RU2194505C2 - Новое фармакологическое применение антагонистов а-ii рецептора - Google Patents

Новое фармакологическое применение антагонистов а-ii рецептора Download PDF

Info

Publication number
RU2194505C2
RU2194505C2 RU97120700/14A RU97120700A RU2194505C2 RU 2194505 C2 RU2194505 C2 RU 2194505C2 RU 97120700/14 A RU97120700/14 A RU 97120700/14A RU 97120700 A RU97120700 A RU 97120700A RU 2194505 C2 RU2194505 C2 RU 2194505C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
drug
use according
formula
compound
paragraphs
Prior art date
Application number
RU97120700/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97120700A (ru
Inventor
Ларс Фендрикс
Андерс Петтерссон
Андерс ОНЕМАН
Original Assignee
Астра Актиеболаг (пабл)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астра Актиеболаг (пабл) filed Critical Астра Актиеболаг (пабл)
Publication of RU97120700A publication Critical patent/RU97120700A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2194505C2 publication Critical patent/RU2194505C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Предложены новое средство для профилактики полиорганной недостаточности, вызванной коллапсом кишечного барьера проницаемости, и способ с его использованием. Средство представляет собой известный агонист ангиотензина-II общей формулы (I), в которой значения радикала (А) приведены в формуле. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения. 2 с. и 8 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к применению антагонистов рецептора ангиотензина II типа 1 для профилактики и/или лечения множественного расстройства системных органов (multiple system organ failure, MFO) и к получению фармацевтических препаратов с эффектом на MFO.
Антагонисты рецептора ангиотензина II типа 1, для которых настоящее изобретение нашло новое фармакологическое применение, были известны в практике. Однако ничего не сообщалось или не было известно относительно фармакологических и/или терапевтических свойств этих соединений в части влияния на MFO.
В настоящем изобретении используют ангиотензин II типа 1 общей формулы I
Figure 00000003

где А представляет собой:
Figure 00000004

Figure 00000005

Figure 00000006

Figure 00000007

Figure 00000008

Figure 00000009

Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

Figure 00000013

Figure 00000014

Figure 00000015

Figure 00000016

Соединения, перечисленные выше, могут быть использованы в рацемической форме или в форме преимущественно чистого энантиомера; они могут быть использованы в нейтральной форме или в форме соли, предпочтительно физиологически приемлемой соли, такой как соли натрия, калия, аммония, кальция или магния. Там, где это применимо, вышеперечисленные соединения могут быть использованы в гидролизуемой эфирной форме.
Соединение формулы I, где фрагмент А представляет собой 1:1, имеет общее название "лозартан" (losartan) и известно из Европейского патента 253310.
Соединение формулы I, где фрагмент А представляет собой 1:5, имеет общее название "кандезартан цилексетил" (candesartan cilexetil), кодовый TCV-116 и известно из Европейского патента 459136.
Соединение формулы I, где фрагмент А представляет собой 1:9, известно под общим названием "ирбезартан" (irbesartan).
Соединение формулы I, где фрагмент А представляет собой 1:13, имеет общее название "кандезартан " (candesartan) и известно из Европейского патента 459136.
Кровотечение и/или травма вызывает реакцию сужения сосудов, которая главным образом уменьшает поток крови к брыжеечным органам. Если кровотечение сильное, оно может развиться в шок кровообращения, условие, в котором снабжение кислородом становится недостаточным, чтобы поддерживать целостность и функционирование тканей. Проявления шока кровообращения в брыжеечных органах включают коллапс кишечного барьера проницаемости, дающий возможность кишечным патогенам пройти через слизистую оболочку кишок и в конце концов проникнуть в системные полости через лимфатические и кровеносные сосуды. Барьерная дисфункция с микробной транслокацией вместе с изначально нарушенным системным кровообращением ведет к функциональной недостаточности различных системных органов (например, почек, сердца, легких, гемостаза). Такое последовательное развитие разрушительных последствий определяется как множественное расстройство системных органов (MFO).
Лечение MFO очень дорого и результативно при длительном лечении в палатах интенсивной терапии. Терапевтические средства при лечении MFO сегодня нацелены на жизнеподдержание, это антибиотики, увеличение объема крови, искусственное дыхание. Однако в настоящий момент нет терапевтического подхода для поддержания брыжеечного кровопотока и снабжения кислородом.
Уменьшение брыжеечного кровопотока у критически больного пациента вызывается главным образом активацией ренин-ангиотензионной системы повышенным уровнем ангиотензина II (АII) плазмы. Было показано, что введение соединений, которые блокируют образование АII (т.е. конвертирующих ангиотензин энзимных ингибиторов, КАЭ-ингибиторов), улучшает снабжение брыжейки кислородом при тяжелом шоке.
Использование КАЭ-ингибиторов для лечения тяжелого шока затруднено, однако, тем, что они действуют как неспецифические энзимные ингибиторы и приводят к накоплению нескольких вазоактивных пептидов, например, брадикинина, вещества Р (пролина), эндогенных опоидов (endogenous opoids). Это может привести, как следствие, к нестабильной регуляции кровяного давления, а также повышенному риску аллергических проявлений и раздражения верхних дыхательных путей.
Будет понятно поэтому, что существует необходимость в альтернативных и усовершенствованных методах профилактики и/или лечения множественного расстройства системных органов.
Было неожиданно найдено, что известные соединения общей формулы:
Figure 00000017

