RU2165755C2 - Композиция для лечения отита среднего уха с перфорацией и способ получения композиции - Google Patents
Композиция для лечения отита среднего уха с перфорацией и способ получения композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2165755C2 RU2165755C2 RU97107154/14A RU97107154A RU2165755C2 RU 2165755 C2 RU2165755 C2 RU 2165755C2 RU 97107154/14 A RU97107154/14 A RU 97107154/14A RU 97107154 A RU97107154 A RU 97107154A RU 2165755 C2 RU2165755 C2 RU 2165755C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition according
- water
- composition
- acetic acid
- sodium acetate
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 title description 2
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 title description 2
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 title description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 6
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- CVAGXMIIJWVUAF-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid;hydrate Chemical compound O.ClO CVAGXMIIJWVUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000032625 disorder of ear Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Предложена композиция, содержащая ципрофлоксацин, и способ ее получения. Композиция включает от 0,12 до 0,6 г/мл хлоргидрата моногидрата ципрофлоксацина (эквивалентно 0,1-0,5% свободного основания), 0,5-3,0 г/мл буферной системы, способной обеспечивать pH от 4 до 5, 0,05-0,3 г/мл нейонного поверхностно-активного вещества, от 0,5 до 2,0 г/мл загустителя и воду до 100 мл. Способ заключается в диспергировании загустителя при нагревании, добавлении ПАВ, уксусной кислоты и раствора ацетата натрия, ципрофлоксацина и устанавливают pH 4,5-4,9. Композиция свободна от консервантов, стабильна. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Данное изобретение относится к водным композициям, содержащим ципрофлоксацин, полезным для приготовления фармацевтических препаратов разовой дозы для местного применения при лечении отита среднего уха с перфорацией. Изобретение относится также к применению этих композиций и к способу их получения.
В соответствии с The Merck Index 11th Edition, p. 360 (1989), ципрофлоксацин - это международное тривиальное название (International Non-propritary Name-INN) 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3- хинолинкарбоновой кислоты, общая формула
и способ получения которой описаны в патенте США A-4670444. Ципрофлоксацин представляет собой вещество, обладающее антибактериальной активностью широкого спектра действия.
и способ получения которой описаны в патенте США A-4670444. Ципрофлоксацин представляет собой вещество, обладающее антибактериальной активностью широкого спектра действия.
В главе European Pharmacopoeia, относящейся к препаратам для лечения заболеваний уха, указывается, что в тех случаях, когда имеет место перфорация среднего уха, фармацевтические препараты должны быть стерильными, свободными от консервантов и поставляться в расфасовках, содержащих лекарственное средство в дозах на один прием.
В Европейском патенте 0219784 описываются водные растворы ципрофлоксацина с pH в интервале от 3,0 до 5,2 и концентрацией в интервале от 0,015 до 0,5 г активного ингредиента на 100 мл раствора. Растворы, описанные в указанном документе, предназначаются для применения при вливании или перфузии, т.е. для системного, а не местного применения, в ряде препаратов для лечения заболеваний различных типов, среди которых упоминается отит.
В заявке PCT WO93/05816 описываются водные растворы на основе хинолона, среди которых указывается ципрофлоксацин, для лечения заболеваний глаз и уха. Главной задачей изобретения данной заявки является достижение стабильности растворов с физиологической pH или с pH, близкой к физиологической, при помощи смешения хинолонов с сульфированными полимерами полистиренового типа. Описанные композиции содержат консерванты, такие как хлорид бензалкония.
Заявители данного изобретения не имеют данных о существовании описанных ранее фармацевтических препаратов ципрофлоксацина разовой дозы, свободных от консервантов, которые могут использоваться местно для лечения отита среднего уха с перфорацией, поэтому ввиду высокой эффективности и широкого спектра действия этого антибактериального активного ингредиента, существует необходимость в разработке новых композиций, содержащих этот активный ингредиент и подходящих для такого применения.
Цель данного изобретения состоит в получении водных композиций ципрофлоксацина, подходящих для местного применения при лечении отита среднего уха с перфорацией.
Эта цель достигается при помощи композиций указанного в начале описания типа, которые отличаются тем, что содержат следующие основные компоненты в количествах, приведенных далее в % (масса/объем):1) 0,12 - 0,6% ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата (эквивалентно 0,1-0,5% свободного основания); 2) 0,5 - 3,0% буферной системы для обеспечения pH в интервале от 4 до 5; 3) 0,05 - 0,3% нейонного поверхностно-активного вещества; 4) 0,5 - 2,0% загустителя; и 5) вода - до 100 мл.
В соответствии с данным изобретением, эти композиции предпочтительно свободны от консервантов.
