RU2176503C2 - Способы снижения уровней кальция в сыворотке - Google Patents
Способы снижения уровней кальция в сыворотке Download PDFInfo
- Publication number
- RU2176503C2 RU2176503C2 RU97114794/14A RU97114794A RU2176503C2 RU 2176503 C2 RU2176503 C2 RU 2176503C2 RU 97114794/14 A RU97114794/14 A RU 97114794/14A RU 97114794 A RU97114794 A RU 97114794A RU 2176503 C2 RU2176503 C2 RU 2176503C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- raloxifene
- hypercalcemia
- calcium
- compound
- methods
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 26
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title claims description 26
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title claims description 25
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 title claims description 11
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims abstract description 17
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- -1 pyrrolidino, hexamethyleneimino Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 abstract description 24
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 8
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 7
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 5
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 5
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N (z)-4-hydroperoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(O)=O KFHHPVVJLXPHJL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HMGCGUWFPZVPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000187 Abnormal Reflex Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021089 Hyporeflexia Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 102000008080 Pancreatitis-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074467 Pancreatitis-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020917 hypervitaminosis D Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical class O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к терапии и эндокринологии, и касается лечения гиперкальциемии различного генеза. Для этого предлагается вводить вещества группы бензотиофенов, в частности ралоксифен, в дозе 200-600 мг/день. Способ оказывает значительный клинический эффект, предупреждая рецидивы заболевания. 3 з.п. ф-лы.
Description
Кальций является наиболее изобилующим и одним из наиболее важных минералов в теле человека. Кальций является также важным катионом в широком множестве биологических функций, таких как свертывание крови, поддержание нормального сокращения сердца и стимулирование нервно-мышечной и метаболической активностей. Костная система в этих процессах обеспечивает значительный запас кальция для крови. Более 99% кальция в теле человека присутствует в его скелете в виде гидроксиапатита. Различные заболевания и нарушения обмена веществ могут вызвать увеличение или уменьшение уровней кальция в сыворотке и вследствие этого серьезные биохимические и клинические нарушения.
Полагают, что наиболее важными факторами, регулирующими кальциевый и скелетный обмен, являются два полипептидных гормона, паратиреоидный гормон и кальцитонин. Паратиреоидный гормон (ПТГ) представляет собой пептид 84-аминокислоты, который повышает уровень кальция в крови и увеличивает резорбцию костей. Кальцитонин представляет собой полипептид 32-аминокислоты, который уменьшает резорбцию костей и снижает содержание кальция в крови. Кальцитонин образуется в щитовидной железе и, возможно, вне участков щитовидной железы, и паратиреоидный гормон образуется в паращитовидной железе. Полупериод кальцитонина и паратиреоидного гормона в теле человека может быть измерен за минуты.
Гиперкальциемию определяют как избыточное количество кальция в крови. Гиперкальциемия может случиться в результате различных многочисленных клинических состояний, при которых создаются высокие концентрации свободных ионов кальция в кровотоке. Причины гиперкальциемии могут включать, например, помимо прочих, гиперпаратиреоз, рак (с метастазом в кости или без него), гипервитаминоз D, саркоидоз, тиреотоксикоз, неподвижность и недостаточность надпочечников.
Множество проявлений гиперкальциемии имеет неустановленную причину. Крайняя степень гиперкальциемии приводит к коме и смерти. Нейрологические проявления в менее серьезных случаях могут включать спутанность сознания, вялость, слабость и гипорефлексию. Гиперкальциемию можно обнаружить при сокращении QT-интервала на электрокардиограмме. Аритмия встречается редко, но при этом были сделаны сообщения о брадикардии и блокаде сердца первой степени. Острая гиперкальциемия может быть связана с значительной гипертензией. Желудочно-кишечные проявления включают запор и анорексию; в серьезных случаях может быть тошнота и рвота. Сообщалось также об остром панкреатите, связанном с гиперкальциемией, вызванной различными причинами. Гиперкальциемия препятствует антидиуретическому действию гормона и вследствие этого приводит к полиурии и полидипсии. Обратимым ослаблением почечной функции, связанным с существенной гиперкальциемией, является секреция. Активный метаболит витамина D, 1,25(OH)2D (дигидроксихолекальциферол) подавляет как секрецию, так и синтез ПТГ. Уменьшение содержания 1,25(OH)2D является основным фактором, способствующим повышенной секреции ПТГ при почечной недостаточности.
