RU2189377C2 - N-(3'-chlorobutene-2'-yl)-anthranilic acid amide showing anti-inflammatory activity - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: invention relates to class of aromatic amino acids, namely, to a novel biologically active N-(3'-chlorobutene-2'-yl)-anthranilic acid amide showing an anti-inflammatory activity that can be used in medicine. The compound shows no toxicity practically and its an anti-inflammatory activity is equal to that of ortophen and exceeds analogue by structure. EFFECT: enhanced activity, valuable medicinal property. 1 tbl

Description

Заявляемое соединение относится к области органической химии, к классу амидов ароматических аминокислот, а именно к новому биологически активному амиду N-(3'-хлорбутен-2'-ил)-антраниловой кислоты, которое может найти применение в качестве основы нового лекарственного средства следующей формулы:

Ближайшим структурным аналогом заявляемого соединения является натриевая соль N-(3'-хлорбутен-2'-ил)-антраниловой кислоты, проявляющая противовоспалительную активность [Авторское свидетельство 1783774, 1990].The inventive compound relates to the field of organic chemistry, to the class of amides of aromatic amino acids, namely to a new biologically active amide N- (3'-chlorobuten-2'-yl) -anthranilic acid, which can find application as a basis for a new drug of the following formula :

The closest structural analogue of the claimed compound is the sodium salt of N- (3'-chlorobuten-2'-yl) -anthranilic acid, which exhibits anti-inflammatory activity [Copyright certificate 1783774, 1990].

В лечебной практике применяется противовоспалительное средство ортофен [Машковский М. Д. Лекарственные средства (пособие по фармакотерапии для врачей), М. , " Медицина", Т. 1., С. 172, (1997], который взят нами в качестве эталона сравнения.

In medical practice, the anti-inflammatory drug ortofen is used [Mashkovsky M. D. Medicines (a guide to pharmacotherapy for doctors), M., "Medicine", T. 1., S. 172, (1997], which we took as a reference standard .

Целью предлагаемого изобретения является получение нового амида N-(3'-хлорбутен-2'-ил)-антраниловой кислоты, обладающего противовоспалительным действием. Поставленная цель достигается путем взаимодействия амида антраниловой кислоты с 1,3-дихлорбутеном-2 с образованием амида N-(3'-хлорбутен-2'-ил)-антраниловой кислоты:

К раствору из 0,68 г (0,005 моль) амида антраниловой кислоты и 20 мл горячей воды при постоянном перемешивании по каплям добавляют 0,69 г (0,0055моль) 1,3-дихлорбутена-2 при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь нейтрализуют карбонатом натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси воды с этанолом (2:1). Выход 52,8%. Т.пл. 122-4^oС, найдено, %: Cl 15,54; N 12,25; вычислено, %: Cl 15,78; N 12,47. ИК-спектр, ν max, см^-1: 1520, 1580, 1620, 1670, 3050, 3380. ПМР-спектр, CDCl₃, δ, м.д.: 2,0 с (3Н, СН₃); 3,7 д (2Н,СН₂); 5,5 т (1Н, СН=); 5,90-7,76 м (7Н, 4Н аром, NH, NH₂).The aim of the invention is to obtain a new amide N- (3'-chlorobuten-2'-yl) -anthranilic acid with anti-inflammatory effect. This goal is achieved by the interaction of anthranilic acid amide with 1,3-dichlorobutene-2 with the formation of N- (3'-chlorobuten-2'-yl) -anthranilic acid amide:

To a solution of 0.68 g (0.005 mol) of anthranilic acid amide and 20 ml of hot water, 0.69 g (0.0055 mol) of 1,3-dichlorobutene-2 was added dropwise with constant stirring at room temperature over 1 hour. the mixture is neutralized with sodium carbonate. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from a mixture of water and ethanol (2: 1). Yield 52.8%. Mp 122-4 ^° C, found,%: Cl 15.54; N, 12.25; calculated,%: Cl 15.78; N, 12.47. IR spectrum, ν max, cm ^-1 : 1520, 1580, 1620, 1670, 3050, 3380. PMR spectrum, CDCl ₃ , δ, ppm: 2.0 s (3H, CH ₃ ); 3.7 d (2H, CH ₂ ); 5.5 t (1H, CH =); 5.90-7.76 m (7H, 4H arom, NH, NH ₂ ).

Заявляемое соединение представляет собой белое с желтоватым оттенком кристаллическое вещество, не растворимое в воде, растворимое в этаноле, диметилформамиде и диметилсульфоксиде. The inventive compound is a white to yellowish crystalline substance, insoluble in water, soluble in ethanol, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.

Исследование острой токсичности и противовоспалительной активности проводили на кафедре фармакологии Пермской фармацевтической академии. The study of acute toxicity and anti-inflammatory activity was carried out at the Department of Pharmacology of the Perm Pharmaceutical Academy.

