RU2191181C2 - Производные тиенилциклогексана, способ их получения и промежуточные продукты - Google Patents
Производные тиенилциклогексана, способ их получения и промежуточные продукты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2191181C2 RU2191181C2 RU99103640/04A RU99103640A RU2191181C2 RU 2191181 C2 RU2191181 C2 RU 2191181C2 RU 99103640/04 A RU99103640/04 A RU 99103640/04A RU 99103640 A RU99103640 A RU 99103640A RU 2191181 C2 RU2191181 C2 RU 2191181C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thienyl
- methyl
- radical
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным тиенилциклогексана с общей формулой (I), где R' представляет собой 2-тиенильный или 3-тиенильный радикал, R представляет собой цианорадикал или радикал формулы -С(О)А и R2'' представляет насыщенный или ненасыщенный необязательно циклический углеводородный радикал или арильный радикал. Описаны также способы получения названных соединений и их применение в качестве новых промышленных продуктов для синтеза тиенилциклогексильных производных и более конкретно циклических (тиенилциклогексил)аминов. 3 с. и 3 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным тиенилциклогексана, способам их получения и к их применению в качестве новых промышленных продуктов для синтеза производных тиенилциклогексила и, более конкретно, циклических (тиенил-циклогексил)аминов.
Целью изобретения являются соединения общей формулы I:
в рацемической форме или в форме по существу чистых диастереоизомеров или энантиомеров, где
R представляет собой цианорадикал;
радикал формулы -С(О)А, где А представляет атом галогена; радикал формулы OR1 или NR2R3, в котором R1, R2 и R3 независимо представляют атом водорода или алкильную, алкенильную или алкинильную группу, причем алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атомов галогена; гидроксила; алкокси; алкилтио; ацила; свободного, в солевой форме или этерифицированного карбоксила; циано; нитро; амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами;
или циклоалкила или арила, причем циклоалкильный и арильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкила, алкенила, галоалкила, алкокси, алкилтио, ацила, свободного, в солевой форме или этерифицированного карбокси, циано, нитро или аминорадикалов, необязательно замещенных одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами;
радикал формулы -NR4R5, где R4 и R5 независимо представляют атом водорода или алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, причем алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из атомов галогена; гидроксила; алкокси; алкилтио; ацила; свободного, в солевой форме или этерифицированного карбокси ; циано; нитро; амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами;
или циклоалкила или арила, причем циклоалкильный и арильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкила, алкенила, галоалкила, алкокси, алкилтио, ацила, свободного, в солевой форме или этерифицированного карбокси, циано, нитро или амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами;
R' представляет 2-тиенильный или 3-тиенильный радикал;
R" представляет алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, причем алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из атомов галогена; гидроксила; алкокси; алкилтио; ацила; свободного, в солевой форме или этерифицированного карбокси; циано; нитро; амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами;
или циклоалкила или арила, причем циклоалкильный и арильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкила, алкенила, ацила, свободного, в солевой форме или этерифицированного карбокси, алкокси, алкилтио, циано, нитро или амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами;
циклоалкильный или циклоалкенильный радикал, причем циклоалкильный или циклоалкенильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкила, алкенила, галоалкила, алкокси, алкилтио, ацила, свободного, в солевой форме или этерифицированного карбоксила, циано, нитро или амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различающимися алкильными радикалами;
арильный радикал, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атомов галогенов, гидроксила, алкила, алкенила, галоалкила, алкокси, алкилтио, ацила, свободного, в солевой форме или этерифицированного карбоксила, циано, нитро или амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами;
а также соли этих соединений с неорганическими и органическими кислотами за исключением соединения в рацемической форме, в котором R представляет собой аминорадикал, R' представляет собой 2-тиенильный радикал и R" является метильным радикалом.
в рацемической форме или в форме по существу чистых диастереоизомеров или энантиомеров, где
R представляет собой цианорадикал;
радикал формулы -С(О)А, где А представляет атом галогена; радикал формулы OR1 или NR2R3, в котором R1, R2 и R3 независимо представляют атом водорода или алкильную, алкенильную или алкинильную группу, причем алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атомов галогена; гидроксила; алкокси; алкилтио; ацила; свободного, в солевой форме или этерифицированного карбоксила; циано; нитро; амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами;
или циклоалкила или арила, причем циклоалкильный и арильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкила, алкенила, галоалкила, алкокси, алкилтио, ацила, свободного, в солевой форме или этерифицированного карбокси, циано, нитро или аминорадикалов, необязательно замещенных одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами;
радикал формулы -NR4R5, где R4 и R5 независимо представляют атом водорода или алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, причем алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из атомов галогена; гидроксила; алкокси; алкилтио; ацила; свободного, в солевой форме или этерифицированного карбокси ; циано; нитро; амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами;
или циклоалкила или арила, причем циклоалкильный и арильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкила, алкенила, галоалкила, алкокси, алкилтио, ацила, свободного, в солевой форме или этерифицированного карбокси, циано, нитро или амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами;
R' представляет 2-тиенильный или 3-тиенильный радикал;
R" представляет алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, причем алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из атомов галогена; гидроксила; алкокси; алкилтио; ацила; свободного, в солевой форме или этерифицированного карбокси; циано; нитро; амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами;
или циклоалкила или арила, причем циклоалкильный и арильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкила, алкенила, ацила, свободного, в солевой форме или этерифицированного карбокси, алкокси, алкилтио, циано, нитро или амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами;
циклоалкильный или циклоалкенильный радикал, причем циклоалкильный или циклоалкенильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкила, алкенила, галоалкила, алкокси, алкилтио, ацила, свободного, в солевой форме или этерифицированного карбоксила, циано, нитро или амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различающимися алкильными радикалами;
арильный радикал, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атомов галогенов, гидроксила, алкила, алкенила, галоалкила, алкокси, алкилтио, ацила, свободного, в солевой форме или этерифицированного карбоксила, циано, нитро или амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами;
а также соли этих соединений с неорганическими и органическими кислотами за исключением соединения в рацемической форме, в котором R представляет собой аминорадикал, R' представляет собой 2-тиенильный радикал и R" является метильным радикалом.
В указанных выше выражениях термин галоген представляет собой атом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно атом хлора.
Термин алкил обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 12 углеродных атомов. Предпочтительно термин алкил представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 углеродных атомов и, в частности, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пентильный, изопентильный, гексильный, изогексильный радикалы.
Термин алкенил обозначает линейный или разветвленный алкенильный радикал, включающий от 1 до 12 углеродных атомов. Предпочтительно термин алкенил представляет собой линейный или разветвленный алкенильный радикал, имеющий от 1 до 6 углеродных атомов и, в частности, винильный, аллильный, пропенильный, бутенильный, пентенильный или гексенильный радикалы.
Термин алкинил обозначает линейный или разветвленный алкинильный радикал, включающий от 1 до 12 углеродных атомов. Предпочтительно термин алкинил представляет собой линейный или разветвленный алкинильный радикал, имеющий от 1 до 6 углеродных атомов и, в частности, этинильный, пропинильный, бутинильный, пентинильный или гексинильный радикалы.
Термин алкилтио обозначает радикалы, в которых алкильный радикал имеет значение, указанное выше. Предпочтительно термин алкилтио представляет собой метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио или пентилтио радикал.
Термин галоалкил предпочтительно обозначает радикалы, в которых алкильный радикал имеет значение, указанное выше, замещенные одним или более галогеновыми атомами как указано выше. Термин галоалкил может представлять, например, трифтор-метильный, трифторэтильный или бромоэтильный радикал.
Алкоксильные радикалы обозначают радикалы, в которых алкильный радикал имеет значение, указанное выше. Предпочтительными являются метоксильный, этоксильный, изопропилоксильный или трет-бутилоксильный радикалы.
Выражение "циклоалкил или циклоалкенил" обозначает насыщенный или ненасыщенный углеводородный цикл, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов. Насыщенные циклоалкильные радикалы могут быть выбраны из циклопропильного, циклобутильного, циклопентильного, циклогексильного или циклогептильного радикалов. Ненасыщенные циклоалкильные радикалы могут быть выбраны из циклобутенильного, циклопентенильного, циклогексенильного, циклопентадиенильного, циклогексадиенильного радикалов.
Выражение "амино, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами," представляет собой аминорадикал, необязательно замещенный одним или более алкильными радикалами как определено выше. Предпочтительно это выражение обозначает аминорадикал, моноалкиламинорадикалы, такие как метиламино или этиламино, или диалкиламино, такие как диметиламино или диэтиламино.
Выражение "ацил" обозначает ацильный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов, такой как, например, формильный, ацетильный, пропионильный, бутирильный, пентаноильный, гексаноильный, акрилоильный, кротоноильный или бензоильный радикал.
Выражение "арил" представляет ароматический радикал, включающий цикл или конденсированные циклы; каждый цикл необязательно может включать один или более одинаковых или различающихся гетероатомов, выбираемых из серы, азота или кислорода. Примерами арильных радикалов являются фенильный, нафтильный, тиенильный, фурильный, пирролильный, имидазолильный, пиразолильный, изотиазолильный, тиазолильный, изоксазолильный, оксазолильный, пиридильный, пиразинильный, пиримидильный, бензотиенильный, бензофурильный и индолильный радикалы.
Более конкретно, целью изобретения являются соединения общей формулы I, как указано выше, в которой R представляет собой цианорадикал; радикал формулы -С(О)А, где А представляет собой атом хлора; радикал формулы OR1 или NR2R3, в котором R1, R2 и R3 независимо представляют атом водорода, алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенные одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбираемыми из атомов фтора, хлора, брома или иода, гидроксильной, метоксильной, этоксильной, изопропилоксильной, трет-бутилоксильной, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, ацильной, карбоксильной, циано, нитро, необязательно замещенной амино, циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной, циклогептильной или фенильной групп, причем циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный, циклогексильный, циклогептильный и фенильный радикалы необязательно замещены;
радикал формулы -NR4R5, в котором R4 и R5 независимо представляют атом водорода, алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбираемыми из атомов фтора, хлора, брома или иода, гидроксильной, метоксильной, этоксильной, изопропилоксильной, трет-бутилоксильной, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, ацильной, карбоксильной, циано, нитро, необязательно замещенной амино, циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной, циклогептильной, фенильной групп, причем циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный, циклогексильный, циклогептильный и фенильный радикалы необязательно замещены;
R' представляет собой 2-тиенильный или 3-тиенильный радикал;
R" представляет собой алкильный, алкенильный или алкинильный радикал,
алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенные одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбираемыми из атомов фтора, хлора, брома или иода, гидроксильной, метоксильной, этоксильной, изопропилоксильной, трет-бутилоксильной, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, ацильной, карбоксильной, циано, нитро, необязательно замещенной амино, циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной, циклогептильной, фенильной групп, причем циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный, циклогексильный, циклогептильный и фенильный радикалы необязательно замещены;
циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный, циклогексильный или циклогептильный радикал, причем эти радикалы необязательно замещены одним или более одинаковыми или различающимися радикалами, выбираемыми из атомов фтора, хлора, брома или иода, гидроксильного, метоксильного, этоксильного, изопропилоксильного, трет-бутилоксильного, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, ацильного, карбоксильного, циано, нитро или аминорадикалов, необязательно замещенных;
фенильный, нафтильный, тиенильный, фурильный, пирролильный, имидазолильный, паризолильный, изотиазольный, тиазольный, изоксазолильный, оксазолильный, пиридильный, пиразильный, пиримидильный, бензотиенильный, бензофурильный или индолильный радикал, причем эти радикалы необязательно замещены одним или более одинаковыми или различающимися радикалами, выбираемыми из атомов фтора, хлора, брома или иода, гидроксильного, метоксильного, этоксильного, изопропилоксильного, трет-бутилоксильного, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, ацильного, карбоксильного, циано, нитро или аминорадикалов, необязательно замещенных;
а также соли этих соединений.
радикал формулы -NR4R5, в котором R4 и R5 независимо представляют атом водорода, алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбираемыми из атомов фтора, хлора, брома или иода, гидроксильной, метоксильной, этоксильной, изопропилоксильной, трет-бутилоксильной, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, ацильной, карбоксильной, циано, нитро, необязательно замещенной амино, циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной, циклогептильной, фенильной групп, причем циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный, циклогексильный, циклогептильный и фенильный радикалы необязательно замещены;
R' представляет собой 2-тиенильный или 3-тиенильный радикал;
R" представляет собой алкильный, алкенильный или алкинильный радикал,
алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенные одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбираемыми из атомов фтора, хлора, брома или иода, гидроксильной, метоксильной, этоксильной, изопропилоксильной, трет-бутилоксильной, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, ацильной, карбоксильной, циано, нитро, необязательно замещенной амино, циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной, циклогептильной, фенильной групп, причем циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный, циклогексильный, циклогептильный и фенильный радикалы необязательно замещены;
циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный, циклогексильный или циклогептильный радикал, причем эти радикалы необязательно замещены одним или более одинаковыми или различающимися радикалами, выбираемыми из атомов фтора, хлора, брома или иода, гидроксильного, метоксильного, этоксильного, изопропилоксильного, трет-бутилоксильного, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, ацильного, карбоксильного, циано, нитро или аминорадикалов, необязательно замещенных;
фенильный, нафтильный, тиенильный, фурильный, пирролильный, имидазолильный, паризолильный, изотиазольный, тиазольный, изоксазолильный, оксазолильный, пиридильный, пиразильный, пиримидильный, бензотиенильный, бензофурильный или индолильный радикал, причем эти радикалы необязательно замещены одним или более одинаковыми или различающимися радикалами, выбираемыми из атомов фтора, хлора, брома или иода, гидроксильного, метоксильного, этоксильного, изопропилоксильного, трет-бутилоксильного, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, ацильного, карбоксильного, циано, нитро или аминорадикалов, необязательно замещенных;
а также соли этих соединений.