Современные способы лечения гиперкальциемии включают сильную внутривенную гидратацию с диурезом для удаления кальция из организма больного. Кроме того, при такой внутривенной гидратации с диурезом для удаления кальция из организма больного изредка совместно также используют глюкокортикоиды. Другие способы, которые могут быть использованы для лечения гиперкальциемии, включают введение Митрамицина (химиотерапевтическое средство, токсичное для раковых клеток, которое может снижать уровень кальция в плазме), введение кальцитонина (гормон из щитовидной железы, который может ингибировать резорбцию костей и вследствие этого снижать уровень кальция в плазме), Этидроната (химическое соединение, которое связывается с поверхностями фосфата кальция и ингибирует кристаллическую резорбцию костей) и введение фосфата. Результаты лечения каждым из вышеприведенных способов являются относительно кратковременными, и, как следствие, после прекращения вышеприведенных курсов лечения гиперкальциемия часто легко повторяется.
Это изобретение обеспечивает способы снижения уровней кальция в сыворотке крови, включающие введение человеку в случае необходимости для него эффективного количества соединения формулы I
в которой R1 и R3 независимо являются водородом, -CH3-, или где Ar является необязательно замещенным фенилом;
R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино; или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
в которой R1 и R3 независимо являются водородом, -CH3-, или где Ar является необязательно замещенным фенилом;
R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино; или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Настоящее изобретение касается обнаружения того факта, что выбранная группа 2-фенил-3-ароилбензотиофенов (бензотиофенов) формулы I является пригодной для снижения уровня кальция в сыворотке. По существу, изобретение также обеспечивает способы ингибирования гиперкальциемии и ее воздействий, и, в частности, когда она вызвана гиперпаратиреозом или связана со злокачественностью.
Способы применения, обеспеченные этим изобретением, осуществляют на практике путем введения человеку при необходимости для него дозы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, которая является эффективной для снижения уровней кальция в сыворотке.
Термин "ингибирование" включает обычные его приемлемые значения, в которые входят препятствование, предотвращение, ограничение, замедление, прекращение или возврат к прежнему состоянию. По существу, настоящий способ включает введение лекарственного средства с целью терапии и/или с целью профилактики.
Термин "уровень кальция в сыворотке", который используется здесь, означает уровень ионов кальция, находящегося в плазме больного, и включает кальций, который связан в белки, и является недиффундирующим, а также кальций, который является диффундирующим и существует в свободной ионизированной форме и в комплексной форме. Подходящий способ определения уровней кальция в плазме представлен Connerty H.V. и Briggs A.R., American Journal of Clinical Pathology, Vol. 45, p. 290 (1986).
Ралоксифен - соединение этого изобретения, где оно является хлористоводородной солью соединения формулы (I), R1 и R3 являются водородом, и R2 является 1-пиперидинилом, и он представляет собой ядерную регуляторную молекулу. Было показано, что ралоксифен связывается с эстрогеновым рецептором, и ранее считали, что он является молекулой, функция и фармакология которой подобны таковым антиэстрогена и заключаются в том, что он блокирует способность эстрогена активировать маточную ткань и эстрогенозависимый рак молочной железы. В действительности ралоксифен блокирует действие эстрогена в некоторых клетках; однако в других типах клеток ралоксифен активирует те же самые гены, что и эстроген, и показывает ту же самую фармакологию, например остеопороз, гиперлипемию. В результате ралоксифен относят к антиэстрогену со смешанными свойствами агониста-антагониста. В настоящее время считают, что особенный профиль, который показывает ралоксифен и который отличается от профиля эстрогена, следует отнести за счет особой активации и/или супрессии различных генных функций ралоксифенэстрогеновым рецепторным комплексом в противоположность активации и/или супрессии генов эстроген-эстрогеновым рецепторным комплексом. Поэтому, хотя для одного и того же рецептора используют и сравнивают ралоксифен и эстроген, фармакологические последствия контролирования гена ралоксифеном и эстрогеном предсказать нелегко и они являются единственным для каждого случая.
