RU2178418C2 - Ковалентные конъюгаты липидов с фосфонокарбоновой кислотой, их получение и применение в качестве антивирусных лекарственных средств - Google Patents
Ковалентные конъюгаты липидов с фосфонокарбоновой кислотой, их получение и применение в качестве антивирусных лекарственных средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2178418C2 RU2178418C2 RU98113307/04A RU98113307A RU2178418C2 RU 2178418 C2 RU2178418 C2 RU 2178418C2 RU 98113307/04 A RU98113307/04 A RU 98113307/04A RU 98113307 A RU98113307 A RU 98113307A RU 2178418 C2 RU2178418 C2 RU 2178418C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- decyloxy
- hydroxyphosphinyl
- propoxy
- compounds according
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 4
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 43
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 title description 22
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title description 9
- -1 phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 15
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PHGBTOBVWQJBKT-UHFFFAOYSA-N OC(=O)P(O)=O Chemical compound OC(=O)P(O)=O PHGBTOBVWQJBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 13
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 13
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 12
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 5
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLWPXOMDQFUFCT-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCO GLWPXOMDQFUFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N ClP(Cl)=O Chemical class ClP(Cl)=O NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 101000815628 Homo sapiens Regulatory-associated protein of mTOR Proteins 0.000 description 2
- 101000652747 Homo sapiens Target of rapamycin complex 2 subunit MAPKAP1 Proteins 0.000 description 2
- 101000648491 Homo sapiens Transportin-1 Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028748 Transportin-1 Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 2
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UHZBJJLCWGMRMW-UHFFFAOYSA-N methyl dichlorophosphorylformate Chemical compound COC(=O)P(Cl)(Cl)=O UHZBJJLCWGMRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JSKHDTMNMLIHFR-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-2-decoxypropyl) benzoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(CBr)COC(=O)C1=CC=CC=C1 JSKHDTMNMLIHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 1
- ABSFFGUKNYJXSX-UHFFFAOYSA-N 12-bromododecylbenzene Chemical compound BrCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1 ABSFFGUKNYJXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 4-amino-1-[(2s,5r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- RAOLIGFNQJMMKW-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexylbenzene Chemical compound BrCCCCCCC1=CC=CC=C1 RAOLIGFNQJMMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTXSNCXJUIBCSW-UHFFFAOYSA-N 6-phenylhexane-1-thiol Chemical compound SCCCCCCC1=CC=CC=C1 KTXSNCXJUIBCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXQVABONQILSDB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC BXQVABONQILSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHBCLIWQCEKGK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC CBHBCLIWQCEKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWZQLBXOFWXZJM-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCCC Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCCC LWZQLBXOFWXZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFHQROXONSMWPB-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)P(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)P(=O)O ZFHQROXONSMWPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCEQTBOEGKUPPC-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCC)OC(C(CSCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)C1CCCCC1)CCC Chemical compound C(CCCCCCCCC)OC(C(CSCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)C1CCCCC1)CCC BCEQTBOEGKUPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZLIHXGSJXJOOK-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCC)OC(C(CSOP(=O)(C(=O)O)OCCC)C1CCCCC1)CCC Chemical compound C(CCCCCCCCC)OC(C(CSOP(=O)(C(=O)O)OCCC)C1CCCCC1)CCC OZLIHXGSJXJOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APONYJOQJQMWHK-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)SC(C(CSC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)C1=CC=CC=C1)CCC Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)SC(C(CSC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)C1=CC=CC=C1)CCC APONYJOQJQMWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRRBJIZBCCLJU-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)SC(C(CSOP(=O)(C(=O)O)OCCC)C1=CC=CC=C1)CCC Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)SC(C(CSOP(=O)(C(=O)O)OCCC)C1=CC=CC=C1)CCC PYRRBJIZBCCLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRJUWKLPJBHHT-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC BVRJUWKLPJBHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVGFKDORQVANV-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCCC NUVGFKDORQVANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYCNKNSACSCKND-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC WYCNKNSACSCKND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGXOBZNHAZBXJZ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCCCC YGXOBZNHAZBXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQTTWNYWDYHMP-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCCCCCC Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCCCCCC BZQTTWNYWDYHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBIQBPPBKNEYIN-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCC Chemical compound C1(CCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCC OBIQBPPBKNEYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTXLLMYHCSVPHC-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCC Chemical compound C1(CCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCCC LTXLLMYHCSVPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKRECQBWVEBKJ-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCCCC Chemical compound C1(CCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCCCC YRKRECQBWVEBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STDRFGOIBIPMQY-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC Chemical compound C1(CCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC STDRFGOIBIPMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGMJMVKUSJJCBB-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC Chemical compound C1(CCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC RGMJMVKUSJJCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGKQGZBPSAABCC-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCC Chemical compound C1(CCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CCCC IGKQGZBPSAABCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMFGFGCYCGBJKV-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)SC(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC Chemical compound C1(CCCCC1)SC(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC ZMFGFGCYCGBJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOPBAQGNNQZNQX-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)SC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC Chemical compound C1(CCCCC1)SC(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CC ZOPBAQGNNQZNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQJWXAZOAPDGC-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)SC(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CC Chemical compound C1(CCCCC1)SC(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)CC PAQJWXAZOAPDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAVCPHLZZVMAKK-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC Chemical compound C1(CCCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC OAVCPHLZZVMAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEIABOCYUGFDM-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC Chemical compound C1(CCCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCCC RSEIABOCYUGFDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBORLHQLXLLAIY-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)C1CCCCCC1 Chemical compound CCCCCC(CCSCCCCCCCCC(C)OOP(=O)(C(=O)O)OCCC)C1CCCCCC1 HBORLHQLXLLAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBFCMNHIWGLKNA-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCC(CCCCC)OC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCC(CCCCC)OC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1)CCCO CBFCMNHIWGLKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCGKAWASDWAKG-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCC(C=C1)=CC=C1Cl)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCC(C=C1)=CC=C1Cl)CCCO UPCGKAWASDWAKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWXFEFPDQSVBBP-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCC1CCCCC1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCC1CCCCC1)CCCO AWXFEFPDQSVBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXEKKVYOQHOPBY-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCC1=CC=CC=C1)C(C1)=CC=CC1(CCC)C([O-])=O Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCC1=CC=CC=C1)C(C1)=CC=CC1(CCC)C([O-])=O LXEKKVYOQHOPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNSYKYCZMMVBHV-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCC1CCCCC1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCC1CCCCC1)CCCO PNSYKYCZMMVBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWRWAMDOISPSSF-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCC1CCCCC1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCC1CCCCC1)CCCO OWRWAMDOISPSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFSPDOSHTCZJSM-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCO DFSPDOSHTCZJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBGTXPWAYCOMTC-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCC1CCCCC1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCC1CCCCC1)CCCO RBGTXPWAYCOMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABXWUIGKDQJZMS-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCO ABXWUIGKDQJZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYINNKMNHXCSSA-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCCCC1CCCCC1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCCCC1CCCCC1)CCCO ZYINNKMNHXCSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMUYJIZZQHQSFT-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCOC(C=C1)=CC=C1Cl)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCOC(C=C1)=CC=C1Cl)CCCO BMUYJIZZQHQSFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMMNXNARCPYZCD-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCSC(CCC)C(CSC(C)(C(O)=O)P(OCCC)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(CCC)C(CSC(C)(C(O)=O)P(OCCC)=O)C1=CC=CC=C1 BMMNXNARCPYZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIRIEICQPOSLTD-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCOC(CCC)C(CSC(C(O)=O)(OCCC)P(O)=O)C1CCCCC1 Chemical compound CCCCCCCCCCOC(CCC)C(CSC(C(O)=O)(OCCC)P(O)=O)C1CCCCC1 NIRIEICQPOSLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJHFHECENDCHBQ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCOC(C(O)=O)P(O)=O Chemical compound CCCCCCOC(C(O)=O)P(O)=O ZJHFHECENDCHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N CDP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- GYWNJIKNWCRCIF-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCC Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCC GYWNJIKNWCRCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGCRGCDEXRWQX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCC Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCC KXGCRGCDEXRWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- GJAARPKBDFKHFS-UHFFFAOYSA-N Gerin Natural products COC(=O)C(=C)C1CC2C(=C)C(=O)C=CC2(C)CC1OC(=O)C GJAARPKBDFKHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTSOBGIMTNKIPJ-UHFFFAOYSA-N OP(Cl)=O Chemical compound OP(Cl)=O GTSOBGIMTNKIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCC1 Chemical compound [CH]1CCCC1 BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHOBRCXAVJNSY-UHFFFAOYSA-N [hexadecoxy(hydroxy)phosphoryl]formic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)C(O)=O PGHOBRCXAVJNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N benzoic acid n-propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical class OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BGASRLNHTSXAIR-UHFFFAOYSA-N trimethyl(trimethylsilyloxyphosphonoyloxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OP(=O)O[Si](C)(C)C BGASRLNHTSXAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4062—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/4065—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фосфолипидным производным фосфонокарбоновых кислот формулы I (см. формулу), в которой R1 обозначает группировку -(СН2)еСус1, в которой -(СН2)е обозначает линейную или разветвленную, насыщенную алкиленовую цепь, где е равно 4-16; R2 обозначает линейную насыщенную алкильную цепь с 1-20 атомами углерода; R3 обозначает Н или линейную алкильную цепь с 1-6 атомами углерода; Х обозначает серу, Y обозначает кислород, Сус1 обозначает циклический алкильный остаток с 5-7 С-атомами или фенил, одно- или многократно замещенный С1-С10-алкилом, С1-С10-алкокси или галогеном, m равно 0,1-3, при условии, что R1 может быть равен R2, если R2 одновременно обозначает R1, и их физиологически приемлемым солям. Также описывается лекарственное средство, содержащее указанное соединение в качестве активного вещества, для лечения вирусных, в том числе ретровирусных, заболеваний. 2 с. и 9 з. п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к новым липидным производным фосфонокарбоновых кислот и их сложным эфирам общей формулы I
в которой R1 обозначает группировку -(CH2)e-Cycl, в которой (CH2)e обозначает линейную или разветвленную насыщенную алкиленовую цепь.