Более конкретной целью изобретения являются соединения, описываемые ниже в примерах, в частности, следующие соединения:
- 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил;
- 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбоновая кислота;
- этил 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбоксилат;
- 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбоксамид;
- N-[α-метил-((S)-фенилметил)] -2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбоксамид;
- 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексан карбонитрил;
- 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексан карбоновая кислота;
- 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексан карбоксамид;
- 2-метил-1-(3-тиенил)циклoгeксиламин;
- 2-этил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил;
- 2-пропил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил;
- 2-бензил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил;
- 2-фенил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил
в рацемической форме или в форме по существу чистых диастереоизомеров или энантиомеров.
- 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил;
- 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбоновая кислота;
- этил 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбоксилат;
- 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбоксамид;
- N-[α-метил-((S)-фенилметил)] -2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбоксамид;
- 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексан карбонитрил;
- 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексан карбоновая кислота;
- 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексан карбоксамид;
- 2-метил-1-(3-тиенил)циклoгeксиламин;
- 2-этил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил;
- 2-пропил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил;
- 2-бензил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил;
- 2-фенил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил
в рацемической форме или в форме по существу чистых диастереоизомеров или энантиомеров.
Целью настоящего изобретения является также способ получения соединений общей формулы I, как описано выше, в которых R представляет собой цианорадикал или радикал формулы -С(О)А, где А представляет собой радикал формулы OR1 или NR2R3, как указано выше, характеризуемые тем, что соединение общей формулы 1:
R'CH2R, 1
в котором R и R' означают указанное выше, реагирует с соединением общей формулы 2;
в котором Y и Y' независимо представляют удаляемые группы и R" означает указанное выше, в инертном растворителе в присутствии сильного основания для того, чтобы образовать соединение формулы I.
R'CH2R, 1
в котором R и R' означают указанное выше, реагирует с соединением общей формулы 2;
в котором Y и Y' независимо представляют удаляемые группы и R" означает указанное выше, в инертном растворителе в присутствии сильного основания для того, чтобы образовать соединение формулы I.
Применение исходных соединений в рацемической форме ведет к получению соединений формулы I в рацемической форме. Применение соединения формулы 2 в (R) или (S) форме позволяет получить соединение формулы I в форме по существу чистого энантиомера.
В соединении формулы 2 Y и Y' представляют удаляемые группы, такие как галоген и, предпочтительно, атом хлора или арильный, или алкилсульфонатный радикал.
При осуществлении описанного выше метода для такой реакции применяли такой инертный растворитель, как ацетонитрил, диметилацетамид или диметилформамид, а предпочтительно диметилформамид, в присутствии сильного основания. Сильное основание может быть выбрано из таких соединений, как алкиллитий (такой как, например, метил-, н-бутил- или трет-бутиллитий) или одно из его производных, такое как, например, диизопропиламид лития (LDA) или гексаметилдисилазан лития (LiHMDS), алкоголят (например, метилат, этилат, пропилат, бутилат, трет-бутилат, изоамилат или трет-амилат) или гидроокись щелочного металла. К указанному растворителю затем добавляли соединение формулы 1 в присутствии сильного основания при температуре между -80oС и температурой окружающей среды, предпочтительно между -20oС и 0oС. Затем добавляли соединение формулы 2 при температуре между -10oС и +10oС, предпочтительно при температуре немного выше 0oС. Реакционную смесь затем нагревали до температуры между 20 и 65oС, которую поддерживали при перемешивании в течение от 15 минут до нескольких часов. За реакцией может следовать, например, хроматография (наиболее подходящая: тонкослойная, газовая или жидкостная). Как только реакция проходит, растворитель частично удаляют при пониженном давлении, а остаток обрабатывают смесью воды и растворителя, который не смешивается с водой для того, чтобы проэкстрагировать продукт реакции.
Соединения общей формулы 1 коммерчески доступны или могут быть получены стандартными методами, известными специалистам в этой области.
Соединения общей формулы 2 могут быть получены, например, либо путем реакции между металлоорганическим соединением и валеролактоном или одним из его производных с последующим восстановлением путем соответствующего замещения гидроксильных групп, либо путем реакции между металлоорганическим соединением формулы R"-M-Hal и алкил 4-(галоген формил)бутиратом с последующим восстановлением путем соответствующего замещения гидроксильных групп, или также путем реакции между металлоорганическим соединением формулы R"-M-Hal и соответствующим соединением общей формулы Y-(CH2)4-С(О)Hal с последующим восстановлением путем соответствующего замещения гидроксильной группы в соответствии с представленной ниже схемой реакций 1. Металлоорганическое соединение, как указано выше, может быть магнийорганическим соединением или соединением, полученным путем обмена между магнийорганическим соединением и галоидным соединением металла, таким как, например, хлорид меди или марганца, или другим соединением, известным специалистам в этой области.
Соединения формулы 2 могут также быть получены в соответствии со схемой реакций 2, представленной ниже, путем восстановления кетона формулы R"C(O)(CH2)2CH= CH, где R" имеет значение, указанное выше, с последующим соответствующим замещением гидроксильной группы, образованной при этом способе, за которым следует превращение алкена в соответствующий спирт, и наконец, соответствующее замещение гидроксильной группы, образованной при этом способе.
Соединения формулы 2 в форме по существу чистого энантиомера могут быть получены в соответствии со схемой реакции 2, например, путем включения дополнительной стадии для разделения спиртов формулы R"C(OH)(CH2)2CH=CH в форме по существу чистого энантиомера, затем с помощью обработки одного из спиртов для образования соответствующего соединения 2 в желаемой по существу чистой форме. В этом случае, когда разделение спиртов в по существу чистой форме затруднено, спирт в рацемической форме может быть превращен в другое соединение, энантиомерная форма которого отделяется более просто, например, спирт может вступать в реакцию с фталевым ангидридом, затем энантиомерные формы могут быть отделены из образованного в результате этого фталата, и фталат в форме по существу чистого диастереоизомера может превращаться в соответствующий спирт в форме по существу чистого энантиомера, и наконец, спирт может превращаться в соответствии со схемой реакций 2.
В представленных схемах реакций 1 и 2 Y, Y' и R" имеют значение, указанное выше, a Hal представляет собой атом галогена.
Соединения общей формулы I, как указано выше, где R представляет собой -NR4R5 радикал, могут быть получены начиная с соединения формулы 1, где R представляет собой -C(O)NR2R3 радикал, в стандартных применяемых условиях, известных специалистам в этой области.
Соединения общей формулы I, как указано выше, где R представляет собой кислотную, амидную или эфирную функцию, также могут быть получены прямым или непрямым путем начиная с соответствующего соединения формулы I, где каждый R представляет собой цианорадикал, в стандартных применяемых условиях, известных специалистам в этой области, в соответствии со следующей схемой реакций 3.
Соединения, которые являются целью настоящего изобретения, могут, следовательно, быть получены в рацемической форме, начиная с исходных соединений в рацемической форме. Они также могут быть получены в преобладающей цис- или трансконфигурации между группами R и R". Применение соединения формулы 2 в (R) или (S) форме позволяет получить единый энантиомер по всей длине синтезированной цепи. Более того, на каждой стадии образования цепи возможно химическое или ферментативное разделение.
Ферментативное разделение на стадии соединения формулы I, где каждый R представляет собой нитрильную, амидную или эфирную функцию, возможно, например, с помощью нитрилазы, гидратазы или ацилазы амида или эстеразы соответственно. В случае эфира предпочтительно применять эстеразу печени свиньи.
Химическое разделение может проводиться с помощью хирального амина на стадии соединения формулы I, где R представляет собой кислотную функцию. Амин может быть выбран из хиральных аминов, известных специалистам в этой области. Предпочтительно применять хинин или α-метил-бензиламин. В случае разделения с помощью хинина предпочтительно кристаллизовать соль (+) кислоты. Получение (-) кислоты может быть достигнуто путем осаждения ее соли с помощью D-(+)α-метил-бензиламина. Сходно может быть выполнено разделение на стадии соединения формулы I, где R представляет собой аминную функцию, путем применения оптически активных кислот и предпочтительно винной кислоты или производного винной кислоты, такого как ди-O,O'толуолвинного.
Соединения общей формулы I, где каждый R представляет собой аминорадикал, являются предшественниками соединений формулы II:
где каждый R'и R" имеют значения, указанные выше, a E1 и E2 соединены друг с другом и вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. Выражение гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил обозначает насыщенный или ненасыщенный циклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода и по крайней мере один гетероатом. Этот радикал может содержать несколько одинаковых или различающихся гетероатомов. Предпочтительно гетероатомы выбирают из кислорода, серы или азота. Примерами гетероциклоалкильных или гетероциклоалкенильных радикалов являются пирролидинильный, имидазолидинильный, пирразолидинильный, пиперидильный, пиперазинильный, морфолинильный, изотиазолидильный, тиазолидильный, изоксазолидильный, оксазолидильный и 1,2,3,6-тетрагидропиридильный радикалы.
где каждый R'и R" имеют значения, указанные выше, a E1 и E2 соединены друг с другом и вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. Выражение гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил обозначает насыщенный или ненасыщенный циклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода и по крайней мере один гетероатом. Этот радикал может содержать несколько одинаковых или различающихся гетероатомов. Предпочтительно гетероатомы выбирают из кислорода, серы или азота. Примерами гетероциклоалкильных или гетероциклоалкенильных радикалов являются пирролидинильный, имидазолидинильный, пирразолидинильный, пиперидильный, пиперазинильный, морфолинильный, изотиазолидильный, тиазолидильный, изоксазолидильный, оксазолидильный и 1,2,3,6-тетрагидропиридильный радикалы.
Таким образом, соединения общей формулы II могут быть получены путем реакции между соответствующим соединением формулы I, где R представляет собой аминорадикал, и соединением формулы Hal-B-Hal, в котором Hal представляет собой атом галогена, а В представляет собой соответствующую углеводородную цепь с от 3 до 8 атомами углерода, которая является насыщенной или ненасыщенной, в стандартных условиях проведения, хорошо известных специалистам в этой области. Соединения общей формулы Hal-B-Hal коммерчески доступны или могут быть получены стандартными методами, известными специалистам в этой области, начиная с соответствующего диола формулы НО-В-ОН.
Таким образом, целью изобретения является также применение соединений общей формулы I, как указано выше, как новых промышленных продуктов для синтеза тиенилциклогексильных производных и более конкретно циклических (тиенилциклогексил)аминов. Более конкретно целью данного изобретения является применение соединений общей формулы I, как указано выше, где R" представляет собой алкильный радикал, для синтеза 2-алкил-(3-тиенил)циклогексилпиперидина или 2-алкил-(2-тиенил) циклогексилпиперидина в рацемической форме, в форме по существу чистого диастереоизомера или энантиомера. Более конкретно целью настоящего изобретения является применение 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексиламина в форме по существу чистого энантиомера для синтеза 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексилпиперидина в форме по существу чистого энантиомера, указанный синтез, включающий реакцию 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексиламина в форме по существу чистого энантиомера с соединением формулы Hal-(CH2)5-Наl, в котором Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно атом хлора, в инертном растворителе в присутствии сильного основания.
Целью настоящего изобретения является также применение ненасыщенных соединений с общей формулой I, как указано выше, в качестве предшественников молекул, меченных радиоактивным изотопом, таким как тритий, полученных путем тритирования, известного специалистам в этой области.
Целью настоящего изобретения являются также соединения формулы 2 в рацемической форме или в форме по существу чистых энантиомеров, как указано выше, в качестве новых промышленных продуктов и в особенности в качестве новых промышленных продуктов, предназначенных для получения соединений формулы I.
Следующие примеры представлены для того, чтобы проиллюстрировать описанные выше способы, однако они ни в коей мере не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Получение 1: (+/-) 1,5-гександиол
В 6-литровый реакционный сосуд в атмосфере азота вносят 560 мл этил 4-ацетилбутирата и затем 2.8 л толуола. В воронку для добавления помещают 980 мл 15% по массе раствора тетрагидроалюмината лития в смеси толуол/THF, 1/2.4. Тетрагидроалюминат добавляют в течение 2 часов, давая температуре постепенно увеличиться до температуры дефлегмации. Реакционную среду удерживают при температуре дефлегмации в течение 3 часов. Реакционный сосуд затем охлаждают до температуры ниже 15oС, после чего очень медленно добавляют 110 мл 5% раствора соды и далее 250 мл 15% раствора соды. Проводят перемешивание в течение 15 минут и затем добавляют 1 л метил трет-бутилового эфира (МТВЕ). Реакционную среду дополнительно перемешивают в течение 15 минут с последующей фильтрацией через 270 г Clarcel и промывкой 2.8 л МТВЕ. Все фильтраты концентрируют и получают 360 г очень густого масла, соответствующего желаемому продукту (Выход = 86%).
В 6-литровый реакционный сосуд в атмосфере азота вносят 560 мл этил 4-ацетилбутирата и затем 2.8 л толуола. В воронку для добавления помещают 980 мл 15% по массе раствора тетрагидроалюмината лития в смеси толуол/THF, 1/2.4. Тетрагидроалюминат добавляют в течение 2 часов, давая температуре постепенно увеличиться до температуры дефлегмации. Реакционную среду удерживают при температуре дефлегмации в течение 3 часов. Реакционный сосуд затем охлаждают до температуры ниже 15oС, после чего очень медленно добавляют 110 мл 5% раствора соды и далее 250 мл 15% раствора соды. Проводят перемешивание в течение 15 минут и затем добавляют 1 л метил трет-бутилового эфира (МТВЕ). Реакционную среду дополнительно перемешивают в течение 15 минут с последующей фильтрацией через 270 г Clarcel и промывкой 2.8 л МТВЕ. Все фильтраты концентрируют и получают 360 г очень густого масла, соответствующего желаемому продукту (Выход = 86%).
