярное повреждение, но не ограничиваются ими. Предшествующие попытки, направленные на подавление действий TNFα, простираются от использования стероидов, таких как дексаметазон и преднизолон, до использования как поликлональных, так и моноклональных антител {Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано на открытии того, что некоторые классы неполипептидных соединений, более полно описанных здесь, уменьшают уровни TNFα, повышают уровни цАМФ и ингибируют воспалительные цитокины. Настоящее изобретение, таким образом, относится к 1-оксо- и 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолинам, замещенным в положении 4 изоиндолинового кольца и, возможно, дополнительно замещенным в положении 3 2,6-диоксопиперидинового кольца, к способу понижения уровней фактора некроза опухоли α и других воспалительных цитокинов у млекопитающего путем введения таких производных и к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные.
В частности, данное изобретение относится к
(а) 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-изоиндолину формулы
Figure 00000003

в которой
Y представляет собой кислород или H2,
один из R1 и R2 представляет собой галогено, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино, циано или карбамоил,
второй из R1 и R2, независимо от первого, представляет собой водород, галогено, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино, циано или карбамоил, и
R3 представляет собой водород, алкил или бензил, и
(б) солям присоединения кислот указанных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-изоиндолинов, которые содержат атом азота, способный к присоединению протона.
Если не оговорено особо, термин алкил обозначает одновалентную насыщенную разветвленную или прямоцепочечную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Представителями таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Алкокси относится к алкильной группе, связанной с оставшейся частью молекулы через эфирный атом кислорода. Представителями таких алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Галогено включает в себя бромо, хлоро, фторо и йодо.
Соединения формулы I используют под руководством квалифицированных профессионалов для ингибирования нежелательных эффектов TNFα и других воспалительных цитокинов, включающих в себя интерлейкины IL-1, IL-6 и IL-12. Соединения можно вводить перорально, ректально или парентерально, сами по себе или в сочетании с другими терапевтическими агентами, включающими в себя антибиотики, стероиды, химиотерапевтические агенты и т.д., млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, например при лечении рака, ревматоидного артрита, воспалительного кишечного заболевания, мышечной дистрофии, болезни Крона и т.д.
Соединения по настоящему изобретению также можно использовать местно при лечении или профилактике болезненных состояний, опосредованных или обостряемых избыточным продуцированием TNFα, соответственно таких как вирусные инфекции, такие как инфекции, вызываемые вирусами герпеса, или вирусный конъюнктивит, псориаз, диффузный нейродермит и т.д.
Соединения также можно использовать в ветеринарном лечении млекопитающих, не являющихся людьми, при необходимости предотвращения или ингибирования продуцирования TNFα. Заболевания, опосредованные TNFα, в отношении которых предполагается осуществлять терапевтическое или профилактическое лечение животных, включают в себя болезненные состояния, такие как состояния, указанные выше, но в особенности вирусные инфекции. Примеры включают в себя вирус иммунодефицита кошек, вирус инфекционной анемии у лошадей, вирус артрита коз, вирус висны, вирус мэди, а также другие лентивирусы.
Соединения формулы 1 легко получить множеством путей. В первом воплощении ангидриду или лактону дают возможность реагировать с 3-амино-2,6-диоксо-пиперидином (см. схему 1 в конце описания).
В вышеуказанных реакциях каждый из R1, R2, R3 и Y является таким, как определено выше.
3-Амино-2,6-диоксопиперидин можно получить из соответствующего ангидрида глутаминовой кислоты путем обычного амидирования или путем циклизации подходящих глутаминовых производных.
Соединения, в которых Y представляет собой Н2, в качестве альтернативы можно получить из промежуточного соединения двузамещенного бензоата в соответствиии с реакциями, приведенными в схеме 2, в которых R4 представляет собой СНО или СН2Вr, в присутствии акцептора кислот, такого как диметиламинопиридин или триэтиламин.
Промежуточные соединения двузамещенные бензоаты известны или могут быть получены обычными способами. Например, эфир низшего алкила и 3,6-двузамещенной орто-толуиловой кислоты бромируют N-бромсукцинимидом под воздействием света с получением 2-(бромметил)-3,6-двузамещенного бензоата низшего алкила.
В качестве альтернативы диальдегиду дают возможность реагировать с хлоридом 2,6-диоксопиперидин-3-аммония с получением соединений формулы I, в которой Y представляет собой H2 (см. схему 3).
Наконец, диальдегиду дают возможность реагировать с глутамином и полученную в результате 2-(1-оксоизоиндолин-2-ил)глутаровую кислоту затем подвергают циклизации с получением 4,7-двузамещенного 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-изоиндолина формулы I, в которой Y представляет собой Н2 (см. схему 4).
Атом углерода, с которым связан R3 в соединениях формулы I, является центром хиральности, таким образом имея результатом оптические изомеры
Figure 00000004