в которой R1 обозначает группировку -(CH2)e-Cycl, в которой (CH2)e обозначает линейную или разветвленную насыщенную алкиленовую цепь.
e равно целому числу от 4 до 16, причем один из атомов углерода, начиная с позиции 3, может быть заменен гетероатомом (кислородом, азотом или серой),
R2 обозначает водород, линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алкильную цепь с 1-20 атомами углерода,
R3 обозначает H, линейную или разветвленную алкильную цепь с 1-6 атомами углерода, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, неопентил, тексил или фенил, холин, этаноламин, карнитин, C5-C7-циклоалкил, бензил или одну из следующих групп
причем R4 обозначает C1-C6-алкил, бензил или фенил и R5, и R6 обозначают C1-C6-алкил и n равно 1, 2 или 3,
X обозначает валентную связь, кислород, серу, оксикарбонил, карбонилокси, карбониламидо, амидокарбонил, сульфинильную или сульфонильную группу,
Y обозначает валентную связь, кислород, серу, оксикарбонил, карбонилокси, карбониламидо, амидокарбонил, сульфинильную или сульфонильную группу,
Cycl обозначает циклический алкильный остаток с 5-7 C-атомами или фенил, причем атом углерода в кольце может быть заменен азотом, и насыщенные или ароматические кольца могут быть одно или многократно замещены C1-C10-алкилом, C1-C10-алкокси, C1-C10-алкилмеркапто или галогеном,
m обозначает 0, 1, 2 или 3,
при условии, что R1 может быть равен R2, если R2 одновременно принимает значение R1, т. е. R1 и R2 могут быть взаимозаменяемы в своих значениях,
к их таутомерам и их физиологически приемлемым солям неорганических и органических оснований, а также к способу их получения и к содержащим эти соединения лекарственным средствам.
R2 обозначает водород, линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алкильную цепь с 1-20 атомами углерода,
R3 обозначает H, линейную или разветвленную алкильную цепь с 1-6 атомами углерода, в частности, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, неопентил, тексил или фенил, холин, этаноламин, карнитин, C5-C7-циклоалкил, бензил или одну из следующих групп
причем R4 обозначает C1-C6-алкил, бензил или фенил и R5, и R6 обозначают C1-C6-алкил и n равно 1, 2 или 3,
X обозначает валентную связь, кислород, серу, оксикарбонил, карбонилокси, карбониламидо, амидокарбонил, сульфинильную или сульфонильную группу,
Y обозначает валентную связь, кислород, серу, оксикарбонил, карбонилокси, карбониламидо, амидокарбонил, сульфинильную или сульфонильную группу,
Cycl обозначает циклический алкильный остаток с 5-7 C-атомами или фенил, причем атом углерода в кольце может быть заменен азотом, и насыщенные или ароматические кольца могут быть одно или многократно замещены C1-C10-алкилом, C1-C10-алкокси, C1-C10-алкилмеркапто или галогеном,
m обозначает 0, 1, 2 или 3,
при условии, что R1 может быть равен R2, если R2 одновременно принимает значение R1, т. е. R1 и R2 могут быть взаимозаменяемы в своих значениях,
к их таутомерам и их физиологически приемлемым солям неорганических и органических оснований, а также к способу их получения и к содержащим эти соединения лекарственным средствам.
Так как соединения общей формулы I содержат асимметричные атомы углерода, то все оптически активные формы и рацемические смеси этих соединений являются предметом настоящего изобретения.
Терапия злокачественных неоплазий (карциномы, саркомы, гематологические неоплазии), воспалительных заболеваний или аутоиммунных заболеваний, а также заболеваний, вызываемых вирусами или ретровирусами, таких как, например, СПИД, ARC (родственный СПИД'у комплекс), инфекции цитомегалии и герпеса или гепатит, наряду с недостаточной эффективностью применяемых терапевтических активных веществ, часто связана также с их крайне нежелательными побочными действиями. Этот эффект объясняется слишком малой селективностью in vivo, соответственно ограниченным терапевтическим спектром применяемых фармакологически активных веществ. Оптимальные фармакологические свойства фармакологически активных веществ, проявляемые ими in vitro, часто не могут быть перенесены на условия in vivo.
Поэтому в течение многих лет пытаются путем модификации химической структуры фармакологически активных веществ создать новые вещества, обладающие улучшенным терапевтическим спектром действия. Кроме того, часто получают новые лекарственные формы фармацевтических препаратов с той целью, чтобы целенаправленно транспортировать активные вещества именно в нужное место, где они должны осуществлять свое терапевтическое действие. При этом, в частности, необходимо предотвратить нежелательное взаимодействие со здоровыми клетками. В случае опухолевых клеток, обладающих соответствующими поверхностными антигенами, были получены, например, антитела, которые узнают эти специальные поверхностные антигены и тем самым прицельно связываются с раковой клеткой. Антитела модифицированы подходящими токсинами таким образом, что после связывания с раковой клеткой токсин высвобождается, а раковая клетка погибает. Другая возможность улучшения терапевтического спектра состоит в том, что путем незначительной модификации фармакологически активного вещества, например, путем получения соли присоединения кислоты или основания, или путем получения фармакологически приемлемых сложных эфиров [например, эфиров жирных кислот: J. Pharm. Sci. 79, 531 (1990)] физические свойства активного вещества изменяют таким образом, чтобы была улучшена растворимость или переносимость активного вещества. Эти незначительно химически модифицированные соединения часто обозначаются также как "пролекарства", так как они при контакте с жидкостями организма или в печени (метаболизм первого прохода) почти непосредственно могут быть превращены в терапевтически активные агенты. Такие "пролекарства" соединений общей формулы I также включают настоящее изобретение.
Для улучшения катаболической стабильности осуществляют химическое связывание нуклеозидов, например, ara-C и ara-A, с фосфолипидами. Соответствующие производные проявляют меньшую токсичность и более высокую стабильность in vivo в сравнении с немодифицированными нуклеозидами. Однако это не оказывало практически никакого влияния на абсорбцию и проницаемость клетки [J. Med. Chem. 32, 367 (1989), Cancer Res. 37, 1640 (1977) и 41, 2707 (1981)] . Другие фосфолипидные производные нуклеозидов описаны, например, в следующих литературных источниках:
В J. Biol. Chem. 265, 6112 (1990) описано получение и применение липонуклеотидов в качестве антивирусных лекарственных средств. Однако в этом случае были исследованы и синтезированы лишь связанные с известными нуклеозидами, например, AZT и ddC, димиристоилфосфатидильные и дипальмитоилфосфатидильные остатки с их структурой сложных эфиров жирных кислот.
В J. Biol. Chem. 265, 6112 (1990) описано получение и применение липонуклеотидов в качестве антивирусных лекарственных средств. Однако в этом случае были исследованы и синтезированы лишь связанные с известными нуклеозидами, например, AZT и ddC, димиристоилфосфатидильные и дипальмитоилфосфатидильные остатки с их структурой сложных эфиров жирных кислот.
В J. Med. Chem, 33, 1380 (1990) описаны нуклеозидные конъюгаты тиоэфирлипидов с цитидиндифосфатом, которые обладают противоопухолевым действием и могут найти применение в онкологии.
В Chem. Pharm. Bull. 36, 209 (1988) описаны 5'-(3-SN-фосфатидил)-нуклеозиды с противолейкемической активностью, а также их ферментативный синтез из соответствующих нуклеозидов и фосфохолинов в присутствии фосфолипазы D с трансферазной активностью.
Ферментативный синтез липонуклеотидов также описан, в частности, в Tetrahedron Lett; 28, 199 (1987) и Chem. Pharm. Bull, 36, 5020 (1988).
В WO 94/13324 описаны орально применяемые активные вещества с 1-O-алкил-, 1-O-ацил-, 1-S-ацил- и 1-S-алкил-sn-глицеро-3-фосфатами в качестве носителей липида.
В заявке EP 418814, а также в J. Med. Chem. 34, 1912 (1991) описаны изопреноидфосфинилформиаты в качестве ингибиторов скваленсинтетазы.
В Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, 458 (1990) описан липидный конъюгат противоретровирусного фоскарнета с пальмитилфосфоноформиатом, а в J. Med . Chem. 20, 660 (1977) показана атни-ВИЧ-активность (гексилокси)-гидроксифосфинилуксусной кислоты.
В принципе большую помощь оказало бы нахождение эффективных путей транспортировки терапевтических концентраций лекарственных средств в соответствующие органы-мишени или в клетки-мишени, в случае СПИДа, например, в клетки иммунной системы и лимфатической системы, считающиеся главным резервуаром вирусной репликации.
Фосфономуравьиная кислота (PFA = phosphonoformic acid) и фосфоноуксусная кислота (PAA = phosphonoacenic acid) показывают высокую антивирусную активность против вируса простого герпеса (HSV) 1 и 2, гриппа, вируса гепатита В (HBV), вируса ветряной оспы (VZV), вируса Эпштейна-Барра (EVB), а также ретровирусных инфекций.
Фосфономуравьиная и фосфоноуксусная кислоты и их производные представляют собой в некоторых случаях эффективную альтернативу, соответственно дополнение для нуклеозидов, так как они тормозят широкий спектр ДНК- и РНК-полимераз, а также RT ретровирусов с достаточной селективностью.
Сами фосфономуравьиная и фосфоноуксусная кислоты благодаря их сходству с пирофосфатом проявляют токсичность из-за накопления в костях.
Соединения согласно настоящему изобретению также обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, они пригодны для терапии и профилактики инфекций, вызываемых ДНК-вирусами, например, такими, как вирус простого герпеса, вирус цитомегалии, папова-вирусы, вирус ветряной оспы, вирусы гепатита или вирус Эпштейна-Барра, или РНК-вирусами, такими как вирусы Тога, или, в частности, ретровирусами, такими как онковирусы HTLV-I и II (вирус человеческого Т- клеточного лейкоза), а также лентивирусами Visna и вирус иммунодефицита человека ВИЧ-1 и 2.
Особенно пригодны соединения формулы I для лечения клинических проявлений ретровирусной ВИЧ-инфекции у человека, такой как длительная генерализованная лимфаденопатия (PGL), далеко зашедшая стадия родственного СПИДу комплекса (ARC) и полная клиническая картина СПИДа, а также ассоциированные вирусные инфекции цитомегалии (CMV) и простого герпеса (HSV).
В J. Infect. Dis. 172, 225 (1995) описано антивирусное/антиретровирусное действие фоскарнета (тринатриевая соль фосфономуравьиной кислоты/фосфономуравьиная кислота) против ВИЧ у пациентов с CMV-ретинитом.
Антивирусный эффект в мышином вирусе цитомегалии (CMV) описан в Antiviral Res. 26, 1 (1995).
Далее, в JAMA 273, 1457 (1995) описано лечение CMV-ретинита с использованием фосфономуравьиной кислоты.
Конъюгаты фосфономуравьиной и фосфоноуксусной кислот с 2', 3'-дидезокси-3'-тиацитидином, ингибирующие ВИЧ-1-репликацию, описаны в J. Med. Chem. 37, 2216 (1994), а в J. Pharm. Sci. 83, 1269 (1994) описаны сложные ацилоксиалкильные эфиры фоскарнета.
Особый интерес представляют заявка США 5194654, соответственно заявка PCT WO 94/13682. В них описаны липидные производные фосфонокарбоновых кислот и их применение в липосомах с образованием особенно стабильного липосомального комплекса. Наряду с исключительно широкой формулой изобретения, в качестве объекта заявки описаны 1-O-алкил-sn-глицеро-3-фосфонокарбоновые кислоты, которые особенно хорошо встраиваются в двойной липидный слой липосом. Заявленные алкильные остатки могут включать от 2 до 24 атомов углерода, однако дополнительно они не замещены.