Ядерный магнитный резонанс (NMR)NMR-13C (СDСl3): 21.7; 23.1; 32.1; 38.5; 61.7; 67.3.
Получение 2: (+/-) 1,5-дихлоргексан
Получение 2а: начиная с соединения 3
В 3-литровый трехгорлый сосуд в атмосфере азота вносят 352 г 1,5-гександиола и затем 1 л толуола. При тщательном перемешивании в течение 2 часов добавляют с помощью капельной воронки 660 мл тионилхлорида так, чтобы достичь постоянного образования газа, и оставляют при температуре ниже 40oС. Реакционную среду постепенно доводят до температуры дефлегмации и оставляют при перемешивании на 1.5 часа. Затем отгоняют избыток тионилхлорида до достижения температуры паров 109oС. Затем добавляют толуол в объеме, равном отогнанному объему, вновь отгоняют несколько миллилитров, убеждаясь, что температура паров всегда лежит в области 109-110oС. Реакционную среду затем охлаждают до 20-25oС и по каплям добавляют 500 мл воды. Проводят перемешивание в течение 15 минут, после чего две фазы декантируют. Органическую фазу далее промывают 3 раза 400 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (рН= 7) и 500 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Толуол удаляют концентрированием среды, после чего полученное масло перегоняют под вакуумом. После отделения первых 25 г (Т.к.3.75=39-54oС), получают 292 г масла, соответствующего желаемому продукту (Т.к.3.75 = 55-56oС).
Получение 2а: начиная с соединения 3
В 3-литровый трехгорлый сосуд в атмосфере азота вносят 352 г 1,5-гександиола и затем 1 л толуола. При тщательном перемешивании в течение 2 часов добавляют с помощью капельной воронки 660 мл тионилхлорида так, чтобы достичь постоянного образования газа, и оставляют при температуре ниже 40oС. Реакционную среду постепенно доводят до температуры дефлегмации и оставляют при перемешивании на 1.5 часа. Затем отгоняют избыток тионилхлорида до достижения температуры паров 109oС. Затем добавляют толуол в объеме, равном отогнанному объему, вновь отгоняют несколько миллилитров, убеждаясь, что температура паров всегда лежит в области 109-110oС. Реакционную среду затем охлаждают до 20-25oС и по каплям добавляют 500 мл воды. Проводят перемешивание в течение 15 минут, после чего две фазы декантируют. Органическую фазу далее промывают 3 раза 400 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (рН= 7) и 500 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Толуол удаляют концентрированием среды, после чего полученное масло перегоняют под вакуумом. После отделения первых 25 г (Т.к.3.75=39-54oС), получают 292 г масла, соответствующего желаемому продукту (Т.к.3.75 = 55-56oС).
NMR-13C(СDCl3): 23.9; 25.2; 31.9; 39.4; 44.6; 58.3.
Получение 2b: начиная с соединения 7
Действуя сходным с описанным ниже в Получении 12, 13 и 14 способом и используя метилмагнийхлорид, получают искомый продукт. Аналитические характеристики идентичны таковым продукта, являющегося результатом Получения 2а.
Действуя сходным с описанным ниже в Получении 12, 13 и 14 способом и используя метилмагнийхлорид, получают искомый продукт. Аналитические характеристики идентичны таковым продукта, являющегося результатом Получения 2а.
Получение 3: метил 5-оксооктаноат
В 250-миллилитровый реакционный сосуд в атмосфере азота вносят 2.82 г магния. Его покрывают THF и вливают 1 мл 1-бромпропана. После начала реакции добавляют по каплям в течение 1.5 часов раствор 9.9 мл 1-бромпропана в 150 мл THF. После окончания добавления проводят перемешивание в течение 10 минут, после чего реакционную смесь кипятят до температуры дефлегмации в течение 3 часов с последующим охлаждением до температуры -80oС. Очень медленно в течение 45 минут добавляют 17 мл метил 4-(хлороформил)бутирата. Затем перемешивают в течение 1 часа при -70oС, после чего реакционной смеси дают очень медленно вернуться к температуре 18oС (в течение 17 часов). Реакционную смесь обрабатывают добавлением 160 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Проводят перемешивание в течение 30 минут с последующим декантированием и повторной экстракцией водной фазы 100 мл эфира. Органическую фазу концентрируют. Остаток смывают 200 мл эфира, затем промывают дважды 100 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе. Таким образом получают 20.2 г масла, соответствующего ожидаемому продукту.
В 250-миллилитровый реакционный сосуд в атмосфере азота вносят 2.82 г магния. Его покрывают THF и вливают 1 мл 1-бромпропана. После начала реакции добавляют по каплям в течение 1.5 часов раствор 9.9 мл 1-бромпропана в 150 мл THF. После окончания добавления проводят перемешивание в течение 10 минут, после чего реакционную смесь кипятят до температуры дефлегмации в течение 3 часов с последующим охлаждением до температуры -80oС. Очень медленно в течение 45 минут добавляют 17 мл метил 4-(хлороформил)бутирата. Затем перемешивают в течение 1 часа при -70oС, после чего реакционной смеси дают очень медленно вернуться к температуре 18oС (в течение 17 часов). Реакционную смесь обрабатывают добавлением 160 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Проводят перемешивание в течение 30 минут с последующим декантированием и повторной экстракцией водной фазы 100 мл эфира. Органическую фазу концентрируют. Остаток смывают 200 мл эфира, затем промывают дважды 100 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе. Таким образом получают 20.2 г масла, соответствующего ожидаемому продукту.
NMR-13C (CDCl3): 13.5; 17.1; 18.7; 32.8; 41.2; 44.5; 51.3; 173.4; 210.1.
Получение 4: метил 5-оксогептаноат
Действуя как в Получении 3 и исходя из 4.5 мл бромэтана, получают 9.2 г желаемого продукта.
Действуя как в Получении 3 и исходя из 4.5 мл бромэтана, получают 9.2 г желаемого продукта.
NMR-13C (СDСl3): 7.6; 18.8; 32.9; 35.7; 40.9; 51.3; 173.4; 210.5.
Получение 5: (+/-) 1,5-гептандиол
Действуя как в Получении 1 и исходя из 5.4 г метил 5-оксогептаноата, получают 4.2 г желаемого продукта.
Действуя как в Получении 1 и исходя из 5.4 г метил 5-оксогептаноата, получают 4.2 г желаемого продукта.
NMR-13C (СDСl3): 9.9; 21.7; 30.0; 32.3; 36.2; 62.0; 72.8.
Получение 6: (+/-) 1,5-октандиол
Действуя как в Получении 1 и исходя из 20.0 г метил 5-оксооктаноата, получают 16.9 г желаемого продукта.
Действуя как в Получении 1 и исходя из 20.0 г метил 5-оксооктаноата, получают 16.9 г желаемого продукта.
NMR-13C (СDСl3): 14.0; 18.8; 21.7; 32.3; 36.7; 39.5; 62.0; 71.1.
Получение 7: (+/-) 1,5-дихлоргептан
В 100-миллилитровый реакционный сосуд в атмосфере азота вносят 20 мл DMF и затем охлаждают до 0oС. Затем добавляют в течение 10 минут 5.6 мл тионилхлорида. Проводят перемешивание в течение 25 минут, после чего добавляют в течение 1.5 часов раствор 4.2 г 1,5-гептандиола в 8 мл DMF. Проводят перемешивание в течение 1 часа, после чего температуре дают вернуться к 20-25oС. Реакционную среду затем нагревают при 95oС в течение 45 минут с последующим охлаждением до 25oС. Добавляют 200 мл воды и экстрагируют три раза 80 мл диэтилового эфира. Органические фазы промывают дважды 80 мл воды, затем сушат над карбонатом калия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Получают 5.0 г желаемого продукта.
В 100-миллилитровый реакционный сосуд в атмосфере азота вносят 20 мл DMF и затем охлаждают до 0oС. Затем добавляют в течение 10 минут 5.6 мл тионилхлорида. Проводят перемешивание в течение 25 минут, после чего добавляют в течение 1.5 часов раствор 4.2 г 1,5-гептандиола в 8 мл DMF. Проводят перемешивание в течение 1 часа, после чего температуре дают вернуться к 20-25oС. Реакционную среду затем нагревают при 95oС в течение 45 минут с последующим охлаждением до 25oС. Добавляют 200 мл воды и экстрагируют три раза 80 мл диэтилового эфира. Органические фазы промывают дважды 80 мл воды, затем сушат над карбонатом калия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Получают 5.0 г желаемого продукта.
NMR-13C (CDCl3): 10.9; 23.9; 31.4; 32.1; 37.2; 44.7; 65.2.
Получение 8: (+/-) 1,5-дихлороктан
Действуя как в Получении 7 и исходя из 16.5 г 1,5-октандиола, получают 11.8 г желаемого продукта.
Действуя как в Получении 7 и исходя из 16.5 г 1,5-октандиола, получают 11.8 г желаемого продукта.
NMR-13C (СDСl3): 13.5; 19.6; 23.8; 32.1; 37.7; 40.5; 44.7; 63.5.
Получение 9: пент-2-ин-1,5-диол
В 250-миллилитровый трехгорлый сосуд последовательно вносят 26 мл бут-3-ин-1-ола, 55 мл 30% формальдегида, 0.41 г карбоната кальция и, наконец, 4.9 г гидрозакиси меди, полученной непосредственно перед применением по стандартному способу. Перемешивают в течение 10 минут при 20-25oС, затем в течение 96 часов при 80oС, после чего охлаждают до 20-25oС. Полученный раствор фильтруют и концентрируют. После отгонки под вакуумом получают 15.3 г искомого продукта (Т.к.0.05=107-109oС).
В 250-миллилитровый трехгорлый сосуд последовательно вносят 26 мл бут-3-ин-1-ола, 55 мл 30% формальдегида, 0.41 г карбоната кальция и, наконец, 4.9 г гидрозакиси меди, полученной непосредственно перед применением по стандартному способу. Перемешивают в течение 10 минут при 20-25oС, затем в течение 96 часов при 80oС, после чего охлаждают до 20-25oС. Полученный раствор фильтруют и концентрируют. После отгонки под вакуумом получают 15.3 г искомого продукта (Т.к.0.05=107-109oС).
NMR-13C (СDСl3): 22.8; 50.6; 60.6; 79.9; 83.0.
Получение 10: цис пент-2-ен-1,5-диол
В 250-миллилитровом трехгорлом сосуде растворяют 15.1 г пент-2-ин-1,5-диола в 150 мл этилацетата. Затем добавляют 0.65 мл хлороформа и после него 0.71 г палладия на сульфате бария (5%). Проводят перемешивание в течение 5 минут, после чего установку прочищают водородом и дают одному эквиваленту водорода абсорбироваться в течение 6 с половиной часов при 20-25oС. Реакционную смесь фильтруют на целите с последующей промывкой 50 мл этилацетата и концентрируют. Таким образом получают 16.4 г масла, соответствующего искомому продукту.
В 250-миллилитровом трехгорлом сосуде растворяют 15.1 г пент-2-ин-1,5-диола в 150 мл этилацетата. Затем добавляют 0.65 мл хлороформа и после него 0.71 г палладия на сульфате бария (5%). Проводят перемешивание в течение 5 минут, после чего установку прочищают водородом и дают одному эквиваленту водорода абсорбироваться в течение 6 с половиной часов при 20-25oС. Реакционную смесь фильтруют на целите с последующей промывкой 50 мл этилацетата и концентрируют. Таким образом получают 16.4 г масла, соответствующего искомому продукту.
NMR-13C (СDСl3): 2.35 (m, 2H); 3.61 (t, 2H, СH2); 4.1 (d, 2H, CH2); 4.15 (s, 2H, ОН); 5.7 (m, 2H, СН=СН).
Получение 11: цис 1,5-дибромпент-2-ен
В 100-миллилитровый трехгорлый сосуд вносят 11 мл трибромфосфина и охлаждают до 0oС. В течение трех часов добавляют 16.4 г цис пент-2-ен-1,5-диола. Температуре дают медленно вернуться к 20-25oС и проводят перемешивание в течение 15 часов. Реакционную среду затем охлаждают до 0oС и в течение 30 минут добавляют 30 мл воды. Перемешивают в течение 5 минут и экстрагируют дважды 30 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают 15 мл воды, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 35 г масла, соответствующего ожидаемому продукту, с чистотой, достаточной для использования на следующих стадиях.
В 100-миллилитровый трехгорлый сосуд вносят 11 мл трибромфосфина и охлаждают до 0oС. В течение трех часов добавляют 16.4 г цис пент-2-ен-1,5-диола. Температуре дают медленно вернуться к 20-25oС и проводят перемешивание в течение 15 часов. Реакционную среду затем охлаждают до 0oС и в течение 30 минут добавляют 30 мл воды. Перемешивают в течение 5 минут и экстрагируют дважды 30 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают 15 мл воды, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 35 г масла, соответствующего ожидаемому продукту, с чистотой, достаточной для использования на следующих стадиях.
NMR-13C (СDСl3): 2.55 (m, 2Н, СН2); 3.43 (t, 2Н, СН2Вr); 3.97 (d, 2Н, BrCH2С=C); 5.88 (m, 2H, СН=СН).
