PL185115B1 - Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych, środek leczniczy zawierający te związki oraz ich zastosowanie - Google Patents
Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych, środek leczniczy zawierający te związki oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL185115B1 PL185115B1 PL96327138A PL32713896A PL185115B1 PL 185115 B1 PL185115 B1 PL 185115B1 PL 96327138 A PL96327138 A PL 96327138A PL 32713896 A PL32713896 A PL 32713896A PL 185115 B1 PL185115 B1 PL 185115B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- compounds according
- decyloxy
- acid
- propoxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 26
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title 1
- -1 lipid derivatives of phosphono-carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 96
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000651 prodrug Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000710118 Maize chlorotic mottle virus Species 0.000 description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N ClP(Cl)=O Chemical class ClP(Cl)=O NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 206010049025 Persistent generalised lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028748 Transportin-1 Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 2
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003450 persistent generalized lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JSKHDTMNMLIHFR-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-2-decoxypropyl) benzoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(CBr)COC(=O)C1=CC=CC=C1 JSKHDTMNMLIHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABSFFGUKNYJXSX-UHFFFAOYSA-N 12-bromododecylbenzene Chemical compound BrCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1 ABSFFGUKNYJXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXRZQZCNOHHDO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphonopropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)P(O)(O)=O GUXRZQZCNOHHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHHOTKZTEUZTHX-SHYZEUOFSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,5s)-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)C[C@@H](CO)O1 ZHHOTKZTEUZTHX-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- RAOLIGFNQJMMKW-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexylbenzene Chemical compound BrCCCCCCC1=CC=CC=C1 RAOLIGFNQJMMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTPCZHIVKOYHR-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCC)OC(C(CSCCCOC(C(=O)O)P(=O)O)C1CCCCC1)CCC Chemical compound C(CCCCCCCCC)OC(C(CSCCCOC(C(=O)O)P(=O)O)C1CCCCC1)CCC QMTPCZHIVKOYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZLDKPSIZIKLBH-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCC)SC(C(CSCCCOC(C(=O)O)P(=O)O)C1=CC=CC=C1)CCC Chemical compound C(CCCCCCCCCCC)SC(C(CSCCCOC(C(=O)O)P(=O)O)C1=CC=CC=C1)CCC AZLDKPSIZIKLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- RGMJMVKUSJJCBB-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC Chemical compound C1(CCCCC1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCCC RGMJMVKUSJJCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- UPCGKAWASDWAKG-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCC(C=C1)=CC=C1Cl)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCC(C=C1)=CC=C1Cl)CCCO UPCGKAWASDWAKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWXFEFPDQSVBBP-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCC1CCCCC1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCC1CCCCC1)CCCO AWXFEFPDQSVBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFSPDOSHTCZJSM-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1)CCCO DFSPDOSHTCZJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBGTXPWAYCOMTC-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCC1CCCCC1)CCCO Chemical compound CCCCCCCCC(C)O[S+](CCCCCCCCCCC1CCCCC1)CCCO RBGTXPWAYCOMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDYVFSZKQPCTSA-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCSC(CCC)C(CSCCCOP(C(O)=O)(O)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(CCC)C(CSCCCOP(C(O)=O)(O)=O)C1=CC=CC=C1 PDYVFSZKQPCTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDJZWEQKKIDHIX-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCOC(CCC)C(CSCCCOP(=O)(C(=O)O)O)C1CCCCC1 Chemical compound CCCCCCCCCCOC(CCC)C(CSCCCOP(=O)(C(=O)O)O)C1CCCCC1 KDJZWEQKKIDHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N CDP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXGCRGCDEXRWQX-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCC Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(CCSCCCCCCCCC(C)OCC(C(=O)O)(P(=O)O)OCCC)CCC KXGCRGCDEXRWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 101000815628 Homo sapiens Regulatory-associated protein of mTOR Proteins 0.000 description 1
- 101000652747 Homo sapiens Target of rapamycin complex 2 subunit MAPKAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000648491 Homo sapiens Transportin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQNMNYGEFOPZME-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CP(O)=O Chemical compound OC(=O)CP(O)=O UQNMNYGEFOPZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHGBTOBVWQJBKT-UHFFFAOYSA-N OC(=O)P(O)=O Chemical compound OC(=O)P(O)=O PHGBTOBVWQJBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTSOBGIMTNKIPJ-UHFFFAOYSA-N OP(Cl)=O Chemical compound OP(Cl)=O GTSOBGIMTNKIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- PGHOBRCXAVJNSY-UHFFFAOYSA-N [hexadecoxy(hydroxy)phosphoryl]formic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)C(O)=O PGHOBRCXAVJNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- GYCKVQACJXPLHJ-UHFFFAOYSA-N ethoxycarbonyl-[3-[3-(6-phenylhexylsulfanyl)decan-2-yloxy]propoxy]phosphinic acid Chemical compound CCOC(=O)P(O)(=O)OCCCOC(C)C(CCCCCCC)SCCCCCCC1=CC=CC=C1 GYCKVQACJXPLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004880 lymph fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UHZBJJLCWGMRMW-UHFFFAOYSA-N methyl dichlorophosphorylformate Chemical compound COC(=O)P(Cl)(Cl)=O UHZBJJLCWGMRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007903 penetration ability Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4062—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/4065—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych o ogólnym wzorze I w którym R 1 oznacza grupe -(CH2 )e-cykl, oznacza prosty lub rozgaleziony, nasycony lub niena- sycony lancuch alkilenowy, w którym e jest równy liczbie pomiedzy 4 i 16, przy czym jeden z atomów wegla od pozycji 3 moze byc zastapiony heteroatomem (tlenu, azotu lub siarki), R2 moze oznaczac atom wodoru lub prosty albo rozgaleziony, nasycony lub nienasy- cony lancuch alkilowy o 1-20 atomach wegla, R3 moze oznaczac H, sód, prosty lub rozgaleziony lancuch alkilowy o 1-6 atomach wegla, a w szczególnosci metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, he- ksyl, neopentyl, teksyl lub fenyl, choline, etanoloamine, kamityne, reszte C5 -C2 -cykloalkilowai benzylowa albo jedna z nastepujacych g ru p ................................................................................. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe lipidowe pochodne kwasów fosfono-karboksylowych i ich estrów o ogólnym wzorze I
H,C-X-R,
HC-Y-R, o
I //
H,C-O-- P-(CH,)m-C.
‘ // \ '
O OH w którym
R, w ugrupowaniu - (CH2)e-cykl oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilenowy, gdzie e może być liczbą całkowitą pomiędzy 4 i 16, przy czym jeden z atomów węgla od pozycji 3 może być zastąpiony heteroatomem (tlenu, azotu lub siarki)
R2 może oznaczać atom wodoru, prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy o 1-20 atomach węgla,
R3 może oznaczać prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1 -6 atomach węgla, zwłaszcza metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, heksyl, neopentyl, teksyl lub fenyl, cholinę, etanoloaminę, kamitynę, resztę C5-C7 cykloalkilową, benzyl albo jedną z następujących grup
Λ
O
R, '6
-(CH^n-N
przy czym R4 oznaczać może C,-C6 alkil, benzyl lub fenyl, R5 i R6 CrC6 alkil, a n oznaczać może 1, 2 lub 3,
X oznacza połączenie walencyjne, atom tlenu, siarki, grupę oksykarbonylową, karbonyloksylową, karbonyloamidową, amidokarbonylową, sulfmylową lub sulfonylową,
Y oznacza połączenie walencyjne, atom tlenu, siarki, grupę oksykarbonylową, karbonyloksylową, karbonyloamidową, amidokarbonylową, sulfmylową lub sulfonylową,
-cykl oznacza cykliczną resztę o 5-7 atomach węgla lub fenyl, przy czym atom węgla w pierścieniu może być zastąpiony atomem azotu, a nasycone lub aromatyczne pierścienie mogą być podstawione jednokrotnie lub wielokrotnie grupą Cj-C10 alkilową, Cj-Cw alkoksylową, C,-C10 alkilomerkapto lub atomem chlorowca, a m oznacza 0, 1, 2 lub 3, z tym, że R, może być taki sam jak R2 i jeśli R2 przyjmuje takie samo znaczenie jak R, to znaczenia R, i R2 mogąbyć za każdym razem zamienione, ich tautomery, i fizjologicznie dopuszczalne sole nieorganicznych i organicznych zasad, jak również środki lecznicze zawierające te związki oraz ich zastosowanie.
Ponieważ związki o wzorze I zawierają asymetryczne atomy węgla, przedmiotem przedstawionego wynalazku są też wszystkie optycznie czynne formy i mieszaniny racemiczne tych związków.
Terapie złośliwych nowotworów (raka, mięsaka i nowotworów krwi), chorób przeziębieniowych lub chorób autoimmunologicznych, jak też chorób wywołanych przez wirusy lub retrowirusy, jak na przykład AIDS, ARC (kompleks zbliżony do AIDS), infekcji cytomegalitycznych, opryszczki lub zapalenia wątroby, obok niewystarczającej skuteczności, często związane są z ich ekstremalnymi działaniami ubocznymi. Takie efekty można wyjaśnić zbyt małą selektywnością in vivo, względnie zawężonym zakresem zastosowanych farmaceutycznie aktywnych substancji. Często dobre właściwości farmakologiczne in vitro farmakologicznie aktywnych substancji nie dają się przenieść do warunków in vivo.