В качестве примера описано и подтверждено данными об антивирусном действии лишь соединение 1-O-октацедил-sn-глицеро-3-фосфоноформиат (батил-фосфоноформиат). В проведенных исследованиях и при получении это соединение оказалось нестойким. В противоположность названным патентным заявкам это соединение применялось в качестве чистого вещества в растворе/суспензии, а не в липосомах.
Предлагаемые согласно настоящему изобретению соединения общей формулы I в тех же условиях устойчивы и обладают как in vitro, так и in vivo (модель в мыши) очевидными преимуществами.
Сложные эфиры липидфосфонокарбоновых кислот in vitro имеют такую же эффективность, что и соответствующие свободные карбоновые кислоты. In vivo они, напротив, проявляют однозначные преимущества, в частности, при оральном введении. Сложные эфиры карбоновых кислот формулы I подвержены меньшему разложению в кислой среде путем декарбоксилирования и, следовательно, обеспечивают связанную с этим лучшую биодоступность. В соответствии с этим назначаемая доза может быть еще уменьшена в сравнении со свободной карбоновой кислотой. Кроме того, улучшается проходимость через мембрану, например, при преодолении гематоэнцефалического барьера и при прохождении через клеточную мембрану в клетку-мишень. Так как сложный эфир карбоновой кислоты in vivo должен быть расщеплен эстеразами, то период полураспада в сыворотке удлиняется.
Соединения, заявляемые в настоящей заявке, представляют собой интересное дополнение к публикациям WO 94/13682 и US 5194654, при этом они не описаны в указанных заявках.
Соединения формулы I являются новыми. Наряду с более высокой устойчивостью (в субстанции и в растворе) заявляемых соединений они проявляют еще и лучшее действие в сравнении с известными липидными производными.
Неожиданным образом было установлено, что фармацевтически активные вещества формулы I обладают в сравнении с фармакологически активными свободными, соответственно немодифицированными веществами более широким терапевтическим спектром. Кроме того, они улучшают их время пребывания в организме, биодоступность и часто известную в качестве критически важного фактора проходимость через мембрану (например, гематоэнцефалический барьер, клеточную мембрану и т. д. ). Соединения формулы I служат таким образом в качестве системы-носителя для фармакологически активных веществ. Конъюгаты формулы I могут быть обозначены с точки зрения их функции как внутриклеточная система депонирования лекарства, система целеуказания лекарства и система доставки лекарства. Они приводят к тому, что фармакологически активное вещество после орального приема высвобождается внутри клетки, причем это высвобождение, предпочтительно, происходит не во всех клетках, органах или тканях организма, но лишь прицельно в таких клетках, которые содержат определенный фермент. Однако, особенно поразительно то, что расщепление происходит уже не во время транспорта субстрата в жидкостях организма, таких как кровь, сыворотка или лимфатическая жидкость, или в печени, но лишь на или в соответствующих клетках-мишенях. Таким образом предотвращается нежелательное выделение фосфонокарбоновой кислоты почкой или расщепление конъюгата в печени, благодаря чему значительно большая часть активного вещества транспортируется на или в соответствующие клетки-мишени. Такого рода клетками, как уже упомянуто выше, являются, в частности, физиологически или патофизиологически активированные клетки, которые могут применяться в качестве целевого объекта для доставки фармакологически активных веществ, например, лейкоциты крови, лимфоциты, макрофаги и другие клеточные популяции иммунологически лимфатической системы. При этом речь, в частности, идет об активированных клетках (например, макрофагах, гранулоцитах, лимфоцитах, лейкоцитах, тромбоцитах, моноцитах и т. д. ), которые играют патофизиологическую или симптоматическую роль в конкретном патологическом процессе. Кроме того, имеются в виду также клетки, инфицированные вирусами, бактериями, грибками или другими микроорганизмами.
Неожиданно было также установлено, что терапевтический спектр фармакологически активной фосфонокарбоновой кислоты и ее сложных эфиров значительно улучшается, если вещество связывается с очень специальной липидообразной молекулой-носителем. Полученный таким образом конъюгат служит новым активным веществом для получения лекарственных форм фармацевтического препарата. Общим итогом такого связывания является усиление действия фармацевтически активной фосфонокарбоновой кислоты in vivo, так как образовавшаяся система депонирования, доставки и транспорта лекарства вызывает локализацию фармакологически активного вещества в клетках-мишенях и тем самым улучшает эффективность и переносимость фармакологически активного вещества. Это означает, что, с одной стороны, назначаемая дозировка фармакологически активной фосфонокарбоновой кислоты может быть снижена, а с другой стороны, при одном и том же эффективном качестве достигается усиление фармакологического действия.
Фармакологически активная фосфонокарбоновая кислота высвобождается из конъюгата в результате ферментативного гидролиза конъюгата.
Конъюгаты формулы I имеют явные преимущества в сравнении с неконъюгированной фармацевтически активной фосфонокарбоновой кислотой, соответственно с ее сложными эфирами. Специфический, ковалентно связанный с фармацевтически активным веществом носитель улучшает биодоступность плохо ресорбируемых фармацевтически активных веществ, переносимость потенциально токсичных активных молекул, время пребывания быстро выводимых или метаболизируемых лекарственных средств и проникновение через мембрану соединений с плохой мембранной проходимостью (например, через гематоэнцефалический порог, клетки и т. д. ).
Ферментативное расщепление липидного компонента in vivo происходит, как правило, не в сыворотке, а лишь внутри клетки. Кроме того, компонент носителя улучшает своей лецитинообразной структурой, которая существенна для обсуждаемого эффекта, проникновение через мембрану фармацевтически активного вещества и способствует эффекту депонирования. Кроме того, желудочно-кишечная переносимость липидных конъюгатов многократно лучше в сравнении с чистой фармацевтически активной фосфонокарбоновой кислотой. И при резорбции липидный конъюгат лучше проникает через мембранные структуры и тем самым лучше преодолевает резорбционные барьеры. То же самое относится к проникновению, например, через гематоэнцефалический барьер.
Далее, благодаря лучшему связыванию конъюгата с плазменными и тканевыми белками улучшается распределение in vivo. В результате нормальной биотрансформации конъюгат первично окисляется из тиоэфира в сульфоксид, что, однако, в силу равноценного действия сульфоксида в сравнении с тиоэфиром не является недостатком. Медленное высвобождение фармацевтически активной фосфонокарбоновой кислоты из конъюгата обеспечивает низкий, однако, постоянный в течение длительного периода времени активный уровень вещества и тем самым улучшает его действие и/или устраняет побочные токсические эффекты. Высвободившееся фармацевтически активное вещество в форме монофосфата в силу своей большой гидрофильности уже больше не покидает клетку.
Периоды полураспада фармацевтически активного вещества как в организме в целом, так и в клетке и в органах благодаря конъюгации значительно увеличиваются в результате более продолжительного времени пребывания конъюгата в организме. Так как отсутствует расщепляющая активность в сыворотке и в различных органах, то почти не наблюдается или наблюдается лишь очень незначительная токсичность для костного мозга и органов. В особенности преимуществом является то, что конъюгаты формулы I специфически накапливаются в различных органах-мишенях, тканях или клетках.
Соединения формулы I могут применяться в качестве активных веществ для получения лекарственных средств, применяемых для лечения всех тех заболеваний, при которых требуются или полезны высокие уровни фармацевтически активных веществ в клетках, органах или тканях. Существенной предпосылкой для этой системы, обозначаемой как система депонирования, доставки и целеуказания лекарства, является то, что интересные в смысле планируемой терапии клетки имеют фермент расщепления, так что на первой стадии активное вещество связывается и затем транспортируется через клеточную мембрану внутрь клетки, причем расщепление активного вещества в физиологически активную фосфонокарбоновую кислоту происходит либо в основном одновременно с транспортом через клеточную мембрану, либо позже отчасти внутри клетки. Внутриклеточное расщепление происходит, в частности, в тех случаях, когда фермент расщепления локализован также и внутри клетки.
Подходящими клетками-мишенями являются, в частности, клетки иммунологически лимфатической системы (например, лейкоциты крови, моноциты, макрофаги, лимфоциты) или инфицированные клетки.
Неожиданно было также установлено, что соединения общей формулы I ингибируют размножение ДНК-, соответственно РНК-вирусов на стадии вирус-специфической ДНК-, соответственно РНК-транскрипции. Эти вещества могут оказывать, через ингибирование фермента обратной транскриптазы, влияние на размножение ретровирусов (ср. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 1911, 1986 или Nature 325, 773, 1987). Особый терапевтический интерес представляет ингибирующее действие на ВИЧ-вирус, вызывающий заболевание человека иммунодефицитом (СПИДом). Для лечения СПИДа в настоящее время допущен 3'-азидо-3'-дезокситимидин (DE-A-3608606). Однако токсичные побочные действия 3'-азидо-3'-дезокситимидина на костный мозг у приблизительно 50% пациентов требуют переливания крови. Соединения общей формулы I не имеют этих недостатков. Их противовирусное действие не сопряжено с цитотоксичностью в фармакологически релевантных дозах.
Соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтические препараты могут применяться также в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения и профилактики вышеназванных инфекций. Примеры этих других лекарств включают средства, которые могут быть использованы для лечения и профилактики ВИЧ-инфекций или заболеваний, сопровождающих эту болезнь, такие как 3'-азидо-3'-дезокситимидин, 2', 3'-дидезоксинуклеозиды, такие как 2', 3'-дидезокситидин, 2', 3'-дидезоксиаденозин и 2', 3'-дидезоксиинозин, ациклические нуклеозиды (например, Acyclovir), ненуклеозидные RT-ингибиторы, ингибиторы протеазы, такие как, например, инвиразы, интерфероны, такие как, например, интерферон α, β, γ, цитокины и интерлейкины (например, интерлейкин 16), хемокины, такие, как, например, MIP1 α, MIP1 β, CC1, ингибиторы почечных выделений, такие как, например, пробеницид, ингибиторы транспорта нуклеозидов, такие как, например, дипиридамол, а также иммуномодуляторы, такие как, например, интерлейкин II или стимулирующие факторы, такие как, например, факторы, стимулирующие колонию гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF), факторы, стимулирующие колонию гранулоцитов (G-CSF, нейтропоэтин), тромбопоэтин и тромбопоэтино-подобные факторы. Соединения согласно настоящему изобретению и другое лекарственное средство могут применяться каждое отдельно, возможно одновременно, соответственно в одной единственной лекарственной форме или в двух различных лекарственных формах, или в разное время, так что достигается синергетический эффект.