Была определена острая токсичность (ЛД₅₀) соединения на белых мышах массой 16-20 г при однократном внутрибрюшинном введении в 2%-ной крахмальной слизи. Каждой паре мышей вводили одну дозу в порядке возрастания. Гибель животных регистрировали в течение 1 суток. ЛД₅₀ вычисляли экспресс-методом при Р= 0,05 [Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ. С. -Петербург: НПП-Наука, 1992].Acute toxicity (LD ₅₀ ) of the compound was determined on white mice weighing 16-20 g with a single intraperitoneal administration in 2% starch mucus. Each pair of mice was administered a single dose in increasing order. The death of animals was recorded within 1 day. LD _{50 was} calculated by the express method at P = 0.05 [Prozorovsky VB A practical guide for the accelerated determination of average effective doses and concentrations of biologically active substances. St. Petersburg: NPP-Nauka, 1992].

Противовоспалительное действие соединения изучали в соответствии с методическими указаниями по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ, одобренных фармакологическим комитетом МЗ СССР (протокол 22 от 11.11.82). Опыты проведены на беспородных белых крысах массой 150-220 г на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительном действии судили по торможению отека стопы в процентах к контролю. Объем стопы измеряли онкометрически [Салямон Р.С. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. Л., 1958. - С. 11-43]. В качестве препарата сравнения использовали ортофен. Исследуемое соединение (50 мг/кг), аналог по структуре (50 мг/кг) и ортофен (10 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 1 час до введения каррагенина. Оценку противовоспалительного действия проводили через 4 часа после введения флогогенного агента. Результаты опытов обработаны статистически с вычислением критериев достоверности при р≤0,05. Данные исследования представлены в таблице. The anti-inflammatory effect of the compound was studied in accordance with the guidelines for the experimental study of non-steroidal anti-inflammatory pharmacological substances approved by the pharmacological committee of the Ministry of Health of the USSR (protocol 22 of 11.11.82). The experiments were carried out on outbred white rats weighing 150-220 g in a model of acute inflammatory edema caused by subplant implantation of 0.1 ml of 1% carrageenin solution into the hind paw of a rat. The anti-inflammatory effect was judged by inhibition of foot edema as a percentage of control. Foot volume was measured oncometrically [Salyamon R.S. Drug regulation of the inflammatory process. L., 1958. - S. 11-43]. Orthophene was used as a comparison drug. The test compound (50 mg / kg), the analogue in structure (50 mg / kg) and orthophene (10 mg / kg) were administered intraperitoneally 1 hour before the administration of carrageenin. Evaluation of the anti-inflammatory effect was performed 4 hours after the administration of the phlogogenic agent. The experimental results were processed statistically with the calculation of reliability criteria at p≤0.05. The research data are presented in the table.

Из данных таблицы видно, что заявляемое соединение практически нетоксично (ЛД₅₀ соответствует 3570 мг/кг), обладает в 48,2 раза меньшей токсичностью в сравнении с ортофеном и в 15,5 раза меньшей токсичностью в сравнении с аналогом по структуре. По противовоспалительной активности заявляемое соединение равно ортофену и превосходит аналог по структуре в 1,4 раза. Условная широта фармакологического действия (УШФД) у заявляемого соединения в 9,6 раз больше УШФД ортофена и в 15,5 раза больше УШФД аналога по структуре.From the data of the table it is seen that the claimed compound is practically non-toxic (LD ₅₀ corresponds to 3570 mg / kg), has 48.2 times less toxicity compared to orthophene and 15.5 times less toxic compared to the analogue in structure. The anti-inflammatory activity of the claimed compound is equal to orthophene and exceeds the analogue in structure by 1.4 times. The conditional latitude of the pharmacological action (USPD) of the claimed compound is 9.6 times more than USPD of orthophene and 15.5 times more than USPD of the analogue in structure.

Заявляемое соединение перспективно как вещество, проявляющее противовоспалительное действие, близкое по активности эталону сравнения - ортофену и обладающее меньшей токсичностью в сравнении с ним. Таким образом, предлагаемое соединение может найти применение в медицине в качестве основы для создания новых противовоспалительных лекарственных средств. The claimed compound is promising as a substance exhibiting anti-inflammatory effect, similar in activity to the reference standard - orthophene and having less toxicity in comparison with it. Thus, the proposed compound can find application in medicine as a basis for creating new anti-inflammatory drugs.

Claims (1)

Амид N-(3'-хлорбутен-2'-ил)-антраниловой кислоты формулы

проявляющий противовоспалительную активность.Amide N- (3'-chlorobuten-2'-yl) -anthranilic acid of the formula

exhibiting anti-inflammatory activity.

Images