Dlatego od lat czynione są próby otrzymywania nowych substancji przez modyfikowanie struktur chemicznych farmakologicznie aktywnych, które to nowe substancje wykazywałyby lepsze właściwości odnośnie terapeutycznego zakresu działania. Ponadto rozwija się nowe formy farmaceutycznego podawania w tym celu, aby transportować aktywne substancje docelowo, do miejsca ich działania, w którym powinny one swoje terapeutyczne działanie wykonać. W tym przypadku należy szczególnie zabiegać, aby nie następowało wzajemne oddziaływanie ze zdrowymi komórkami. W przypadku komórek guzów nowotworowych, które posiadająodpowiednie powierzchniowe antygeny, wytwarzano na przykład antyciała, które rozpoznaj ąte specyficzne powierzchniowe antygeny i w ten sposób docelowo wiążą komórki rakowe. Antyciała modyfikuje się odpowiednimi toksynami, aby po dokonanym wiązaniu do komórki rakowej toksyna została uwolniona, a komórka rakowa zniszczona. Inna alternatywa poprawy terapeutycznego zakresu polega na tym, że przez nieznaczną modyfikację farmaceutycznie aktywnej substancji przykładowo wytwarzając sole addycyjne z kwasami lub zasadami, albo przez wytworzenie dopuszczalnych farmakologicznie estrów [na przykład estrów kwasów tłuszczowych; J. Pharm. Sci. 79,531 (1990)], zostają zmienione właściwości fizyczne rozważanej aktywnej substancji w taki sposób, że rozpuszczalność lub tolerancja aktywnej substancji poprawia się. Takie związki, nieznacznie zmodyfikowane chemicznie, często określa się jako „proleki”, ponieważ przy kontakcie z płynami ustrojowymi lub w wątrobie (first pass-metabolismus) zostają przekształcone prawie bezpośrednio w terapeutycznie aktywne środki. Takie „proleki” związków o ogólnym wzorze I są objęte niniejszym wynalazkiem.
185 115
Dla poprawy katabolicznej stabilności nukleozydy, jak na przykład ara-C i ara-A wiązano chemicznie do fosfolipidów. Odpowiednie pochodne wykazują nieznaczną toksyczność i wysoką stabilność in vivo w porównaniu z niemodyfikowanymi nukleozydami. Absorpcja i penetracja komórek wydająsię przy tym jakby bez wpływu [J. Med. Chem. 32, 367 (1989); Cancer Res. 37, 1640 (1977) i 41, 2707 (1981)]. Dalsze fosfolipidowe pochodne nukleozydów zawarte są, na przykład, w następujących pozycjach literaturowych:
W J. Biol. Chem. 265. 6112 (1990) opisano wytwarzanie i zastosowanie liponukleotydów jako antywirusowych środków leczniczych. Badano i syntetyzowano tu jednak tylko znane nukleozydy, jak na przykład AZT i ddC, sprzężone z resztami dimirystoilofosfatydylowymi i dipalmitoilofosfatydylowymi z ich strukturami estrów kwasów tłuszczowych.
W J. Med. Chem. 33, 1380 (1990) opisano koniugaty nukleozydowe tioeterolipidów z cytydynodifosforanem, które wykazują antyrakowe działanie i mogą znaleźć zastosowanie w onkologii.
W Chem. Pharm. Buli. 36,209 (1990) opisano 5'-(3-SN-fosfatydylo)-nukleozydy z aktywnościąantybiałaczkową, jak też ich enzymatyczną syntezę z odpowiednich nukleozydów i fosfocholin w obecności fosfolipazy D z aktywnością transferazy.
Enzymatyczną syntezę liponukleotydów opisano również w Tetrahedron Lett. 28, 199, (1987) i Chem. Pharm. Bull. 36, 5020 (1988).
W WO 94/13 324 opisano doustne środki aktywne z 1-O-alkilo- 1-O-acylo-, 1-S-acyloi 1-S-alkilo-sn-glicero-3-fosforanami jako nośnikami lipidów.
Zgłoszenie EP 418 814 jak też J.Med. Chem. 34, 1912 (1991) opisują izoprenoidofosfinylomrówczany jako inhibitory skwaleno-syntetazy.
W Blochem, Biophys. Res. Commun. 171 „ 458 (1990) opisano koniugat lipidowy z palmitylofosfonomrówczanem antyretrowirusowego Foscametu, a w J. Med. Chem. 20, 660 (1977) przedstawiono aktywność anty-HIV kwasu (heksyloksy)-hydroksy-fosfinylo-octowego.
Na ogół jest bardzo pomocne ustalenie efektywnych dróg transportowania stężeń terapeutycznych środków leczniczych do odpowiednich docelowych organów względnie komórek; na przykład w przypadku AIDS do komórek układu immunologicznego i układu limfatycznego, które służą jako główny rezerwuar replikacji wirusów.
PFA (kwas fosfonomrówkowy) i PAA (kwas fosfonooctowy) wykazują dobrą aktywność antywirusową przeciw HSV 1 i 2, grypie, HBV, VZV, EBV jak też przeciw retrowirusowym infekcjom.
PFA/PAA i ich pochodne w pewnych okolicznościach stanowią skuteczną altematywę/uzupełnienie nukleozydów, ponieważ hamują one szerokie spektrum polimeraz DNA i RNA jak też RT retrowirusów z wystarczającą selektywnością.
PFA i PAA same ze względu na podobieństwo do pirofosforanu wykazują toksyczność przez akumulację w kościach.
Związki według niniejszego wynalazku wykazują również cenne właściwości farmakologiczne. Szczególnie nadają się one do terapii i profilaktyki infekcji wywołanych przez wirusy DNA, jak na przykład Herpes-Simplex-Virus, wirus cytomegalii, wirusy Papova, wirus Varicella-Zoster, wirusy Hepatitis lub wirusy Epstein-Barr albo wirusy RNA jak wirusy Toga albo zwłaszcza retrowirusy jak wirusy Onko-HTLV-I i II jak również lentiwirusy Visna i ludzki słaboodpomy wirus HIV-1 i 2.
Szczególnie odpowiednie wydająsię związki o wzorze I do leczenia klinicznych manifestacji retrowirusowej infekcji HIV u ludzi, jak trwałych uogólnionych limfadenopatii (PGL), zaawansowanego stadium AIDS-podobnego kompleksu (ARC) i pełnego klinicznego obrazu AIDS, jak też związanych z CMV i HSV infekcji.
Dla Foscametu (sól trój sodowa kwasu fosfonomrówkowego/PFA) w J. Infect. Dis. 172, 225 (1995) opisano antywirusową/antyretrowirusową skuteczność u pacjentów HIV z retinitis-CMV.
Skuteczność antywirusową wobec szczurzej CMV opisano w Antiviral Res. 26, (1995).
Poza tym w JAMA 273. 1457 (1995) PFA zastosowano do leczenia retinitis CMV.
185 115
Koniugaty PFA- i PAA-2',3'-didezoksy-3'tiacytydyny, które wykazująinhibitowanie replikacj i HIV-1 opisano w J. Med. Chem. 37,2216 (1994), a w J. Pharm. Sei. 83, 1269 (1994) opisano estry acyloksyalkilowe Foscametu.
Szczególnie interesujące są również zgłoszenia US 5 194 654, względnie zgłoszenie PCT W094/13 682. Opisano w nich pochodne lipidowe kwasów fosfonokarboksylowych i ich stosowanie w liposomach z wytworzeniem stabilnych liposomalnych kompleksów. Obok wyjątkowo szerokiego i bardzo spektakularnego zastrzeżenia, jako istotę zgłoszenia opisano kwasy 1 -O-alkilo-sn-glicero-3-fosfonokarboksylowe, które szczególnie dobrze wbudowywane są w podwójną warstwę lipidową liposomów. Zastrzeżone reszty alkilowe mogą zawierać 2-24 atomów węgla, ale nie mogą być dodatkowo podstawione.
Jako przykład opisano i udowodniono w działaniu antywirusowym jedynie związek 1-O-oktadecylo-sn-glicero-3-fosfonomrówczan (Batyl-Pfospfonoformiat). Związek ten w przeprowadzonych badaniach i przy wytwarzaniu okazał się nietrwały. W przeciwieństwie do wymienionych zgłoszeń patentowych związek stosowano jako substancję czystą w roztworach/zawiesinach, a nie w liposomach.
Związki według wynalazku o ogólnym wzorze I w takich samych warunkach są stabilne i wykazują zarówno in vitro jak i in vivo (na modelu myszy) wyraźne zalety.
Estry kwasów lipidofosfonokarboksylowych in vitro są tak samo skuteczne jak odpowiednie wolne kwasy karboksylowe.
In vivo natomiast wykazują wyraźne zalety zwłaszcza przy podawaniu doustnym.
Estry kwasów karboksylowych związków o wzorze I wykazują w środowisku kwaśnym mniejszy rozkład przez dekarboksylację i związanąz tym lepszą dostępność biologiczną. Podawana dawka dzięki temu, w przeciwieństwie do wolnych kwasów, może być zmniejszona. Ponadto poprawiona została przenikalność przez membrany, na przykład przekroczenie bariery krew-mózg i przy przechodzeniu przez błonę komórkową w docelowej komórce. Ponieważ ester kwasu karboksylowego in vivo musi być najpierw rozłożony przez esterazy, ulega wydłużeniu czas połowicznego półtrwania w surowicy.
Zastrzeżone związki niniejszego zgłoszenia stanowią interesujące uzupełnienie do WO 94/13 682 i US 5 194 654, przy czym nie są one objęte tymi zgłoszeniami.