В качестве возможных солей соединения общей формулы I могут рассматриваться прежде всего соли щелочных и щелочноземельных металлов и аммония с карбоксильной и фосфонатной группой. В качестве солей щелочных металлов предпочтительны соли лития, натрия и калия. В качестве солей щелочноземельных металлов могут рассматриваться, в частности, соли магния и кальция. Под солями аммония согласно изобретению подразумеваются соли, содержащие ион аммония, который может быть замещен вплоть до четырехкратно алкильными остатками с 1-4 атомами углерода и/или аралкильными остатками, предпочтительно, бензильными остатками. Заместители могут быть при этом одинаковыми или разными.
В формуле I остаток R1, предпочтительно, обозначает линейную, насыщенную алкиленовую цепь, в которой "e" обозначает 5-12 атомов углерода. Cycl, предпочтительно, представляет собой циклогексильный или циклопентильный остаток, соответственно фенил, который необязательно замещен C1-C4-алкилом или галогеном. X и Y независимо один от другого, предпочтительно, являются серой, сульфинилом, сульфонилом, кислородом или валентной связью. Особенно предпочтительно, когда X обозначает серу, а Y - кислород. Остаток -(CH2)e-Cycl, предпочтительно, находится в положении 3 C3-основы, "e", особенно предпочтительно, равно 6-10, (CH2)e-Cycl, особенно предпочтительно, обозначает фенилгексил или циклогексил-гексил. Предпочтительными алкильными остатками для R2 являются линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные алкильные цепи с 8-12 атомами углерода. Особенно предпочтительными алкильными остатками для R2 являются нонильная, децильная, ундецильная или додецильная группа.
Особенно предпочтительными сопряженными фосфонокарбоновыми кислотами в предлагаемых конъюгатах общей формулы I являются:
- фосфономуравьиная кислота,
- фосфоноуксусная кислота,
- фосфонопропионовая кислота.
- фосфономуравьиная кислота,
- фосфоноуксусная кислота,
- фосфонопропионовая кислота.
Соединения общей формулы I могут быть получены тем, что
1. соединение общей формулы II
в которой R1, R2 и n имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III,
в которой m и R3 имеют вышеуказанное значение и R3, предпочтительно, представляет собой C1-C6-алкильный остаток, в присутствии, в случае необходимости замещенного хлорангидрида арилсульфоновой кислоты в органическом основании, соответственно в присутствии основания в инертном органическом растворителе, и затем сложный эфир карбоновой кислоты переводят щелочным омылением в производное формулы I, соответственно в его физиологически приемлемую соль,
или
2. получают смешанный ангидрид из соединения формулы III и хлорангидрида алкил- или арилсульфоновой кислоты и вводят его в реакцию со спиртом формулы II в присутствии основания в инертном органическом растворителе, соответственно непосредственно в основании, и затем, в случае необходимости подвергают сложный эфир карбоновой кислоты щелочному омылению,
или
3. подвергают фосфонокарбоновую кислоту формулы III, в которой R3 обозначает водород, со спиртом формулы II в присутствии основания и, в случае необходимости, замещенного хлорангидрида арилсульфоновой кислоты и, при желании, переводят в физиологически приемлемую соль или сложный эфир,
или
4. смешанный ангидрид из соединения формулы III, в которой R3 обозначает водород, и хлорангидрида алкил- или арилсульфоновой кислоты вводят в реакцию со спиртом формулы II в присутствии основания, соответственно в инертном органическом растворителе, и переводят конъюгат, в случае необходимости, в физиологически приемлемую соль,
или
5. дихлорангидриды фосфоновой кислоты общей формулы IV
которые могут быть получены согласно Бонгле и сотр. (Synthetic Commun. 17, 1071 (1987)), исходя из сложного бис-триметилсилилового эфира фосфоновой кислоты путем последующего взаимодействия с оксалилхлоридом, подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы II в присутствии основания в молярном соотношении 1: 1,
или
6. соединение формулы III переводят с помощью оксалилхлорида, как описано в Tetrahedron Letters 33, 7473 (1992), в соответствующий дихлорангидрид фосфоновой кислоты формулы IV, который затем подвергают взаимодействию со спиртом формулы II в присутствии основания в молярном соотношении 1: 1. Получаемый в качестве промежуточного продукта монохлорангидрид фосфоновой кислоты омыляют до полуэфира и переводят сложный эфир карбоновой кислоты путем щелочного омыления в производное формулы I, соответственно в его физиологически приемлемую соль.
1. соединение общей формулы II
в которой R1, R2 и n имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III,
в которой m и R3 имеют вышеуказанное значение и R3, предпочтительно, представляет собой C1-C6-алкильный остаток, в присутствии, в случае необходимости замещенного хлорангидрида арилсульфоновой кислоты в органическом основании, соответственно в присутствии основания в инертном органическом растворителе, и затем сложный эфир карбоновой кислоты переводят щелочным омылением в производное формулы I, соответственно в его физиологически приемлемую соль,
или
2. получают смешанный ангидрид из соединения формулы III и хлорангидрида алкил- или арилсульфоновой кислоты и вводят его в реакцию со спиртом формулы II в присутствии основания в инертном органическом растворителе, соответственно непосредственно в основании, и затем, в случае необходимости подвергают сложный эфир карбоновой кислоты щелочному омылению,
или
3. подвергают фосфонокарбоновую кислоту формулы III, в которой R3 обозначает водород, со спиртом формулы II в присутствии основания и, в случае необходимости, замещенного хлорангидрида арилсульфоновой кислоты и, при желании, переводят в физиологически приемлемую соль или сложный эфир,
или
4. смешанный ангидрид из соединения формулы III, в которой R3 обозначает водород, и хлорангидрида алкил- или арилсульфоновой кислоты вводят в реакцию со спиртом формулы II в присутствии основания, соответственно в инертном органическом растворителе, и переводят конъюгат, в случае необходимости, в физиологически приемлемую соль,
или
5. дихлорангидриды фосфоновой кислоты общей формулы IV
которые могут быть получены согласно Бонгле и сотр. (Synthetic Commun. 17, 1071 (1987)), исходя из сложного бис-триметилсилилового эфира фосфоновой кислоты путем последующего взаимодействия с оксалилхлоридом, подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы II в присутствии основания в молярном соотношении 1: 1,
или
6. соединение формулы III переводят с помощью оксалилхлорида, как описано в Tetrahedron Letters 33, 7473 (1992), в соответствующий дихлорангидрид фосфоновой кислоты формулы IV, который затем подвергают взаимодействию со спиртом формулы II в присутствии основания в молярном соотношении 1: 1. Получаемый в качестве промежуточного продукта монохлорангидрид фосфоновой кислоты омыляют до полуэфира и переводят сложный эфир карбоновой кислоты путем щелочного омыления в производное формулы I, соответственно в его физиологически приемлемую соль.
Получение соединений общей формулы II описано в примерах в EP 0545966.
Содержащие соединения формулы I лекарственные средства для лечения, например, вирусных инфекций могут применяться в жидкой или твердой форме энтерально или парентерально. При этом приемлемы обычные формы применения, например, таблетки, капсулы, драже, сиропы, растворы или суспензии. В качестве инъекционной среды предпочтительно используют воду, содержащую обычные в инъекционных растворах добавки, такие как стабилизаторы, агенты растворения и буферные смеси. Такого рода добавками, например, являются тартратный и цитратный буфер, этанол, комплексообразователи, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота и ее нетоксичные соли, высокомолекулярные полимеры, такие как жидкий полиэтиленоксид для регулирования вязкости.
Жидкие носители для инъекционных растворов должны быть стерильны, и предпочтительно, их разливают в ампулы. Твердыми носителями являются, например, крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсные кремниевые кислоты, более высокомолекулярные жирные кислоты, такие как стеариновая кислота, желатин, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, животные и растительные жиры, твердые высокомолекулярные полимеры, такие как полиэтиленгликоли, и т. д. Препараты, пригодные для орального применения, при необходимости, могут содержать вкусовые добавки и подсластители.
Дозировка может зависеть от различных факторов, таких как способ применения, вид заболевания, возраст или индивидуальное состояние пациента. Соединения согласно изобретению обычно применяют в количестве от 0,1 до 100 мг, предпочтительно, от 0,2 до 80 мг в день и на кг веса тела. Дневная доза, предпочтительно, распределяется на 2-5 приемов, причем при каждом приеме принимают по 1-2 таблетке с содержанием активного вещества от 0,5 до 500 мг. Таблетки могут быть также ретардированы, благодаря чему количество приемов лекарства в день уменьшается до 1-3. Содержание активного вещества в ретардированных таблетках может составлять от 2 до 1000 мг. Активное вещество может вводиться также путем продолжительного вливания, причем, как правило, достаточны количества от 5 до 5000 мг в день.
Помимо соединений, названных в примерах и получающихся в результате комбинации всех указанных в формуле изобретения значений заместителей, в объеме настоящего изобретения могут рассматриваться следующие соединения формулы I:
1. ((3-(4-Хлорфенил)гексилмеркапто)-2-децилокси)пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиная кислота.
1. ((3-(4-Хлорфенил)гексилмеркапто)-2-децилокси)пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиная кислота.
2. Изопропиловый эфир ((3-(6-циклогексилгексилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты.
3. [3-(Фенил)окси-гексилмеркапто)-2-децилокси] пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиная кислота.
4. [3-(Фенил)гептилмеркапто)-2-децилокси] пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиная кислота.
5. Пентиловый эфир ((3-(6-циклогексилгексилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты.
6. [3-(м-Этилфенил)децилмеркапто-2-децилокси] пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиная кислота.
7. [3-(п-трет-Бутилфенил)октилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилмуравьиная кислота.
8. [3-(Циклогексил)гептилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилмуравьиная кислота.
9. [3-(Циклопентил)нонилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилмуравьиная кислота.
10. [3-(Циклогептил)октилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилмуравьиная кислота.
11. [3-(Циклогексил)окси-пентилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилмуравьиная кислота.
12. [3-(Циклогексил)меркапто-пентилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилмуравьиная кислота.
13. [3-(Фенил)ундецилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилмуравьиная кислота.
14. [3-Додецилмеркапто-2-(фенил)гексилмеркапто] пропокси- гидроксифосфинилмуравьиная кислота.
15. [3-Децилокси-2-(циклогексил)гексилмеркапто] пропокси- гидроксифосфинилмуравьиная кислота.
16. [3-(п-Хлорфенил)гексилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилуксусная кислота.
17. [3-(п-трет-Бутилфенил)окси-октилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилуксусная кислота.
18. Бензиловый эфир ((3-(6-циклогексилгексилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты.
19. [3-(Фенил)гептилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилуксусная кислота.
20. [3-(п-Хлорфенил)окси-пентилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилуксусная кислота.
21. [3-(м-Этилфенил)децилмеркапто-2-децилокси] пропокси)- гидроксифосфинилуксусная кислота.