Помимо указанных выше основных компонентов композиции данного изобретения могут необязательно включать другие компоненты, обычно используемые в жидких галеновых рецептурах, при условии, что такие компоненты не проявляют значительной ототоксичности.
Ципрофлоксацин гидрохлорид моногидрат может быть легко получен в месте продажи или может быть приготовлен любым из методов, описанных в патентах Испании ES-2006099 и ES-2006098.
Буферная система может быть любой фармацевтически приемлемой системой, позволяющей поддерживать pH среды в интервале от 4 до 5. Особенно предпочтительной является система уксусная кислота - ацетат натрия, где компоненты взяты в таких молярных соотношениях, при которых pH составляет от 4,5 до 4,9, более предпочтительно в интервале от 4,6 до 4,8.
Нейонным поверхностно-активным веществом может быть полисорбат, т.е. сложный эфир жирной кислоты и этоксилированного сорбитана, например полисорбат 20 или полисорбат 80, и лецитин-производные соевого масла.
Загуститель служит для регулирования вязкости раствора, и среди наиболее предпочтительных могут быть выделены производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, а также поливиниловый спирт.
Среди необязательных компонентов могут быть упомянуты (без ограничения только этим перечнем) следующие: смягчающие-увлажняющие вещества, такие как полиолы типа глицерина, маннитола и полиэтиленгликоля, за исключением пропиленгликоля ввиду его ототоксичности; стабилизаторы типа хелатирующих агентов, такие как натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) и/или типа антиоксидантов, такие как бисульфит натрия и метабисульфит калия.
Композиции данного изобретения расфасовывают в упаковки на один прием, подходящие для высвобождения препарата в форме капли. Указанные упаковки могут быть различных типов из тех, которые могут находиться в месте изготовления и продажи, хотя упаковки, изготовленные из сформованного подходящим образом полиэтилена или пропилена, являются очень подходящими.
После заполнения композициями данного изобретения упаковки стерилизуют известными методами, например влажным жаром (автоклав), σ- излучением или раствор стерилизуют стерильным фильтрованием перед расфасовкой.
В зависимости от наиболее предпочтительных компонентов наиболее предпочтительны композиции изобретения, отличающиеся содержанием компонентов, количества которых приведены далее в % (мас./объем) (г/100 мл): 1) 0,12 - 0,6% ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата (эквивалентно 0,1 - 0,5% свободного основания); 2) 0,5 - 3,0% буферной системы уксусная кислота - ацетат натрия для поддержания pH среды в интервале от 4,5 до 4,9; 3) 0,05 - 0,3% нейонного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, включающей полисорбат 20 и полисорбат 80; 4) 0,5 - 2,0% метилцеллюлозы; 5) 0,5-3,0 смягчителя, выбранного из группы, включающей глицерин, маннитол и полиэтиленгликоль; и 6) воду до 100 мл.
Способ, подходящий для получения композиций данного изобретения, включает следующие стадии:
а) диспергирование загустителя в воде при температуре в интервале от 20 до 90oC, до полной гидратации загустителя;
b) растворение нейонного поверхностно-активного вещества в воде, добавление образующегося раствора к раствору загустителя, полученному на предыдущей стадии, и последующее добавление уксусной кислоты, соответствующей буферу уксусная кислота - ацетат натрия, и других необязательных компонентов;
c) растворение ацетата натрия, соответствующего буферу уксусная кислота-ацетат натрия, в воде и добавление полученного раствора к раствору, полученному на предыдущей стадии;
d) добавление ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата и перемешивание до полного растворения; и
e) добавление воды при сохранении pH в интервале от 4,5 до 4,9.
а) диспергирование загустителя в воде при температуре в интервале от 20 до 90oC, до полной гидратации загустителя;
b) растворение нейонного поверхностно-активного вещества в воде, добавление образующегося раствора к раствору загустителя, полученному на предыдущей стадии, и последующее добавление уксусной кислоты, соответствующей буферу уксусная кислота - ацетат натрия, и других необязательных компонентов;
c) растворение ацетата натрия, соответствующего буферу уксусная кислота-ацетат натрия, в воде и добавление полученного раствора к раствору, полученному на предыдущей стадии;
d) добавление ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата и перемешивание до полного растворения; и
e) добавление воды при сохранении pH в интервале от 4,5 до 4,9.
В соответствии с предпочтительным воплощением раствор расфасовывают в упаковки на один прием и стериллизуют в автоклаве или σ -излучением.
Полученные таким образом композиции обладают прекрасными свойствами в плане физической и микробной стабильности без необходимости применения консервантов и особенно подходят для местного введения в случае отита среднего уха с перфорацией.
Для лучшего понимания данного описания далее приводятся примеры, которые не ограничивают область данного изобретения.