Figure 00000005

И рацематы этих изомеров и сами отдельные изомеры, а также диастереомеры, когда присутствует второй хиральный центр, входят в объем настоящего изобретения. Рацематы можно использовать как таковые или можно разделить на их отдельные изомеры механически как путем хроматографии, используя хиральный абсорбент. В качестве альтернативы отдельные изомеры можно получить в хиральной форме или выделить химически из смеси путем образования солей с хиральной кислотой или основанием, такими как отдельные энантиомеры 10-камфорсульфоновой кислоты, камфорной кислоты, α-бромкамфорной кислоты, метоксиуксусной кислоты, винной кислоты, диацетилвинной кислоты, яблочной кислоты, пирролидин-5-карбоновой кислоты и т.п., и затем удаления одного или обоих растворенных оснований, возможно повторяя способ так, чтобы получить один из двух или оба, по существу свободные один от другого, т.е. в форме, имеющей оптическую чистоту > 95%.
Настоящее изобретение также относится к физиологически приемлемым нетоксичным солям присоединения кислот соединения формулы I, которые содержат группу, способную к присоединению протона, например амино. Такие соли включают в себя соли, образованные с органическими и неорганическими кислотами, такими как, без ограничения, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, сорбиновая кислота, аконитовая кислота, салициловая кислота, фталевая кислота, эмбоновая кислота, энантовая кислота и т.п.
Особенно предпочтительные соединения включают в себя 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин, 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-этилизоиндолин, 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин, 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4-этилизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-7-этилизоиндолин, 1 -оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-7-метилизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-пропилизоиндолин, 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-хлоризоиндолин, 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-карбамоилизоиндолин, 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метоксиизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метил-7-этилизоиндолин и 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,7-диэтоксиизоиндолин. Из них 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин, 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин и 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин являются особенно предпочтительными.
Пероральные лекарственные формы включают в себя таблетки, капсулы, драже и похожей формы прессованные фармацевтические формы, содержащие от 1 до 100 мг лекарства на стандартную дозу. Можно использовать изотонические солевые растворы, содержащие от 20 до 100 мг/мл, для парентерального введения, которое включает в себя внутримышечный, внутриоболочечный, внутривенный и внутриартериальный пути введения. Ректальное введение можно осуществить путем использования суппозиториев, приготовленных из обычных носителей, таких как масло какао.
Фармацевтические композиции, таким образом, включают в себя одно или более чем одно соединение формул I, объединенное с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. При приготовлении таких композиций активные ингредиенты, как правило, смешивают с эксципиентом или разбавляют им или заключают внутри такого носителя, который может быть представлен в форме капсулы или саше. Когда эксципиент используется в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое действует в качестве разбавителя, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть представлены в форме таблеток, пилюль, порошков, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъекционных растворов и стерильных упакованных порошков. Примеры подходящих эксципиентов включают в себя лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, аравийскую камедь, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу, препараты могут дополнительно включать в себя смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло, увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты, подслащивающие вещества или корригенты.
Композиции предпочтительно готовят в виде стандартной лекарственной формы, подразумевающей под собой физически отдельные единицы, пригодные в качестве однократной дозировки, или заданную фракцию однократной дозы, которую нужно ввести людям и другим млекопитающим по схеме однократного или многократного приема лекарственного средства, причем каждая единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанного таким образом, чтобы оказывать желаемый терапевтический эффект, совместно с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Композиции можно приготовить таким образом, чтобы обеспечить немедленное, длительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту путем применения процедур, хорошо известных в данной области техники.
Иммуноферментные анализы для TNFα можно проводить обычным образом. Мононуклеарные клетки перифирической крови (МКПК) выделяют из нормальных доноров путем центрифугирования в градиенте плотности Ficoll-Hypaque. Клетки выращивают в среде RPMI, дополненной 10% сывороткой АВ+, 2 мМ L-глутамином, 100 единиц/мл пенициллином и 100 мг/мл стрептомицином. Лекарства растворяют в диметилсульфоксиде (Sigma Chemical), и дополнительные разведения осуществляются в дополненной RPMI. Конечная концентрация диметилсульфоксида в присутствии или отсутствие лекарства в суспензиях МКПК составляет 0,25 мас.%. Лекарства анализируют при полулогарифмических разведениях, начиная с 50 мг/мл. Лекарства добавляют к МКПК (106 клеток/мл) в 96-луночных планшетах за один час перед добавлением липополисахаридов (ЛПС). МКПК (106 клеток/мл) в присутствии или отсутствие лекарства стимулируют путем обработки 1 мг/мл ЛПС из Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Клетки затем инкубируют при 37oС в течение 18-20 часов. Супернатанты собирают и немедленно анализируют в отношении уровней TNFα или держат замороженными при -70oС (в течение не более 4 дней) до анализа. Концентрацию TNFα в супернатанте определяют при помощи наборов для анализа TNFα человека путем ИФА (Endogen, Boston, MA) в соответствии с указаниями производителя.
Следующие примеры служат для дополнительного представления сущности данного изобретения, но их не следует рассматривать как ограничение объема изобретения, который определен исключительно прилагаемой формулой изобретения.
Пример 1
2-(2,6-Диоксопиперид-3-ил)-4-метилизоиндолин-1,3-дион
Перемешиваемый раствор 3-метилфталевого ангидрида (2,96 г, 18,2 ммоль), гидрохлорида 3-аминопиперидин-2,6-диона (3,00 г, 18,2 ммоль) и ацетата натрия (1,57 г, 19,1 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 23 часов. Растворитель удаляют в вакууме с получением твердого вещества, которое перемешивают с водой (40 мл) в течение 1 часа, фильтруют, промывают водой (30 мл) и затем нагревают с обесцвечивающим древесным углем (1 г) в ацетоне (2 л) при температуре дефлегмации в течение 30 мин. Суспензию фильтруют через слой Целита с получением чистого раствора. Растворитель фильтрата удаляют в вакууме с получением 2-(2,6-диоксопиперид-3-ил)-4-метилизоиндолин-1,3-диона в виде белого твердого вещества (4,08 г, выход 82%) т.пл. 290,0-292,0oС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6); δ 2,03-2,09 (m, 1H, СНН), 2,50-2,60 (m, 2H, СН2), 2,63 (s, 3H, СН3), 2,83-2,95 (m, 1H, СНН), 5,13 (dd, J=5,4, 12,3 Гц, 1H, NCH), 7,65-7,79 (m, 3H, Ar), 11,13 (шир. s, 1H, NH).
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 17,04, 21,99, 30,93, 48,76, 121,05, 127,89, 131,63, 134,37, 136,91, 137,61, 167,04, 167,83, 169,87, 172,74.
Для C14H12N2O4:
Рассчитано: С, 61,76; Н, 4,44; N, 10,29.
Обнаружено: С, 61,68; Н, 4,37; N, 10,17.
Пример 2
Путем замещения эквивалентных количеств 3-этилфталевого ангидрида, 3-фторфталевого ангидрида, 3-хлорфталевого ангидрида, 3-карбамоилфталевого ангидрида и 3-метоксифталевого ангидрида в способе Примера 1 соответственно получают 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-этилизоиндолин, 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-фторизоиндолин, 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-хлоризоиндолин, 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-карбамоилизоиндолин, 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метоксиизоиндолин.
Пример 3
Путем замещения эквивалентных количеств гидрохлорида 3-амино-3-метилпиперидин-2,6-диона на гидрохлорид 3-аминопиперидин-2,6-диона в способе Примера 1 получают 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин.
Пример 4
1-Оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин
Смесь 16,25 г хлорида 2,6-диоксопиперидин-3-аммония и 30,1 г метил-2-бромметил-3-метилбензоата и 12,5 г триэтиламина в 100 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь затем концентрируют в вакууме и остаток смешивают с метиленхлоридом и водой. Водный слой отделяют и экстагируют из него метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные растворы сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолина.