Związki o wzorze I są nowe. Obok lepszej trwałości (jako substancja i w roztworze) zastrzeżone związki wykazująrównież lepszą skuteczność w porównaniu ze znanymi pochodnymi lipidowymi.
Farmaceutycznie czynne substancje o wzorze I nieoczekiwanie wykazują większy zakres terapeutyczny w porównaniu z farmaceutycznie aktywnymi wolnymi względnie niemodyfikowanymi substancjami. Poprawiająone zatem ich czas przebywania w organizmie, dostępność biologiczną lub, często uznawaną za czynnik krytyczny, przenikalność przez membranę (na przykład barierę krew-mózg, błonę komórkową itp) farmakologicznie czynnych substancji. Związki o wzorze I służą w ten sposób jako układ nośny (Carrier) dla farmakologicznie aktywnych substancji. Koniugaty o wzorze I dzięki ich funkcji mogą być określone jako międzykomórkowy układ przechowujący leki, układ doprowadzający lek do celu i układ dawkujący lek. Wpływająteż one na to, że farmakologicznie aktywna substancja po podaniu doustnym zostanie uwolniona międzykomórkowo, przy czym uwolnienie to w sposób korzystny nie następuje we wszystkich komórkach, organach lub tkankach organizmu, ale docelowo w tych komórkach, które zawierają określony enzym. Szczególnie nieoczekiwane jest jednak to, że rozszczepianie nie następuje już podczas transportu substancji przez oddziaływanie płynów ustrojowych, jak na przykład krwi, surowicy lub płynu limfatycznego albo przez wątrobę, ale najpierw albo w odpowiednich komórkach docelowych. W ten sposób unika się niepożądanego wytrącania kwasu fosfonokarboksylowego przez nerki albo rozszczepienia koniugatu w wątrobie, tak, że większa część substancji czynnej jest transportowana do, względnie w wybranej komórce docelowej. Takimi komórkami są, jak już wyżej wspomniano, zwłaszcza fizjologicznie lub patofizjologicznie aktywowane komórki, które wchodzą w grę jako obiekt docelowy podawania farmakologicznie aktywnych substancji, jak na przykład leukocyty krwi, leukocyty limfy, makrofagi i inne populacje komórkowe układu immunologiczno-limfatycznego. Chodzi tu szczególnie o aktywowane komórki (na przykład makrofagi, granulocyty, limfocyty, leukocyty, trombocyty, monocyty itp.), które każdorazowo w przypadku pojawienia się choroby, odgrywająpatofizjologiczną lub symtomatycznąrolę. Z tego względu chodzi też o komórki, które są zainfekowane przez wirusy, bakterie, grzyby lub inne mikroorganizmy.
Nieoczekiwanie stwierdzono również, że zakres działania leczniczego (terapeutyczny) farmakologicznie aktywnych kwasów fosfonokarboksylowych i ich estrów znacząco polepsza się, jeśli substancję sprzęgnie się z bardzo specyficzną cząsteczką nośnikową typu lipidowego. Tak wytworzony koniugat służy jako nowy środek czynny do wytwarzania farmaceutycznych form podawania. W sumie rezultatem takiego sprzężenia jest zwiększona skuteczność farmaceutycznie aktywnego kwasu fosfonokarboksylowego in vivo, ponieważ przez powstający układ dostarczania i transportu leku następuje lokalizacja farmakologicznie aktywnej substancji w docelowych komórkach i poprawia się przez to skuteczność i dostępność farmakologicznie aktywnej substancji. Oznacza to z jednej strony, że może być zmniejszona ilość do podawania farmakologicznie aktywnego kwasu fosfonokarboksylowego, albo z drugiej strony przy zachowaniu takiej samej skutecznej ilości osiąga się wzmocnione farmakologiczne działanie.
Z koniugatu farmakologicznie aktywny kwas fosfonokarboksylowy uwalnia się przez enzymatyczną hydrolizę koniugatu.
Koniugaty o wzorze I wykazują zdecydowane zalety w porównaniu z nieskoniugowanymi farmakologicznie aktywnymi kwasami fosfonokarboksylowymi względnie z ich estrami. Nośnik specyficznie, kowalencyjnie związany z farmakologicznie aktywnąsubstancjąpoprawia biologiczną dostępność szybko resorbujących się farmakologicznie aktywnych substancji, łatwiejsze znoszenie potencjalnie toksycznie działających cząsteczek, czas przebywania szybko eliminowanych lub metabolizowanych środków leczniczych i przenikalność przez membrany substancji słabo przenikających membrany (na przykład krew-mózg, błonę komórkową itp.)
Enzymatyczne odszczepienie części lipidowej in vivo z reguły nie ma miejsca w surowicy krwi, ale najpierw międzykomórkowo. Poza tym część nośnikowa ze swoją strukturą typu lecytynowego poprawia penetrację lub przenikalność przez membrany farmakologicznie aktywnych substancji, które dla zastrzeżonego efektu jest sprawązasadniczą, i wykazuje efekt deponowania. Z tego względu łatwość znoszenia przez układ trawienny koniugatów lipidowych jest wielokrotnie lepsza niż czystych, farmakologicznie aktywnych kwasów fosfonokarboksylowych. Również przy resorpcji koniugat lipidowy wykazuje lepsząpenetrację przez struktury membranowe i dzięki temu lepsze pokonywanie barier resorpcji. To samo dotyczy odpowiednio penetracji, na przykład bariery krew-mózg.
Przez lepsze wiązanie koniugatu do białek plazmy i tkanek poprawia się rozdzielanie in vivo. Przez normalnąbiotransformacj ę koniugat najpierw z tioeteru ulega utlenieniu do sulfotlenku, co ze względu na równorzędne działanie sulfotlenku w porównaniu z tioeterem nie stanowi wady. Przez powolne uwalnianie farmakologicznie aktywnego kwasu fosfonokarboksylowego z koniugatu, zapewnia się niższy, ale w ciągu dłuższego przedziału czasu, stały poziom aktywnej substancji, dzięki czemu poprawia się działanie i/lub ogranicza się toksyczne skutki uboczne. Uwolniona farmakologicznie aktywna substancja w postaci monofosforanu, dzięki swojej dużej hydrofilności nie penetruje już na zewnątrz komórki. Okresy półtrwania farmaceutycznie aktywnej substancji zarówno w całym organizmie, jak i w organach lub komórkach ulegają znacznemu wydłużeniu przez koniugację ze względu na dłuższy czas przebywania koniugatu w organizmie. Ze względu na brak aktywności rozszczepiania w surowicy krwi i różnych organach, nie obserwuje się żadnej, względnie bardzo niską toksyczność szpiku i organów. Szczególnie korzystne jest to, że koniugaty o wzorze I są w sposób specyficzny dostarczane do różnych docelowych organów, tkanek lub komórek.
Związki o wzorze I mogą być stosowane jako substancje czynne do wytwarzania środków leczniczych, które stosuje się do wszystkich schorzeń, przy których wymagany jest lub pomocny wysoki poziom farmakologicznie aktywnej substancji w komórkach, organach lub tkankach. Ważnym założeniem tego, określanego jako układ „magazynowania-dostarczania-umiesz czama w celu” leku, jest to, aby w rozumieniu terapii odpowiednie komórki posiadały enzym rozszczepiania tak, aby w pierwszym etapie wiązać substancje czynną i na koniec przetransportować przez błonę komórkową do wnętrza komórki, przy czym rozszczepianie substancji czynnej do fizjologicznie aktywnego kwasu fosfonokarboksylowego następuje w dużej mierze bądź jednocześnie w transporcie poprzez błonę komórkową, bądź później, częściowo w obrębie komórki. Wewnątrzkomórkowe rozszczepianie ma miej see zwłaszcza w takich przypadkach, kiedy enzym rozszczepiający zlokalizowany jest również wewnątrz komórki.
Odpowiednimi docelowymi komórkami są na przykład, komórki układu immunologiczno-limfatycznego (na przykład leukocyty krwi, monocyty, makrofagi, limfocyty) albo zakażone komórki.
Nieoczekiwanie stwierdzono również, że związki o ogólnym wzorze I hamują rozmnażanie DNA względnie RNA wirusów w etapie specyficznej dla wirusów tanskrypcji DNA względnie RNA. Substancje poprzez inhibitowanie enzymu rewersyjnej tanskryptazy mogą wpływać na rozmnażanie retrowirusów (por. Proc. Natl. Acad. USA 83, 1911, 1986, względnie Nature 325.773,1987). Szczególnie interesujące ze względów terapeutycznych jest działanie hamujące wobec wirusa HIV, sprawcę immunologicznie osłabiającego schorzenia AIDS. Obecnie do leczenia pacjentów chorych na AIDS dopuszczona jest, między innymi, 3'-azydo-3'-dezoksztymidyna (DE-A-3 608 606). Jednak ze względu na toksyczne działania uboczne 3'-azydo-3'-dezoksytymidyny na szpik kostny u 50 leczonych pacjentów wymagana jest transfuzja krwi. Związki o ogólnym wzorze I nie posiadają takich wad. Działająone antywirusowe, bez cyyotoksyczności w farmakologicznie wysokich dawkach.