22. [3-(п-трет-Бутилфенил)-октилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилуксусная кислота.
23. [3-(Циклогексил)гептилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилуксусная кислота.
24. [3-(Циклопентил)нонилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилуксусная кислота.
25. [3-(Циклогептил)октилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилуксусная кислота.
26. [3-(Циклогексил)окси-пентилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилуксусная кислота.
27. [3-(Циклогексил)меркапто-пентилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилуксусная кислота.
28. [3-(Фенил)ундецилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилуксусная кислота.
29. [3-Додецилмеркапто-2-(фенил)гексилмеркапто] пропокси- гидроксифосфинилуксусная кислота.
30. [3-Децилокси-2-(циклогексил)гексилмеркапто] пропокси- гидроксифосфинилуксусная кислота.
31. [3-(п-Хлорфенил)гексилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилпропионовая кислота.
32. [3-(п-трет-Бутилфенил)окси-оксилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилпропионовая кислота.
33. [3-(Фенил)окси-гексилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилпропионовая кислота.
34. [3-(Фенил)гептилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилпропионовая кислота.
35. [3-(п-Хлорфенил)окси-пентилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилпропионовая кислота.
36. [3-(м-Этилфенил)децилмеркапто-2-децилокси] пропокси)- гидроксифосфинилпропионовая кислота.
37. [3-(п-трет-Бутилфенил)октилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилпропионовая кислота.
38. [3-(Циклогексил)гептилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилпропионовая кислота.
39. [3-(Циклопентил)нонилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилпропионовая кислота.
40. [3-(Циклогептил)октилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилпропионовая кислота.
41. [3-(Циклогексил)окси-пентилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилпропионовая кислота.
42. [3-(Циклогексил)меркапто-пентилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилпропионовая кислота.
43. [3-(Фенил)ундецилмеркапто-2-децилокси] пропокси- гидроксифосфинилпропионовая кислота.
44. [3-Додецилмеркапто-2-(фенил)гексилмеркапто] пропокси- фосфинилпропионовая кислота.
45. [3-Децилокси-2-(циклогексил)гексилмеркапто] пропокси- гидроксифосфинилпропионовая кислота.
46. Бутиловый эфир ((3-(6-циклогексилгексилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты.
47. Этиловый эфир ((3-(6-фенилгексилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты.
48. Пропиловый эфир ((3-(6-фенилгексилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты.
49. трет-Бутиловый эфир ((3-(6-фенилгексилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты.
50. (2-Диметиламино)этиловый эфир ((3-(6-фенилгексилмеркапто)-2-децилокси)- пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты.
Пример 1
R, S-((3-(6-фенилгексилмеркапто) -2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиная кислота, двунатровая соль 1 (Ph6S10OP-PFA)
6-Фенил-1-гексантиол 13
В атмосфере азота добавляют 15,0 г (62,2 ммоля) 1-бром-6-фенилгексана (описан в описании к выложенной международной заявке PCT/EP95/04413), растворенного в 40 мл этанола, к раствору из 7,10 г (93,3 моля) тиомочевины в 30 мл этанола. После выдерживания в течение 7 ч при температуре дефлегмации остужают до комнатной температуры, смешивают с 33 мл концентрированного аммиака и нагревают 4 ч с обратным холодильником. Затем подкисляют 15 мл концентрированной HCl до pH 1. Экстрагируют трижды каждый раз с помощью 200 мл эфира, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане, твердое вещество отсасывают, дополнительно промывают дихлорметаном и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 9,80 г (82%) 13 в виде бесцветного масла.
R, S-((3-(6-фенилгексилмеркапто) -2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиная кислота, двунатровая соль 1 (Ph6S10OP-PFA)
6-Фенил-1-гексантиол 13
В атмосфере азота добавляют 15,0 г (62,2 ммоля) 1-бром-6-фенилгексана (описан в описании к выложенной международной заявке PCT/EP95/04413), растворенного в 40 мл этанола, к раствору из 7,10 г (93,3 моля) тиомочевины в 30 мл этанола. После выдерживания в течение 7 ч при температуре дефлегмации остужают до комнатной температуры, смешивают с 33 мл концентрированного аммиака и нагревают 4 ч с обратным холодильником. Затем подкисляют 15 мл концентрированной HCl до pH 1. Экстрагируют трижды каждый раз с помощью 200 мл эфира, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане, твердое вещество отсасывают, дополнительно промывают дихлорметаном и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 9,80 г (82%) 13 в виде бесцветного масла.
R, S-2-Децилокси-3- (6-фенилгексилмеркапто)-1-пропилбензоат 14
В атмосфере азота загружают 9,60 г (49,4 ммоля) 13 и 6,80 г (49,4 ммоля) карбоната калия в 100 мл метилэтилкетона, перемешивают 15 мин и смешивают затем с 19,7 г (49,4 ммоля) 3-бром-2-децилокси-1-пропил-бензоата 12 (EP 0545966) и с кристаллом иодида калия. После добавления 5 мл диметилформамида перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Карбонат калия отсасывают, осадок промывают гептаном и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде, экстрагируют гептаном и промывают органическую фазу 0,5 н. NaOH, нейтрализуют водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 25,6 г (100%) 14, который применяют без дальнейшей очистки для синтеза 15.
В атмосфере азота загружают 9,60 г (49,4 ммоля) 13 и 6,80 г (49,4 ммоля) карбоната калия в 100 мл метилэтилкетона, перемешивают 15 мин и смешивают затем с 19,7 г (49,4 ммоля) 3-бром-2-децилокси-1-пропил-бензоата 12 (EP 0545966) и с кристаллом иодида калия. После добавления 5 мл диметилформамида перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Карбонат калия отсасывают, осадок промывают гептаном и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде, экстрагируют гептаном и промывают органическую фазу 0,5 н. NaOH, нейтрализуют водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Получают 25,6 г (100%) 14, который применяют без дальнейшей очистки для синтеза 15.
R, S-2-Децилокси-3- (6-фенилгексилмеркапто)-1- пропанол 15
В атмосфере азота смесь из 25,5 г (49,7 ммоля) 14, 30 мл этанола и 12 мл (60,0 ммоля) 5 н. NaOH перемешивают в общей сложности 48 ч при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, растворяют в воде, экстрагируют дихлорметаном, промывают 1 н. NaOH, водой, сушат над сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Получают 18,9 г (93%) продукта-сырца. Очистку производят посредством флэш-хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: гептан/эфир уксусной кислоты 7: 1), причем выделяют 12,8 г (63%) 15 в виде бесцветного масла.
В атмосфере азота смесь из 25,5 г (49,7 ммоля) 14, 30 мл этанола и 12 мл (60,0 ммоля) 5 н. NaOH перемешивают в общей сложности 48 ч при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, растворяют в воде, экстрагируют дихлорметаном, промывают 1 н. NaOH, водой, сушат над сульфатом магния и удаляют растворитель в вакууме. Получают 18,9 г (93%) продукта-сырца. Очистку производят посредством флэш-хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: гептан/эфир уксусной кислоты 7: 1), причем выделяют 12,8 г (63%) 15 в виде бесцветного масла.
Сложный метиловый эфир дихлорфосфинилмуравьиной кислоты 16
В атмосфере азота 28,2 г (99,2 ммоля) сложного метилового эфира ди-(триметилсилилокси)-гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (Synthetic Commun. 17, 1071 (1987), Tetrahedron Lett. 33, 7473) растворяют в 150 мл дихлорметана и 5 каплях диметилформамида и добавляют по каплям при 0oC в течение 30 мин 37,8 г (0,297 ммоля) оксалилхлорида. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и перегоняют в высоком вакууме. Получают 12,1 г (69%) 16, Tкип = 42-45oC/0,19 мбар.
В атмосфере азота 28,2 г (99,2 ммоля) сложного метилового эфира ди-(триметилсилилокси)-гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (Synthetic Commun. 17, 1071 (1987), Tetrahedron Lett. 33, 7473) растворяют в 150 мл дихлорметана и 5 каплях диметилформамида и добавляют по каплям при 0oC в течение 30 мин 37,8 г (0,297 ммоля) оксалилхлорида. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и перегоняют в высоком вакууме. Получают 12,1 г (69%) 16, Tкип = 42-45oC/0,19 мбар.
Сложный метиловый эфир R, S-((3-(6-фенилгексилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 17 (пример 12.21)
В атмосфере азота 1,50 г (8,48 ммоля) сложного метилового эфира дихлорфосфинилмуравьиной кислоты 16 растворяют в 15 мл дихлорметана и охлаждают до 5oC. В течение 15 мин добавляют по каплям смесь из 3,50 г (8,48 ммоля) R, S-2-децилокси-3-(6-фенилгексилмеркапто)-1-пропанола 15 и 900 мг (8,48 ммоля) триэтиламина, растворенные в 20 мл дихлорметана, при этом температура поднимается до 10oC. После 30 мин перемешивания при 10oC перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре и затем выливают в раствор из 7,85 мл 1 н. NaOH и 200 мл ледяной воды. Дважды экстрагируют каждый раз с помощью 100 мл дихлорметана, промывают комбинированные органические фазы водой и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме получают 4,3 г (95%) масла, которое очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле. После элюирования неизрасходованного 15 (1,35 г, подвижная среда: эфир уксусной кислоты) и проявления дихлорметан/метанолом 10: 1 получают в общей сложности 2,52 г (56%) 17 (пример 21) в виде бесцветного масла.
В атмосфере азота 1,50 г (8,48 ммоля) сложного метилового эфира дихлорфосфинилмуравьиной кислоты 16 растворяют в 15 мл дихлорметана и охлаждают до 5oC. В течение 15 мин добавляют по каплям смесь из 3,50 г (8,48 ммоля) R, S-2-децилокси-3-(6-фенилгексилмеркапто)-1-пропанола 15 и 900 мг (8,48 ммоля) триэтиламина, растворенные в 20 мл дихлорметана, при этом температура поднимается до 10oC. После 30 мин перемешивания при 10oC перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре и затем выливают в раствор из 7,85 мл 1 н. NaOH и 200 мл ледяной воды. Дважды экстрагируют каждый раз с помощью 100 мл дихлорметана, промывают комбинированные органические фазы водой и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме получают 4,3 г (95%) масла, которое очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле. После элюирования неизрасходованного 15 (1,35 г, подвижная среда: эфир уксусной кислоты) и проявления дихлорметан/метанолом 10: 1 получают в общей сложности 2,52 г (56%) 17 (пример 21) в виде бесцветного масла.
В атмосфере азота смешивают смесь из 2,50 г (4,71 ммоля) 17, 20 мл этанола и 20 мл тетрагидрофурана с 4,7 мл (14,1 ммоля) 3 н. NaOH. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, удаляют растворитель на ротационном испарителе, остаток растворяют в 250 мл воды и дважды экстрагируют каждый раз с помощью 50 мл трет-бутилметилового эфира. Доводят pH водной фазы до значения 8,5 с помощью 1 н. NaOH и удаляют воду путем сушки вымораживанием. Получают 2,3 г (87%) 1, Tпл = 212-214oC.