Похожим образом получают 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин, 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-этилизоиндолин и 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метоксиизоиндолин путем замещения эквивалентных количеств метил-2-бромметил-3,6-диметилбензоата, метил-2-бромметил-3-этилбензоата и метил-2-бромметил-3-метоксибензоата соответственно на метил-2-бромметил-3-метилбензоат.
Пример 5
2-(2,6-Диоксопиперидин-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин-1,3-дион
2-(2,6-Диоксопиперид-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин-1,3-дион получают при помощи способа Примера 1 из 3,6-диметилфталевого ангидрида (220 мг, 1,25 ммоль), гидрохлорида 3-аминопиперидин-2,6-диона (204 мг, 1,24 ммоль) и ацетата натрия (110 мг, 1,34 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл). Продукт представляет собой белое твердое вещество (200 мг, выход 56%): т.пл. 263,0-265,0oС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 2,01-2,07 (m, 1H, СНН), 2,50-2,89 (m, 9H, СН3, СHН, СН2), 5,10 (dd, J=5,1, 12,4 Гц, 1H, NCH), 7,52 (s, 2H, Ar), 11,12 (шир. s, 1H, NH).
13C ЯМР (AMCO-d6) δ 16,82, 22,02, 30,97, 48,59, 128,01, 135,04, 136,58, 167,68, 169,98, 172,83.
Пример 6
2-(2,6-Диоксо(3-пиперидил))-4-этилизоиндолин-1,3-дион
2-(2,6-Диоксо(3-пиперидил))-4-этилизоиндолин-1,3-дион получают при помощи способа Примера 1 из 3-этилфталевого ангидрида (0,860 г, 4,89 ммоль), гидрохлорида 3-аминопиперидин-2,6-диона (0,803 г, 4,88 ммоль) и ацетата натрия (0,420 г, 5,12 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл). Продукт представляет собой белое твердое вещество (1,06 г, выход 76%); т.пл. 235,0-236,5oС.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 1,22 (t, J=7,4 Гц, 3Н, СН3), 2,04-2,10 (m, 1H, СНН), 2,47-2,63 (m, 2H, CH2), 2,83-2,98 (m, 1H, СНН), 3,07 (q, J=7,5 Гц, 2H, CH2), 5,13 (dd, J= 5,4, 12,5 Гц, 1H, NCH), 7,70-7,82 (m, 3H, Ar), 11,13 (шир. s, 1H, NH).
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 14,84, 21,95, 23,69, 30,90, 48,77, 121,09, 127,26, 131,76, 134,63, 135,39, 143,87, 166,99, 167,58, 169,85, 172,72.
Для C15H14N2O4:
Рассчитано: С, 62,93; Н, 4,93; N, 9,79.
Обнаружено: С, 62,74; Н, 4,84; N, 9,54.
Пример 7
4-Метокси-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион
4-Метокси-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил)изоиндолин-1,3-дион получают при помощи способа Примера 1 из 3-метоксифталевого ангидрида (1,0 г, 5,6 ммоль) { Rao. A. V. R. et al., Indian J. Chem. 1981, 20 (В), 248}, гидрохлорида 3-аминопиперидин-2,6-диона (0,92 г, 5,6 ммоль) и ацетата натрия (0,48 г, 6,0 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл). Продукт представляет собой белое твердое вещество (0,44 г, выход 27%); т.пл. 281,5-282,5oС.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 2,00-2,08 (m, 1Н, СНН), 2,56-2,62 (m, 2Н, СH2), 2,82-2,91 (m, 1Н, СНН), 3,97 (s, 3Н, СH3), 5,08 (dd, J=5,3, 12,8 Гц, 1Н, NCH), 7,46 (d, J=7,2 Гц, 1Н, Ar), 7,52 (d, J=8,5 Гц, 1Н, Ar), 7,84 (d, J=7,8 Гц, 1Н, Ar), 11,10 (шир. s, 1Н, NH).
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 21,97, 30,92, 48,73, 56,33, 115,24, 116,11, 119,01, 133,19, 137,15, 156,49, 165,37, 166,84, 169,94, 172,79.
Для C14H12N2O5:
Рассчитано: С, 58,33; Н, 4,20; N, 9,72.
Обнаружено: С, 58,23; Н, 3,90; N, 9,53.
Пример 8
4-Диметиламино-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион
4-Диметиламино-2-(2,6-диоксо(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион получают при помощи способа Примера 1 из 3-диметиламинофталевого ангидрида (1,34 г, 7,0 ммоль), гидрохлорида 3-аминопиперидин-2,6-диона (1,15 г, 7,0 ммоль) и ацетата натрия (0,60 г, 7,3 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл). Продукт представляет собой желтое твердое вещество (1,59 г, выход 75%); т.пл. 214,5-216,5oС.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 1,98-2,09 (m, 1H, СНН), 2,49-2,62 (m, 2Н, CH2), 2,81-2,95 (m, 1H, СНН), 3,04 (s, 6H, СН3), 5,08 (dd, J=5,5, 12,7 Гц, 1H, NCH), 7,23 (d, J=6,6 Гц, 1H, Ar), 7,26 (d, J=8,1 Гц, 1H, Ar), 7,63 (dd, J= 6,9, 8,6 Гц, 1H, Ar), 11,09 (шир. s, 1H, NH).
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 22,10, 30,96, 42,95, 48,77, 112,99, 113,41, 122,59, 133,90, 135,22, 149,88, 166,29, 167,13, 170,06, 172,83.
Для С15Н15N3О4:
Рассчитано: С, 59,80; Н, 5,02; N, 13,95.
Обнаружено: С, 59,60; Н, 4,94; N, 13,80.
Пример 9
2-(2,6-Диоксо(3-пиперидил))-4-хлоризоиндолин-1,3-дион
2-(2,6-Диоксо(3-пиперидил))-4-хлоризоиндолин-1,3-дион получают при помощи способа Примера 1 из 3-хлорфталевого ангидрида (0,40 г, 2,2 ммоль), гидрохлорида 3-аминопиперидин-2,6-диона (0,36 г, 2,2 ммоль) и ацетата натрия (0,19 г, 2,4 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл). Продукт представляет собой белое твердое вещество (0,44 г, выход 69%); т.пл. 290,0-291,5oС.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 2,05-2,11 (m, 1Н, СНН), 2,49-2,64 (m, 2Н, СH2), 2,64-2,92 (m, 1H, СНН), 5,17 (dd, J=5,2, 12,7 Гц, 1H, NCH), 7,86-7,94 (m, 3H, Ar), 11,17 (шир. s, 1H, NH).
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 21,83, 30,91, 49,12, 122,41, 126,94, 129,84, 133,52, 136,11, 136,39, 164,77, 165,76, 169,73, 172,77; .
Для C13H9N2O4Cl:
Рассчитано: С, 53,35; Н, 3,10; N, 9,57; Cl, 12,11.
Обнаружено: С, 53,37; Н, 2,94; N, 9,30; Cl, 11,97.
Пример 10
4-Метил-2-(2,6-диоксо-3-метил-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион
4-Метил-2-(2,6-диоксо-3-метил-(3-пиперидил))изоиндолин-1,3-дион получают при помощи способа Примера 1 из 3-метилфталевого ангидрида (0,27 г, 1,7 ммоль), гидрохлорида 3-амино-3-метилпиперидин-2,6-диона (0,30 г, 1,7 ммоль) и ацетата натрия (0,15 г, 1,8 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл). Продукт представляет собой белое твердое вещество (0,13 г, выход 27%); т.пл. 248,0-250,0oС.
1H ЯМР (ДМСО-d6) δ 1,89 (s, 3H, СН3), 2,01-2,08 (m, 1H, СНН), 2,49-2,70 (m, 3H, СНН, CH2), 2,55 (s, 3H, СН3), 7,62-7,74 (m, 3H, Ar), 10,99 (шир. s, 1H, NH).
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 17,0, 21,0, 28,6, 29,1, 58,6, 120,7, 127,5, 131,5, 134,2, 136,8, 137,2, 167,7, 168,6, 172,1, 172,3.
Для C15H14N2O4 + 0,3 Н2О:
Рассчитано: С, 61,77; Н, 5,05; N, 9,60.
Обнаружено: С, 62,05; Н, 4,94; N, 9,20.
Пример 11
Таблетки, каждая из которых содержит 50 мг 1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолина, можно приготовить следующим образом:
Составные части (на 1000 таблеток), г
1-Оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин - 50,0
Лактоза - 50,7
Пшеничный крахмал - 7,5
Полиэтиленгликоль 6000 - 5,0
Тальк - 5,0
Стеарат магния - 1,8
Деминерализованная вода - Достаточное количество
Твердые ингредиенты сначала просеивают через сито с размером ячейки 0,6 мм. Затем смешивают активный ингредиент, лактозу, тальк, стеарат магния и половину крахмала. Другую половину крахмала суспендируют в 40 мл воды и эту суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Полученный в результате клейстер добавляют к порошкообразным веществам и смесь гранулируют, если необходимо - с добавлением воды. Гранулят сушат в течение ночи при 35oС, продавливают через сито с размером ячейки 1,2 мм и прессуют с образованием таблеток диаметром приблизительно 6 мм, которые являются вогнутыми с обеих сторон.
Пример 12
Желатиновые капсулы с сухим наполнением, каждая из которых содержит 100 мг 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолина, можно получить следующим образом:
Композиция (на 1000 капсул),г:
1,3-Диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин - 100,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 30,0
Лаурилсульфат натрия - 2,0
Стеарат магния - 8,0
Лаурилсульфат натрия просеивают в 1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин через сито с размером ячейки 0,2 мм и два компонента хорошо смешивают в течение 10 минут. Затем добавляют микрокристаллическую целлюлозу через сито с размером ячейки 0,9 мм и всю смесь снова хорошо перемешивают в течение 10 минут. Наконец, добавляют стеарат магния через сито с размером ячейки 0,8 мм и после смешивания в течение следующих 3 минут смесь вносят порциями по 140 мг каждая в желатиновые капсулы с сухим наполнением размера 0 (удлиненные).
Пример 13
0,2% Раствор для инъекций или инфузий можно получить, например, следующим образом:
1,3-Диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин - 5,0 г
Хлорид натрия - 22,5 г
Фосфатный буфер рН 7,4 - 300,0 г
Деминерализованная вода - До 2500,0 мл
1-Диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин растворяют в 1000 мл воды и фильтруют через микрофильтр. Добавляют буферный раствор и всю смесь доводят до 2500 мл водой. Для приготовления стандартных лекарственных форм порции 1,0 или 2,5 мл каждого вводят в стеклянные ампулы (каждая содержит соответственно 2,0 или 5,0 мг имида).
Данные по биологической активности заявленных соединений
Соединение, имеющее структуру
Figure 00000006

