RU2195275C1

RU2195275C1 - Anti-arrhythmic agent

Info

Publication number: RU2195275C1
Application number: RU2001109479A
Authority: RU
Inventors: А.В. Крылатов; Р.В. Ужаченко; Л.Н. Маслов; Ю.Б. Лишманов
Original assignee: Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАН
Priority date: 2001-04-09
Filing date: 2001-04-09
Publication date: 2002-12-27

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: invention relates to the use of agonist of cannabinoid receptors R-(+)-methanandamide as an anti-arrhythmic agent. EFFECT: enhanced effectiveness of treatment. 1 cl, 1 tbl, 1 ex

Description

Изобретение относится к разделу экспериментальной медицины и может быть использовано для создания нового эффективного антиаритмического препарата. The invention relates to the field of experimental medicine and can be used to create a new effective antiarrhythmic drug.

На сегодняшний день известно, что R-(+)-метанандамид обладает вазодилататорным, гипотермическим, гипокинетическим, антиноцицептивным действиями [2] . R-(+)-метанандамид является хиральным стабильным аналогом эндогенного каннабимиметика анандамида [2] , обладающим в 4 раза большим аффинитетом к каннабиноидным (СВ-) рецепторам, чем анандамид [3]. To date, it is known that R - (+) - methanandamide has a vasodilator, hypothermic, hypokinetic, antinociceptive action [2]. R - (+) - methanandamide is a chiral stable analogue of the endogenous cannabimimetic anandamide [2], which has 4 times greater affinity for cannabinoid (CB-) receptors than anandamide [3].

Использованное нами средство R-(+)-methanandamide было синтезировано в группе проф. A. Makriyanis (School of Pharmacy and Institute of Material Science, University of Connecticut, USA). The R - (+) - methanandamide used by us was synthesized in the group of prof. A. Makriyanis (School of Pharmacy and Institute of Material Science, University of Connecticut, USA).

По своей структуре это соединение непептидной природы следующего состава:
R-(+)-arachidonil-1'-hydroxy-2'-propylamide [2].In its structure, it is a compound of a non-peptide nature of the following composition:
R - (+) - arachidonil-1'-hydroxy-2'-propylamide [2].

Нами впервые выявлено его антиаритмическое действие. We first revealed its antiarrhythmic effect.

Ранее было показано, что инъекция смешанного синтетического агониста СВ-рецепторов HU-210 сопровождается повышением толерантности сердца к аритмогенному действию адреналина и аконитина [1]. Нами получены данные, согласно которым анандамид, неселективный агонист СВ-рецепторов, проявляет антиаритмические свойства при ишемии и реперфузии (данные не опубликованы). Учитывая вышеперечисленные результаты, мы предположили, что аналог анандамида, R-(+)-метанандамид, также может обладать антиаритмическим действием на модели аритмогенных воздействий коророокклюзии и постишемической реперфузии. It was previously shown that the injection of the mixed synthetic agonist of CB-receptors HU-210 is accompanied by an increase in the tolerance of the heart to the arrhythmogenic effect of adrenaline and aconitine [1]. We obtained data according to which anandamide, a non-selective agonist of CB receptors, exhibits antiarrhythmic properties in ischemia and reperfusion (data not published). Given the above results, we hypothesized that the analogue of anandamide, R - (+) - methanandamide, may also have antiarrhythmic effects on the model of arrhythmogenic effects of cororoocclusion and postischemic reperfusion.

Изобретение будет понятно из следующего описания:
Эксперименты проведены на крысах самцах линии Вистар массой 180-200 г. Аритмии моделировали при помощи окклюзии левой коронарной артерии (10 мин) и последующим восстановлением коронарного кровотока (реперфузия 10 мин) под легким эфирным наркозом. Во время ишемии и реперфузии регистрировали ЭКГ в первом грудном отведении с определением частоты возникновения желудочковых нарушений ритма сердца (экстрасистолии, тахикардии и фибрилляции) в группе. Запись и обработку данных ЭКГ осуществляли при помощи усилителя биопотенциалов (УБФ4-03, Россия) и ПЭВМ IBM/AT/486 с использованием оригинального пакета прикладных программ. R-(+)-метанандамид ex tempore растворяли в смеси EL: этанол: Cremaphore EL: 0,9% раствор NaCl в соотношении 1:1:18 и вводили внутривенно за 10 мин до окклюзии, провоцирующей нарушения сердечного ритма.The invention will be clear from the following description:
The experiments were carried out on male Wistar rats weighing 180-200 g. Arrhythmias were simulated by occlusion of the left coronary artery (10 min) and subsequent restoration of coronary blood flow (reperfusion 10 min) under light ether anesthesia. During ischemia and reperfusion, an ECG was recorded in the first chest lead with a determination of the frequency of occurrence of ventricular cardiac arrhythmias (extrasystoles, tachycardia and fibrillation) in the group. ECG data were recorded and processed using a biopotential amplifier (UBF4-03, Russia) and an IBM / AT / 486 PC using an original application package. R - (+) - methanandamide ex tempore was dissolved in a mixture of EL: ethanol: Cremaphore EL: 0.9% NaCl solution in a ratio of 1: 1: 18 and was administered intravenously 10 minutes before occlusion, causing heart rhythm disturbances.