Получение 12: 6-хлор-1-фенилгексан-2-он
В 250-миллилитровый трехгорлый сосуд в атмосфере азота загружают 10 г хлорангидрида 5-хлорвалериановой кислоты в 50 мл безводного THF. Реакционную среду охлаждают до -20oС и добавляют 1.06 г хлорида меди (I). Проводят перемешивание в течение 40 минут, после чего в течение 1.5 часов добавляют 36 мл 2 М раствора магнийхлорбензила в THF. Проводят перемешивание в течение 1 часа при -20oС, затем в течение 1.5 часов температуре дают вернуться к 20oС. Реакционную среду охлаждают до -10oС и добавляют 90 мл 0.4 М соляной кислоты. Проводят перемешивание в течение 20 минут, после чего водную фазу дважды экстрагируют 100 мл МТВЕ. Органическую фазу промывают дважды 50 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 13.5 г искомого продукта.
В 250-миллилитровый трехгорлый сосуд в атмосфере азота загружают 10 г хлорангидрида 5-хлорвалериановой кислоты в 50 мл безводного THF. Реакционную среду охлаждают до -20oС и добавляют 1.06 г хлорида меди (I). Проводят перемешивание в течение 40 минут, после чего в течение 1.5 часов добавляют 36 мл 2 М раствора магнийхлорбензила в THF. Проводят перемешивание в течение 1 часа при -20oС, затем в течение 1.5 часов температуре дают вернуться к 20oС. Реакционную среду охлаждают до -10oС и добавляют 90 мл 0.4 М соляной кислоты. Проводят перемешивание в течение 20 минут, после чего водную фазу дважды экстрагируют 100 мл МТВЕ. Органическую фазу промывают дважды 50 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 13.5 г искомого продукта.
Получение 13: (+/-) 6-хлор-1-фенилгексан-2-ол
В 250-миллилитровый трехгорлый сосуд загружают 13.1 г 6-хлор-1-фенилгексан-2-она. Реакционную среду охлаждают до -5oС и добавляют в течение 5 минут раствор борогидрида натрия (2.18 г) в 15 мл воды. Проводят перемешивание в течение 2.5 часов при -5oС, после чего температуре дают повыситься до 20oС в течение 1 часа с последующим охлаждением до -5oС. Затем добавляют 110 мл 0.14 М соляной кислоты. Проводят перемешивание в течение 10 минут с последующими трехкратной экстракцией 80 мл метиленхлорида, высушиванием над сульфатом магния, фильтрацией и концентрированием. Таким образом получают 12.3 г ожидаемого продукта.
В 250-миллилитровый трехгорлый сосуд загружают 13.1 г 6-хлор-1-фенилгексан-2-она. Реакционную среду охлаждают до -5oС и добавляют в течение 5 минут раствор борогидрида натрия (2.18 г) в 15 мл воды. Проводят перемешивание в течение 2.5 часов при -5oС, после чего температуре дают повыситься до 20oС в течение 1 часа с последующим охлаждением до -5oС. Затем добавляют 110 мл 0.14 М соляной кислоты. Проводят перемешивание в течение 10 минут с последующими трехкратной экстракцией 80 мл метиленхлорида, высушиванием над сульфатом магния, фильтрацией и концентрированием. Таким образом получают 12.3 г ожидаемого продукта.
Получение 14: (+/-) 2,6-дихлор-1-фенилгексан
Действуя как в Получении 7 и исходя из 12.3 г 6-хлор-1-фенилгексан-2-ола и 12.9 г тионилхлорида, получают 13.3 г желаемого продукта.
Действуя как в Получении 7 и исходя из 12.3 г 6-хлор-1-фенилгексан-2-ола и 12.9 г тионилхлорида, получают 13.3 г желаемого продукта.
Получение 15: (+/-) 1,5-дихлор-1-фенилпентан
Действуя как в Получении 12, 13 и 14, но используя магнийхлорфенил вместо бензилмагнийхлорида, получают искомый продукт.
Действуя как в Получении 12, 13 и 14, но используя магнийхлорфенил вместо бензилмагнийхлорида, получают искомый продукт.
Получение 16: (+/-) 5-гексен-2-ол
В 250-миллилитровый двухгорлый сосуд, содержащий 2 г LiAlH4 и 130 мл безводного этилового эфира, в атмосфере аргона добавляют по каплям при температуре окружающей среды 10 г 5-гексенона, растворенного в 20 мл безводного этилового эфира. Смесь затем кипятят до температуры дефлегмации в течение 2 часов. Реакционный среде дают вернуться к температуре окружающей среды, затем охлаждают в ледяной бане. По каплям добавляют 10 мл этанола и затем 20 мл дистиллированной воды. Перемешивание прекращают для того, чтобы дать выпасть образованному белому осадку, после чего супернатант переносят в делительную воронку. Фазы разделяют: водную фазу экстрагируют один раз эфиром (5мл) и объединенные эфирные фазы промывают дистиллированной водой, сушат над MgSO4 и концентрируют. Получают 9.5 г продукта в форме легкого масла.
В 250-миллилитровый двухгорлый сосуд, содержащий 2 г LiAlH4 и 130 мл безводного этилового эфира, в атмосфере аргона добавляют по каплям при температуре окружающей среды 10 г 5-гексенона, растворенного в 20 мл безводного этилового эфира. Смесь затем кипятят до температуры дефлегмации в течение 2 часов. Реакционный среде дают вернуться к температуре окружающей среды, затем охлаждают в ледяной бане. По каплям добавляют 10 мл этанола и затем 20 мл дистиллированной воды. Перемешивание прекращают для того, чтобы дать выпасть образованному белому осадку, после чего супернатант переносят в делительную воронку. Фазы разделяют: водную фазу экстрагируют один раз эфиром (5мл) и объединенные эфирные фазы промывают дистиллированной водой, сушат над MgSO4 и концентрируют. Получают 9.5 г продукта в форме легкого масла.
NMR-1H (СDСl3, δ ppm): 1,0 (d, СН3); 1,4 (m, CH2C=C); 2.0 (m, CH3C=0); 3.1 (s, ОН); 3.6 (m, CH-O); 4.9 (m, CH2=C); 5.7 (m, CH=C).
NMR-13C (CDCl3, δ ppm): 23.0 (СН3); 29.9 (CH2C=C); 38.0 (CH2C-O); 67.0 (CH-O); 114.3 (CH2-C); 138.3 (m, CH=C).
Получение 17: Δ5-2-гексенилфталат
В 100-миллилитровый одногорлый сосуд загружают 8 г (80 ммолей) 5-гексен-2-ола, 12.1 г (80 ммолей) фталевого ангидрида и 40 мл пиридина. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Затем ее помещают в 500-миллилитровый химический стакан, на 1/3 наполненный измельченным льдом, после чего подкисляют охлажденной на льду концентрированной НСl. Полученный таким образом раствор дважды экстрагируют охлажденным на льду хлороформом. Объединенные хлороформные фазы три раза промывают охлажденной на льду НСl (2N) и три раза охлажденным на льду насыщенным раствором NaCl, затем сушат над MgSO4 и концентрируют. Концентрат растворяют в небольшом избытке охлажденного на льду раствора Nа2СО3 (2 N, 40 мл) и этот раствор дважды экстрагируют эфиром. Затем его подкисляют охлажденной на льду НСl (2 N) до появления сохраняющегося белого помутнения, после чего экстрагируют хлороформом. Органический раствор промывают охлажденным на льду насыщенным раствором NaCl, затем сушат над MgSO4 и концентрируют. Таким образом получают 16 г легкого масла. Это масло, растворенное в 10 мл петролейного эфира, помещают на ночь в холодную комнату (7oС) при легком перемешивании. Образуется очень белый осадок фталата, который фильтруют и сушат для получения 14.3 г остатка (выход 72.3%).
В 100-миллилитровый одногорлый сосуд загружают 8 г (80 ммолей) 5-гексен-2-ола, 12.1 г (80 ммолей) фталевого ангидрида и 40 мл пиридина. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Затем ее помещают в 500-миллилитровый химический стакан, на 1/3 наполненный измельченным льдом, после чего подкисляют охлажденной на льду концентрированной НСl. Полученный таким образом раствор дважды экстрагируют охлажденным на льду хлороформом. Объединенные хлороформные фазы три раза промывают охлажденной на льду НСl (2N) и три раза охлажденным на льду насыщенным раствором NaCl, затем сушат над MgSO4 и концентрируют. Концентрат растворяют в небольшом избытке охлажденного на льду раствора Nа2СО3 (2 N, 40 мл) и этот раствор дважды экстрагируют эфиром. Затем его подкисляют охлажденной на льду НСl (2 N) до появления сохраняющегося белого помутнения, после чего экстрагируют хлороформом. Органический раствор промывают охлажденным на льду насыщенным раствором NaCl, затем сушат над MgSO4 и концентрируют. Таким образом получают 16 г легкого масла. Это масло, растворенное в 10 мл петролейного эфира, помещают на ночь в холодную комнату (7oС) при легком перемешивании. Образуется очень белый осадок фталата, который фильтруют и сушат для получения 14.3 г остатка (выход 72.3%).
Получение 18: разделение Δ5-2-гексенилфталата
Смесь 14 г Δ5-2-гексенилфталата, 18 г безводного бруцина и 200 мл ацетона кипятят до температуры дефлегмации в 250-миллилитровом одногорлом сосуде, снабженном конденсатором до получения прозрачного раствора. Реакционной среде дают охладиться до температуры окружающей среды. Осадок соли бруцина фильтруют, сушат и один раз перекристаллизовывают из ацетона для получения массы 13.6 г. К этой соли, растворенной в 700 мл теплого этанола и 30 мл НСl (2 N), добавляют 100 мл дистиллированной воды, затем охлажденный раствор четыре раза экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают НСl (2 N) и водой, сушат над MgSO4 и концентрируют для получения 5.5 (г) легкого масла. Масло гидролизуют 50 мл раствора NaOH (2 N) в 100-миллилитровом одногорлом сосуде и подвергают перегонке с водяным паром. Получают 2.2 г легкого масла, характеризуемого как (+)-5-гексен-2-ол. [α]D=+12.2o (с=2.99; Et2O).
Смесь 14 г Δ5-2-гексенилфталата, 18 г безводного бруцина и 200 мл ацетона кипятят до температуры дефлегмации в 250-миллилитровом одногорлом сосуде, снабженном конденсатором до получения прозрачного раствора. Реакционной среде дают охладиться до температуры окружающей среды. Осадок соли бруцина фильтруют, сушат и один раз перекристаллизовывают из ацетона для получения массы 13.6 г. К этой соли, растворенной в 700 мл теплого этанола и 30 мл НСl (2 N), добавляют 100 мл дистиллированной воды, затем охлажденный раствор четыре раза экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают НСl (2 N) и водой, сушат над MgSO4 и концентрируют для получения 5.5 (г) легкого масла. Масло гидролизуют 50 мл раствора NaOH (2 N) в 100-миллилитровом одногорлом сосуде и подвергают перегонке с водяным паром. Получают 2.2 г легкого масла, характеризуемого как (+)-5-гексен-2-ол. [α]D=+12.2o (с=2.99; Et2O).
(-)-5-гексен-2-ол получают путем концентрирования раствора первого фильтрата до приблизительно 1/3 его объема и охлаждения в ледяной бане. Выпавшую в результате соль бруцина фильтруют, сушат и обрабатывают таким же образом, как и в предыдущем случае, для получения 2.5 г продукта, [α]D=-11.1o ([С]=2.5; Et2O).
NMR-1H (СDСl3, δ ppm): 1.0 (d, СН3); 1.4 (m, CH2C=C); 2.0 (m, CH2C=O); 3.1 (s, ОН); 3.6 (m, CH-O); 4.9 (m, CH2=C); 5.7 (m, CH=C).
NMR-13C (CDCl3, δ ppm): 23.0 (СН3); 29.9 (CH2C=C); 38.0 (CH2C-O); 67.0 (CH-O); 114.3 (СН2=С); 138.3 (m, CH=C).
Получение 19: (+)-5-хлор-1-гексен
В 100-миллилитровый трехгорлый сосуд, снабженный конденсатором, термометром и дополняющей воронкой, помещают 2.5 г (25 ммолей) (-)-5-гексен-2-ола и 10 мл четыреххлористого углерода и по каплям добавляют раствор 8 г трифенилфосфина в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение ночи при 25oС, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют. Добавляя пентан (20 мл), осаждают Ф3РО, который фильтруют, и фильтрат концентрируют. Концентрат разводят пентаном и помещают в ледяную баню на один час и вновь фильтруют. Фильтрат затем пропускают через силикагель, элюируя пентаном. После концентрирования получают 1.3 г продукта. NMR-1H анализ и величина силы оптического вращения указывают на то, что продукт, полученный с помощью конфигурационной инверсии, действительно является (+)-5-хлор-1-гексеном.
В 100-миллилитровый трехгорлый сосуд, снабженный конденсатором, термометром и дополняющей воронкой, помещают 2.5 г (25 ммолей) (-)-5-гексен-2-ола и 10 мл четыреххлористого углерода и по каплям добавляют раствор 8 г трифенилфосфина в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение ночи при 25oС, затем охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют. Добавляя пентан (20 мл), осаждают Ф3РО, который фильтруют, и фильтрат концентрируют. Концентрат разводят пентаном и помещают в ледяную баню на один час и вновь фильтруют. Фильтрат затем пропускают через силикагель, элюируя пентаном. После концентрирования получают 1.3 г продукта. NMR-1H анализ и величина силы оптического вращения указывают на то, что продукт, полученный с помощью конфигурационной инверсии, действительно является (+)-5-хлор-1-гексеном.
[α]D=+15.5o(с=2.76; Et2O).
NMR-1H (СDСl3, δ ppm): 1.50 (d, СН3); 1.80 (m, CH2C=C); 2.20 (m, CH2C-Cl); 4.0 (m, CH-Cl); 5.1 (m, CH2=C); 5.7 (m, CH=C).