(3-(4-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион), имеет ИК50 в отношении TNFα, равную 10 нМ.
Соединение, имеющее структуру
Figure 00000007

(2-(2,6-диоксопиперид-3-ил)-4-метилизоиндолин-1,3-дион), имеет ИК50 в отношении TNFα, равную 100 нМ.
Пример 14. Получение 3-(4-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона
Figure 00000008

N,N-диэтил-2,3-диметилфенилкарбоксамид
Figure 00000009

Суспензию 2,3-диметилбензойной кислоты (10,2 г, 67,9 ммоль) в тионилхлориде (50 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 30 минут. Тионилхлорид удаляли посредством дистилляции. Остаток растворяли в метиленхлориде (20 мл) при 0oС. К раствору при 0oС добавляли диэтиламин (21 мл, 203 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор выливали в HCl (1н., 50 мл) и метиленхлорид (20 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали метиленхлоридом (50 мл). Объединенные органические слои промывали HCl (1н., 50 мл), рассолом (50 мл) и сушили над MgSО4. Удаление растворителя дало N,N-диэтил-2,3-диметилфенилкарбоксамид в виде коричневого масла (13,5 г, выход 97%, чистота 90%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
N,N-диэтил-[2-(иодметил)-3-метилфенил]карбоксамид
Figure 00000010