Соединение обычно используют с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и прессуют в таблетки или применяют в виде эликсиров или растворов, подходящих для перорального приема, или вводят внутримышечно или внутривенно. Соединения могут быть введены трансдермально и могут быть применены в виде лекарственных форм пролонгированного действия и т.д.
Соединения, используемые в способах настоящего изобретения, могут быть получены в соответствии с установленными способами, например такими, которые подробно описаны в патентах США N 4133814, 4418068 и 4380635, все из которых приведены здесь для ссылки.
В общем, способ начинают осуществлять с применения бензо[b]тиофена, имеющего 6-гидроксильную группу и 2-(4-гидроксифенильную) группу. Исходное соединение защищают, ацилируют и затем защитную группу удаляют, при этом образуются соединения формулы I. Примеры получения таких соединений представлены в вышеуказанных патентах США. Необязательно замещенный фенил включает фенил и фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С6-алкила, С1-C4-алкокси, гидрокси, нитро, хлора, фтора или три(хлор или фтор) метила.
Соединения, использованные в способах этого изобретения, образуют фармацевтически приемлемые соли с кислотой и основанием, при этом используют большое множество органических и неорганических кислот и оснований, соли включают физиологически приемлемые соли, которые часто используют в фармацевтической химии. Такие соли также являются частью этого изобретения. Типичные неорганические кислоты, использованные для образования таких солей, включают хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и подобные кислоты. Могут быть также использованы соли, полученные из органических кислот, например алифатических моно-и дикарбоновых кислот, фенилзамещенных алкановых кислот, гидроксиалкановых и гидроксиалканлиоевых кислот, ароматических кислот, алифатических и ароматических сульфокислот. Такие фармацевтически приемлемые соли включают, таким образом, ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, β-гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликоллат, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, вторичный кислый фосфат, первичный кислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себакат, сукциннат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, р-бромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, р-толуол-сульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и подобные. Предпочтительной солью является хлористоводородная соль.
Фармацевтически приемлемые соли с кислотами образуются обычно путем взаимодействия соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно смешивают в общем растворителе, например диэтиловом эфире или бензоле. Соль обычно осаждается из раствора в течение времени от около одного часа до 10 дней и может быть выделена путем фильтрации или отгонкой растворителя с помощью общепринятых способов.
Основания, обычно используемые для образования солей, включают гидроксид аммония и карбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов, а также алифатические и первичные, вторичные и третичные амины, алифатические диамины. Основания, в особенности пригодные при получении солей с основаниями, включают гидроксид аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин.
Фармацевтически приемлемые соли обычно имеют более высокую растворимость по сравнению с соединением, из которого они получены, и поэтому часто они более легко поддаются превращению в жидкости или эмульсии.
Лекарственные препараты могут быть получены с использованием методик, известных в данной области. Так, например, соединения могут быть использованы с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и превращены в таблетки, капсулы, суспензии, порошки и подобные формы. Примеры наполнителей, разбавителей и носителей, которые являются подходящими для таких составов, включают следующие вещества: наполнители и разбавители, например крахмал, сахара, маннит и производные кремниевой кислоты; связующие средства, например карбоксиметилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие средства, например глицерин; диспергаторы, например карбонат кальция и бикарбонат натрия; средства для замедления растворения, например парафин; ускорители всасывания, например четвертичные аммониевые соединения; поверхностно-активные вещества, например цетиловый спирт, глицеринмоностеарат; адсорбирующие носители, например каолин и бентонит; и смазывающие вещества, например тальк, стеарат кальция и магния и твердые полиэтилгликоли.