Получение 20: (+)-5-хлор-1-гексенол
В 50-мл трехгорлый сосуд под аргоном помещают 1 г (+)-5-хлор -1-гексена и 10 мл безводного эфира, затем смесь охлаждают в ледяной бане. Добавляют по каплям 0.5 мл ВН3:S(СН3)2 (10:10.2 М) с последующим перемешиванием в течение одного часа при температуре окружающей среды. Реакционную среду затем окисляют при 0-5oС 4 мл NaOH (3 N) и затем 8 мл H2O2 (30%) и смесь перемешивают в течение одного часа при температуре окружающей среды. Затем ее декантируют и водную фазу три раза экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы промывают дистиллированной водой, сушат над MgSO4 и концентрируют для получения 0.7 г (60.8% (+)5-хлор-1-гексенола. [α]D=+14.2o (с = 2.96; Et2O).
В 50-мл трехгорлый сосуд под аргоном помещают 1 г (+)-5-хлор -1-гексена и 10 мл безводного эфира, затем смесь охлаждают в ледяной бане. Добавляют по каплям 0.5 мл ВН3:S(СН3)2 (10:10.2 М) с последующим перемешиванием в течение одного часа при температуре окружающей среды. Реакционную среду затем окисляют при 0-5oС 4 мл NaOH (3 N) и затем 8 мл H2O2 (30%) и смесь перемешивают в течение одного часа при температуре окружающей среды. Затем ее декантируют и водную фазу три раза экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы промывают дистиллированной водой, сушат над MgSO4 и концентрируют для получения 0.7 г (60.8% (+)5-хлор-1-гексенола. [α]D=+14.2o (с = 2.96; Et2O).
NMR-1H (CDCl3, δ ppm): 1.45 (d, СН3); 1.52 (m, 2CH2); 1.60-1.70 (m, CH2C-Cl); 3.16 (s, ОН); 3.57 (t, CH2O); 4.1 (m, CH-Cl).
Получение 21: (+)-1,5-дихлоргексан
Рабочие условия идентичны применяемым для синтеза 5-хлор-1-гексена с применением 400 мг (2.93 ммоля) (+)-5-хлор-1-гексенола, 3 мл дихлорметана, 1 г (3.81 ммоля) трифенилфосфина и 3 мл тетрахлорметана. В конечном итоге выделяют 400 мг (85%) (+)-1,5-дихлоргексана.
Рабочие условия идентичны применяемым для синтеза 5-хлор-1-гексена с применением 400 мг (2.93 ммоля) (+)-5-хлор-1-гексенола, 3 мл дихлорметана, 1 г (3.81 ммоля) трифенилфосфина и 3 мл тетрахлорметана. В конечном итоге выделяют 400 мг (85%) (+)-1,5-дихлоргексана.
[α]D=+13.56o (с=2, 68; Et2O).
NMR-1H (CDCl3, δ ppm): 1.50 (d, СН3); 1.60-1.85 (m, 6H, CH2); 3.53 (t, 2H, CH2-Cl); 4.1 (m, CH-Cl).
Пример 1:
(+/-) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил
430 г поташа (85%) в 1.7 л DMF вносят в реакционный сосуд емкостью 6 л. Реакционную среду затем охлаждают до -20oС и добавляют раствор 191 г 2-тиенилацетонитрила в 0.7 л DMF при одновременном охлаждении. Так что температура не превышает -15oС. После завершения этой первой фазы немедленно добавляют раствор 250 г 1,5-дихлоргексана в 0.5 л DMF в течение 1 часа, давая температуре подняться до -5oС. После окончания этих двух добавлений удаляют охлаждающую баню и дают подняться температуре до 20-25oС в течение 40 минут. При этих условиях проводят качание в течение 4.5 часов, после чего DMF удаляют под вакуумом. Полученную среду смешивают с 1.5 л воды и экстрагируют дважды 500 мл гептана. Органическую фазу дважды промывают 500 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и полученный раствор концентрируют. Получаемое таким образом зеленоватое масло после перегонки под вакуумом дает 267 г бесцветного масла, соответствующего желаемому продукту (Т.к.2.1=90-100oС).
(+/-) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил
430 г поташа (85%) в 1.7 л DMF вносят в реакционный сосуд емкостью 6 л. Реакционную среду затем охлаждают до -20oС и добавляют раствор 191 г 2-тиенилацетонитрила в 0.7 л DMF при одновременном охлаждении. Так что температура не превышает -15oС. После завершения этой первой фазы немедленно добавляют раствор 250 г 1,5-дихлоргексана в 0.5 л DMF в течение 1 часа, давая температуре подняться до -5oС. После окончания этих двух добавлений удаляют охлаждающую баню и дают подняться температуре до 20-25oС в течение 40 минут. При этих условиях проводят качание в течение 4.5 часов, после чего DMF удаляют под вакуумом. Полученную среду смешивают с 1.5 л воды и экстрагируют дважды 500 мл гептана. Органическую фазу дважды промывают 500 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и полученный раствор концентрируют. Получаемое таким образом зеленоватое масло после перегонки под вакуумом дает 267 г бесцветного масла, соответствующего желаемому продукту (Т.к.2.1=90-100oС).
NMR-13C (CDCl3): 18.0; 23.7; 25.4; 32.0; 41.2; 42.8; 48.1; 120.1; 124.4; 125.1; 126.6; 145.0.
Пример 2:
(+/-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновая кислота
266 г цис 2 метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрила в 1 л диэтиленгликоля вносят в реакционный сосуд на 4 л. После гомогенизации в течение 5 минут при интенсивном встряхивании добавляют 2.4 кг 60%-ного водного раствора поташа. После этого встряхивают при 170oС в течение 24 часов. Реакционную среду охлаждают до 20-25oС, затем разводят 1 л воды, выливают в 6.5 л воды и дважды промывают 3 л дихлорметана. При сильном встряхивании реакционную среду подкисляют добавлением 2.5 л концентрированной соляной кислоты. При температуре ниже 30oС среду экстрагируют дважды 3 л дихлорметана. Органическую фазу повторно экстрагируют дважды 2 л соды (при этом первая порция содержит 78 г 99% соды, а вторая - 2 г). Органическую фазу удаляют. Водную фазу подкисляют добавлением 1 л соляной кислоты (содержащего 230 мл концентрированной соляной кислоты) с последующей экстракцией дважды 2 л дихлорметана. Органическую фазу промывают 2 л воды, обрабатывают сажей и сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Беловатое твердое вещество кристаллизуют из 1.65 л гептана при встряхивании. После фильтрации и промывки гептаном собрано 178 г твердого вещества, соответствующего желаемому продукту (Т.пл.=109oС).
(+/-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновая кислота
266 г цис 2 метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрила в 1 л диэтиленгликоля вносят в реакционный сосуд на 4 л. После гомогенизации в течение 5 минут при интенсивном встряхивании добавляют 2.4 кг 60%-ного водного раствора поташа. После этого встряхивают при 170oС в течение 24 часов. Реакционную среду охлаждают до 20-25oС, затем разводят 1 л воды, выливают в 6.5 л воды и дважды промывают 3 л дихлорметана. При сильном встряхивании реакционную среду подкисляют добавлением 2.5 л концентрированной соляной кислоты. При температуре ниже 30oС среду экстрагируют дважды 3 л дихлорметана. Органическую фазу повторно экстрагируют дважды 2 л соды (при этом первая порция содержит 78 г 99% соды, а вторая - 2 г). Органическую фазу удаляют. Водную фазу подкисляют добавлением 1 л соляной кислоты (содержащего 230 мл концентрированной соляной кислоты) с последующей экстракцией дважды 2 л дихлорметана. Органическую фазу промывают 2 л воды, обрабатывают сажей и сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Беловатое твердое вещество кристаллизуют из 1.65 л гептана при встряхивании. После фильтрации и промывки гептаном собрано 178 г твердого вещества, соответствующего желаемому продукту (Т.пл.=109oС).
NMR-13C (CDCl3): 16.1; 21.2; 22.1; 29.0; 31.5; 37.4; 52.5; 124.8; 125.4; 126.5; 146.5; 180.9.
Пример 3:
(+) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновая кислота
30 г (+/-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновой кислоты и 43.4 г хинина растворяют в 2.1 л теплого ацетона. Эти два раствора смешивают и температуре дают медленно вернуться к 20-25oС и проводят встряхивание при этой температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтруют с промывкой небольшим количеством ацетона. Полученный раствор затем концентрируют. Полученную соль перекристаллизовывают из 860 мл ацетона. Кислоту выделяют из ее соли, выделенной обработкой 10%-ной соляной кислотой и экстракцией дихлорметаном. Полученную органическую фазу концентрируют после сушки над сульфатом магния и фильтрации. Таким образом собрано 8.8 г искомой (+) кислоты (Т.пл.= 109oС). [α]D 20=+70.95 (этанол 0.8%)
NMR-13C (СDСl3): идентичен соединению Примера 2.
(+) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновая кислота
30 г (+/-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновой кислоты и 43.4 г хинина растворяют в 2.1 л теплого ацетона. Эти два раствора смешивают и температуре дают медленно вернуться к 20-25oС и проводят встряхивание при этой температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтруют с промывкой небольшим количеством ацетона. Полученный раствор затем концентрируют. Полученную соль перекристаллизовывают из 860 мл ацетона. Кислоту выделяют из ее соли, выделенной обработкой 10%-ной соляной кислотой и экстракцией дихлорметаном. Полученную органическую фазу концентрируют после сушки над сульфатом магния и фильтрации. Таким образом собрано 8.8 г искомой (+) кислоты (Т.пл.= 109oС). [α]D 20=+70.95 (этанол 0.8%)
NMR-13C (СDСl3): идентичен соединению Примера 2.
Пример 4:
(-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновая кислота
Первый фильтрат, полученный при получении в примере 3, концентрируют до сухого состояния. Кислоту выделяют из ее соли, выделенной обработкой 10%-ной соляной кислотой и экстракцией дихлорметаном. Полученную органическую фазу концентрируют. 11.9 г выделенной кислоты и 6.1 г D (+) α-метил-бензиламина в указанном порядке растворяют в МТВЕ при температуре дефлегмации. Температуре дают медленно вернуться до 20-25oС, после чего перемешивают 3 часа. Реакционную среду фильтруют с промывкой небольшим количеством МТВЕ. Полученную соль перекристаллизовывают из смеси MTBE/EtOH с последующей фильтрацией и кислоту выделяют как описано выше. Таким образом собрано 4.0 г искомой (-) кислоты (Т.пл.: 109oС). [α]D 20=-72.1 (этанол 0.8%).
(-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновая кислота
Первый фильтрат, полученный при получении в примере 3, концентрируют до сухого состояния. Кислоту выделяют из ее соли, выделенной обработкой 10%-ной соляной кислотой и экстракцией дихлорметаном. Полученную органическую фазу концентрируют. 11.9 г выделенной кислоты и 6.1 г D (+) α-метил-бензиламина в указанном порядке растворяют в МТВЕ при температуре дефлегмации. Температуре дают медленно вернуться до 20-25oС, после чего перемешивают 3 часа. Реакционную среду фильтруют с промывкой небольшим количеством МТВЕ. Полученную соль перекристаллизовывают из смеси MTBE/EtOH с последующей фильтрацией и кислоту выделяют как описано выше. Таким образом собрано 4.0 г искомой (-) кислоты (Т.пл.: 109oС). [α]D 20=-72.1 (этанол 0.8%).
Эту (-)кислоту можно также получить в реакции (+)-1,5-дихлоргексана с 2-тиенилацетонитрилом при рабочих условиях примера 2.
NMR-13C (СDСl3): идентичен соединению примера 2.
Пример 5:
этил(+/-) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксилат
В 250-миллилитровом реакционном сосуде растворяют 2.5 г (+/-) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновой кислоты в 60 мл толуола. Затем добавляют 3 мл тионилхлорида в течение 15 минут. Реакционной смеси дают сделаться однородной в течение 5 минут, после чего постепенно доводят до дефлегмации, проверяя при этом образование газа (1 час). Реакционную среду перемешивают при температуре дефлегмации в течение 2 часов. Избыток тионилхлорида затем отгоняют до паров, получаемых при 108-110oС, сопровождаемых толуолом. Добавляют 60 мл этанола и оставшийся толуол удаляют перегонкой толуол/этанольного азеотропа до образования паров при 77-78oС. При 20-25oС добавляют раствор 1.5 г этанолата натрия в 50 мл этанола в течение 20 минут. Реакционной среде дают стать однородной в течение 5 минут и затем кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов. Этанол удаляют, после чего выливают в 100 мл воды и экстрагируют три раза 50 мл эфира. Органические фазы промывают 10 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с помощью роторного испарителя. Таким образом получают 2.36 г масла, соответствующего желаемому продукту.
этил(+/-) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксилат
В 250-миллилитровом реакционном сосуде растворяют 2.5 г (+/-) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновой кислоты в 60 мл толуола. Затем добавляют 3 мл тионилхлорида в течение 15 минут. Реакционной смеси дают сделаться однородной в течение 5 минут, после чего постепенно доводят до дефлегмации, проверяя при этом образование газа (1 час). Реакционную среду перемешивают при температуре дефлегмации в течение 2 часов. Избыток тионилхлорида затем отгоняют до паров, получаемых при 108-110oС, сопровождаемых толуолом. Добавляют 60 мл этанола и оставшийся толуол удаляют перегонкой толуол/этанольного азеотропа до образования паров при 77-78oС. При 20-25oС добавляют раствор 1.5 г этанолата натрия в 50 мл этанола в течение 20 минут. Реакционной среде дают стать однородной в течение 5 минут и затем кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов. Этанол удаляют, после чего выливают в 100 мл воды и экстрагируют три раза 50 мл эфира. Органические фазы промывают 10 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с помощью роторного испарителя. Таким образом получают 2.36 г масла, соответствующего желаемому продукту.