К раствору втор-BuLi (24 мл, 1,3 М, 31,2 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (60 мл) при -78oС добавляли раствор N,N-диэтил-2,3-диметилфенилкарбоксамида (6,0 г, 29,2 ммоль) в ТГФ (25 мл). Через 15 минут к красному раствору при -78oС добавляли триметилборат (4,1 мл, 35,7 ммоль). Через 5 минут охлаждающую баню убирали и раствор помещали в водяную баню со льдом на 15 минут. Добавляли иод (15,3 г, 60,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0oС в течение 1,5 часа. Реакционную смесь приливали к раствору сульфита натрия (10%, 100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали сульфитом натрия (10%, 100 мл), рассолом (100 мл) и сушили над MgSО4. Удаление растворителя дало смесь N,N-диэтил-[2-(иодметил)-3-метилфенил] -карбоксамида (значительное количество) и N,N-диэтил-[3-(иодметил)-2-метилфенил] -карбоксамида (незначительное количество) в виде масла (8,5 г). Эти изомеры не подвергались разделению с помощью колоночной хроматографии, и поэтому их использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
3-(4-Метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (см. схему 5 в конце описания).
Раствор сырого N,N-диэтил-[2-(иодметил)-3-метилфенил] карбоксамида (1,8 г, 5,43 ммоль) и гидрохлорида ди-трет-бутилового эфира глутаминовой кислоты (1,67 г, 5,64 ммоль) и триэтиламин (1,73 мл, 12,4 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 2,5 суток. Растворитель удаляли в вакууме. Масло экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл) и водой (40 мл). Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл) и сушили над МgSО4 и углем. Растворитель удаляли в вакууме с получением масла. Это масло очищали с помощью колоночной хроматографии с получением ди-трет-бутил-2-(4-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)пентан-1,5-диоата в виде желтого масла (1,48 г, выход 70%). Это масло (1,48 г, 3,79 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 18 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Это масло суспендировали в метиленхлориде (1 мл) и диэтиловом эфире (50 мл) с получением суспензии. Эту суспензию фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением 1-(4-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)пропан-1,3-дикарбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (0,78 г, выход 76%). Суспензию вышеуказанной кислоты (0,78 г, 2,86 ммоль) в уксусном ангидриде (20 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 19 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (10 мл) в течение 30 минут. Эту суспензию фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением 3-(4-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)-3,4,5-тригидро-2Н-пиран-2,6-диона в виде коричневого твердого вещества (0,6 г, выход 81%). Суспензию вышеуказанного твердого вещества (0,6 г, 2,3 ммоль) и гидроксида аммония (0,4 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Эту суспензию фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением смеси 4-карбамоил-2-(4-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)масляной кислоты и 4-карбамоил-4-(4-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)масляной кислоты в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (640 мг, выход 100%). Суспензию вышеуказанного твердого вещества (640 мг, 2,31 ммоль), карбонилдиимидазола (420 мг, 2,59 ммоль) и диметиламинофенола (ДМАФ) (следовое количество) в ацетонитриле (20 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 1 суток. Эту суспензию фильтровали и промывали ацетонитрилом с получением твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком. Суспензию этого твердого вещества и угля (120 мг) в ацетоне (100 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение 30 минут. Эту суспензию фильтровали через подушку из целита и промывали ацетоном. Растворитель удаляли в вакууме с получением 3-(4-метил-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона в виде белого твердого вещества (200 мг, выход 34%): температура плавления 271-273oС.
1Н ЯМР (ДМСО (диметилсульфоксид)-d6) δ 1,98-2,04 (m, 1Н, СНН), 2,32 (s, 3Н, СН3), 2,33 2,64 (m, 2H, CH2), 2,86-2,99 (m, 1H, СНН), 4,25 (d, J=17,3 Гц, 1H, CHH), 4,43 (d, J=17,3 Гц, 1H, СНН), 5,14 (dd, J=4,9, 13,1 Гц, 1H, NCH), 7,42-7,44 (m, 2H, Ar), 7,53-7,57 (m, 1H, Ar), 11,01 (s, 1H, NH).
13C ЯМР (AMCO-d6) δ 17,09, 22,55, 31,21, 46,33, 51,51, 120,41, 128,17, 131,37, 132,37, 132,95, 141,03, 168,40, 171,06, 172,89.
Для C14H14N2О3:
Рассчитано: С, 65,11; Н, 5,46; N, 10,85.
Обнаружено: С, 65,12; Н, 5.40; N, 10,56.

Claims (27)

1. Производные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-изоиндолина формулы I
Figure 00000011

в которой Y представляет собой кислород или H2;
один из R1 и R2 представляет собой галоген, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино, циано или карбамоил, второй из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген, алкил, алкокси, алкиламино, диалкиламино, циано или карбамоил;
R3 представляет собой водород, алкил или бензил,
их соли присоединения кислот, которые содержат атом азота, способный к присоединению протона, при условии, что если R1 представляет собой алкиламино, то R2 является иным, чем водород, или если R1 представляет собой хлор, то R2 является иным, чем хлор.
2. Соединение по п. 1, где Y представляет собой кислород.
3. Соединение по п. 1, где Y представляет собой H2.
4. Соединение по п. 1, где R1 и R3 представляют собой водород.
5. Соединение по п. 4, где R2 представляет собой метил, этил, хлор или метокси.
6. Соединение по п. 1, где R2 и R3 представляют собой метил и R1 представляет собой водород.
7. Соединение по п. 1, которое представляет собой по существу хирально чистый (S)-1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин, по существу хирально чистый (R)-1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин или их смеси.
8. Соединение по п. 1, которое представляет собой по существу хирально чистый (S)-1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-этилизоиндолин, по существу хирально чистый (R)-1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-этилизоиндолин или их смеси.
9. Соединение по п. 1, которое представляет собой по существу хирально чистый (S)-1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин, по существу хирально чистый (R)-1,3-диоксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин или их смеси.
10. Соединение по п. 1, которое представляет собой по существу хирально чистый (S)-1,3-диоксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин, по существу хирально чистый (R)-1,3-диоксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин или их смеси.
11. Соединение по п. 1, которое представляет собой по существу хирально чистый (S)-1,3-диоксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин, по существу хирально чистый (R)-1,3-диоксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин или их смеси.
12. Соединение по п. 1, которое представляет собой по существу хирально чистый (S)-1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин, по существу хирально чистый (R)-1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин или их смеси.
13. Соединение по п. 1, которое представляет собой по существу хирально чистый (S)-1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-этилизоиндолин, по существу хирально чистый (R)-1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-этилизоиндолин или их смеси.
14. Соединение по п. 1, которое представляет собой по существу хирально чистый (S)-1-оксо-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин, по существу хирально чистый (R)-1-oкco-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин или их смеси.
15. Соединение по п. 1, которое представляет собой по существу хирально чистый (S)-1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин, по существу хирально чистый (R)-1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4-метилизоиндолин или их смеси.
16. Соединение по п. 1, которое представляет собой по существу хирально чистый (S)-1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин, по существу хирально чистый (R)-1-оксо-2-(2,6-диоксо-3-метилпиперидин-3-ил)-4,7-диметилизоиндолин или их смеси.
17. Способ понижения нежелательных уровней воспалительных цитокинов у млекопитающего, при котором ему вводят эффективное количество соединения по п. 1.
18. Фармацевтическая композиция, включающая в себя количество соединения по п. 1, достаточное при введении по схеме однократного или многократного приема лекарственного средства для понижения уровней воспалительных цитокинов у млекопитающего в сочетании с носителем.
19. Способ лечения воспаления у млекопитающего, при котором ему вводят эффективное количество соединения по п. 1.
20. Способ лечения аутоиммунных заболеваний у млекопитающего, при котором ему вводят эффективное количество соединения по п. 1.
21. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из артрита, ревматоидного артрита, воспалительного кишечного заболевания, болезни Крона, афтозных язв, кахексии, заболевания "трансплантат против хозяина", астмы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых и синдрома приобретенного иммунодефицита, у млекопитающего, при котором ему вводят эффективное количество соединения по п. 1.
22. Способ лечения рака у млекопитающего, при котором ему вводят эффективное количество соединения по п. 1.
23. Способ лечения нежелательного ангиогенеза у млекопитающего, при котором ему вводят эффективное количество соединения по п. 1.
24. Способ понижения или ингибирования нежелательных уровней TNFα у млекопитающего, при котором ему вводят эффективное количество соединения по п. 1.
25. Способ лечения воспалительных заболеваний у млекопитающего, при котором ему вводят эффективное количество соединения по п. 1.
26. Соединение по п. 1, которое представляет собой по существу хирально чистый (S)-изомер 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-изоиндолина, по существу хирально чистый (R)-изомер 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-изоиндолина или их смеси.
27. Способ понижения или ингибирования нежелательных уровней IL-1 у млекопитающего, при котором ему вводят эффективное количество соединения по п. 1.
RU2000123762/04A 1998-03-16 1999-03-16 Производные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолина, их получение и их применение в качестве ингибиторов воспалительных цитокинов RU2200159C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7818098P 1998-03-16 1998-03-16
US60/078,180 1998-03-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000123762A RU2000123762A (ru) 2002-08-10
RU2200159C2 true RU2200159C2 (ru) 2003-03-10