Związki według przedstawionego wynalazku i ich farmaceutyczne preparaty mogą być też stosowane w terapii i profilaktyce wyżej wymienionych infekcji w kombinacji z innymi środkami leczniczymi. Jako przykłady tych dalszych środków leczniczych do leczenia i profilaktyki infekcji HIV lub towarzyszących tej chorobie schorzeń, mogąbyć stosowane takie jak 3'-azydo-3'-dezoksytymidyna, 2',3'-didexoksynukleozydyjak na przykład 2',3'-dezoksycytydyna, 2',3'-didezoksyadenozyna i 2', 3'-didezoksyinozyna, acykliczne nukleozydy (na przykład Acyclovir), nie nukleozydowe inhibitory RT, inhibitory proteazy jak na przykład Invirazy, Interferony jak na przykład Interferony a, β i γ, cytokiny i interleukmy (na przykład Interleukina 16)i chemokiny jak na przykład MIP 105 MIP1 β, CC 1, nerkowe inhibitory wytrącaniajak na przykład probenicid, inhibitory transportu nukleozydów jak dipiridamol, jak również modulatory immunologiczne jak na przykład interleukina II lub czynniki stymulujące jak na przykład czynniki stymulujące kolonie granulocytów-makrofagów (GM-CSF), czynniki stymulujące kolonie granulocytów (G-CSF), Neutropoetin), trombopoetyna i podobne do trombopoetyny czynniki.
Związki według przedstawionego wynalazku i inny środek mogą być podawane każdy pojedynczo, jednocześnie, ewentualnie w pojedynczej lub w dwóch oddzielnych preparatach, albo w różnych czasach tak, aby uzyskać efekt synergiczny.
Jako możliwe sole w grę wchodzą sole metali alkalicznych, ziem alkalicznych i amoniowe grup karboksylowych i fosfonianowych. Jako sole metali alkalicznych korzystne są sole litu, sodu i potasu. Jako sole metali ziem alkalicznych w grę wchodzą szczególnie sole magnezu i wapnia. Jako sole amoniowe według wynalazku należy uważać sole, które zawierająjon amoniowy, który może być podstawiony maksymalnie czterokrotnie resztami alkilowymi o 1-4 atomach węgla i/lub resztami aralkilowymi, korzystnie resztą benzylową. Podstawniki mogą być przy tym takie same lub różne.
We wzorze I R1 korzystnie oznacza prosty, nasycony łańcuch alkilenowy o liczbie atomów węgla równej 5-12. Cykl korzystnie stanowi resztę cykloheksylowalub cyklopentylową względnie fenyl, który ewentualnie jest podstawiony CrC4 alkilem lub atomem chlorowca; X i Y każdy niezależnie korzystnie oznacza atom siarki, sulfinyl, sulfonyl, atom tlenu lub wiązanie walencyjne. Szczególnie korzystnie X oznacza atom siarki, a Y atom tlenu. Reszta -(CH2b-cykl korzystnie znajduje się w pozycji 3 C3-głównego łańcucha, a e oznacza szczególnie korzystnie zakres 6-10; szczególnie korzystnie (CH^-cykl oznacza fenylo-heksyl lub cykloheksylo-heksyl. Korzystnymi resztami
185 115 dla R2 sąproste lub rozgałęzione, nasycone lub nienasycone łańcuchy alkilowe o 8-12 atomach węgla. Szczególnie korzystnymi resztami dlaR2 sągrupy nonylowa, decylowa, undecylowa lub dodecylowa.
Szczególnie korzystnymi, sprzężonymi kwasami fosfonokarboksylowymi w zastrzeganych koniugatach o ogólnym wzorze I są:
- kwas fosfonomrówkowy,
- kwas fosfonooctowy
- kwas fosfonopropionowy.
Korzystnymi estrami kwasów fosfonomrówkowego, fosfonooctowego i fosfonopropionowego są ester metylowy, ester etylowy i propylowy, ester butylowy, ester t-buty lowy i ester benzylowy.
Związki o ogólnym wzorze I mogą być wytworzone w taki sposób, że:
1) związek o ogólnym wzorze II
H2c-X —R,
HC-Y-R2
H2C-OH w którym R,, R2 i n mają podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze III
HO xp— // \
O OH
O // (CH,)m-Cx ‘ OR, w którym m i R3 mają wyżej podane znaczenie, przy czym R3 korzystnie oznacza resztę C,-C'6 alkilową, w obecności, ewentualnie podstawionego chlorku arylosulfonowego w organicznej zasadzie, względnie w neutralnym dla zasady rozpuszczalniku organicznym i na koniec ester kwasu karboksylowego drogą alkalicznego zmydlenia przekształca się w pochodną o wzorze I, względnie w jej fizjologicznie dopuszczalną sól, albo
2) mieszany bezwodnik wytworzony ze związku o wzorze III i chlorku kwasu alkilsulfonowego lub chlorku kwasu arylosulfonowego w obecności zasady w neutralnym rozpuszczalniku organicznym, względnie bezpośrednio w zasadzie doprowadza się do reakcji z alkoholem o wzorze II i na koniec ester kwasu karboksylowego ewentualnie zmydla się alkalicznie, albo
3) kwas fosfonokarboksylowy o wzorze III, w którym R3 oznacza atom wodoru poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze II w obecności zasady i ewentualnie podstawionego chlorku kwasu arylosulfonowego i, w miarę potrzeby, przekształca się w fizjologicznie dopuszczalną sól lub ester, albo
4) mieszany bezwodnik ze związku o wzorze III, w którym R3 oznacza atom wodoru i chlorku kwasu alkilosulfonowego lub chlorku kwasu arylosulfonowego w obecności zasady, ewentualnie w neutralnym rozpuszczalniku organicznym, doprowadza się do reakcji z alkoholem o wzorze II i koniugat przekształca się ewentualnie w fizjologicznie dopuszczalną sól, albo
5) dichlorki kwasów fosfonowych o ogólnym wzorze IV,
185 115 , * O
I //
O = P-(CH2)m-Cx
I 0R3
Cl które według Bhongle i in. (Synthetic Commun. 17, 1071 (1987) dają się wytworzyć wychodząc z bis-trimetylosililowych estrów kwasów fosfonowych przez końcowe działanie chlorkiem kwasu szczawiowego, poddaje się reakcji z alkoholem o ogólnym wzorze II w stosunku molowym 1:1, w obecności zasady, albo
6) związek o wzorze III, działaniem chlorku kwasu szczawiowego, jak opisano w Tetrahedron Letters 33, 7473 (1992), przekształca się w odpowiedni dichlorek kwasu fosfonowego o wzorze IV, a na koniec poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze II w stosunku molowym 1: 1 w obecności zasady. Powstający jako produkt pośredni monochlorek kwasu fosfonowego zmydla się do półestru i ester kwasu karboksylowego przez alkaliczne zmydlanie przekształca się w pochodną o wzorze I, względnie w jej fizjologicznie dopuszczalną sól.
Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze II opisano szczegółowo w przykładach EP 0 545 966.
Środki lecznicze zawierające związki o wzorze I do leczenia wirusowych infekcji mogą być aplikowane w postaci ciekłej lub stałej, dojelitowo lub pozajelitowo. Wchodzą tu w grę powszechnie stosowane formy aplikacji, jak na przykład tabletki, kapsułki, drażetki, syropy, roztwory lub zawiesiny. Jako medium iniekcyjne wchodzi w grę korzystnie woda, która w roztworach iniekcyjnych zawiera zwykłe dodatki jak środki stabilizujące, środki ułatwiające rozpuszczanie i bufory. Takimi dodatkami są na przykład bufory winianowe lub cytrynianowe, etanol, środki kompleksotwórcze jak kwas etyleno-diaminotetraoctowy i jego nietoksyczne sole, wielkocząsteczkowe polimery jak ciekły politlenek etylenu do regulacji lepkości. Ciekłe substancje nośnikowe do roztworów iniekcyjnych muszą być sterylne i wypełnia się nimi ampułki. Do stałych substancji nośnikowych należą skrobia, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, kwasy krzemowe o dużej dyspersji, wielkocząsteczkowe kwasy tłuszczowe jak kwas stearynowy, żelatyna, agar-agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tłuszcze roślinne i zwierzęce, stałe polimery wielkocząsteczkowe jak glikole polietylenowe itp. w miarę potrzeby do podawania doustnego odpowiednie preparaty mogą zawierać środki smakowe i słodzące.
Dozowanie może zależeć od wielu czynników jak sposób aplikacji, rodzaj, wiek lub stan indywidualny. Związki według wynalazku aplikuje się zwykle w ilości 0,1-100 mg, korzystnie 0,2 - 80 mg dziennie i na kilogram wagi ciała. Korzystne jest podzielenie dziennej dawki na 2-5 aplikacji, przy czym w jednej aplikacji podaje się 1-2 tabletek o zawartości substancji czynnej 0,5 - 500 mg. Tabletki mogą mieć opóźnione działanie, dzięki czemu liczba aplikacji może być zmniejszona do 1-3 dziennie. Zawartość substancji czynnej w tabletkach o opóźnionym działaniu może wynosić 2 - 1000 mg. Substancja czynna może być również podawana drogą wydłużonej infuzji, przy czym ilości 5 - 5000 mg dziennie są normalnie wystarczające.