Пример 2
Динатриевая соль R, S-((3-(12-фенилдодецилмеркапто)-2-децилокси)- пропокси)-гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 2 (Ph12S10OP-PFA)
12-Фенил-1-додекантиол
18 Как при получении 13 (пример 1), 15,0 г (46,1 ммоля) 1-бром-12-фенил-додекана подвергают взаимодействию с 5,3 г (69,2 ммоля) тиомочевины. Получают 11,1 г (87%) 18.
Динатриевая соль R, S-((3-(12-фенилдодецилмеркапто)-2-децилокси)- пропокси)-гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 2 (Ph12S10OP-PFA)
12-Фенил-1-додекантиол
18 Как при получении 13 (пример 1), 15,0 г (46,1 ммоля) 1-бром-12-фенил-додекана подвергают взаимодействию с 5,3 г (69,2 ммоля) тиомочевины. Получают 11,1 г (87%) 18.
R, S-2-Децилокси-3-(12-фенилдодецилтио)-пропил-бензоат 19
Из 10,8 г (38,8 ммоля) и 15,3 г (38,8 ммоля) 12 получают 20,0 г (92%) 19.
Из 10,8 г (38,8 ммоля) и 15,3 г (38,8 ммоля) 12 получают 20,0 г (92%) 19.
R, S-2-Децилокси-3-(12-фенилдодецилтио)-пропанол 20
Гидролизом 4,40 г (7,37 ммоля) 19 с 3,0 мл (15 ммоля) 5 н. NaOH получают 3,08 г (85%) 20 в виде бесцветного масла.
Гидролизом 4,40 г (7,37 ммоля) 19 с 3,0 мл (15 ммоля) 5 н. NaOH получают 3,08 г (85%) 20 в виде бесцветного масла.
Аналогично примеру 1 из 1,90 г (9,95 ммоля) 16 и 4,90 г (9,95 ммоля) R, S-2-децилокси-3- (12-фенилдодецилмеркапто)-1- пропанола 20 получают 3,39 г (52%) сложного метилового эфира R, S-((3-(12-фенилдодецилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.22) в виде бесцветного масла. После омыления раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 2,90 г (94%) 2 с Tпл 224oC.
Пример 3
Динатриевая соль R, S-((3-(10-фенилдецилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 3 (Ph10S10OP-PFA)
Аналогично примеру 1 из 1,10 г (6,29 ммоля) 16 и 2,92 г (6,29 ммоля) R, S-2-децилокси-3- (10-фенилдецилмеркапто)-1- пропанола получают 0,85 г (23%) сложного метилового эфира R, S-((3-(10-фенилдецилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.23) в виде бесцветной смолы. После омыления раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 0,71 г (79%) 3 с Tпл 219-220oC.
Динатриевая соль R, S-((3-(10-фенилдецилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 3 (Ph10S10OP-PFA)
Аналогично примеру 1 из 1,10 г (6,29 ммоля) 16 и 2,92 г (6,29 ммоля) R, S-2-децилокси-3- (10-фенилдецилмеркапто)-1- пропанола получают 0,85 г (23%) сложного метилового эфира R, S-((3-(10-фенилдецилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.23) в виде бесцветной смолы. После омыления раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 0,71 г (79%) 3 с Tпл 219-220oC.
Пример 4
Динатриевая соль R, S-((3-(5-(4-хлорфенил)- пентилмеркапто)-2-децилокси) -пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 4 (CIPh5S10OP-PFA).
Динатриевая соль R, S-((3-(5-(4-хлорфенил)- пентилмеркапто)-2-децилокси) -пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 4 (CIPh5S10OP-PFA).
Аналогично примеру 1 из 1,10 г (6,29 ммоля) 16 и 2,70 г (6,20 ммоля) R, S-2-децилокси-3- (5-(4-хлорфенил)-пентилмеркапто)- 1-пропанола получают 3,30 г (97%) сложного метилового эфира R, S-((3-(5-(4-хлорфенил)-пентилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.24) в виде бесцветного масла. После омыления 2,80 г эфира раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 2,90 г (96%) 4 с Tпл 170-172oC.
Пример 5
Динатриевая соль R, S-((3-(10-(4-трет-бутилфенокси)-децилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиная кислота 5 (tBuPhO10S10OP-PFA).
Динатриевая соль R, S-((3-(10-(4-трет-бутилфенокси)-децилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиная кислота 5 (tBuPhO10S10OP-PFA).
Аналогично примеру 1 из 1,10 г (6,20 ммоля) 16 и 3,34 г (6,20 ммоля) R, S-2-децилокси-3- (5-(4-трет-бутилфенокси)-децилмеркапто)-1- пропанола получают 1,92 г (58%) сложного метилового эфира R, S-((3-(5-(4-трет-бутилфенокси) -децилмеркапто)-2-децилокси) -пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.25) в виде бесцветного масла. После омыления раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 1,90 г (95%) 5.
Пример 6
Динатриевая соль R, S-((3-(5-циклогексилпентилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 6 (CH5S10OP-PFA)
Аналогично примеру 1 из 1,10 г (6,20 ммоля) 16 и 2,48 г (6,20 ммоля) R, S-2-децилокси-3-(5-циклогексилпентилмеркапто)-1-пропанола получают 2,60 г (81%) сложного метилового эфира R, S-((3-(5-циклогексилпентилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.26) в виде бесцветного масла. После омыления раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 1,50 г (92%) 6 с Tпл 217-219oC.
Динатриевая соль R, S-((3-(5-циклогексилпентилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 6 (CH5S10OP-PFA)
Аналогично примеру 1 из 1,10 г (6,20 ммоля) 16 и 2,48 г (6,20 ммоля) R, S-2-децилокси-3-(5-циклогексилпентилмеркапто)-1-пропанола получают 2,60 г (81%) сложного метилового эфира R, S-((3-(5-циклогексилпентилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.26) в виде бесцветного масла. После омыления раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 1,50 г (92%) 6 с Tпл 217-219oC.
Пример 7
Динатриевая соль R, S-((3-(6-циклогексилгексилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 7 (CH6S10OP-PFA)
Аналогично примеру 1 из 1,30 г (7,30 ммоля) 16 и 3,00 г (7,30 ммоля) R, S-2-децилокси-3- (6-циклогексилгексилмеркапто)-1- пропанола получают 2,80 г (72%) сложного метилового эфира R, S-((3-(6-циклогексилгексилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.27) в виде бесцветного масла. После омыления 2,02 г этого эфира раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 2,00 г (93%) 7 с Tпл 199-202oC.
Динатриевая соль R, S-((3-(6-циклогексилгексилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 7 (CH6S10OP-PFA)
Аналогично примеру 1 из 1,30 г (7,30 ммоля) 16 и 3,00 г (7,30 ммоля) R, S-2-децилокси-3- (6-циклогексилгексилмеркапто)-1- пропанола получают 2,80 г (72%) сложного метилового эфира R, S-((3-(6-циклогексилгексилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.27) в виде бесцветного масла. После омыления 2,02 г этого эфира раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 2,00 г (93%) 7 с Tпл 199-202oC.
Пример 8
Динатриевая соль R, S-((3- (12-циклогексилдодецилмеркапто)-2-децилокси) -пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 8 (CH12S10OP-PFA)
Аналогично примеру 1 из 0,55 г (3,10 ммоля) 16 и 1,50 г (3,10 ммоля) R, S-2-децилокси-3-(12-циклогексилдодецилмеркапто)-1-пропанола получают 1,70 г (81%) сложного метилового эфира R, S-((3-(12-циклогексилдодецилмеркапто) -2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.28) в виде бесцветного масла. После омыления 1,50 г этого эфира раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 1,10 г (71%) 8 с Tпл 105-107oC.
Динатриевая соль R, S-((3- (12-циклогексилдодецилмеркапто)-2-децилокси) -пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 8 (CH12S10OP-PFA)
Аналогично примеру 1 из 0,55 г (3,10 ммоля) 16 и 1,50 г (3,10 ммоля) R, S-2-децилокси-3-(12-циклогексилдодецилмеркапто)-1-пропанола получают 1,70 г (81%) сложного метилового эфира R, S-((3-(12-циклогексилдодецилмеркапто) -2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.28) в виде бесцветного масла. После омыления 1,50 г этого эфира раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 1,10 г (71%) 8 с Tпл 105-107oC.
Пример 9
Динатриевая соль R, S-((3-(8-циклогексилоктилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 9 (CH8S10OP-PFA)
Аналогично примеру 1 из 1,10 г (6,29 ммоля) 16 и 2,75 г (6,29 ммоля) R, S-2-децилокси-3-(8-циклогексилоктилмеркапто)-1-пропанола получают 2,40 г (68%) сложного метилового эфира R, S-((3-(8-циклогексилоктилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.29) в виде бесцветного масла. После омыления 1,37 г этого эфира раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 0,95 г (68%) 9, разложение при > 250oC.
Динатриевая соль R, S-((3-(8-циклогексилоктилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 9 (CH8S10OP-PFA)
Аналогично примеру 1 из 1,10 г (6,29 ммоля) 16 и 2,75 г (6,29 ммоля) R, S-2-децилокси-3-(8-циклогексилоктилмеркапто)-1-пропанола получают 2,40 г (68%) сложного метилового эфира R, S-((3-(8-циклогексилоктилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.29) в виде бесцветного масла. После омыления 1,37 г этого эфира раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 0,95 г (68%) 9, разложение при > 250oC.
Пример 10
Динатриевая соль R, S-((3-(10-циклогексилдецилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 10 (CH10S10OP-PFA)
Аналогично примеру 1 из 1,10 г (6,29 ммоля) 16 и 2,96 г (6,29 ммоля) R, S-2-децилокси-3-(10-циклогексилдецилмеркапто)-1-пропанола получают 1,15 г (37%) сложного метилового эфира R, S-((3-(10-циклогексилдецилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.30) в виде бесцветного масла. После омыления раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 1,06 г (89%) 10 с Tпл 179-181oC.
Динатриевая соль R, S-((3-(10-циклогексилдецилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 10 (CH10S10OP-PFA)
Аналогично примеру 1 из 1,10 г (6,29 ммоля) 16 и 2,96 г (6,29 ммоля) R, S-2-децилокси-3-(10-циклогексилдецилмеркапто)-1-пропанола получают 1,15 г (37%) сложного метилового эфира R, S-((3-(10-циклогексилдецилмеркапто)-2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.30) в виде бесцветного масла. После омыления раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 1,06 г (89%) 10 с Tпл 179-181oC.