Family

ID=22142431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000123762/04A RU2200159C2 (ru) 1998-03-16 1999-03-16 Производные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолина, их получение и их применение в качестве ингибиторов воспалительных цитокинов

Country Status (23)

Country Link
US (5) US20010006973A1 (ru)
EP (2) EP1064277B1 (ru)
JP (2) JP4695259B2 (ru)
KR (3) KR20070040423A (ru)
CN (1) CN100390163C (ru)
AT (1) ATE297911T1 (ru)
AU (1) AU745884B2 (ru)
BR (1) BR9908811A (ru)
CA (1) CA2321920C (ru)
CZ (1) CZ299253B6 (ru)
DE (1) DE69925819T2 (ru)
DK (1) DK1064277T3 (ru)
ES (1) ES2243052T3 (ru)
FI (1) FI121272B (ru)
HK (1) HK1035180A1 (ru)
HU (1) HUP0102113A3 (ru)
NO (1) NO20004175L (ru)
NZ (1) NZ506432A (ru)
PT (1) PT1064277E (ru)
RU (1) RU2200159C2 (ru)
SK (1) SK13642000A3 (ru)
TR (7) TR200101503T2 (ru)
WO (1) WO1999047512A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2454416C2 (ru) * 2004-09-02 2012-06-27 Кэмбридж Энтерпрайз Лимитед Лиганды для g-белок сопряженных рецепторов
RU2567753C2 (ru) * 2010-02-11 2015-11-10 Селджин Корпорейшн Производные арилметокси изоиндолина и композиции, включающие их, и способы их применения

Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2929331B2 (ja) * 1990-07-18 1999-08-03 丸善石油化学株式会社 トラクションドライブ用流体
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6518281B2 (en) * 1995-08-29 2003-02-11 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US8128963B2 (en) 1996-09-27 2012-03-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for treating ischemic disorders using carbon monoxide
TR200101503T2 (tr) * 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı
US7678390B2 (en) 1999-04-01 2010-03-16 Yale University Carbon monoxide as a biomarker and therapeutic agent
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
DE19948126A1 (de) * 1999-10-06 2001-04-12 Max Delbrueck Centrum Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock
US8030343B2 (en) * 2000-06-08 2011-10-04 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
NZ526683A (en) * 2000-11-30 2008-03-28 Childrens Medical Center Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
SG147305A1 (en) 2001-06-21 2008-11-28 Beth Israel Hospital Carbon monoxide improves outcomes in tissue and organ transplants and suppresses apoptosis
EA200401070A1 (ru) 2002-02-13 2005-02-24 Бет Изрейэл Диконисс Медикал Сентер, Инк. Способы лечения сосудистых заболеваний
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
CA2481786A1 (en) 2002-04-15 2003-10-30 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods of treating necrotizing enterocolitis
RS91004A (en) 2002-04-15 2007-02-05 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education, Methods of treating ileus
WO2003088748A1 (en) 2002-04-15 2003-10-30 Beth Israel Deaconess Medical Center Use of heme oxygenase-1 and products of heme degradation
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
JP2005530780A (ja) * 2002-05-17 2005-10-13 セルジーン・コーポレーション 癌および他の疾患を治療および管理するための選択的サイトカイン阻害薬を用いた方法および組成物
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
UA83465C2 (ru) 2002-05-17 2008-07-25 Йельский Университет Способ лечения гепатита монооксидом углерода
US20100129363A1 (en) * 2002-05-17 2010-05-27 Zeldis Jerome B Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers
US20040258772A1 (en) * 2002-06-05 2004-12-23 Otterbein Leo E. Methods of treating angiogenesis, tumor growth, and metastasis
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
BR0315316A (pt) 2002-10-15 2005-08-16 Celgene Corp Métodos de tratar, prevenir ou controlar uma sìndrome mielodisplásica, e de reduzir ou evitar um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária, e, kit
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US20040087558A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
EP1567154A4 (en) 2002-11-06 2006-05-31 Celgene Corp METHODS AND COMPOSITIONS USING CYTOKINE SELECTIVE INHIBITION DRUGS FOR TREATING AND CONTROLLING CANCERS AND OTHER DISEASES
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
AU2003294311B8 (en) * 2002-11-18 2008-06-05 Celgene Corporation Method of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
MXPA05005161A (es) * 2002-11-18 2005-07-22 Celgene Corp Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden (-)3- (3, 4-dimetoxi- fenil)-3 -(1-oxo -1, 3-dihidro- isoindol- 2-il)- propionamida.
US7320992B2 (en) * 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20080027113A1 (en) * 2003-09-23 2008-01-31 Zeldis Jerome B Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration
US7612096B2 (en) * 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
AP2006003637A0 (en) * 2003-11-06 2006-06-30 Celgene Corp Methods and compositions using thalidomide for thetreatment and management of cancers and other diseases
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
JP2007511618A (ja) 2003-11-19 2007-05-10 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー インダゾール化合物およびタンパク質キナーゼ阻害剤としてのその使用方法
US20050143420A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-30 Moutouh-De Parseval Laure Methods and compositions for the treatment and management of hemoglobinopathy and anemia
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
CN1956718A (zh) * 2004-03-22 2007-05-02 细胞基因公司 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
MXPA06011798A (es) * 2004-04-14 2007-01-16 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de sindromes mielodisplasticos.
BRPI0418743A (pt) * 2004-04-14 2007-09-18 Celgene Corp métodos de tratamento, prevenção ou controle de uma sìndrome mielodisplásica, de redução ou evitação de um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo em um paciente sofrendo de uma sìndrome mielodisplásica, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, e, kit
CA2563810A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
KR20070057907A (ko) * 2004-09-03 2007-06-07 셀진 코포레이션 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린의제조 방법
KR20070085454A (ko) * 2004-10-28 2007-08-27 셀진 코포레이션 중추신경계 손상의 치료 및 관리를 위하여 ｐｄｅ４조절제를 사용하는 방법 및 조성물
US20060122228A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-08 Zeldis Jerome B Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
CN100383139C (zh) * 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
US20060270707A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Zeldis Jerome B Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
US20070038298A1 (en) * 2005-06-30 2007-02-15 Sulner Joseph W Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric
KR101342241B1 (ko) * 2005-06-30 2013-12-16 셀진 코포레이션 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법
WO2007009062A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
EP1919365A2 (en) * 2005-07-13 2008-05-14 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
AU2006285144A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds and compositions comprising and methods of using the same
ATE499112T1 (de) 2005-09-01 2011-03-15 Celgene Corp Immunologische verwendungen von immunmodulatorischen verbindungen für einen impfstoff und therapie gegen infektionskrankheiten
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
US20080138295A1 (en) * 2005-09-12 2008-06-12 Celgene Coporation Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
DK1957633T3 (en) 2005-10-13 2014-03-17 Anthrogenesis Corp Immunomodulation USING PLACE SPEECH STEM CELLS
JP2009521931A (ja) * 2005-12-29 2009-06-11 アントフロゲネシス コーポレーション 胎盤幹細胞を収集及び保存するための改善された組成物、及び該組成物の使用方法
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) * 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US8105634B2 (en) * 2006-08-15 2012-01-31 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
NZ575689A (en) * 2006-09-15 2011-12-22 Celgene Corp N-methylaminomethyl isoindole compounds and compositions comprising and methods of using the same
WO2008042441A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-10 Anthrogenesis Corporation Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
MX354253B (es) 2006-10-06 2018-02-20 Anthrogenesis Corp Composiciones de colageno placentario (telopeptido), natural.
CA2677679A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Anthrogenesis Corporation Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations
SI2120977T1 (sl) 2007-02-12 2014-01-31 Anthrogenesis Coroporation Zdravljenje vnetnih bolezni z uporabo placentarnih matičnih celic
EP3101017B1 (en) * 2007-03-20 2019-06-12 Celgene Corporation 4'-o-substituted isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US7893045B2 (en) 2007-08-07 2011-02-22 Celgene Corporation Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy
ES2523925T3 (es) * 2007-09-26 2014-12-02 Celgene Corporation Derivados de quinazolinona sustituidos en posición 6, 7 u 8 y composiciones que los contienen y métodos de uso de los mismos
WO2009045360A2 (en) 2007-09-28 2009-04-09 Celgene Cellular Therapeutics Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
EP2235213A2 (en) * 2007-12-20 2010-10-06 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
US20090232796A1 (en) * 2008-02-20 2009-09-17 Corral Laura G Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand
CA3110964A1 (en) 2009-03-25 2010-09-30 Xiaokui Zhang Preventing a symptom of graft-versus-host disease using human placenta-derived intermediate natural killer cells
CN102448472A (zh) 2009-05-25 2012-05-09 国立大学法人东京工业大学 包含与中枢神经细胞的增殖和分化相关的核因子的药物组合物
EP2521543B1 (en) 2010-01-05 2016-04-13 Celgene Corporation A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin derivative for treating cancer
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
EP2699091B1 (en) * 2011-03-28 2017-06-21 DeuteRx, LLC 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
EP2699909A1 (en) 2011-04-18 2014-02-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
KR20140024914A (ko) 2011-04-29 2014-03-03 셀진 코포레이션 예측인자로 세레브론을 사용하는 암 및 염증성 질환의 치료를 위한 방법
IN2014KN02774A (ru) 2012-06-06 2015-05-08 Bionor Immuno As
ES2699810T3 (es) 2012-06-29 2019-02-12 Celgene Corp Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando proteínas asociadas a cereblon
EP2877462B1 (en) * 2012-07-27 2019-09-04 Celgene Corporation Processes for preparing isoindoline-1,3-dione compounds
US20150038511A1 (en) 2012-08-09 2015-02-05 Celgene Corporation Treatment of immune-related and inflammatory diseases
RS60416B1 (sr) 2012-08-09 2020-07-31 Celgene Corp Lečenje imunoloških i zapaljenskih bolesti
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
JP6359563B2 (ja) 2013-01-14 2018-07-18 デュートルクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＤｅｕｔｅＲｘ， ＬＬＣ ３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン誘導体
CN115137753A (zh) 2013-02-05 2022-10-04 细胞结构公司 来自胎盘的自然杀伤细胞
WO2014152833A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
CN105358177B (zh) 2013-04-17 2018-11-23 西格诺药品有限公司 包含tor激酶抑制剂和imid化合物的联合疗法用于治疗癌症
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
TWI745271B (zh) 2014-05-19 2021-11-11 美商西建公司 全身紅斑性狼瘡之治療
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
HRP20230265T1 (hr) 2014-08-22 2023-04-14 Celgene Corporation Postupci liječenja multiplog mijeloma imunomodulatornim spojevima u kombinaciji s protutijelima
JP6815318B2 (ja) 2014-12-23 2021-01-20 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
SG11201708303XA (en) * 2015-05-22 2017-11-29 Biotheryx Inc Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
WO2016210262A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
EP3548083A1 (en) 2016-12-03 2019-10-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
FI3618842T3 (fi) 2017-05-01 2023-12-15 Juno Therapeutics Inc Soluterapian ja immunomodulatorisen yhdisteen yhdistelmä
CN111225675B (zh) 2017-06-02 2024-05-03 朱诺治疗学股份有限公司 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法
US20220225597A1 (en) 2017-06-29 2022-07-21 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
CA3077325A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
BR112020008323A2 (pt) 2017-11-01 2020-11-03 Juno Therapeutics Inc anticorpos e receptores de antígenos quiméricos específicos para antígeno de maturação de células b
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
WO2019164891A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Celgene Corporation Bcma-binding antibodies and uses thereof
JP2021519337A (ja) * 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
EP3781156A4 (en) 2018-04-16 2022-05-18 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC COMPOUNDS
EP3846800A4 (en) 2018-09-04 2022-08-24 C4 Therapeutics, Inc. COMPOUNDS FOR THE DEGRADATION OF BRD9 OR MTH1
CA3117978A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
AU2019381688A1 (en) 2018-11-13 2021-06-03 Biotheryx, Inc. Substituted isoindolinones
BR112021009420A2 (pt) 2018-11-16 2021-11-23 Juno Therapeutics Inc Métodos de dosagem de células t manipuladas para o tratamento de malignidades de células b
KR20210117260A (ko) 2018-11-30 2021-09-28 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 입양 세포 요법을 사용한 치료방법
WO2020132561A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 C4 Therapeutics, Inc. Targeted protein degradation
US20220096651A1 (en) 2019-01-29 2022-03-31 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
WO2020181232A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds for medical treatment
AU2022207648A1 (en) 2021-01-13 2023-07-27 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560495A (en) * 1965-05-08 1971-02-02 Ernst Frankus 1-heterocyclic amino methyl or 1-heterocyclic hydrazino methyl-3-phthalimido or (3',6'-dithia-3',4',5',6'-tetrahydrophthalimido)-pyrrolidinediones-2,5 or piperidinediones-2,6
IL25595A (en) * 1965-05-08 1971-01-28 Gruenenthal Chemie New history of cyclic amide compounds and process for the production of these compounds
DE3378763D1 (en) * 1982-04-02 1989-02-02 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
CA1284647C (en) * 1986-12-25 1991-06-04 Kazuhiro Kubo Isoindolin-1-one derivative and anti-arrhythmic agent
US4808402A (en) * 1987-05-29 1989-02-28 Northwestern University Method and compositions for modulating neovascularization
DK24089D0 (da) 1989-01-20 1989-01-20 Hans Bundgaard Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
ES2098505T3 (es) 1991-04-17 1997-05-01 Gruenenthal Chemie Nuevos derivados de la talidomida, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
WO1998003502A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US5798368A (en) * 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
EP1710242A1 (en) * 1997-11-18 2006-10-11 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-Dioxo-3-Fluoropiperidine-3-YL)-Isoindolines and their use to reduce TNF-alpha levels
TR200101503T2 (tr) * 1998-03-16 2002-06-21 Celgene Corporation 2-(2,6-dioksopiperidin-3-il) izoindolin türevleri, bunların hazırlanması ve enflamatuar sitokinlerin inhibitörleri olarak kullanımı
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2454416C2 (ru) * 2004-09-02 2012-06-27 Кэмбридж Энтерпрайз Лимитед Лиганды для g-белок сопряженных рецепторов
RU2567753C2 (ru) * 2010-02-11 2015-11-10 Селджин Корпорейшн Производные арилметокси изоиндолина и композиции, включающие их, и способы их применения