W rozumieniu przedstawionego wynalazku, poza wymienionymi w przykładach związkami i przez kombinację wszystkich wymienionych w zastrzeżeniach znaczeń podstawników, w grę wchodzą następujące związki o wzorze I:
1. Kwas [((3-(4-chlorofenylo)-heksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
2. Ester izopropylowy kwasu [(3-(6-cykloheksylo-heksylo-merkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-mrówkowego;
3. Kwas [((3-(fenyloksy)-heksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
4. Kwas [((3-(fenylo)-heptylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
185 115
U
5. Ester pentylowy kwasu [(3-(6-cykloheksylo-heksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy] -hydroksyfosfinylo-mrówkowego;
6. Kwas [((3-(metylofenylo)-decylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
7. Kwas [((3-(p-tert-butylofenylo)-oktylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
8. Kwas [((3-(cykloheksylo)-heptylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
9. Kwas [((3-(cyklopentyIo)-nonylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-mrówkowy;
10. Kwas [((3-(cykloheptylo)-oktylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
11. Kwas [((3-(cykloheksyloksy)-pentylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
12. Kwas [((3-(cykloheksylo)-merkapto-pentylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
13. Kwas [((3-(fenylo)-undecylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylomrówkowy;
14. Kwas [3-dodecylomerkapto-2-fenylo-heksylomerkapto-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
15. Kwas [3-decyloksy-2-cykloheksylo-heksylomerkapto-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowy;
16. Kwas [((3-(p-chloroie?nylo)^lrt^k^s^ylome.rkapto)-2-decyloksy)-propoksyi-ibsf'inylomrówkowy;
17. Kwas [((3-(p-tert-butylofenyloksy)-oktylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-octowy;
18. Ester benzylowy kwasu [(3-(6-cykloheksylo-heksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksy-fosfinylo-mrówkowego;
19. Kwas [(3-(fenylo)-heptylomerkapto-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-octowy;
20. Kwas [(3-(p-chlorofenyloksy)-pentylomerkapto)-2-(decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-octowy;
21. Kwas [((3-(metylofenylo)-decylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-octowy;
22. Kwas [(3-(p-tert-butylofenylo)-oktylomerkapto)-2-(decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-octowy;
23. Kwas [((3-(cykloheksylo)-heptylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-octowy;
24. Kwas [((3-(cyklopentylo)-nonylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-octowy;
25. Kwas [((3-(cykloheptylo)-oktylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-octowy;
26. Kwas [((3-(cykloheksyloksy)-pentylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-octowy;
27. Kwas [((3-(cykloheksylomerkapto)-pentylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]hydroksyfosfinylo-octowy;
28. Kwas [((3-(fenylo)-undecylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-octowy;
29. Kwas [(3-dodecylomerkapto-2-(fenylo)-heksylomerkapto)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-octowy;
30. Kwas [(3-decyloksy-2-(cykloheksylo)-heksylomerkapto)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-octowy;
31. Kwas [3-(p-chlorofenylo)-heksylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfinylopropionowy;
32. Kwas [3-(p-tert-butylofenyloksy)-oktylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfmylo-propionowy;
33. Kwas [3-(fenyłoksy)-heksylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfinylo-propionowy;
34. Kwas [3-(fenylo)-heptylomerkapto-2-decylok5^y']-^pi^opok^sy-hy'di'oksyfbst3nylo-propionowy;
35. Kwas [3-(p-chlorofenyloksy)-pentylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfmylo-propionowy;
36. Kwas [3-(metylofenylo)-decylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfmylo-propionowy;
7. Kwas [3 -(p-tert-butylofcnylo)-oktylbmcrkapto-2-decylbksy] -propoksy-hydroksyfosfinylo-propionowy;
38. Kwas [3-(cykloheksylo)-heptylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfinylo-propionowy;
39. Kwas [3-(cyklopentylo)-nonylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfinylo-propionowy;
40. Kwas [3-(cykloheptylo)-oktylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfmylo-propionowy;
41. Kwas [3-(cyklohcksyloksy)-pcntylomerkapto-2-decylbksy]-propoksy-hydrbksyfosfinylo-propionowy;
42. Kwas [3-(cykloheksylo)-merkapto-pentylomerkapto-2-decyloksy]-propoksy-hydroksyfosfinylo-propionowy;
43. Kwas [3-(fenylo)-undecylomerkapto-2-decylbksy]-propoksy-hydroksyfosfmylo-propionowy;
44. Kwas [3-dodecylomerkapto-2-(fenylo)-heksylomerkapto]-propoksy-fosfinylo-propionowy;
45. Kwas [3-(decyloksy)-2-(cykloheksylo)-heksylomerkapto]-propoksy-hydroksyfosfmylo-propionowy;
46. Ester izobutylowy kwasu [(3-(6-cykloheksylo-heksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylb-mrówkowego;
47. Ester etylowy kwasu [P-^-fenyloheksylomerkapto^-decyloksy^propoksyj-hydroksyfosfmylo-mrówkowego;
48. Ester propylowy kwasu[(3-(6-fenyloheksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-mrówkowego;
49. Ester t-butylowy kwasu [(3-(6-fenyloheksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowego;
50. Ester etylowy kwasu[(3-(6-fenyloheksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowego.
Przykład 1
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(6-fenylbheksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylomrówkowego związek nr 1 (Ph6S100P-PFA)
6-fenylo-1-heksantiol związek nr 13
W atmosferze azotu do roztworu 7,10 g (93,3 mmoli) tiomocznika w 30 ml etanolu dodano 15,0 g (62,2 mmoli) 1-bromo-6-fenylo-heksanu (opisanego w opisie wyłożeniowym międzynarodowego zgłoszenia PCT/EP95/04 413), rozpuszczonego w 40 ml etanolu. Po 7 godzinach w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, zadano 33 ml stężonego amoniaku i ogrzewano w ciągu 4 h w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Na koniec zakwaszono 15 ml stężonego HC1 do pH 1. Ekstrahowano trzykrotnie 200 ml eteru, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość zadano dichlorometanem, stałą substancję odsączono przy pomocy pompy, przemyło dichlorometanem, a przesącz odparowano pod próżnią; 9,80 g (82%) związek nr 13 jako bezbarwny olej.
Benzoesan R,S-2-decyloksy-3-(6-enyloheksylomerkapto)-l-propylen - związek nr 14
W atmosferze azotu 9,60 g (49,4 mmoli) związku nr 13 i 6,80 g (49,4 mmoli) węglanu potasu w 100 ml ketonu metylowo-etylowego mieszano w ciągu 15 minut, po czym zadano 19,7 g (49,4 mmoli) benzoesanu 3-bromo-2-decyloksy-1-propylu związku nr 12 (EP o 545 966) i dodano kryształek jodku potasu. Po dodaniu 5 ml dimetyloformamidu mieszano w ciągu 48 h w temperaturze pokojowej. Odsączono przy pomocy pompy węglan potasu, przemyto osad heptanem i zatężono przesącz pod próżnią. Pozostałość zadano wodą, ekstrahowano heptanem i fazę organiczną przemyto 0,5N NaOH, zneutralizowano wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 25,6 g (100%) związku nr 14, który bez dalszego oczyszczania użyto do syntezy związku nr 15.
R,S-2-decyloksy-3-(6-fenyloheksylomerkapto)-1-propanol związek nr 15
W atmosferze azotu mieszaninę złożoną z 25,5 g (49,7 mmoli) związku nr 14, 30 ml etanolu i 12 ml (60,0 mmoli) 5N NaOH mieszano łącznie 48 h w temperaturze pokojowej. Odparowano pod próżnią, zadano wodą, ekstrahowano dichlorometanem, przemyto 1N NaOH, wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 18,9 g (93%) surowego produktu. Oczyszczanie miało miejsce w chromatografii rzutowej na żelu krzemowym (eluent heptan/kwas octowy 7:1), przy czym wyizolowano 12,8 g (63%) związku nr 15 jako bezbarwny olej.
Ester metylowy kwasu dichlorofosfinylo-mrówkowego związku nr 16
W atmosferze azotu w 150 ml dichlorometanu rozpuszczono 28,2 g (99,2 mmoli) estru metylowego kwasu di-(trimetylosililoksy)-hydroksyfosfmylo-mrówkowego [Synthetic Commun. 17,1071 (1987), Tetrahedron Lett. 33, 7473] i 5 kropli dimetyloformamidu i w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut wkroplono 378 g (0,297 moli) chlorku oksalilu. Po dwóch godzinach mieszania w temperaturze pokojowej usunięto rozpuszczalnik pod próżnią i oddestylowano pod wysoką próżnią; 12,1 g (69%) związku nr 16; temperatura wrzenia 42-45°C/0,19 mbara.
Ester metylowy kwasu R,S-[(3-(6-fenyloheksylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-mrówkowego związku nr 17 (przykład 12.21)
W atmosferze azotu 1,50 g (8,48 mmoli) estru metylowego kwasu dichlorofosfinylo-mrówkowego związku nr 16 rozpuszczono w 15 ml dichlorometanu i ochłodzono do 5°C. W ciągu 15 minut wkroplono mieszaninę złożoną z 3,50 g (8,48 mmoli) RS-2-decyloksy-3-(6-fenyloheksylomerkapto)-1-propanolu (związek nr 15) i 900 mg (8,48 mmoli) trietyloaminy rozpuszczonej w 20 ml dichlorometanu, przy czym temperatura wewnętrzna wzrosła do 10°C. Po 30 minutach w temperaturze 10°C mieszano jeszcze 3 h w temperaturze pokojowej, po czym dodano roztwór złożony z 7,85 ml 1N NaOH i 200 ml wody z lodem. Ekstrahowano dwukrotnie po 100 ml dichlorometanu, przemyto wodą połączone fazy organiczne i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano 4,3 g (95%) oleju, który oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemowym. Po eluowaniu niezużytego związku nr 15 (1,35 g, eluent: kwas octowy) rozwinięcie dichlorometanem/metanolem 10:1 dało łącznie 2,52 g (56%) związku nr 17 (przykład 21) jako bezbarwny olej.