Пример 11
Динатриевая соль R, S-((3-(5-(4-хлорфенокси) -пентилмеркапто)-2-децилокси) -пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 11 (CIPhO5S10OP-PFA)
Аналогично примеру 1 из 1,10 г (6,29 ммоля) 16 и 2,80 г (6,29 ммоля) R, S-2- децилокси-3-(5-(4-хлорфенокси)-пентилмеркапто)-1-пропанола получают 1,27 г (36%) сложного метилового эфира R, S-((3-(5-(4-хлорфенокси) -пентилмеркапто)-2-децилокси)- пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.31) в виде бесцветного масла. После омыления раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 1,34 г (99%) 11 с консистенцией 7, Tпл 175-177oC.
Динатриевая соль R, S-((3-(5-(4-хлорфенокси) -пентилмеркапто)-2-децилокси) -пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты 11 (CIPhO5S10OP-PFA)
Аналогично примеру 1 из 1,10 г (6,29 ммоля) 16 и 2,80 г (6,29 ммоля) R, S-2- децилокси-3-(5-(4-хлорфенокси)-пентилмеркапто)-1-пропанола получают 1,27 г (36%) сложного метилового эфира R, S-((3-(5-(4-хлорфенокси) -пентилмеркапто)-2-децилокси)- пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты (пример 12.31) в виде бесцветного масла. После омыления раствором едкого натра (аналогично примеру 1) получают 1,34 г (99%) 11 с консистенцией 7, Tпл 175-177oC.
Пример 12
Аналогично примерам 1-11 получают содержащиеся в таблице 1 примеры по применению 21-51 (см. в конце описания).
Аналогично примерам 1-11 получают содержащиеся в таблице 1 примеры по применению 21-51 (см. в конце описания).
Выбранные ЯМР-данные и значения Rf примеров 1-11 и 12.21-12.51
Указанные значения Rf были получены на готовых силикагелевых пластинках 60F254DC фирмы Merck, Дармштадт (материал N 5715) при массе покрытия 10 мкг/мкл с текучей средой 36 (изопропанол/бутилацетат/вода/аммиак 50: 30: 15: 5, об. /об. ). Детектирование производилось с помощью распыляемого реагента HCl перхлорная кислота. Указанные 13C-смещения относятся к карбонильному атому углерода (дуплет, J = 250 Гц).
Указанные значения Rf были получены на готовых силикагелевых пластинках 60F254DC фирмы Merck, Дармштадт (материал N 5715) при массе покрытия 10 мкг/мкл с текучей средой 36 (изопропанол/бутилацетат/вода/аммиак 50: 30: 15: 5, об. /об. ). Детектирование производилось с помощью распыляемого реагента HCl перхлорная кислота. Указанные 13C-смещения относятся к карбонильному атому углерода (дуплет, J = 250 Гц).
Пример 13
Испытание эфирлипидо-фоскарнетных конъюгатов в модели мышиного вируса цитомегалии (MCMV) in vivo
Испытывались различные эфирлипидо-фоскарнетные конъюгаты, различающиеся долей эфирлипида в молекуле, в модели MCMV in vivo. При этом определялась, в сравнении с контрольными животными, которым давали плацебо, выживаемость после заражения вирусом MCMV на день + 9 после заражения (таблица 2).
Испытание эфирлипидо-фоскарнетных конъюгатов в модели мышиного вируса цитомегалии (MCMV) in vivo
Испытывались различные эфирлипидо-фоскарнетные конъюгаты, различающиеся долей эфирлипида в молекуле, в модели MCMV in vivo. При этом определялась, в сравнении с контрольными животными, которым давали плацебо, выживаемость после заражения вирусом MCMV на день + 9 после заражения (таблица 2).
Животных заражали (за исключением контроля I и II), вводя каждому животному по 2•105 бляшкообразующих единиц (PFU) внутрибрюшинно в день 0. У всех животных (за исключением контроля I) в день - 1 подавляли иммунные реакции с помощью 100 мг/кг циклофосфамида (перорально). Всем подопытным животным ежедневно вводили внутрибрюшинно одной дозой в 30 мг•кг-1•день-1, начиная со дня 0 (+1 ч после заражения) и кончая днем +8. Из каждой группы брали по 10 животных. Число выживших животных определяли на день +9.
Как следует из табл. 2, в контрольной группе III (группа 3), которой давали PBS-плацебо (= фосфатносолевой буферный раствор), дожило до дня +9 лишь 1 животное из 10-ти. В этом тесте проявили эффективность все испытанные соединения. Что касается времени выживания, то для испытанных веществ было получено характерное соотношение между структурой и эффектом, причем наиболее активными соединениями были TBUPHO10S10OP-PFA, CLPH5S10OP-PFA и PH6S10OP-PFA.
Определение антивирусной активности конъюгатов производных фоскарнета
1. Материалы и методы
1.1 Анализ вирусных синцитиальных бляшек и определение концентрации ингибирования (IC50)
HIV-1
Тест на вирисные синцитиальные бляшки использовался для оценки соединений на активность в отношении инфекции HIV-1, как описано Kucera 1990, AIDS Research & Human Retroviruses 6, 491-501. Монослой CEM-SS (Т-лимфоцитов) был приготовлен путем дозирования клеток в количестве 50.000 в 50 мкл среды RPMI-1640 в отсутствие сыворотки в каждую лунку, обработанную поли-L-лизином, 96-луночного микротитрационного планшета. Монослой клеток, сформированный после 30 минут инкубирования, при 37oC был инкулирован 30-60 единицами HIV-1, способствующими образованию бляшек, в среде RPMI-1640, способствующей росту. Через 120 минут адсорбции вируса, инфицированный монослой клеток был покрыт 100 мкл среды роста с добавлением серийных разведений тестируемого соединения. Наибольшая концентрация тестируемого соединения была вдвое или более ниже, чем IC50 для токсичности клеток. Контроль включал серийные разведения AZT. Все бляшки были инкубированы при 37oC во влажной атмосфере, содержащей 5% CO2 и 95% воздуха. После трех дней инкубирования добавляли второй слой сверху в количестве 100 мкл среды роста с разбавлением тестируемого или контрольного соединения и инкубировали при 37oC в течение 5 дней. Бляшки подсчитывали с помощью линз с 10-кратным увеличением и слабым микроскопом. Величину IC50 для антивирусной активности в отношении вируса HIV-1 рассчитывали с помощью компьютерной программы, анализирующей антивирусные данные в соответствии с методикой, описанной Chou с сотр. и Piantadosi с сотр. в J. Med. Chem. , 1991, 34, 1408-1414.
1. Материалы и методы
1.1 Анализ вирусных синцитиальных бляшек и определение концентрации ингибирования (IC50)
HIV-1
Тест на вирисные синцитиальные бляшки использовался для оценки соединений на активность в отношении инфекции HIV-1, как описано Kucera 1990, AIDS Research & Human Retroviruses 6, 491-501. Монослой CEM-SS (Т-лимфоцитов) был приготовлен путем дозирования клеток в количестве 50.000 в 50 мкл среды RPMI-1640 в отсутствие сыворотки в каждую лунку, обработанную поли-L-лизином, 96-луночного микротитрационного планшета. Монослой клеток, сформированный после 30 минут инкубирования, при 37oC был инкулирован 30-60 единицами HIV-1, способствующими образованию бляшек, в среде RPMI-1640, способствующей росту. Через 120 минут адсорбции вируса, инфицированный монослой клеток был покрыт 100 мкл среды роста с добавлением серийных разведений тестируемого соединения. Наибольшая концентрация тестируемого соединения была вдвое или более ниже, чем IC50 для токсичности клеток. Контроль включал серийные разведения AZT. Все бляшки были инкубированы при 37oC во влажной атмосфере, содержащей 5% CO2 и 95% воздуха. После трех дней инкубирования добавляли второй слой сверху в количестве 100 мкл среды роста с разбавлением тестируемого или контрольного соединения и инкубировали при 37oC в течение 5 дней. Бляшки подсчитывали с помощью линз с 10-кратным увеличением и слабым микроскопом. Величину IC50 для антивирусной активности в отношении вируса HIV-1 рассчитывали с помощью компьютерной программы, анализирующей антивирусные данные в соответствии с методикой, описанной Chou с сотр. и Piantadosi с сотр. в J. Med. Chem. , 1991, 34, 1408-1414.
Вирус гепатита B (HBV)
Соединения проверяли на активность в отношении вируса HBV, используя линию клеток гептобластомы человека, инфицированную HBV (HepG2 2.2.15), как описано Korba и Gerin 1992, Antiviral Research, 55-70.
Соединения проверяли на активность в отношении вируса HBV, используя линию клеток гептобластомы человека, инфицированную HBV (HepG2 2.2.15), как описано Korba и Gerin 1992, Antiviral Research, 55-70.
Клетки в количестве 5•104 в фазе логарифмического роста помещали в 96-луночный микротитрационный планшет, используя DMEM, 10%-ную эмбриональную бычью сыворотку, L-глютамин, пенициллин и стрептомицин (среда роста). Через 2 часа инкубирования при 37oC верхний слой среды был удален и помещен в свежую среду роста, содержащую серийные концентрации тестируемого соединения. Каждая концентрация тестируемого соединения определялась в трех лунках. Верхний слой среды перемещали ежедневно, исключая уикенд, в свежую среду, содержащую те же концентрации тестируемого соединения в общей сложности в течение 10 дней. Через 10 дней верхний слой среды, содержащей частицы HBV, анализировали на образование антигена "e" вируса гепатита B, используя коммерчески доступный EIA (INCSTAR Corp. Stilwater, MN). Монослои клеток были исследованы на IC50 с использованием теста нейтральности к красной краске.
2. Результаты
Антивирусная активность в отношении вирусов HBV и HIV для ряда различных конъюгатов производных фоскарнета приведены в таблицах 3 и 4 соответственно. Приведенные данные демонстрируют прямую связь структуры соединения и его активности.
Антивирусная активность в отношении вирусов HBV и HIV для ряда различных конъюгатов производных фоскарнета приведены в таблицах 3 и 4 соответственно. Приведенные данные демонстрируют прямую связь структуры соединения и его активности.
Пример 14
Кальциевая соль метилового эфира R, S- ((3-(8-циклогексил-октилмеркапто) -2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты
Свободная кислота была получена согласно примеру 12.29 и растворена в метаноле. Путем добавления водного раствора ацетата кальция выпадала кальциевая соль и в течение часа при комнатной температуре проводилось перемешивание.
Кальциевая соль метилового эфира R, S- ((3-(8-циклогексил-октилмеркапто) -2-децилокси)-пропокси)- гидроксифосфинилмуравьиной кислоты
Свободная кислота была получена согласно примеру 12.29 и растворена в метаноле. Путем добавления водного раствора ацетата кальция выпадала кальциевая соль и в течение часа при комнатной температуре проводилось перемешивание.