Соединения могут быть также применены в виде эликсиров или растворов для перорального приема или в виде растворов, подходящих для парентерального введения, например внутримышечно, подкожно или внутривенно. Кроме того, соединения хорошо подходят для применения в виде лекарственных форм пролонгированного действия и т.п. Препараты могут иметь такой состав, что они высвобождают активный ингредиент только лишь или предпочтительно в конкретной части кишечника, возможно, в течение некоторого периода времени. Покрытия, оболочки и защитные матрицы могут быть изготовлены, например, из полимерных веществ или восков.
Схема приема лекарственного средства и конкретная доза соединения формулы I, необходимая для снижения уровней кальция в сыворотке в соответствии с изобретением, будет зависеть от степени тяжести состояния, способа введения лекарственного препарата и других факторов, определяемых лечащим врачом. Обычно приемлемая и эффективная дневная доза будет составлять от около 0,1 до около 1000 мг/день и более типично от около 50 до около 600 мг/день, при этом предпочтительной является доза от 200 до 600 мг/день. Такие дозы вводят субъекту в случае их необходимости от одного до трех раз в день или, когда необходимо, более часто и в течение времени, достаточного для снижения уровня кальция в сыворотке больного.
Обычно считается предпочтительным вводить соединение формулы I в форме соли с кислотой, что является традиционным при введении фармацевтических препаратов, несущих основную группу, например пиперидиновое кольцо. Предпочтительно вводить такое соединение перорально. Для таких целей являются пригодными следующие лекарственные формы для перорального приема.
Лекарственные препараты
В препаратах, которые будут представлены ниже, "Активный ингредиент" означает соединение формулы I
Препарат 1: Желатиновые капсулы
Твердые желатиновые капсулы приготовили с использованием следующих ингредиентов:
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
Активный ингредиент - 0,1-1000
Крахмал, NF - 0-650
Текучий порошок крахмала - 0-650
Силиконовая жидкость, 350 сантистоксов - 0-15
Ингредиенты смешали, пропустили через сито 45 меш США и поместили в твердые желатиновые капсулы.
В препаратах, которые будут представлены ниже, "Активный ингредиент" означает соединение формулы I
Препарат 1: Желатиновые капсулы
Твердые желатиновые капсулы приготовили с использованием следующих ингредиентов:
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
Активный ингредиент - 0,1-1000
Крахмал, NF - 0-650
Текучий порошок крахмала - 0-650
Силиконовая жидкость, 350 сантистоксов - 0-15
Ингредиенты смешали, пропустили через сито 45 меш США и поместили в твердые желатиновые капсулы.
Примеры конкретных капсулированных препаратов ралоксифена включают показанные ниже.
Препарат 2: Капсулы ралоксифена
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен - 1
Крахмал, NF - 112
Текучий порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сантистоксов - 1,7
Препарат 3: Капсулы ралоксифена
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен - 5
Крахмал, NF - 108
Текучий порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сантистоксов - 1,7
Препарат 4: Капсулы ралоксифена
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен - 10
Крахмал, NF - 103
Текучий порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость, сантистоксов - 1,7
Препарат 5: Капсулы ралоксифена
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен - 50
Крахмал, NF - 150
Текучий порошок крахмала - 397
Силиконовая жидкость, 350 сантистоксов - 3,0
Конкретные препараты, приведенные выше, могут быть изменены в соответствии с приемлемыми вариантами.
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен - 1
Крахмал, NF - 112
Текучий порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сантистоксов - 1,7
Препарат 3: Капсулы ралоксифена
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен - 5
Крахмал, NF - 108
Текучий порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость, 350 сантистоксов - 1,7
Препарат 4: Капсулы ралоксифена
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен - 10
Крахмал, NF - 103
Текучий порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость, сантистоксов - 1,7
Препарат 5: Капсулы ралоксифена
Ингредиент - Количество (мг/капсулу)
Ралоксифен - 50
Крахмал, NF - 150
Текучий порошок крахмала - 397
Силиконовая жидкость, 350 сантистоксов - 3,0
Конкретные препараты, приведенные выше, могут быть изменены в соответствии с приемлемыми вариантами.