W atmosferze azotu mieszaninę złożoną z 2,50 g (4,71 mmoli) związku nr 17,20 ml etanolu 120 ml tetrahydrofuranu zadano 4,7 ml (14,1 mmoli) 3N NaOH. Mieszano w temperaturze pokojowej 2 h, rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej, zadano 250 ml wody i ekstrahowano dwukrotnie po 50 ml eterem metylowo-t-butylowym. Fazę wodną 1N HC1 doprowadzono do pH 8,5 i usunięto wodę przez liofilizację; 2,3 g (87%) związku nr 1; temperatura topnienia 212-214°C.
Przykład 2
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(12-fenylododecylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowego - związek nr 2 (Phl2S1009P-PFA) 12-fenylo-1-dodekantiol związek nr 18
Jak przy wytwarzaniu związku nr 13 (przykład 1) 15,0 g (46,1 mmoli) 1-bromo-12-fenylo-dodekanu zadano 5,3 g (69,2 mmoli) tiomocznika; otrzymano 11,1 g (87%) związku nr 18.
Benzoesan R^-decyloksy-S-^Z-fenylododecylotio^propylu - związek nr 19
10,8 g (38,8 mmoli) związku nr 18 i 15,3 g (38,8 mmoli) związku nr 12 dało 20,0 g (92%) związku nr 19.
R,S-decyloksy-3-(12-fenylododecylotio)-1-propanol związek nr 20
Hydroliza 4,40 g (7,37 mmoli) związku nr z 19 3,0 ml (15 mmoli) 5N NaOH dała 3,08 g (85%) związku nr 20 jako bezbarwny olej.
Analogicznie jak w przykładzie 1 z 1,90g(9,95 mmoli) związku nr 16 i 4,90 g (9,95 mmoli) R,S-2-decyloksy-3-( 12-fenylododejylomerkαpto)-1-propanolu związku nr 20 otrzymano 3,39 g (52%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-(12-fenylododecylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowego (przykład 12.22) jako bezbarwny olej. Zmydlenie ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie 1) dało 2,90 g (94%) związku nr 2 o temperaturze topnienia 224°C.
Przykład 3
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(10-fenylodecylomerkapto)-2-decyloksy)-propol«y]-hydroksyfosfmylo-mrówkowego 3 (Ph10S10OP-PFA) - związek nr 3
Analogicznie jak w przykładzie 1 z 1,10 g (6,29 mmoli) związku nr 16 i 2,92 g (6,29 mmoli) R,S-2-decyloksy-3-(10-fenylodecylomerkapto)-1-propanolu otrzymano 0,85 g (23%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-( 10-fenylodecylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowego (przykład 12.23) jako bezbarwną żywicę. Zmydlenie ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie 1) dało 0,71 g (79%) związku nr 3 o temperaturze topnienia 219-220°C.
Przykład 4
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(5-(4-chlorofenylo)-pentylo-merkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksysulfmylomrówkowego - związek nr 4 (C1Ph5S100P-PFA)
Analogicznie jak w przykładzie 1 z 1,10 g związku nr 16 i 2,70 g (6,20 mmoli) R,S-2-decyloksy-3-(5-(4-chlorofenylo)-pentylomerkapto)-1-propanolu otrzymano 3,30 g (97%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-(5-(4-chlorofenylo)-pentylo-merkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowego (przykład 12.24) jako bezbarwny olej. Zmydlenie 2,80 g estru ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie 1) dało 2,90 g związku nr 4 (96%) o temperaturze topnienia 170-172°C.
Przykład 5
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(10-(4-t-butylofenoksy)decylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylomrówkowego - związek nr 5 (t-BuPhO10S10OP-PFA) Analogicznie jak w przykładzie 1 z 1,10 g (6,20 mmoli) związku nr 16 i 3,34 g (6,20 mmoli) R,S-2-decyloksy-3-(5-(4-t-butylofenoksy-decylomerkapto)-1-propanolu otrzymano 1,92 g (58%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-(5-(4-t-butylofenoksy)-decylomerkapto)-2-dejyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylomrówkowego (przykład 12.25) jako bezbarwny olej. Zmydlenie ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie 1) dało l,90g (95%) związku nr 5.
Przykład 6
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(5-cykloheksylopentylomerkαpto)-2-dejyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylomrówkowego - związek nr 6 (CH5S10P-PFA)
Analogiczniejak w przykładzie 1 z 1,10 g (6,20 mmoli) związku nr 16 i 2,48 g(6,20 mmoli) R,S-2-decyloksy-3-(5-cykloheksylopentylomerkapto)-1-propanolu otrzymano 2,60 g (81%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-(5-jykloheksylopentylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowego (przykład 12.26) jako bezbarwny olej. Zmydlenie ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie 1) dało 1,50 g (92%) związku nr 6 o temperaturze topnienia 217-219°C.
Przykład 7
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(6-cykloheksyloheksylomerkapto)-2-dejyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfinylomrówkowego - związek nr 7 (CH6S100P-PFA)
Analogiczniejak w przykładzie 1 z 1,30 g (7,30 mmoli) związku nr 16 i 3,00 g (7,30 mmoli) R,S-2-dejyloksy-3-(6-jykloheksylo-heksylomerkapto)-1-propanolu otrzymano 2,80 g (72%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-(6-cyklohek.sylo-heksylomerkapto)-2-decylok.sy)-propok.sy]-hydtOksyfosfinylomrówkowego (przykład ”2.27) jako bezbarwny olej. Zmydlenie ługiem sodowym 2,02 g tego estru (analogicznie jak w przykładzie ,) dało 2,00 g (93%) związku nr 7 o temperaturze topnienia ”99-202°C.
Przykład 8
Sól dwusodowa kwasu R^-^^n-cykloheksylo-dodecylomerkapto^-decyloksy^propoksy]-hydroksyfosfinylomrówkowego - związek nr 8 (CHnSWOP-PpA) Analogicznie jak w przykładzie ” z 0,55 g (3,”0 mmoli) związku nr ,6 i ”,50 g (3,W mmoli) R,S-decyloksYm-Td-cykloheksylo-dodecylomerkaptoTl-propanohi otrzymano ”,70 g (8,%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-( ” 2-cykłoheksyło-dodecyłomerkapto)-2-decyloksy)propoksy]-hydroksyfosfinylo-mrówkowego (przykład ”2.28) jako bezbarwny olej. Zmydlenie ”,50 g tego estru ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie ”) dało ”,”0 g (7”%) związku nr 8 o temperaturze topnienia ”054 07°C.
Przykład 9
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(8-cykloheksylo-oktylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksysulfinylomrówkowego związek nr 9 (CH8S”0OP-PFA)
Analogicznie jak w przykładzie , z ”,”0 g (6,29 mmoli) związku nr ,6 i 2,75 g (6,29 mmoli) R,S-2-decyloksy4-(8-cykloheksylo-oktylomerkapto)4-propanoki otrzymano 2,40 g (68%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-(8-cykloheksylo-oktylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksy]-hydroksyfosfmylo-mrówkowego (przykład ”2.29) jako bezbarwny olej. Zmydlenie ” ,37 g otrzymanego estru ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie ”) dało 0,95 g (68%) związku nr 9, rozkład >250°C.
Przykład ”0
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(10-cykloheksylo-decylomerkapto)-2-decyloksy--propoksyj-hydroksyfosfinylomrówkowego - związek nr ”0 (CH”0S”00P-PfA)
Analogicznie jak w przykładzie ”z ”,”0 g (6,29 mmoli) związku nr ”6 i 2,96 g (6,29 mmoli) R,S-2-decyloksy-3-(10-cykloheksylo-decylomerkapto)-1-propanolu otrzymano ”,”5 g (37%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-(10-cykloheksylo-decylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksyj-hydroksyfosfinylo-mrówkowego (przykład ,2.30) jako bezbarwny olej. Zmydlenie ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie ,)dało ”,06 g (89%) związku nr ”0 o temperaturze topnienia ,7948^0
Przykład ””
Sól dwusodowa kwasu R,S-[(3-(5-(4-chłorofenoksy)-pentylomerkapto)-2-decyloksy)-propoksyj-hydroksyfosfinylomrówkowego - związek nr ” ” (C”PhOP5S”O0P-PFA)
Analogicznie jak w przykładzie ” z ”,”0 g (6,29 mmoli)-związku nr ”6 i 2,80 g (6,29 mmoli) R,S-2-decyloks^-3-(5-(‘4-^hl^^ofei^t^:^:^^^)-^]^i^i^1t^ll^]^(^i^l^i^]^t^o)-l-propanołu otrzymano ”,27 g (36%) estru metylowego kwasu R,S-[(3-5-(4-chłorofenoksy)-pentyłomerkapto-2-decyłoksy)-propoksyj-hydroksyfosfinylo-mrówkowego (przykład ”2.3”) jako bezbarwny olej. Zmydlenie ługiem sodowym (analogicznie jak w przykładzie ”)dało ”,34 g (99%) związku nr ”” i7wkonsystencji o temperaturze topnienia ”75477°C.
Przykład ”2
W sposób analogiczny jak w przykładach ” do ”” mogą być wykonane zawarte w tabeli ” przykłady wykonania 2” do 5”.
H2C-O—P—cx
O O—M
OR
185 115
Podane wartości Rf określono na gotowych płytkach z żelem krzemionkowym F-my Merck, Darmstadt (materiał nr 5715) przy nanoszonej ilości 10 pg/10pl przy środku rozwij aj ącym 36 (izopropanol/octan butylu/woda/amoniak 50:30:15:5 v/v); Wywoływanie HC1/kwas nadchlorowy-odczynnik do reakcji śladowych. Podane przesunięcia 13C odnoszą się do karbonylowego atomu węgla (dublet, J=250 Hz).