NMR-13C (СDСl3): 12.3; 13.9; 21.8; 22.4; 29.3; 32.1; 38.1; 52.7; 60.5; 123.8; 124.8; 126.2; 147.6; 174.0.
Пример 6:
этил(+/-)транс 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксилат
Действуя как в примере 1, но используя 3 г этил 2-тиофенацетата вместо 2-тиенилацетонитрила, получают 1.3 г искомого соединения. Его идентифицируют путем сравнения структур соединения, полученного основным гидролизом, со структурами соединения примера 2.
этил(+/-)транс 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксилат
Действуя как в примере 1, но используя 3 г этил 2-тиофенацетата вместо 2-тиенилацетонитрила, получают 1.3 г искомого соединения. Его идентифицируют путем сравнения структур соединения, полученного основным гидролизом, со структурами соединения примера 2.
Пример 7:
(-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновая кислота
В 100-миллилитровый трехгорлый сосуд последовательно вносят 50 мл фосфатного буфера (рН 7), 0.15 мл раствора 1 г этил(+/-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксилата в пропан-2-оле и 0.46 мг сырого препарата эстеразы из печени свиньи. Реакционную среду после этого тщательно перемешивают в течение 72 часов при 40oС с последующим охлаждением до 20-25oС, фильтрацией на Сефадексе и подщелачиванием, добавляя 20 мл 5% соды. Экстрагируют трижды 100 мл МТВЕ. Органическую фазу промывают 100 мл воды. Объединенные водные фазы затем подкисляют добавлением 26 мл 5% соляной кислоты. Проводят экстракцию трижды по 100 мл МТВЕ. Все органические фазы промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют для извлечения 0.4 г искомого соединения.
(-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновая кислота
В 100-миллилитровый трехгорлый сосуд последовательно вносят 50 мл фосфатного буфера (рН 7), 0.15 мл раствора 1 г этил(+/-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксилата в пропан-2-оле и 0.46 мг сырого препарата эстеразы из печени свиньи. Реакционную среду после этого тщательно перемешивают в течение 72 часов при 40oС с последующим охлаждением до 20-25oС, фильтрацией на Сефадексе и подщелачиванием, добавляя 20 мл 5% соды. Экстрагируют трижды 100 мл МТВЕ. Органическую фазу промывают 100 мл воды. Объединенные водные фазы затем подкисляют добавлением 26 мл 5% соляной кислоты. Проводят экстракцию трижды по 100 мл МТВЕ. Все органические фазы промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют для извлечения 0.4 г искомого соединения.
NMR-13C (СDСl3): идентичен соединению примера 4.
Пример 8:
(+)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновая кислота
Первую фазу МТВЕ, полученную в приготовлении примера 1, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученное масло затем смывают 2 мл этиленгликоля с последующей гомогенизацией. После этого добавляют 4.8 г 60% поташа в воде. Проводят перемешивание в течение 17 часов при 170oС с последующим охлаждением до 20-25oС, после чего добавляют 15 мл воды. Реакционную среду промывают дважды 10 мл дихлорметана, затем подкисляют 5 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют дважды 10 мл дихлорметана. Все органические фазы промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют для извлечения 0.45 г искомого соединения.
(+)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновая кислота
Первую фазу МТВЕ, полученную в приготовлении примера 1, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученное масло затем смывают 2 мл этиленгликоля с последующей гомогенизацией. После этого добавляют 4.8 г 60% поташа в воде. Проводят перемешивание в течение 17 часов при 170oС с последующим охлаждением до 20-25oС, после чего добавляют 15 мл воды. Реакционную среду промывают дважды 10 мл дихлорметана, затем подкисляют 5 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют дважды 10 мл дихлорметана. Все органические фазы промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют для извлечения 0.45 г искомого соединения.
NMR-13С (СDСl3):идентичен соединению примера 3.
Пример 9:
(+/-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксамид
В 2-литровом реакционном сосуде в атмосфере азота растворяют 59 г цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновой кислоты в 600 мл толуола. Затем в течение 15 минут добавляют 71 мл тионилхлорида. После гомогенизации в течение 5 минут реакционную среду постепенно доводят до дефлегмации, контролируя образование газа (4 часа). Избыток тионилхлорида затем отгоняют до получения паров при 108-110oС. При этих условиях реакционную среду охлаждают до 10oС, после чего через нее продувают аммиак с весьма высокой скоростью без охлаждения. Температуре дают подняться до 65oС и затем снизиться до 20-30oС. После завершения поглощения аммиака проводят перемешивание в течение 1 часа и затем дегазируют среду продуванием азотом и добавляют 600 мл воды. Две фазы декантируют и водную фазу повторно экстрагируют 300 мл толуола. Все органические фазы промывают дважды 250 мл воды и среду концентрируют. Полученное коричневатое твердое вещество кристаллизуют из 360 мл гептана для получения 52 г желаемого вещества (Т.пл.=100oС).
(+/-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксамид
В 2-литровом реакционном сосуде в атмосфере азота растворяют 59 г цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновой кислоты в 600 мл толуола. Затем в течение 15 минут добавляют 71 мл тионилхлорида. После гомогенизации в течение 5 минут реакционную среду постепенно доводят до дефлегмации, контролируя образование газа (4 часа). Избыток тионилхлорида затем отгоняют до получения паров при 108-110oС. При этих условиях реакционную среду охлаждают до 10oС, после чего через нее продувают аммиак с весьма высокой скоростью без охлаждения. Температуре дают подняться до 65oС и затем снизиться до 20-30oС. После завершения поглощения аммиака проводят перемешивание в течение 1 часа и затем дегазируют среду продуванием азотом и добавляют 600 мл воды. Две фазы декантируют и водную фазу повторно экстрагируют 300 мл толуола. Все органические фазы промывают дважды 250 мл воды и среду концентрируют. Полученное коричневатое твердое вещество кристаллизуют из 360 мл гептана для получения 52 г желаемого вещества (Т.пл.=100oС).
NMR-13C (СDСl3): 15.8; 20.5; 21.9; 29.0; 30.2; 36.2; 52.4; 124.3; 124.8; 126.9; 148.8; 177.1.
Пример 10: (+/-) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексиламин
В 1-литровом трехгорлом сосуде растворяют 60 г поташа в 240 мл воды. Реакционную среду охлаждают до 0oС. Одномоментно добавляют 7 мл брома. После гомогенизации в течение 10 минут быстро (7 минут) добавляют раствор 20.5 г цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксамида и 0.5 г однозамещенного сульфата тетрабутиламмония в 220 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 1 часа две фазы декантируют. Органическую фазу промывают 100 мл воды и реакционную среду концентрируют для выделения промежуточного изоцианата.
В 1-литровом трехгорлом сосуде растворяют 60 г поташа в 240 мл воды. Реакционную среду охлаждают до 0oС. Одномоментно добавляют 7 мл брома. После гомогенизации в течение 10 минут быстро (7 минут) добавляют раствор 20.5 г цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксамида и 0.5 г однозамещенного сульфата тетрабутиламмония в 220 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 1 часа две фазы декантируют. Органическую фазу промывают 100 мл воды и реакционную среду концентрируют для выделения промежуточного изоцианата.
Во втором 1-литровом трехгорлом сосуде растворяют 71 г соды (99%) в 170 мл воды. Реакционную среду охлаждают до 20-25oС. Быстро (4 минуты) добавляют раствор 23.2 г промежуточного изоцианата и 0.5 г однозамещенного сульфата тетрабутиламмония в 210 мл МТВЕ. Реакционную среду перемешивают в этих условиях в течение 7 часов, после чего две фазы декантируют. Водную фазу экстрагируют 170 мл МТВЕ. Органическую фазу промывают 70 мл воды. Органическую фазу экстрагируют дважды 200 мл подкисленной воды (причем первая порция содержит 100 мл 5%-ной соляной кислоты, а вторая - 1 мл). Водную фазу промывают 100 мл МТВЕ и затем подщелачивают добавлением 170 мл 5% соды и экстрагируют дважды 200 мл МТВЕ. Органическую фазу промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 17.2 г масла, соответствующего желаемому амину.
NMR-13C (СDСl3): 15.9; 22.1; 25.9; 30.2; 41.7; 56.9; 121.1; 122.5; 126.5; 157.4.
Пример 11: (+) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексиламин
3.0 г (+/-) цис 2-метил-1-(2тиенил)циклогексиламина и 2.3 г (-) винной кислоты растворяют в минимальном количестве теплого 95%-ного водного этанола. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 12 часов при 20-25oС, после чего фильтруют с промывкой небольшим количеством этанола и гептана. Полученные кристаллы перекристаллизовывают четыре раза из этанола 95. Твердое вещество смывают водой и выделяют амин добавлением 5% соды. Амин затем экстрагируют этиловым эфиром, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Этим путем получают 0.25 г искомого продукта. [α]D 20=+14.7 (метанол 2%).
3.0 г (+/-) цис 2-метил-1-(2тиенил)циклогексиламина и 2.3 г (-) винной кислоты растворяют в минимальном количестве теплого 95%-ного водного этанола. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 12 часов при 20-25oС, после чего фильтруют с промывкой небольшим количеством этанола и гептана. Полученные кристаллы перекристаллизовывают четыре раза из этанола 95. Твердое вещество смывают водой и выделяют амин добавлением 5% соды. Амин затем экстрагируют этиловым эфиром, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Этим путем получают 0.25 г искомого продукта. [α]D 20=+14.7 (метанол 2%).
NMR-13C (СDСl3): идентичен соединению примера 10.
Пример 12: (-) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексиламин
Концентрируют различные фильтраты, полученные в процессе приготовления в примере 11. Амин выделяют согласно протоколу, описанному выше. Затем его кристаллизуют с использованием (+) винной кислоты в минимальном количестве теплого этанола 95. Реакционную среду затем перемешивают в течение 12 часов при 20-25oС, после чего фильтруют с промывкой небольшим количеством этанола и петролейного эфира. Полученные кристаллы перекристаллизовывают три раза из этанола 95. Твердое вещество смывают водой и выделяют амин добавлением 5% соды. Амин затем экстрагируют этиловым эфиром, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Этим путем получают 0.31 г искомого продукта. [α]D 20=-15.5 (метанол 2%).
Концентрируют различные фильтраты, полученные в процессе приготовления в примере 11. Амин выделяют согласно протоколу, описанному выше. Затем его кристаллизуют с использованием (+) винной кислоты в минимальном количестве теплого этанола 95. Реакционную среду затем перемешивают в течение 12 часов при 20-25oС, после чего фильтруют с промывкой небольшим количеством этанола и петролейного эфира. Полученные кристаллы перекристаллизовывают три раза из этанола 95. Твердое вещество смывают водой и выделяют амин добавлением 5% соды. Амин затем экстрагируют этиловым эфиром, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Этим путем получают 0.31 г искомого продукта. [α]D 20=-15.5 (метанол 2%).
NMR-13C (CDCl3): идентичен соединению примера 10.
Пример 13:
(+/-) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексилпиперидин
В 250-миллилитровом трехгорлом сосуде растворяют 5.7 г цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексиламина и 5 мл 1,5-дибромпентана растворяют в 60 мл сульфолана. После гомогенизации в течение 5 минут в один прием добавляют 11,7 г карбоната калия и 2.1 г иодида натрия. Реакционной среде дают стать однородной в течение дополнительных 5 минут, а затем содержат ее при 80oС в течение 20 часов, после чего охлаждают до 25-30oС и обрабатывают добавлением 300 мл воды и 100 мл МТВЕ. Две фазы декантируют. Водную фазу вновь экстрагируют 150 мл МТВЕ. Органическую фазу промывают 100 мл воды. Органическую фазу экстрагируют дважды 150 мл подкисленной воды (при этом первая порция содержит 40 мл 5% соляной кислоты, а вторая - 10 мл). Объединенные кислые водные фазы промывают 100 мл МТВЕ и отделяют органические фазы. Водные фазы подщелачивают добавлением 70 мл 5% соды и дважды экстрагируют 100 мл МТВЕ. Экстракционную органическую фазу промывают 50 мл воды, обрабатывают сажей и сульфатом магния, фильтруют на кларцеле и концентрируют. Таким путем собирают 7.5 г осадка, который кристаллизуют из 150 мл метанола. В результате обнаруживают 5.9 г белого твердого вещества, соответствующего искомой молекуле (Т.пл.=81-82oС).
(+/-) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексилпиперидин
В 250-миллилитровом трехгорлом сосуде растворяют 5.7 г цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексиламина и 5 мл 1,5-дибромпентана растворяют в 60 мл сульфолана. После гомогенизации в течение 5 минут в один прием добавляют 11,7 г карбоната калия и 2.1 г иодида натрия. Реакционной среде дают стать однородной в течение дополнительных 5 минут, а затем содержат ее при 80oС в течение 20 часов, после чего охлаждают до 25-30oС и обрабатывают добавлением 300 мл воды и 100 мл МТВЕ. Две фазы декантируют. Водную фазу вновь экстрагируют 150 мл МТВЕ. Органическую фазу промывают 100 мл воды. Органическую фазу экстрагируют дважды 150 мл подкисленной воды (при этом первая порция содержит 40 мл 5% соляной кислоты, а вторая - 10 мл). Объединенные кислые водные фазы промывают 100 мл МТВЕ и отделяют органические фазы. Водные фазы подщелачивают добавлением 70 мл 5% соды и дважды экстрагируют 100 мл МТВЕ. Экстракционную органическую фазу промывают 50 мл воды, обрабатывают сажей и сульфатом магния, фильтруют на кларцеле и концентрируют. Таким путем собирают 7.5 г осадка, который кристаллизуют из 150 мл метанола. В результате обнаруживают 5.9 г белого твердого вещества, соответствующего искомой молекуле (Т.пл.=81-82oС).