где А представляет собой:
Figure 00000018

Figure 00000019

Figure 00000020

Figure 00000021

Figure 00000022

Figure 00000023

Figure 00000024

Figure 00000025

Figure 00000026

Figure 00000027

Figure 00000028

Figure 00000029

Figure 00000030

или физиологически приемлемая соль и/или стереохимический изомер являются эффективными при профилактике и лечении множественного расстройства системных органов (MFO).
Было найдено, что фармакологически специфичная блокада рецепторов AII типа 1 соединением, соответствующим формуле I, оказывает удивительно хороший эффект на снабжение кислородом желудочно-кишечной ткани при условиях, сравниваемых с ситуацией у критически больного пациента. Вдобавок было показано, что в условиях повышенной концентрации АII в плазме такая специфическая блокада рецепторов АII типа 1 усиливает барьерную функцию слизистой оболочки верхнего желудочно-кишечного тракта.
Изобретение основано на том, что неожиданно обнаружено, что введение специфичных антагонистов рецептора AII типа 1, которые обладают способностью поддерживать снабжение кислородом и положительно стимулировать желудочно-кишечный слизистый барьер, является полезным для профилактики и лечения множественного расстройства системных органов.
Соединения формулы I могут применяться перорально, ректально или парэнтерально в нейтральной форме или в виде соли. Хотя влияние на внутреннюю оксигенацию и барьерную функцию наблюдались на животных при внутривенном введении, можно считать, что этот эффект является системным и не зависит от способа введения и поэтому результаты должны наблюдаться также и при других путях введения, таких как ректальное или пероральное введение.
Доза соединения формулы I, которая должна быть введена для профилактики и/или лечения множественного поражения системных органов, должна меняться в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания и состояние пациентов. Интервал дозировки при пероральном, ректальном, а также и внутривенном введении будет находиться в диапазоне от 1 до 500 мг в сутки.
Предпочтительным способом изобретения является применение соединения формулы I, где А представляет собой 1:1 (Losartan) или 1:5 (TCV-116).
Исследовательские тесты
Эксперименты на животных были проведены при условиях, сравнимых с положением критически больного пациента, описанным у Aneman et al., 1995; Anesth. Analg. No.80, р. 135-142. Желудочно-кишечная оксигенация изучалась на анестезированных свиньях при остром кровотечении (40% от установленного объема крови). У необработанной группы животных (n=6) глубокое снижение оксигенации брыжейки наблюдалось как следствие 40% кровотечения. У животных, обработанных лозартаном (n=5), снижение снабжения кислородом брыжейки после 40% кровотечения не наблюдалось.
Способность нейтрализовать кислоту является важным компонентом барьерных функций желудочно-кишечной слизистой оболочки, в особенности, в верхней кишке, но также и в нижних частях. Следующие эксперименты были проведены на анестезированной дюжине крыс. Внутривенное введение АII сопровождалось снижением способности нейтрализовать люминаловую кислоту у необработанных животных (n= 6). Это ингибирование неожиданно сменилось великолепной кислотонейтрализующей способностью при реакции на такую же дозу АII после предварительной обработки блокирующим AII-рецептор лозартаном (n=6).
Фармацевтические препараты
Могут быть использованы обычные фармацевтические препараты. Фармацевтические препараты предпочтительны в виде растворов для инъекций, но возможно также использовать другие виды препаратов, такие как оральные растворы или суспензии, таблетки или капсулы. Альтернативными способами введения являются подъязычные таблетки или растворы и ректальные растворы, суспензии или клизмы (rectiols).
Фармацевтический препарат содержит от 1 до 500 мг активного вещества, предпочтительно от 10 до 250 мг.