Przykład | R, | M | r3 | Ó3IP(CDC13) | δ 3IC (CDC13) | Rf | Wydajność |
1 | 2 | 34 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
1 | .<^0 | Na | Na | - | - | 0,33 | 87% |
2 | Na | Na | 1,8 ppm (D2O) | - | 0,26 | 94% | |
3 | Na | Na | - | - | 0,18 | 78% | |
4 | Na | Na | - | - | 0,30 | 96% | |
5 | -(cą)10-o<2>-^ | Na | Na | - | - | 0,17 | 95% |
6 | Na | Na | 8 ppm (DMSO) | - | - | 92% | |
7 | -(ch2)6-^) | Na | Na | 1,4 ppm (D2O) | - | 0,26 | 93% |
, 8 1 | -(CH2)iT<^> | Na | Na | 1,8 ppm (D2O) | - | 0,74 | 71% |
185 115
c.d. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
9 | Na | Na | 2,0 ppm (D2O) | - | 0,72 | 68% | |
10 | Na | Na | - | - | 0,27 | 89% | |
11 | -(CH;)s-O-<^HCI | Na | Na | - | - | 0,35 | 99% |
12.21 | H | CHj | -4 ppm | 174 ppm | 0,43 | 45% | |
12.22 | H | Et | -7 ppm | - | - | 52% | |
12.23 | H | CHj | -7 ppm | 174 ppm | 0,43 | 39% | |
12.24 i | -(chpK^W | H | CHj | -9 ppm | - | - | 40% |
12.25 | H | CHj | -6 ppm | 173 ppm | - | 36% | |
12.26 | ,CH,5-£) | H | CHj | -8 ppm | 174 ppm | - | 44% |
1 1 ! 12.27 | -(ch;)6-^2> | H | CHj | -8 ppm | 174 ppm | 0,45 | 44% |
185 115
c.d. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
12.28 | H | ch3 | -6 ppm | - | - | 42% | |
12.29 | -(CH;)a—^2) | H | ch3 | -6 ppm | 173 ppm | - | 40% |
12.30 | 4CK), | H | ch3 | -9 ppm | - | - | 37% |
12.31 | -<ch;)5-o-2~^-c1 | H | ch3 | -7 ppm | - | - | 36% |
12.32 | <ch:,io.o0 | H | ch3 | - | - | 0,71 | 58% |
12.33 | -<Ch0o-O<2^ | Na | Na | - | - | 0,34 | 98% |
12.34 | H | ch3 | -5 ppm | 175 ppm | 0,70 | 40% | |
ί 12.35 i | -fCH;)l0-O<22~CI | Na | Na | - | - | 0,35 | 98% |
12.36 | -,Ηρ,οΟ CHo | H | ch3 | - | - | 0,70 | 42% |
i 1 12.37 1 | -,ch;),0-O<2>ch3 | Na | Na | - | - | 0,35 | 96% |
c.d. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
12.38 | -(CHJ,0-O^2^-OCH | H | ch3 | -4 ppm | 175 ppm | 0,70 | 46% |
12.39 | -(CH-),o-o<Qk°ch | Na | Na | - | - | 0,37 | 98% |
12.40 | H | CHj | - | - | - | 11% | |
12.41 | ,-Λ,.-οζΧ | Na | Na | - | - | 0,34 | 98% |
12.42 | H | CHj | - 4 ppm | 175 ppm | 0,42 | 57% | |
12.43 | -(CH:t e - θζ | Na | Na | - | - | 0,34 | 93% |
12.44 | -(ch;),;-o<QX7 | H | CHj | -4 ppm | 174 ppm | - | 50% |
12.45 | Na | Na | - | - | 0,19 | 99% | |
12.46 ! | -(CH:),-O-Q— | H | CHj | -4 ppm | 174 ppm | - | 47% |
12.47 i | -(ΌΗ.Ι,-Οπζ^ | Na | Na | - | - | 0,17 | 99% |
c.d. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
12.48 | -<CHUs-0 | H | ch3 | -4 ppm | 175 ppm | 0,71 | 52% |
12.49 | Na | Na | - | - | 0,17 | 98% | |
12.50 | -W,0-O ęj-CH, H,C | Na | Na | - | - | 0,35 | 98% |
12.51 | ΗΛ -(CHp^-oójFCH, H,C | H | ch3 | -4 ppm | 175 ppm | - | 44% |
Przykład 13
Testowanie in vivo eterolipidowych koniugatów Foscametu cytomegalicznego wirusa u szczurów; Model (MCMV)
Różne eterolipidowe koniugaty Foscametu, które wykazują zmiany eterolipidowej części cząsteczki, sprawdzano in vivo na modelu MCMV. Ustalano przy tym przeżywające szczury po infekcji wirusem MCMV w dniu +9 po infekcji w porównaniu z pozorowanąkontrolą (tabela 2).
Zwierzęta (z wyjątkiem kontroli I i II) w dniu 0 infekowano dootrzewnowo 2x105 PFU/zwierzę (PFU-jednostka łysinkowa wirusa). Wszystkie zwierzęta (z wyjątkiem kontroli I) w dniu -1 pozbawiono odporności cyklofosfamidem p.o. Wszystkie substancje testowe podawano w dawce 30 mg kg- · dzień'1 dootrzewoowo rzz dziennie każdego dnia od dnia 0(+lh po mfekcji) do dnia +8. W każdej grupie stosowano 10 zwierząt. Ilość zwierząt, które przeżyły ustalano dnia +9.
Jak wynika z tabeli 2 z grupy poddanej pozornej kontroli PBS (grupa 3) w dniu +9 z 10 zwierząt przeżyło tylko 1. Wszystkie testowane związki były skuteczne w tym modelu zwierzęcym. Pod względem czasu przeżycia dla substancji testowych wybija się wyraźna zależność skutecności od struktury przy czym aktywnymi związkami są tBuPHO 1 OS 1OOP-PFA, CL-Ph5 S1OOP-PFA i Ph6S10OP-PFA.
185 115
Tabela 1
Zależność struktury-skuteczności eterolipidowych koniugatów Foscametu w modelu MCMV in vivoZ
Grupa | Substancja | Wirus MCMV dzień 0 | Pozbawienie odporności cyklofosfamidem (1x100 mg/kg p.o. dzień te) | % zwierząt, które przeżyły w dniu 9 |
1 | Kontrola I | - | - | 100 |
2 | Kontrola II | - | + | 100 |
3 | Kontrola III (PBS) | + | + | 10 |
4 | TBUPhOlOSlOOP-PFA | + | + | 80 |
5 | ClPh5S10OP-PFA | + | + | 60 |
6 | CH5S10OP-PFA | + | + | 30 |
7 | CH6S10OP-PFA | + | + | 50 |
8 | CH12S10OP-PFA | + | + | 30 |
9 | CH8S10OP-PFA | + | + | 30 |
10 | Phl2S10OP-PFA | + | + | 40 |
11 | PhlOSlOOP-PFA | + | + | 50 |
12 | Ph6S10OP-PFA | + | + | 60 |
a Pozbawienie odporności w dniu 1 1x100 mg/kg cyklofosfamidem p.o. (doustnie)
Infekcja w dniu 0 2 x lO^PFU/zwierzę; terapia 30 mg · kg · dzień'1 i.p. (dootrzewnowo) od dnia 0 ( 1h) do dnia 8. (n=10) zwierząt w grupie.
185 115
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4.00 zł.
Claims (17)
1. Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych o ogólnym wzorze I
TLC-X-R,
HC-Y-R,
HjC-O- P-(CHj)m // c\
OR,
O OH w którym
Rj oznacza grupę -(CH2)e-cykl, oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilenowy, w którym e jest równy liczbie pomiędzy 4 i 16, przy czym jeden z atomów węgla od pozycji 3 może być zastąpiony heteroatomem (tlenu, azotu lub siarki),
R2 może oznaczać atom wodoru lub prosty albo rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkilowy o 1-20 atomach węgla,
R3 może oznaczać H, sód, prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1-6 atomach węgla, a w szczególności metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, heksyl, neopentyl, teksyl lub fenyl, cholinę, etanoloaminę, kamitynę, resztę C5-C2-cykloalkilową, benzylową albo jedną z następujących grup
Ra O „
X Λ R fi 5 -{CH,)n-N -CH©— N
I N \
R6 AA przy czym R.t może oznaczać CrC4-alkil, benzyl lub fenyl, a R5 i R6 każdy niezależnie może oznaczać CpC^-alkil, a n może oznaczać 1, 2 lub 3,
X oznacza połączenie walencyjne, atom tlenu lub siarki, albo grupę oksykarbonylową, karbonyloksylową, karbonyloamidową, amidokarbonylową, grupę sulfmylową lub sulfonylową,
Y oznacza połączenie walencyjne, atom tlenu lub siarki, grupę oksykarbonylową, karbonyloksylową, karbonyloamidową, amidokarbonylową, grupę sulfmylową lub sulfonylową,
-cykl oznacza cykliczną resztę alkilową o 5-7 atomach węgla lub fenylową, przy czym atom węgla w pierścieniu może być zastąpiony atomem azotu, a nasycone lub aromatyczne pierścienie mogąbyć podstawione jednokrotnie lub wielokrotnie C, -C, 0-alkilem, grupąC, -C, θ-alkoksylową, C1-C,o-alkilomerkapto albo atomem chlorowca, m oznacza 0 względnie 1do 3, z tym, że R1 może być taki sam jak R2, jeśli R2 przyjmuje jednocześnie znaczenie Rh ich tautomery, optyczne izomery, racematy, ich fizjologicznie dopuszczalne sole nieorganicznych i organicznych zasad i proleki związków o ogólnym wzorze I.