Препарат в виде таблетки получали с использованием приведенных ниже ингредиентов.
Препарат 6: Таблетки
Ингредиент - Количество (мг/таблетку)
Активный ингредиент - 0,1-1000
Целлюлоза, микрокристаллическая - 0-650
Диоксид кремния, тонкодисперсный - 0-650
Стеариновая кислота - 0-15
Компоненты смешали и прессовали для образования таблеток. Альтернативно, таблетки, каждая из которых содержала 0,1-1000 мг активного ингредиента, приготовили следующим образом:
Препарат 7: Таблетки
Ингредиент - Количество (мг/таблетку)
Активный ингредиент - 0,1-1000
Крахмал - 45
Целлюлоза, микрокристаллическая - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) - 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 0,5
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропустили через сито 45 меш США и тщательно смешали. С полученным порошком смешали раствор поливинилпирролидона и затем пропустили через сито 14 меш США. Полученные таким путем гранулы сушили при 50-60oC и пропустили через сито 18 меш США. Затем к гранулам добавили натрийкарбоксиметиловый крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 60 меш США, и после смешивания прессовали на таблеточной машине для получения таблеток.
Ингредиент - Количество (мг/таблетку)
Активный ингредиент - 0,1-1000
Целлюлоза, микрокристаллическая - 0-650
Диоксид кремния, тонкодисперсный - 0-650
Стеариновая кислота - 0-15
Компоненты смешали и прессовали для образования таблеток. Альтернативно, таблетки, каждая из которых содержала 0,1-1000 мг активного ингредиента, приготовили следующим образом:
Препарат 7: Таблетки
Ингредиент - Количество (мг/таблетку)
Активный ингредиент - 0,1-1000
Крахмал - 45
Целлюлоза, микрокристаллическая - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) - 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 0,5
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропустили через сито 45 меш США и тщательно смешали. С полученным порошком смешали раствор поливинилпирролидона и затем пропустили через сито 14 меш США. Полученные таким путем гранулы сушили при 50-60oC и пропустили через сито 18 меш США. Затем к гранулам добавили натрийкарбоксиметиловый крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 60 меш США, и после смешивания прессовали на таблеточной машине для получения таблеток.
Суспензии, каждая из которых содержала 0,1-1000 мг лекарственного препарата на 5 мл дозу, приготовили следующим образом:
Препарат 8: Суспензии
Ингредиент - Количество (мг/5 мл).
Препарат 8: Суспензии
Ингредиент - Количество (мг/5 мл).
Активный ингредиент - 0,1-1000 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50 мг
Сироп - 1,25
Раствор бензойной кислоты - 0,10
Вкусовые добавки - q.v.
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 50 мг
Сироп - 1,25
Раствор бензойной кислоты - 0,10
Вкусовые добавки - q.v.
Красители - q.v.
Очищенная вода до - 5 мл
Лекарственное средство пропустили через сито 45 меш. США. и смешали с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом для образования гладкой пасты. При перемешивании добавили раствор бензойной кислоты, вкусовые добавки и красители, разбавленные некоторым количеством воды. Затем для получения необходимого объема добавили достаточное количество воды.
Лекарственное средство пропустили через сито 45 меш. США. и смешали с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом для образования гладкой пасты. При перемешивании добавили раствор бензойной кислоты, вкусовые добавки и красители, разбавленные некоторым количеством воды. Затем для получения необходимого объема добавили достаточное количество воды.