Claims (10)

1. Применение соединения общей формулы (1)
Figure 00000031

в которой А представляет собой
Figure 00000032

Figure 00000033

Figure 00000034

Figure 00000035

Figure 00000036

Figure 00000037

Figure 00000038

Figure 00000039

Figure 00000040

Figure 00000041

Figure 00000042

Figure 00000043

Figure 00000044

или его физиологически приемлемой соли и/или стереохимического изомера в качестве активного вещества лекарственного средства для профилактики и/или лечения полиорганной недостаточности.
2. Применение по п. 1 соединения формулы 1, отличающееся тем, что А представляет собой фрагмент 1: 1.
3. Применение по п. 1 соединения формулы 1, отличающееся тем, что А представляет собой фрагмент 1: 5.
4. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство пригодно для орального введения.
5. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство пригодно для ректального введения.
6. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство пригодно для парентерального введения.
7. Применение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство пригодно для внутривенного введения.
8. Способ профилактики и/или лечения полиорганной недостаточности у млекопитающих, включая человека, отличающийся тем, что пациенту, нуждающемуся в такой профилактике, вводится эффективное количество соединения по п. 1.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что эффективное количество составляет от 1 до 500 мг/день.
10. Способ по пп. 8 и 9, отличающийся тем, что эффективное количество составляет от 10 до 250 мг/день.
RU97120700/14A 1995-05-19 1996-05-08 Новое фармакологическое применение антагонистов а-ii рецептора RU2194505C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9501881A SE9501881D0 (sv) 1995-05-19 1995-05-19 New pharmacological use of AII-receptor antagonists
SE9501881-8 1995-05-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97120700A RU97120700A (ru) 1999-09-27
RU2194505C2 true RU2194505C2 (ru) 2002-12-20

Family

ID=20398385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97120700/14A RU2194505C2 (ru) 1995-05-19 1996-05-08 Новое фармакологическое применение антагонистов а-ii рецептора