Also Published As

Publication number Publication date
ES2243052T3 (es) 2005-11-16
NZ506432A (en) 2003-08-29
KR20060036124A (ko) 2006-04-27
US20060030592A1 (en) 2006-02-09
TR200101501T2 (tr) 2002-06-21
JP4695259B2 (ja) 2011-06-08
WO1999047512A1 (en) 1999-09-23
KR20010092237A (ko) 2001-10-24
EP1357120A1 (en) 2003-10-29
CN1337959A (zh) 2002-02-27
CZ299253B6 (cs) 2008-05-28
KR20070040423A (ko) 2007-04-16
HK1035180A1 (en) 2001-11-16
CA2321920A1 (en) 1999-09-23
US6403613B1 (en) 2002-06-11
EP1064277B1 (en) 2005-06-15
DE69925819D1 (de) 2005-07-21
CZ20003356A3 (en) 2001-06-13
TR200002681T2 (tr) 2000-12-21
PT1064277E (pt) 2005-11-30
JP2011042674A (ja) 2011-03-03
HUP0102113A1 (hu) 2001-12-28
TR200101504T2 (tr) 2002-06-21
DK1064277T3 (da) 2005-10-17
US20030028028A1 (en) 2003-02-06
JP2002506861A (ja) 2002-03-05
EP1064277A1 (en) 2001-01-03
FI20001864A (fi) 2000-08-23
AU3004299A (en) 1999-10-11
TR200101500T2 (tr) 2002-06-21
BR9908811A (pt) 2000-12-05
US7820697B2 (en) 2010-10-26
CA2321920C (en) 2010-05-25
SK13642000A3 (sk) 2001-04-09
PL342823A1 (en) 2001-07-02
TR200101503T2 (tr) 2002-06-21
DE69925819T2 (de) 2006-05-18
AU745884B2 (en) 2002-04-11
NO20004175D0 (no) 2000-08-21
CN100390163C (zh) 2008-05-28
TR200101502T2 (tr) 2002-06-21
TR200101505T2 (tr) 2002-06-21
FI121272B (fi) 2010-09-15
KR100712573B1 (ko) 2007-05-02
US20010006973A1 (en) 2001-07-05
NO20004175L (no) 2000-11-02
US20080287496A1 (en) 2008-11-20
HUP0102113A3 (en) 2003-03-28
ATE297911T1 (de) 2005-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2200159C2 (ru) Производные 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолина, их получение и их применение в качестве ингибиторов воспалительных цитокинов
US5955476A (en) Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US5798368A (en) Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US5635517A (en) Method of reducing TNFα levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US5874448A (en) Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
JP4530543B2 (ja) 置換フェネチルスルホン類およびＴＮＦαレベルの減少方法
EP1956017B1 (en) Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and method of reducing TNF alpha levels
JP4065567B2 (ja) 置換２―（２，６―ジオキソピペリジン―３―イル）フタルイミド類及び―１―オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法
MXPA02005840A (es) Acidos acilhidroxamicos substituidos y metodo para reducir los niveles de tnf alfa.
EP1062214B1 (en) Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and their use to reduce tnfa levels
AU2002320734B2 (en) Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and their use to reduce TNFalpha levels
MXPA00008645A (en) 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines
PL203553B1 (pl) Pochodne 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)izoindoliny

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140317