185 115
2. Związki według zastrz. 1, w których R2 może być prostym lub rozgałęzionym, nasyconym lub nienasyconym łańcuchem alkilowym o 8-12 atomach węgla.
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R2 oznacza atom wodoru, sodu lub metyl.
4. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R3 nie oznacza atomu wodoru.
5. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których m oznacza 0,1 lub 2.
6. Związki według zastrz. 1, w których R3 oznacza etyl, propyl, butyl, t-butyl lub benzyl.
7. Związki według zastrz. 1, w których e oznacza 6-10.
8. Związki według zastrz. 1, w których X oznacza atom siarki, grupę sulfmylową, sulfonylową, atom tlenu lub wiązanie walencyjne.
9. Związki według zastrz. 1, w których Y oznacza atom siarki, grupę sulfmylową, sulfonylową, atom tlenu lub wiązanie walencyjne.
10. Związki według zastrz. 1, w których X oznacza atom siarki, a Y oznacza atom tlenu.
11. Związki według zastrz. 1, w których -cykl oznacza cykloheksyl, cyklopentyl lub fenyl, który jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca lub grupą C,-C4-alkilową.
12. Związki według zastrz. 1, w których R2 oznacza nonyl, decyl, undecyl lub dodecyl.
13. Związki według zastrz. 1, w których R,oznacza fenyloheksyl lub cykloheksyloheksyl, które ewentualnie są podstawione t-butylem lub atomem chloru.
14. Środek leczniczy, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze i określony w zastrz. 1-13, obok stosowanych zwykle farmaceutycznych substancji pomocniczych i nośnikowych.
15. Środek według zastrz. 14, znamienny tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze I, w którym R3 oznacza wodór, sód, metyl.
16. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze I określonego w zastrz. 1-13 do wytwarzania medykamentu do leczenia schorzeń autioimmunologicznych, nowotworowych, przeziębieniowych, wirusowych lub chorób retrowirusowych.
17. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze I, w którym R3 oznacza wodór, sód, metyl.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19547022A DE19547022A1 (de) | 1995-12-15 | 1995-12-15 | Kovalente Lipid-Phosphonocarbonsäure-Konjugate, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
PCT/EP1996/005648 WO1997022368A2 (de) | 1995-12-15 | 1996-12-16 | Kovalente lipid-phosphonocarbonsäure-konjugate und ihre anwendung wie antivirale arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL327138A1 PL327138A1 (en) | 1998-11-23 |
PL185115B1 true PL185115B1 (pl) | 2003-02-28 |
Family
ID=7780310
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96327138A PL185115B1 (pl) | 1995-12-15 | 1996-12-16 | Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych, środek leczniczy zawierający te związki oraz ich zastosowanie |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5955452A (pl) |
EP (1) | EP0869817B1 (pl) |
JP (1) | JP2000505784A (pl) |
KR (1) | KR20000064375A (pl) |
CN (1) | CN1209069A (pl) |
AR (1) | AR005065A1 (pl) |
AT (1) | ATE219379T1 (pl) |
AU (1) | AU714922B2 (pl) |
BR (1) | BR9612137A (pl) |
CA (1) | CA2240365A1 (pl) |
CZ (1) | CZ292531B6 (pl) |
DE (2) | DE19547022A1 (pl) |
ES (1) | ES2179222T3 (pl) |
HU (1) | HUP0001524A3 (pl) |
IL (1) | IL124789A (pl) |
MX (1) | MX9804752A (pl) |
NO (1) | NO982755L (pl) |
NZ (1) | NZ325260A (pl) |
PL (1) | PL185115B1 (pl) |
RU (1) | RU2178418C2 (pl) |
SK (1) | SK282035B6 (pl) |
TR (1) | TR199801083T2 (pl) |
TW (1) | TW409128B (pl) |
WO (1) | WO1997022368A2 (pl) |
ZA (1) | ZA9610511B (pl) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW343975B (en) * | 1995-12-15 | 1998-11-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents |
US6818057B2 (en) | 1999-03-02 | 2004-11-16 | Construction Research & Technology Gmbh | Retarder for calcium sulfoaluminate cements |
US20040172288A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-02 | Korn Lawrence D. | Method for disseminating medical alert information |
EP2826369A3 (en) * | 2008-11-06 | 2015-03-18 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipid compounds and uses thereof |
EP2876094A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-05-27 | Basf Se | Cement and calcium sulphate based binder composition |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4150125A (en) * | 1977-09-30 | 1979-04-17 | Abbott Laboratories | Triglyceride ester of phosphonoacetic acid having antiviral activity |
US5194654A (en) * | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
DE4026265A1 (de) * | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
TW343975B (en) * | 1995-12-15 | 1998-11-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents |
-
1995
- 1995-12-15 DE DE19547022A patent/DE19547022A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-12-13 ZA ZA9610511A patent/ZA9610511B/xx unknown
- 1996-12-13 AR ARP960105662A patent/AR005065A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-14 TW TW085115474A patent/TW409128B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 CA CA002240365A patent/CA2240365A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-16 CZ CZ19981809A patent/CZ292531B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 RU RU98113307/04A patent/RU2178418C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 BR BR9612137A patent/BR9612137A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 CN CN96180012A patent/CN1209069A/zh active Pending
- 1996-12-16 JP JP9522502A patent/JP2000505784A/ja not_active Ceased
- 1996-12-16 DE DE59609377T patent/DE59609377D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-16 EP EP96943973A patent/EP0869817B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-16 US US09/077,894 patent/US5955452A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-16 ES ES96943973T patent/ES2179222T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-16 PL PL96327138A patent/PL185115B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 KR KR1019980704353A patent/KR20000064375A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 IL IL12478996A patent/IL124789A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 TR TR1998/01083T patent/TR199801083T2/xx unknown
- 1996-12-16 HU HU0001524A patent/HUP0001524A3/hu unknown
- 1996-12-16 WO PCT/EP1996/005648 patent/WO1997022368A2/de not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 NZ NZ325260A patent/NZ325260A/xx unknown
- 1996-12-16 SK SK755-98A patent/SK282035B6/sk unknown
- 1996-12-16 AT AT96943973T patent/ATE219379T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 AU AU13731/97A patent/AU714922B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-06-12 MX MX9804752A patent/MX9804752A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 NO NO982755A patent/NO982755L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1997022368A3 (de) | 1997-10-23 |
TW409128B (en) | 2000-10-21 |
JP2000505784A (ja) | 2000-05-16 |
CN1209069A (zh) | 1999-02-24 |
NZ325260A (en) | 1999-11-29 |
SK75598A3 (en) | 1999-04-13 |
NO982755D0 (no) | 1998-06-15 |
TR199801083T2 (xx) | 1998-10-21 |
MX9804752A (es) | 1998-10-31 |
HUP0001524A2 (hu) | 2001-05-28 |
ATE219379T1 (de) | 2002-07-15 |
EP0869817A2 (de) | 1998-10-14 |
CZ292531B6 (cs) | 2003-10-15 |
PL327138A1 (en) | 1998-11-23 |
HUP0001524A3 (en) | 2001-05-28 |
SK282035B6 (sk) | 2001-10-08 |
AU1373197A (en) | 1997-07-14 |
IL124789A (en) | 2002-03-10 |
CZ180998A3 (cs) | 1998-09-16 |
DE19547022A1 (de) | 1997-06-19 |
AU714922B2 (en) | 2000-01-13 |
KR20000064375A (ko) | 2000-11-06 |
BR9612137A (pt) | 1999-07-13 |
ZA9610511B (en) | 1998-06-15 |
WO1997022368A2 (de) | 1997-06-26 |
ES2179222T3 (es) | 2003-01-16 |
IL124789A0 (en) | 1999-01-26 |
DE59609377D1 (de) | 2002-07-25 |
CA2240365A1 (en) | 1997-06-26 |
RU2178418C2 (ru) | 2002-01-20 |
EP0869817B1 (de) | 2002-06-19 |
AR005065A1 (es) | 1999-04-07 |
NO982755L (no) | 1998-08-14 |
US5955452A (en) | 1999-09-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Piantadosi et al. | Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV-1 activity | |
CA2149753C (en) | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use | |
EP0837630B1 (en) | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability | |
AU4163596A (en) | Improved antiviral prodrugs | |
AU714236B2 (en) | New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents | |
EP0730459B1 (en) | The use of an ester of inositoltrisphosphate for the preparing of medicaments | |
PL185115B1 (pl) | Fosfolipidowe pochodne kwasów fosfonokarboksylowych, środek leczniczy zawierający te związki oraz ich zastosowanie | |
US6177469B1 (en) | Lipid alcohols as new immunosuppressive and antiviral drugs | |
MXPA98004755A (en) | Novedous derivatives of fosfolipidos of phosphonocarboxilic acids, the production of them, as well as their use as pharmaceutical agents antivira | |
DE19547023A1 (de) | Neue Phospholipid-Derivate von Phosphonocarbonsäuren, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel | |
DE19643416A1 (de) | Neue Phospholipid-Derivate von Phosphonocarbonsäuren, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20041216 |