Методика испытаний
В клиническом исследовании 1 двести пятьдесят одну (251) здоровую женщину постклимактерического периода распределили на четыре группы:
Группа 1 - Ралоксифен HCl, 200 мг/день;
Группа 2 - Ралоксифен HCl, 600 мг/день;
Группа 3 - Премарин, 0,625 мг/день; или
Группа 4 - Плацебо.
В клиническом исследовании 1 двести пятьдесят одну (251) здоровую женщину постклимактерического периода распределили на четыре группы:
Группа 1 - Ралоксифен HCl, 200 мг/день;
Группа 2 - Ралоксифен HCl, 600 мг/день;
Группа 3 - Премарин, 0,625 мг/день; или
Группа 4 - Плацебо.
В клиническом исследовании 2 167 здоровых женщин постклимактерического периода беспорядочно распределили на четыре группы:
Группа 1 - Плацебо
Группа 2 - Ралоксифен HCl, 200 мг/день;
Группа 3 - Ралоксифен HCl, 50 мг/день;
Группа 4 - Ралоксифен HCl, 10 мг/день.
Группа 1 - Плацебо
Группа 2 - Ралоксифен HCl, 200 мг/день;
Группа 3 - Ралоксифен HCl, 50 мг/день;
Группа 4 - Ралоксифен HCl, 10 мг/день.
Период введения лекарственного средства для осуществления клинических исследований составил 8 недель. Для обоих исследований оценки безвредности лекарственного средства, осуществленные в клинической лаборатории, включали клинический анализ сыворотки крови и оценку клинической биохимии обследуемой группы в начале исследований и спустя 2, 4 и 8 недель.
После завершения данные исследований подвергли статистическому анализу.
Полезность соединений изобретения иллюстрируется тем влиянием, которое они оказывают на уровень кальция в сыворотке, когда их используют в вышеприведенных исследованиях.
Claims (4)
1. Способ снижения уровней кальция в сыворотке крови при гиперкальциемии, включающий введение человеку при необходимости для него эффективного количества соединения, имеющего формулу
в которой R1 и R3 независимо являются водородом, -СН3-,
или
где Аr является необязательно замещенным фенилом;
R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино;
или его фармацевтически приемлемых солей или сольвата.
в которой R1 и R3 независимо являются водородом, -СН3-,
или
где Аr является необязательно замещенным фенилом;
R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино;
или его фармацевтически приемлемых солей или сольвата.
2. Способ по п.1, в котором соединением является его хлористоводородная соль.
4. Способ по п.1, где больной страдает гиперкальциемией.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/380,881 | 1995-01-30 | ||
US08/380,881 US5512583A (en) | 1995-01-30 | 1995-01-30 | Methods of decreasing serum calcium levels |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97114794A RU97114794A (ru) | 1999-07-20 |
RU2176503C2 true RU2176503C2 (ru) | 2001-12-10 |
Family
ID=23502813
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97114794/14A RU2176503C2 (ru) | 1995-01-30 | 1996-01-29 | Способы снижения уровней кальция в сыворотке |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5512583A (ru) |
EP (1) | EP0723780B1 (ru) |
JP (1) | JPH10513184A (ru) |
KR (1) | KR19980701731A (ru) |
CN (1) | CN1086943C (ru) |
AT (1) | ATE216232T1 (ru) |
AU (1) | AU701262B2 (ru) |
CA (1) | CA2211530A1 (ru) |
CZ (1) | CZ286161B6 (ru) |
DE (1) | DE69620661T2 (ru) |
DK (1) | DK0723780T3 (ru) |
ES (1) | ES2172633T3 (ru) |
HU (1) | HUP9801335A3 (ru) |
NO (1) | NO973470L (ru) |
NZ (1) | NZ302546A (ru) |
PT (1) | PT723780E (ru) |
RU (1) | RU2176503C2 (ru) |
UA (1) | UA43389C2 (ru) |
WO (1) | WO1996023501A1 (ru) |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
DE4320896A1 (de) * | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Denecke Rainer Dr Med Vet | Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen |
US5478847A (en) * | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
TW398975B (en) * | 1994-07-22 | 2000-07-21 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for inhibiting bone loss |
-
1995
- 1995-01-30 US US08/380,881 patent/US5512583A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-29 WO PCT/US1996/001406 patent/WO1996023501A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-01-29 DK DK96300610T patent/DK0723780T3/da active
- 1996-01-29 AT AT96300610T patent/ATE216232T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 CN CN96191671A patent/CN1086943C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-29 DE DE69620661T patent/DE69620661T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-29 PT PT96300610T patent/PT723780E/pt unknown
- 1996-01-29 KR KR1019970705127A patent/KR19980701731A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-01-29 CA CA002211530A patent/CA2211530A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-29 CZ CZ19972403A patent/CZ286161B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 ES ES96300610T patent/ES2172633T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-29 EP EP96300610A patent/EP0723780B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-29 JP JP8523733A patent/JPH10513184A/ja not_active Withdrawn
- 1996-01-29 NZ NZ302546A patent/NZ302546A/en unknown
- 1996-01-29 RU RU97114794/14A patent/RU2176503C2/ru active
- 1996-01-29 HU HU9801335A patent/HUP9801335A3/hu unknown
- 1996-01-29 AU AU48622/96A patent/AU701262B2/en not_active Ceased
- 1996-01-29 UA UA97074027A patent/UA43389C2/uk unknown
-
1997
- 1997-07-28 NO NO973470A patent/NO973470L/no not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
БАЛАБОЛКИН М.И. Эндокринология. - М., 1996, с.331-358. EVANCE G. et al. Endocrinology. 1994, May; 134(5); 2283-8. NEUBAUER B.L. Prostate. 1993, 23(7); 245-262. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX9705697A (es) | 1997-10-31 |
KR19980701731A (ko) | 1998-06-25 |
HUP9801335A3 (en) | 2000-03-28 |
HUP9801335A2 (hu) | 1999-05-28 |
AU701262B2 (en) | 1999-01-21 |
CN1172432A (zh) | 1998-02-04 |
CZ286161B6 (cs) | 2000-01-12 |
DE69620661T2 (de) | 2002-11-14 |
EP0723780B1 (en) | 2002-04-17 |
EP0723780A2 (en) | 1996-07-31 |
NZ302546A (en) | 2000-06-23 |
CZ240397A3 (cs) | 1998-01-14 |
DK0723780T3 (da) | 2002-06-17 |
WO1996023501A1 (en) | 1996-08-08 |
DE69620661D1 (de) | 2002-05-23 |
CA2211530A1 (en) | 1996-08-08 |
AU4862296A (en) | 1996-08-21 |
ES2172633T3 (es) | 2002-10-01 |
NO973470D0 (no) | 1997-07-28 |
PT723780E (pt) | 2002-08-30 |
JPH10513184A (ja) | 1998-12-15 |
CN1086943C (zh) | 2002-07-03 |
US5512583A (en) | 1996-04-30 |
NO973470L (no) | 1997-07-28 |
ATE216232T1 (de) | 2002-05-15 |
EP0723780A3 (ru) | 1996-09-11 |
UA43389C2 (uk) | 2001-12-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU691844B2 (en) | Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome | |
RU2138261C1 (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования расстройств цнс у женщин в постменопаузе | |
JPH07242546A (ja) | ミエロペルオキシダーゼ活性の阻害に適した医薬組成物 | |
US5760060A (en) | Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism | |
US5698572A (en) | Methods of inhibiting turner's syndrome | |
AU701701B2 (en) | Methods of inhibiting breast disorders | |
US5552417A (en) | Methods of Inhibiting sexual precocity | |
JPH07196492A (ja) | 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物 | |
AU716655B2 (en) | Methods of inhibiting plasminogen activator inhibitor 1 | |
RU2176503C2 (ru) | Способы снижения уровней кальция в сыворотке | |
AU701267B2 (en) | Methods of inhibiting growth hormone effects | |
MXPA97005697A (en) | Methods to reduce your calcium levels |