NMR-13C (СDСl3): 14.0; 19.4; 23.1; 25.1; 27.0; 29.5; 30.1; 33.9; 46.0; 52.7; 122.1; 124.0; 125.9; 144.7.
Пример 14:
(+/-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексилпиперидиния гидрохлорид
В 250-миллилитровый трехгорлый сосуд вносят 57 мл 1 М раствора соляной кислоты в МТВЕ. При тщательном перемешивании в атмосфере азота достаточно быстро добавляют раствор 5 г (+/-) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексилпиперидина в 45 мл МТВЕ. После окончания добавления перемешивание продолжают в течение 3 часов, затем фильтруют и сушат при давлении 1 торр (1 мм рт.ст.) при 45oС. Таким путем собирают 5.4 г искомого продукта (Т.пл.=230-1oС).
(+/-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексилпиперидиния гидрохлорид
В 250-миллилитровый трехгорлый сосуд вносят 57 мл 1 М раствора соляной кислоты в МТВЕ. При тщательном перемешивании в атмосфере азота достаточно быстро добавляют раствор 5 г (+/-) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексилпиперидина в 45 мл МТВЕ. После окончания добавления перемешивание продолжают в течение 3 часов, затем фильтруют и сушат при давлении 1 торр (1 мм рт.ст.) при 45oС. Таким путем собирают 5.4 г искомого продукта (Т.пл.=230-1oС).
NMR-13C (CDCl3): 15.8; 17.8; 22.1; 22.3; 22.5; 26.5; 30.2; 35.4; 46.7; 48.9; 72.9; 127.2; 127.6; 130.1; 136.9.
Пример 15:
(+)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексилпиперидиний гидрохлорид
15а. Химическое разделение
17.53 г (+/-) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексилпиперидина и 12.7 г (-) ди-O, O'-толуолвинной кислоты растворяют раздельно в минимальном количестве теплого изопропанола. Эти два раствора смешивают, температуре дают медленно вернуться к 20-25oС и затем перемешивают в течение 4 часов. Реакционную среду фильтруют с промывкой небольшим количеством изопропанола и гептана. Твердое вещество смывают водой и выделяют амин добавлением 5% соды. Амин экстрагируют МТВЕ, сушат под сульфатом магния и концентрируют. Степень обогащения энантиомером (+) измеряют с помощью хиральной колонки HPLC и процедуру кристаллизации повторяют еще трижды, доводя количество (-) ди-O, O'-толуолвинной кислоты до исходного стехиометрического соотношения. Таким образом получают 3.2 г амина (+) с преобладанием энантиомера более 99%. Присоединение хлористого водорода к амину проводят способом, идентичным описанному в получении примера 14, что позволяет получить 3.6 г искомого продукта (Т.пл.=230-1oС).
(+)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексилпиперидиний гидрохлорид
15а. Химическое разделение
17.53 г (+/-) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексилпиперидина и 12.7 г (-) ди-O, O'-толуолвинной кислоты растворяют раздельно в минимальном количестве теплого изопропанола. Эти два раствора смешивают, температуре дают медленно вернуться к 20-25oС и затем перемешивают в течение 4 часов. Реакционную среду фильтруют с промывкой небольшим количеством изопропанола и гептана. Твердое вещество смывают водой и выделяют амин добавлением 5% соды. Амин экстрагируют МТВЕ, сушат под сульфатом магния и концентрируют. Степень обогащения энантиомером (+) измеряют с помощью хиральной колонки HPLC и процедуру кристаллизации повторяют еще трижды, доводя количество (-) ди-O, O'-толуолвинной кислоты до исходного стехиометрического соотношения. Таким образом получают 3.2 г амина (+) с преобладанием энантиомера более 99%. Присоединение хлористого водорода к амину проводят способом, идентичным описанному в получении примера 14, что позволяет получить 3.6 г искомого продукта (Т.пл.=230-1oС).
NMR идентичен таковому продукта примера 14.
15b. Химический синтез
Действуя, как указано при получении в примерах 9, 10, 13 и 14, и используя 23.2 г (+) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновой кислоты, получают 18.2 г искомого (+) гидрохлорида (Т.пл.=230-1oС). [α]24 D=+33.0.
Действуя, как указано при получении в примерах 9, 10, 13 и 14, и используя 23.2 г (+) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновой кислоты, получают 18.2 г искомого (+) гидрохлорида (Т.пл.=230-1oС). [α]24 D=+33.0.
NMR идентичен таковому продукта примера 14.
Пример 16:
(-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексилпиперидиний гидрохлорид
16а. Химическое разделение
Первый фильтрат, полученный при получении в примере 15а, концентрируют и проводят процедуру кристаллизации, используя (+) ди-O,O'-толуолвинную кислоту, в тех же условиях, что и раньше, три раза подряд. После присоединения хлористого водорода выделяют 3.7 г искомого соединения (Т.пл.=230-1oС).
(-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексилпиперидиний гидрохлорид
16а. Химическое разделение
Первый фильтрат, полученный при получении в примере 15а, концентрируют и проводят процедуру кристаллизации, используя (+) ди-O,O'-толуолвинную кислоту, в тех же условиях, что и раньше, три раза подряд. После присоединения хлористого водорода выделяют 3.7 г искомого соединения (Т.пл.=230-1oС).
NMR идентичен таковому продукта примера 14.
16b. Химический синтез
Действуя, как указано при получении в примерах 9, 10, 13 и 14, и используя 11.5 г (-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновой кислоты, получают 8.1 г искомого (-) гидрохлорида (Т.пл.=230-1oС).
Действуя, как указано при получении в примерах 9, 10, 13 и 14, и используя 11.5 г (-)цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновой кислоты, получают 8.1 г искомого (-) гидрохлорида (Т.пл.=230-1oС).
NMR идентичен таковому продукта примера 14.
[α]24 D=- 32.3.
Пример 17: N-[α-метил-((S)-фенилметил)]цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксамид
В 100-миллилитровом реакционном сосуде в атмосфере азота растворяют 2.0 г цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновой кислоты в 20 мл толуола. Затем в течение 5 минут добавляют 1.3 мл тионилхлорида. После гомогенизации в течение 5 минут реакционную среду постепенно доводят до дефлегмации, контролируя образование газа (1 час). Избыток тионилхлорида затем отгоняют до получения паров при 108-110oС. Реакционную среду охлаждают до 20oС, после чего добавляют в течение 15 минут без охлаждения 2.55 г α-метил-(S)-фенилметиламина в 40 мл толуола. Температуре дают подняться до 40oС и затем снизиться до 20-30oС. Проводят перемешивание при 25oС в течение 2 часов и затем добавляют 40 мл воды. Две фазы декантируют. Органическую фазу промывают дважды 40 мл воды, 40 мл соляной кислоты и 40 мл воды. После концентрирования реакционной среды полученный твердый остаток кристаллизуют из 40 мл пентана для получения 2.4 г искомого продукта.
В 100-миллилитровом реакционном сосуде в атмосфере азота растворяют 2.0 г цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновой кислоты в 20 мл толуола. Затем в течение 5 минут добавляют 1.3 мл тионилхлорида. После гомогенизации в течение 5 минут реакционную среду постепенно доводят до дефлегмации, контролируя образование газа (1 час). Избыток тионилхлорида затем отгоняют до получения паров при 108-110oС. Реакционную среду охлаждают до 20oС, после чего добавляют в течение 15 минут без охлаждения 2.55 г α-метил-(S)-фенилметиламина в 40 мл толуола. Температуре дают подняться до 40oС и затем снизиться до 20-30oС. Проводят перемешивание при 25oС в течение 2 часов и затем добавляют 40 мл воды. Две фазы декантируют. Органическую фазу промывают дважды 40 мл воды, 40 мл соляной кислоты и 40 мл воды. После концентрирования реакционной среды полученный твердый остаток кристаллизуют из 40 мл пентана для получения 2.4 г искомого продукта.
Тонкослойная жидкостная хроматография (TLC) (SiO2 60F254, гексан /диэтиловый эфир 5/5, проявление в UV, относительная подвижность (Rf)=0.66).
Пример 18:
(+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексанкарбонитрил
В 500-миллилитровый трехгорлый сосуд помещают 43 г поташа в 160 мл DMF. Реакционную среду охлаждают до -10oС и по каплям в течение 30 минут добавляют раствор 17.6 г 3-тиенилацетонитрила в 40 мл DMF, продолжая поддерживать температуру -10oС. Проводят перемешивание в течение 20 минут. Затем в течение 30 минут при -10oС добавляют раствор 24.7 г 1,5-дихлоргексана в 40 мл DMF. Проводят перемешивание в течение 15 минут и температуре реакционной среды дают вернуться к 20-25oС в течение 1.5 часов. Затем проводят перемешивание в течение 18 часов при 25oС, после чего - в течение 4 часов при 60oС. После отгонки DMF под вакуумом температуре дают вернуться к 20-25oС и выливают это в 1 л воды. Экстрагируют сначала 600 мл и затем 400 мл гептана. Органическую фазу промывают 400 мл воды и затем 400 мл раствора хлорида натрия. Полученный раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. После отгонки под вакуумом получают 15.2 г бесцветного масла, соответствующего желаемому продукту (Т.к.0.08=114-120oС).
(+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексанкарбонитрил
В 500-миллилитровый трехгорлый сосуд помещают 43 г поташа в 160 мл DMF. Реакционную среду охлаждают до -10oС и по каплям в течение 30 минут добавляют раствор 17.6 г 3-тиенилацетонитрила в 40 мл DMF, продолжая поддерживать температуру -10oС. Проводят перемешивание в течение 20 минут. Затем в течение 30 минут при -10oС добавляют раствор 24.7 г 1,5-дихлоргексана в 40 мл DMF. Проводят перемешивание в течение 15 минут и температуре реакционной среды дают вернуться к 20-25oС в течение 1.5 часов. Затем проводят перемешивание в течение 18 часов при 25oС, после чего - в течение 4 часов при 60oС. После отгонки DMF под вакуумом температуре дают вернуться к 20-25oС и выливают это в 1 л воды. Экстрагируют сначала 600 мл и затем 400 мл гептана. Органическую фазу промывают 400 мл воды и затем 400 мл раствора хлорида натрия. Полученный раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. После отгонки под вакуумом получают 15.2 г бесцветного масла, соответствующего желаемому продукту (Т.к.0.08=114-120oС).
NMR-13C (СDСl3): 17.9; 23.5; 25.2; 34.7; 39.1; 40.7; 47.8; 121.2; 121.3; 124.7; 126.6; 142.1.
Пример 19: (+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексанкарбоновая кислота
Исходя из 15.0 г (+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексанкарбонитрила и действуя тем же образом, как описано при получении в примере 2, после кристаллизации из 4 объемов гептана получают 11.6 г искомого соединения.
Исходя из 15.0 г (+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексанкарбонитрила и действуя тем же образом, как описано при получении в примере 2, после кристаллизации из 4 объемов гептана получают 11.6 г искомого соединения.
TLC (SiO2 60F254, диэтиловый эфир, проявление в UV, Rf=0.7).
Пример 20:
(+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексанкарбоксамид
Исходя из 11.6 г (+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил) циклогексанкарбоновой кислоты и действуя тем же образом, как описано при получении в примере 9, после кристаллизации из 5 объемов гептана получают 12.0 г искомого соединения.
(+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексанкарбоксамид
Исходя из 11.6 г (+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил) циклогексанкарбоновой кислоты и действуя тем же образом, как описано при получении в примере 9, после кристаллизации из 5 объемов гептана получают 12.0 г искомого соединения.
NMR-13C (СDСl3): 16.0; 21.2; 22.1; 29.1; 30.8; 35.6; 52.1; 121.4; 126.1; 126.9; 145.1; 177.5.
Пример 21: (+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексанамин
Исходя из 11.6 г (+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексанкабоксамида и действуя тем же образом, как описано при получении в примере 10, получают 6.9 г практически бесцветного масла, соответствующего искомому соединению.
Исходя из 11.6 г (+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексанкабоксамида и действуя тем же образом, как описано при получении в примере 10, получают 6.9 г практически бесцветного масла, соответствующего искомому соединению.
NMR-13C (СDСl3): 15.2; 15.9; 21.9; 26.1; 30.1; 40.3; 41.8; 56.3; 118.9; 125.2; 125.5; 152.4.
Пример 22:
(+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексилпиперидин
Исходя из 5.7 г (+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил) циклогексанамина и действуя тем же образом, как описано при получении в примере 13, после кристаллизации из 14 объемов метанола получают 5.9 г искомого соединения.
(+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексилпиперидин
Исходя из 5.7 г (+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил) циклогексанамина и действуя тем же образом, как описано при получении в примере 13, после кристаллизации из 14 объемов метанола получают 5.9 г искомого соединения.
NMR-13C (СDСl3): 13.7; 19.6; 23.0; 25.1; 27.0; 28.8; 29.3; 32.7; 46.0; 62.2; 120.8; 123.1; 127.8; 141.1.
Пример 23:
(+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексилпиперидиний гидрохлорид
Исходя из 0.7 г (+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил)цикло-гексилпиперидина и действуя тем же образом, как описано при получении в примере 14, получают 0.62 г искомого гидрохлорида (т.пл.=230oС).
(+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексилпиперидиний гидрохлорид
Исходя из 0.7 г (+/-) цис 2-метил-1-(3-тиенил)цикло-гексилпиперидина и действуя тем же образом, как описано при получении в примере 14, получают 0.62 г искомого гидрохлорида (т.пл.=230oС).