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5900428A (ru)
EP (1) EP0830131A1 (ru)
JP (1) JPH11505243A (ru)
KR (1) KR19990014905A (ru)
CN (1) CN1093761C (ru)
AU (1) AU706301B2 (ru)
BR (1) BR9608407A (ru)
CA (1) CA2219395A1 (ru)
CZ (1) CZ290155B6 (ru)
EE (1) EE03666B1 (ru)
HU (1) HUP9900227A3 (ru)
IL (1) IL118299A (ru)
IS (1) IS4597A (ru)
MX (1) MX9708557A (ru)
MY (1) MY114428A (ru)
NO (1) NO975221L (ru)
NZ (1) NZ308260A (ru)
RU (1) RU2194505C2 (ru)
SE (1) SE9501881D0 (ru)
SK (1) SK151397A3 (ru)
TW (1) TW473389B (ru)
WO (1) WO1996036336A1 (ru)
ZA (1) ZA963569B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW580397B (en) * 1997-05-27 2004-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Solid preparation
US6514249B1 (en) 1997-07-08 2003-02-04 Atrionix, Inc. Positioning system and method for orienting an ablation element within a pulmonary vein ostium
SE9800550D0 (sv) * 1998-02-24 1998-02-24 A & Science Invest Ab A pharmaceutical preparation comprising an angiotensin II type 2 receptor agonist, and use thereof
CN1195500C (zh) * 1998-05-18 2005-04-06 武田药品工业株式会社 可口腔崩解的片剂
CA2581111A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Rapidly disintegrable solid preparation
HUP0301057A3 (en) 2000-02-18 2004-01-28 Takeda Pharmaceutical Angiotenzin ii antagonist heterocyclic compound an their use for preparation of tnf-alpha inhibitors
PL1750862T3 (pl) 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
KR20130074808A (ko) 2011-12-16 2013-07-05 한올바이오파마주식회사 스타틴계 지질저하제에 의한 근육계 부작용의 치료 또는 예방을 위한 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물
CN104261284B (zh) * 2014-09-18 2016-02-03 中邮建技术有限公司 一种无线基站的天线吊装装置
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ГРИДЧИК И.Е. и др. Инстенон в лечении полиорганной недостаточности у больных с тяжелой сочетанной травмой. Актуальные проблемы и перспективы развития современной реаниматологии. - М., 1994, с. 98 и 99. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996036336A1 (en) 1996-11-21
TW473389B (en) 2002-01-21
HUP9900227A2 (hu) 2000-03-28
NO975221D0 (no) 1997-11-13
BR9608407A (pt) 1998-12-29
EE9700309A (et) 1998-06-15
MY114428A (en) 2002-10-31
EP0830131A1 (en) 1998-03-25
CN1093761C (zh) 2002-11-06
SE9501881D0 (sv) 1995-05-19
IS4597A (is) 1997-10-22
SK151397A3 (en) 1998-08-05
EE03666B1 (et) 2002-04-15
US5900428A (en) 1999-05-04
JPH11505243A (ja) 1999-05-18
MX9708557A (es) 1997-12-31
NO975221L (no) 1997-11-13
IL118299A0 (en) 1996-09-12
NZ308260A (en) 2000-12-22
CN1184424A (zh) 1998-06-10
HUP9900227A3 (en) 2002-11-28
CZ290155B6 (cs) 2002-06-12
KR19990014905A (ko) 1999-02-25
IL118299A (en) 2000-07-26
ZA963569B (en) 1996-11-19
CZ345497A3 (cs) 1998-03-18
AU706301B2 (en) 1999-06-10
CA2219395A1 (en) 1996-11-21
AU5784596A (en) 1996-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR950013452B1 (ko) 세포 및 조직 수복제
JP2002537332A (ja) 内臓痛を予防及び治療するためのガバペンチン誘導体
RU2194505C2 (ru) Новое фармакологическое применение антагонистов а-ii рецептора
KR20090024281A (ko) 다발성 경화증 치료용 ｓ１ｐ 수용체 조절제
PT2086535E (pt) Antagonista do receptor de angiotensina ii para o tratamento de doenças sistémicas em gatos
SK280304B6 (sk) Liečivo na kardiálnu, ako i vaskulárnu hypertrofiu
EP0840607B1 (en) Novel medical use
EP1399157B1 (en) Combination comprising a p-gp inhibitor and an anti-epileptic drug
US6214849B1 (en) Use of nicorandil in treatment of sexual dysfunction or for enhancement of sexual function in mammals including humans
JP2002538105A (ja) 骨体積の増加のための天然に存在しないｅｐ１選択的アゴニストの使用
SU1822771A1 (ru) Cпocoб лeчehия гhoйhoгo гaйmopиta
JP4096363B2 (ja) 鼻又は眼の充血治療剤
TW200533337A (en) Pharmaceutical compositions for prevention or treatment of diseases associated with esophageal dysmotility and use thereof
Shinkawa et al. Beneficial effect of a novel diuretic, M17055, on blood pressure and cardiovascular hypertrophy in spontaneously hypertensive rats
WO1999063990A1 (en) New use
JPH0959177A (ja) 消炎および／または鎮痛剤