Твердое вещество отсасывали, промывали метанолом и ацетоном и сушили в сушильном шкафу под вакуумом при температуре 40oC.
Выход: 89%, Т. пл. 198-199oC, Rf = 0,63 (Polygram SIL G/UV254, Macharey & Nagel, 805021, 0,2 мм; элюент хлороформ/метанол/конц. аммиак при соотношении 70/30/4).
Claims (11)
1. Фосфолипидные производные фосфонокарбоновых кислот общей формулы 1
в которой R1 обозначает группировку -(СН2)еCycl, в которой - (СН2)е обозначает линейную или разветвленную насыщенную алкиленовую цепь, где е равно целому числу от 4 до 16, причем один из атомов углерода, начиная с позиции 3, может быть заменен атомом кислорода;
R2 обозначает линейную насыщенную алкильную цепь с 1-20 атомами углерода;
R3 обозначает Н или линейную алкильную цепь с 1-6 атомами углерода;
Y обозначает кислород;
X обозначает серу;
Сусl обозначает циклический алкильный остаток с 5-7 С-атомами или фенил, причем насыщенные или ароматические кольца могут быть одно- или многократно замещены С1-С10-акилом, С1-С10-алкокси или галогеном;
m обозначает 0, 1-3, при условии, что R1 может быть равен R2, если R2 одновременно обозначает R1,
их физиологически приемлемые соли неорганических и органических оснований.
в которой R1 обозначает группировку -(СН2)еCycl, в которой - (СН2)е обозначает линейную или разветвленную насыщенную алкиленовую цепь, где е равно целому числу от 4 до 16, причем один из атомов углерода, начиная с позиции 3, может быть заменен атомом кислорода;
R2 обозначает линейную насыщенную алкильную цепь с 1-20 атомами углерода;
R3 обозначает Н или линейную алкильную цепь с 1-6 атомами углерода;
Y обозначает кислород;
X обозначает серу;
Сусl обозначает циклический алкильный остаток с 5-7 С-атомами или фенил, причем насыщенные или ароматические кольца могут быть одно- или многократно замещены С1-С10-акилом, С1-С10-алкокси или галогеном;
m обозначает 0, 1-3, при условии, что R1 может быть равен R2, если R2 одновременно обозначает R1,
их физиологически приемлемые соли неорганических и органических оснований.
2. Соединения по п. 1, в которых R2 обозначает линейную насыщенную алкильную цепь с 8-12 атомами углерода.
3. Соединения по одному из п. 1 или 2, в которых R3 не является водородом.
4. Соединения по одному из пп. 1-3, в которых m обозначает 0, 1 или 2.
5. Соединения по одному из пп. 1-4, в которых R3 обозначает метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил.
6. Соединения по одному из пп. 1-5, в которых е обозначает 6-10.
7. Соединения по одному из пп. 1-6, в которых Сусl обозначает циклогексил, циклопентил или фенил, в случае необходимости, замещенный галогеном или С1-С4-алкилом.
8. Соединения по одному из пп. 1-7, в которых R2 обозначает нонил, децил, ундецил или додецил.
9. Соединения по одному из пп. 1-8, в которых R1 обозначает фенилгексил или циклогексилгексил, в случае необходимости, замещенные трет-бутилом или хлором.
10. Соединения по одному из пп. 1-9, пригодные для лечения вирусных, в том числе ретровирусных, заболеваний.
11. Лекарственное средство, содержащее активное вещество наряду с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами и носителями, отличающееся тем, что в качестве активного вещества оно содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы 1 по одному из пп. 1-9 для лечения вирусных, в том числе ретровирусных, заболеваний.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19547022.2 | 1995-12-15 | ||
DE19547022A DE19547022A1 (de) | 1995-12-15 | 1995-12-15 | Kovalente Lipid-Phosphonocarbonsäure-Konjugate, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2178418C2 true RU2178418C2 (ru) | 2002-01-20 |
Family
ID=7780310
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98113307/04A RU2178418C2 (ru) | 1995-12-15 | 1996-12-16 | Ковалентные конъюгаты липидов с фосфонокарбоновой кислотой, их получение и применение в качестве антивирусных лекарственных средств |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5955452A (ru) |
EP (1) | EP0869817B1 (ru) |
JP (1) | JP2000505784A (ru) |
KR (1) | KR20000064375A (ru) |
CN (1) | CN1209069A (ru) |
AR (1) | AR005065A1 (ru) |
AT (1) | ATE219379T1 (ru) |
AU (1) | AU714922B2 (ru) |
BR (1) | BR9612137A (ru) |
CA (1) | CA2240365A1 (ru) |
CZ (1) | CZ292531B6 (ru) |
DE (2) | DE19547022A1 (ru) |
ES (1) | ES2179222T3 (ru) |
HU (1) | HUP0001524A3 (ru) |
IL (1) | IL124789A (ru) |
MX (1) | MX9804752A (ru) |
NO (1) | NO982755L (ru) |
NZ (1) | NZ325260A (ru) |
PL (1) | PL185115B1 (ru) |
RU (1) | RU2178418C2 (ru) |
SK (1) | SK282035B6 (ru) |
TR (1) | TR199801083T2 (ru) |
TW (1) | TW409128B (ru) |
WO (1) | WO1997022368A2 (ru) |
ZA (1) | ZA9610511B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2532546C2 (ru) * | 2008-11-06 | 2014-11-10 | Васкьюлар Байодженикс Лтд. | Окисленные соединения липидов и их применение |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW343975B (en) * | 1995-12-15 | 1998-11-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents |
US6818057B2 (en) | 1999-03-02 | 2004-11-16 | Construction Research & Technology Gmbh | Retarder for calcium sulfoaluminate cements |
US20040172288A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-02 | Korn Lawrence D. | Method for disseminating medical alert information |
EP2876094A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-05-27 | Basf Se | Cement and calcium sulphate based binder composition |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4150125A (en) * | 1977-09-30 | 1979-04-17 | Abbott Laboratories | Triglyceride ester of phosphonoacetic acid having antiviral activity |
US5194654A (en) * | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
DE4026265A1 (de) * | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
TW343975B (en) * | 1995-12-15 | 1998-11-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents |
-
1995
- 1995-12-15 DE DE19547022A patent/DE19547022A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-12-13 ZA ZA9610511A patent/ZA9610511B/xx unknown
- 1996-12-13 AR ARP960105662A patent/AR005065A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-14 TW TW085115474A patent/TW409128B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 CA CA002240365A patent/CA2240365A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-16 CZ CZ19981809A patent/CZ292531B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 RU RU98113307/04A patent/RU2178418C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 BR BR9612137A patent/BR9612137A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 CN CN96180012A patent/CN1209069A/zh active Pending
- 1996-12-16 JP JP9522502A patent/JP2000505784A/ja not_active Ceased
- 1996-12-16 DE DE59609377T patent/DE59609377D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-16 EP EP96943973A patent/EP0869817B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-16 US US09/077,894 patent/US5955452A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-16 ES ES96943973T patent/ES2179222T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-16 PL PL96327138A patent/PL185115B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 KR KR1019980704353A patent/KR20000064375A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 IL IL12478996A patent/IL124789A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 TR TR1998/01083T patent/TR199801083T2/xx unknown
- 1996-12-16 HU HU0001524A patent/HUP0001524A3/hu unknown
- 1996-12-16 WO PCT/EP1996/005648 patent/WO1997022368A2/de not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 NZ NZ325260A patent/NZ325260A/xx unknown
- 1996-12-16 SK SK755-98A patent/SK282035B6/sk unknown
- 1996-12-16 AT AT96943973T patent/ATE219379T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 AU AU13731/97A patent/AU714922B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-06-12 MX MX9804752A patent/MX9804752A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 NO NO982755A patent/NO982755L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2532546C2 (ru) * | 2008-11-06 | 2014-11-10 | Васкьюлар Байодженикс Лтд. | Окисленные соединения липидов и их применение |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL185115B1 (pl) | 2003-02-28 |
WO1997022368A3 (de) | 1997-10-23 |
TW409128B (en) | 2000-10-21 |
JP2000505784A (ja) | 2000-05-16 |
CN1209069A (zh) | 1999-02-24 |
NZ325260A (en) | 1999-11-29 |
SK75598A3 (en) | 1999-04-13 |
NO982755D0 (no) | 1998-06-15 |
TR199801083T2 (xx) | 1998-10-21 |
MX9804752A (es) | 1998-10-31 |
HUP0001524A2 (hu) | 2001-05-28 |
ATE219379T1 (de) | 2002-07-15 |
EP0869817A2 (de) | 1998-10-14 |
CZ292531B6 (cs) | 2003-10-15 |
PL327138A1 (en) | 1998-11-23 |
HUP0001524A3 (en) | 2001-05-28 |
SK282035B6 (sk) | 2001-10-08 |
AU1373197A (en) | 1997-07-14 |
IL124789A (en) | 2002-03-10 |
CZ180998A3 (cs) | 1998-09-16 |
DE19547022A1 (de) | 1997-06-19 |
AU714922B2 (en) | 2000-01-13 |
KR20000064375A (ko) | 2000-11-06 |
BR9612137A (pt) | 1999-07-13 |
ZA9610511B (en) | 1998-06-15 |
WO1997022368A2 (de) | 1997-06-26 |
ES2179222T3 (es) | 2003-01-16 |
IL124789A0 (en) | 1999-01-26 |
DE59609377D1 (de) | 2002-07-25 |
CA2240365A1 (en) | 1997-06-26 |
EP0869817B1 (de) | 2002-06-19 |
AR005065A1 (es) | 1999-04-07 |
NO982755L (no) | 1998-08-14 |
US5955452A (en) | 1999-09-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2166508C2 (ru) | Фосфонолипиды карбоновых кислот и их соли и антивирусное средство на их основе | |
RU2178418C2 (ru) | Ковалентные конъюгаты липидов с фосфонокарбоновой кислотой, их получение и применение в качестве антивирусных лекарственных средств | |
EP0730459B1 (en) | The use of an ester of inositoltrisphosphate for the preparing of medicaments | |
US6177469B1 (en) | Lipid alcohols as new immunosuppressive and antiviral drugs | |
AU672994B2 (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides, their preparation and their use as anti-viral drugs | |
CA2165979A1 (en) | Liponucleotides of deoxynucleosides, the production thereof and their use as antiviral pharmaceutical agents | |
MXPA98004755A (en) | Novedous derivatives of fosfolipidos of phosphonocarboxilic acids, the production of them, as well as their use as pharmaceutical agents antivira | |
US6080734A (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides, their production as well as their use as antiviral pharmaceutical agents | |
DE19547023A1 (de) | Neue Phospholipid-Derivate von Phosphonocarbonsäuren, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel | |
DE19643416A1 (de) | Neue Phospholipid-Derivate von Phosphonocarbonsäuren, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20041217 |