NMR-13C (СDСl3): 15.5; 18.1; 22.1; 22.3; 22.6; 25.8; 29.9; 33.5; 46.6; 48.8; 72.0; 126.5; 126.6; 134.2.
Пример 24: (+/-) [цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексил]-1,2, 3,6-тетрагидропиридин
Исходя из 11.51 г (+/-) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанамина и 35 г цис-1,5-дибромпент-2-ена и действуя тем же образом, как описано при получении в примере 13, получают 15.2 г бежевого твердого вещества, которое очищают хроматографией на 500 г алюминия (Merck 90) (элюция гептаном). Таким образом получают 4.81 г искомого соединения.
Исходя из 11.51 г (+/-) цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанамина и 35 г цис-1,5-дибромпент-2-ена и действуя тем же образом, как описано при получении в примере 13, получают 15.2 г бежевого твердого вещества, которое очищают хроматографией на 500 г алюминия (Merck 90) (элюция гептаном). Таким образом получают 4.81 г искомого соединения.
NMR-13C (CDCl3): 14.1; 19.4; 23.0; 27.3; 29.4; 29.9; 34.4; 42.1; 44.5; 62.9; 122.6; 124.5; 124.8; 126.0; 126.5; 143.6.
Пример 25: (+/-) [цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексил]-1,2,3, 6-тетрагидропиридиний гидрохлорид
Исходя из 0.24 г (+/-) [цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексил]-1,2, 3, 6-тетрагидропиридина и действуя тем же образом, как описано при получении в примере 14, получают 0.2 г искомого соединения (Т.пл.=182-184oС).
Исходя из 0.24 г (+/-) [цис 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексил]-1,2, 3, 6-тетрагидропиридина и действуя тем же образом, как описано при получении в примере 14, получают 0.2 г искомого соединения (Т.пл.=182-184oС).
Пример 26:
(+/-) цис 2-этил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил
Действуя тем же образом, как описано при получении в примере 1, но исходя из 4.8 г 1,5-дихлоргептана вместо 1,5-дихлоргексана, получают 2.8 г желаемого продукта.
(+/-) цис 2-этил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил
Действуя тем же образом, как описано при получении в примере 1, но исходя из 4.8 г 1,5-дихлоргептана вместо 1,5-дихлоргексана, получают 2.8 г желаемого продукта.
NMR-13C (CDCl3): 10.1; 22.3; 23.1; 23.9; 26.8; 41.4; 46.9; 47.9; 118.9; 123.0; 123.7; 125.0; 143.8.
Пример 27:
(+/-) цис 2-пропил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил
Действуя тем же образом, как описано в примере 1, но исходя из 5.1 г 1,5-дихлороктана вместо 1,5-дихлоргексана, получают 3.3 г желаемого продукта.
(+/-) цис 2-пропил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил
Действуя тем же образом, как описано в примере 1, но исходя из 5.1 г 1,5-дихлороктана вместо 1,5-дихлоргексана, получают 3.3 г желаемого продукта.
NMR-13C (CDCl3): 13.9; 23.8; 24.9; 25.4; 28.9; 33.9; 42.0; 47.1; 47.8; 120.5; 124.4; 125.2; 126.4; 145.3.
Пример 28:
(+/-) цис 2-бензил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил
Действуя тем же образом, как описано в примере 1, но используя 2,6-дихлор-1-фенилгексан вместо 1,5-дихлоргексана, получают искомый продукт.
(+/-) цис 2-бензил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил
Действуя тем же образом, как описано в примере 1, но используя 2,6-дихлор-1-фенилгексан вместо 1,5-дихлоргексана, получают искомый продукт.
Пример 29:
(+/-)цис 2-фенил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил
Действуя тем же образом, как описано в примере 1, но используя 1,5-дихлор-1-фенилпентан вместо 1,5-дихлоргексана, получают искомый продукт.
(+/-)цис 2-фенил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил
Действуя тем же образом, как описано в примере 1, но используя 1,5-дихлор-1-фенилпентан вместо 1,5-дихлоргексана, получают искомый продукт.
Используя способ, указанный выше, могут быть получены также следующие соединения, которые также являются частью изобретения и которые составляют предпочтительные соединения:
Claims (6)
1. Производные тиенилциклогексана общей формулы I
в рацемической форме или в форме чистых диастереоизомеров или энантиомеров, где R представляет цианорадикал; радикал формулы -С(О)А, где А представляет атом галогена, радикал формулы OR1 или -NR2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют водород или алкильную группу, необязательно замещенную фенилом; или аминорадикал;
R' представляет 2-тиенильный или 3-тиенильный радикал; R" представляет алкил, или соли этих соединений, за исключением соединения в рацемической форме, в котором R представляет собой аминорадикал, R' представляет собой 2-тиенильный радикал и R" является метильным радикалом.
в рацемической форме или в форме чистых диастереоизомеров или энантиомеров, где R представляет цианорадикал; радикал формулы -С(О)А, где А представляет атом галогена, радикал формулы OR1 или -NR2R3, где R1, R2 и R3 независимо представляют водород или алкильную группу, необязательно замещенную фенилом; или аминорадикал;
R' представляет 2-тиенильный или 3-тиенильный радикал; R" представляет алкил, или соли этих соединений, за исключением соединения в рацемической форме, в котором R представляет собой аминорадикал, R' представляет собой 2-тиенильный радикал и R" является метильным радикалом.
2. Соединение общей формулы I, как указано в п.1, в рацемической форме, в форме по существу чистых диастереоизомеров или энантиомеров, представляющее собой соединение, выбранное из группы, включающей:
2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил;
2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновую кислоту;
этил 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксилат;
2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксамид;
N-[α-метил-((S)-фенилметил)]-2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксамид;
2-метил-1-(3-тиенил)циклогексанкарбонитрил;
2-метил-1-(3-тиенил)циклогексанкарбоновую кислоту;
2-метил-1-(3-тиенил)циклогексанкарбоксамид;
2-метил-1-(3-тиенил)циклогексиламин;
2-этил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил;
2-пропил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил;
2-бензил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил;
2-фенил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил.
2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил;
2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоновую кислоту;
этил 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксилат;
2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксамид;
N-[α-метил-((S)-фенилметил)]-2-метил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбоксамид;
2-метил-1-(3-тиенил)циклогексанкарбонитрил;
2-метил-1-(3-тиенил)циклогексанкарбоновую кислоту;
2-метил-1-(3-тиенил)циклогексанкарбоксамид;
2-метил-1-(3-тиенил)циклогексиламин;
2-этил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил;
2-пропил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил;
2-бензил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил;
2-фенил-1-(2-тиенил)циклогексанкарбонитрил.
3. Способ получения соединений общей формулы I, как указано в одном из пп. 1 или 2, где R представляет собой цианорадикал или -СО(А), как указано в п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (1)
R'CH2R,
где R и R' имеют значения, указанные в п.1,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (2)
где Y и Y' независимо представляют удаляемые группы и R" имеет указанные в п.1 значения, для получения соединения формулы I.
R'CH2R,
где R и R' имеют значения, указанные в п.1,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (2)
где Y и Y' независимо представляют удаляемые группы и R" имеет указанные в п.1 значения, для получения соединения формулы I.
4. Способ по п. 3 получения соединения формулы I в форме по существу чистого энантиомера, отличающийся тем, что полученное в рацемической форме соединение формулы I разделяют на энантиомеры.
5. Соединения общей формулы (I) по п.1 или 2 в качестве промежуточных продуктов для синтеза тиенилциклогексильных производных и, более конкретно, циклических (тиенилциклогексил)аминов.
6. Соединение формулы (2), как указано в п.3, в которой Y и Y' - галоид, в рацемической форме в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединений формулы I по п.1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9609277 | 1996-07-24 | ||
FR9609277A FR2751652B1 (fr) | 1996-07-24 | 1996-07-24 | Derives du thienylcyclohexane, des procedes pour leur preparation et leur utilisation en tant que produits industriels nouveaux pour la synthese de derives thienylcyclohexyles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU99103640A RU99103640A (ru) | 2001-01-27 |
RU2191181C2 true RU2191181C2 (ru) | 2002-10-20 |
Family
ID=9494397
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU99103640/04A RU2191181C2 (ru) | 1996-07-24 | 1997-07-24 | Производные тиенилциклогексана, способ их получения и промежуточные продукты |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6107495A (ru) |
EP (1) | EP0915867B1 (ru) |
AT (1) | ATE278683T1 (ru) |
AU (1) | AU3854097A (ru) |
CA (1) | CA2261843A1 (ru) |
DE (1) | DE69731090T2 (ru) |
ES (1) | ES2227710T3 (ru) |
FR (1) | FR2751652B1 (ru) |
NO (1) | NO990285L (ru) |
RU (1) | RU2191181C2 (ru) |
WO (1) | WO1998003498A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006096518A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Neurosystec Corporation | Improved gacyclidine formulations |
US7803148B2 (en) * | 2006-06-09 | 2010-09-28 | Neurosystec Corporation | Flow-induced delivery from a drug mass |
US11723831B2 (en) * | 2019-04-16 | 2023-08-15 | Li Zhijian | Adjustable massage structure and massage backpack |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2242392B1 (ru) * | 1973-08-30 | 1979-10-19 | Labaz | |
FR2271225B1 (ru) * | 1973-08-30 | 1976-10-01 | Labaz | |
FR2272660B1 (ru) * | 1974-05-30 | 1978-02-03 | Innothera Lab Sa | |
US4186137A (en) * | 1975-02-14 | 1980-01-29 | Labaz | Process for preparing 3-thienyl-acetate derivatives |
FR2345178A1 (fr) * | 1976-03-26 | 1977-10-21 | Beyl Jean Joseph Alfred | Frein a ski |
FR2421897A1 (fr) * | 1978-04-04 | 1979-11-02 | Labaz | Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant |
-
1996
- 1996-07-24 FR FR9609277A patent/FR2751652B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-24 WO PCT/FR1997/001382 patent/WO1998003498A1/fr active IP Right Grant
- 1997-07-24 AT AT97935617T patent/ATE278683T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-24 ES ES97935617T patent/ES2227710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 DE DE69731090T patent/DE69731090T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-24 RU RU99103640/04A patent/RU2191181C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-24 EP EP97935617A patent/EP0915867B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 AU AU38540/97A patent/AU3854097A/en not_active Abandoned
- 1997-07-24 US US09/230,237 patent/US6107495A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-24 CA CA002261843A patent/CA2261843A1/fr not_active Abandoned
-
1999
- 1999-01-22 NO NO990285A patent/NO990285L/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO990285L (no) | 1999-03-22 |
FR2751652B1 (fr) | 1998-09-04 |
ES2227710T3 (es) | 2005-04-01 |
DE69731090T2 (de) | 2006-02-16 |
EP0915867B1 (fr) | 2004-10-06 |
AU3854097A (en) | 1998-02-10 |
US6107495A (en) | 2000-08-22 |
DE69731090D1 (de) | 2004-11-11 |
NO990285D0 (no) | 1999-01-22 |
WO1998003498A1 (fr) | 1998-01-29 |
EP0915867A1 (fr) | 1999-05-19 |
ATE278683T1 (de) | 2004-10-15 |
FR2751652A1 (fr) | 1998-01-30 |
CA2261843A1 (fr) | 1998-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5242930A (en) | Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy | |
KR20070061877A (ko) | 시스테인 프로테아제 억제제를 제조하기 위한 방법 및중간체 | |
RU2742005C2 (ru) | Способы получения 4-алкокси-3-(ацил или алкил)оксипиколинамидов | |
Gordon et al. | Sulfenyl transfer rearrangement of sulfenimines (thiooximes). A novel synthesis of 7. alpha.-methoxycephalosporins and 6. alpha.-methoxypenicillins | |
KR20040026626A (ko) | 5-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-카르복시메틸-4-시아노-2-티오펜카르복실산의 테트라에스테르의 산업적 합성 방법및 라넬산의 이가염 또는 그 수화물의 합성에의 적용 | |
KR20110106840A (ko) | 광학 활성 카르복실산의 제조 방법 | |
RU2191181C2 (ru) | Производные тиенилциклогексана, способ их получения и промежуточные продукты | |
JP6285970B2 (ja) | (2s,5r)−7−オキソ−6−スルホオキシ−2−[((3r)−ピロリジン−3−カルボニル)−ヒドラジノカルボニル]−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタンの調製のためのプロセス | |
BE875053A (fr) | Composes analogues aux cephalosporines | |
JP2546559B2 (ja) | ジイソピノカンフェイルクロロボランのインシトゥー製造 | |
Okawara et al. | Sterically controlled syntheses of optically active organic compounds. XV. Synthesis of optically active aspartic acid through. beta.-lactam | |
WO2015137407A1 (ja) | ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法、その製造中間体及び結晶 | |
JPH0135823B2 (ru) | ||
HU197586B (en) | Process for producing bestatin derivatives | |
Davies et al. | Asymmetric synthesis of anti‐α‐alkyl‐β‐amino carboxamides | |
US5580989A (en) | Process for the preparation of N-4-[(substituted phenyl)alkylheterocyclic]-N | |
CN115108938B (zh) | 一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法 | |
JP2579532B2 (ja) | アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法 | |
JPH03384B2 (ru) | ||
Nicoud et al. | A new synthesis of enantiomerically pure n-alkyl 4-bromobenzenesulfinates and their configurational assignment | |
JP2007119452A (ja) | 新規なキラル触媒及びこれを用いるキラルなカルボン酸化合物の製造方法 | |
JP4358931B2 (ja) | 3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンの製造法 | |
US6265614B1 (en) | Optically active intermediates for the preparation of optically active substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists | |
JPWO2015137408A1 (ja) | ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体 | |
JPS60112757A (ja) | 光学活性β−ラクタム類およびその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060725 |