Результаты обрабатывали статистически, используя метод χ² и t-критерий Стьюдента.The results were statistically processed using the χ ² method and student t-test.

Пример 1. Исследование антиаритмической активности R-(+)-метанандамида проводилось по следующей схеме. В группу опытных животных нами было взято 14 крыс, которым за 10 мин до моделирования аритмий внутривенно вводился раствор исследуемого препарата. В качестве контрольной группы брали 17 животных, которым за 10 мин до моделирования аритмий внутривенно вводился изотонический раствор NaCl. Затем в каждой серии экспериментов мы проводили запись ЭКГ во втором грудном отведении и подсчитывали частоту встречаемости единичных желудочковых экстрасистол (ЕЖЭ), множественных желудочковых экстрасистол (МЖЭ), желудочковой тахикардии (ЖТ), желудочковых фибрилляций (ЖФ), а также количество животных без нарушений сердечного ритма (БЖЭ). Результаты суммировались по каждой группе и статистически обрабатывались по непараметрическому критерию χ².
При ишемии, как показано в таблице, введение R-(+)-метанандамида (5 мг/кг) приводит к уменьшению частоты возникновения МЖЭ в 4 раза. В 4 раза увеличивается число крыс без желудочковых аритмий. При реперфузии снижается вероятность развития ЖТ в 8 раз и МЖЭ - в 12 раз, отсутствуют фибрилляции желудочков. Кроме того, достоверно увеличивается в 4 раза количество животных без нарушений сердечного ритма.Example 1. The study of the antiarrhythmic activity of R - (+) - methanandamide was carried out according to the following scheme. In the group of experimental animals, we took 14 rats, which 10 minutes before the simulation of arrhythmias, a solution of the studied drug was injected intravenously. As a control group, 17 animals were taken, which 10 minutes before the simulation of arrhythmias was injected with an isotonic NaCl solution. Then, in each series of experiments, we recorded the ECG in the second chest assignment and calculated the frequency of occurrence of single ventricular extrasystoles (ESE), multiple ventricular extrasystoles (MJE), ventricular tachycardia (VT), ventricular fibrillation (GF), and the number of animals without cardiac disorders rhythm (BZHE). The results were summarized for each group and statistically processed according to the nonparametric criterion χ ² .
In case of ischemia, as shown in the table, the introduction of R - (+) - methanandamide (5 mg / kg) leads to a decrease in the frequency of occurrence of MRE by 4 times. The number of rats without ventricular arrhythmias is 4 times increased. With reperfusion, the likelihood of developing VT is 8 times lower and MJE is 12 times lower, and there is no ventricular fibrillation. In addition, the number of animals without cardiac arrhythmias significantly increases 4 times.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что на модели аритмогенного действия ишемии и реперфузии R-(+)-метанандамид обладает выраженным антиаритмическим эффектом и может быть использован в качестве нового антиаритмического препарата. Our results indicate that in the model of the arrhythmogenic effect of ischemia and reperfusion, R - (+) - methanandamide has a pronounced antiarrhythmic effect and can be used as a new antiarrhythmic drug.

Литература
1. Угдыжекова Д.С., Маймескулова Л.А., Давыдова Ю.Г. Каннабиноид HU-210 увеличивает устойчивость сердца к аритмогенному действию адреналина и аконитина. Вестник аритмологии. 2000; N19. С.68-71.Literature
1. Ugdyzhekova D.S., Maimeskulova L.A., Davydova Yu.G. Cannabinoid HU-210 increases the resistance of the heart to the arrhythmogenic effect of adrenaline and aconitine. Bulletin of arrhythmology. 2000; N19. S.68-71.

2. Abadji V., Lin S., Taha G., Stevenson L.A., Pertwee R.G., Makriyannis A. (R)-Methanandamide: a chiral novel anandamide possessing higher potency and metabolic stability. J. Med. Chem. 1994; 37: 1889-1893. 2. Abadji V., Lin S., Taha G., Stevenson L.A., Pertwee R.G., Makriyannis A. (R) -Methanandamide: a chiral novel anandamide possessing higher potency and metabolic stability. J. Med. Chem. 1994; 37: 1889-1893.

3. Venance L. , Sagan S., Giaume C. (R)-Methanandamide inhibits receptor-induced calcium responses by depleting internal calcium stores in cultured astrocytes. Eur. J. Physiol. 1997; 4.34: 147-149. 3. Venance L., Sagan S., Giaume C. (R) -Methanandamide inhibits receptor-induced calcium responses by depleting internal calcium stores in cultured astrocytes. Eur. J. Physiol. 1997; 4.34: 147-149.

Claims

Применение агониста каннабиноидных рецепторов R-(+)-метанандамида в качестве антиаритмического средства. The use of an agonist of cannabinoid receptors R - (+) - methanandamide as an antiarrhythmic agent.