Пример 1
162,5 г метилцеллюлозы диспергируют в приблизительно 3800 г воды, нагретой до 80 - 90oC, затем к теплому раствору при перемешивании добавляют 13800 г воды с температурой в интервале от 10 до 20oC. Полученный таким образом раствор оставляют на 10-12 ч для полной гидратации метилцеллюлозы.
162,5 г метилцеллюлозы диспергируют в приблизительно 3800 г воды, нагретой до 80 - 90oC, затем к теплому раствору при перемешивании добавляют 13800 г воды с температурой в интервале от 10 до 20oC. Полученный таким образом раствор оставляют на 10-12 ч для полной гидратации метилцеллюлозы.
25 г полисорбата 20 растворяют в приблизительно 500 г воды и этот раствор добавляют при перемешивании к раствору метилцеллюлозы, после чего добавляют 237,5 г глицерина и 63,75 г ледяной уксусной кислоты также при перемешивании.
170 г ацетата натрия тригидрата растворяют при перемешивании в приблизительно 1500 г воды и полученный таким образом раствор добавляют к раствору, полученному на предыдущей стадии. После этого добавляют 58,3 г ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата и перемешивают до полного растворения.
Воду добавляют до получения общего объема приблизительно 24500 мл и pH доводят до значения в интервале от 4,7 до 4,8 посредством добавления 1N соляной кислоты или 1N раствора гидроксида натрия. Общий объем доводят до 25000 мл добавлением необходимого количества воды и для просветления раствора его фильтруют через фильтр с диаметром пор от 10 до 20 мкм.
Таким образом получают композицию, содержащую далее компоненты в количествах, выраженных в % (мас./объем):
0,23% ципрофлоксацина гидрохлогида моногидрата (эквивалентно 0,2% свободного основания);
0,25% уксусной кислоты;
0,68% тригидрата ацетата натрия;
0,10% полисорбата 20;
0,65% метилцеллюлозы;
0,95% глицерина и
вода - до 100 мл.
0,23% ципрофлоксацина гидрохлогида моногидрата (эквивалентно 0,2% свободного основания);
0,25% уксусной кислоты;
0,68% тригидрата ацетата натрия;
0,10% полисорбата 20;
0,65% метилцеллюлозы;
0,95% глицерина и
вода - до 100 мл.
Раствор расфасовывают в полипропиленовые упаковки разовой дозы объемом 0,5 мл (10 капель), с последующей стерилизацией в автоклаве.
Примеры 2-6
Получают приведенные в табл. 1 композиции, в которых содержание компонентов указано в % (мас./объем).
Получают приведенные в табл. 1 композиции, в которых содержание компонентов указано в % (мас./объем).
Claims (9)
1. Композиция для лечения отита среднего уха с перфорацией, включающая ципрофлоксацин, отличающаяся тем, что дополнительно содержит буферную систему для поддержания pH 4,0-5,0, нейонное поверхностно-активное вещество, загуститель и воду при соотношении компонентов, мас.%/об (г/100 мл):
Ципрофлоксацин гидрохлорида моногидрата (эквивалентно 0,1-0,5% свободного основания) - 0,12 - 0,6
Буферная система, способная сохранять pH в интервале от 4 до 5 - 0,5 - 3,0
Нейонное поверхностно-активное вещество - 0,05 - 0,3
Загуститель - 0,5 - 2,0
Вода - До 100 мл
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она свободна от консервантов.
Ципрофлоксацин гидрохлорида моногидрата (эквивалентно 0,1-0,5% свободного основания) - 0,12 - 0,6
Буферная система, способная сохранять pH в интервале от 4 до 5 - 0,5 - 3,0
Нейонное поверхностно-активное вещество - 0,05 - 0,3
Загуститель - 0,5 - 2,0
Вода - До 100 мл
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она свободна от консервантов.
3. Композиция по одному из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что расфасована, стерилизована и находится в упаковке, которая может содержать разовую дозу лекарственного средства для местного применения в форме капли.
4. Композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве нейонного поверхностно-активного вещества содержит полисорбат 20 или полисорбат 80.
5. Композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что в качестве загустителя содержит метилцеллюлозу.
6. Композиция по одному из пп.1-5, отличающаяся тем, что содержит буферную систему из уксусной кислоты и ацетата натрия.
7. Композиция по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что ее pH заключается в интервале от 4,5 до 4,9.
8. Композиция по одному из пп.1-7, отличающаяся тем, что содержит также глицерин.
9. Композиция по одному из пп.1-8, отличающаяся тем, что содержит компоненты в соотношении, мас.%/об (г/100 мл):
Ципрофлоксацин гидрохлорида моногидрата (эквивалентно 0,1-0,5% свободного основания) - 0,12 - 0,6
Буферная система уксусная кислота-ацетат натрия для сохранения pH в интервале от 4,5-4,9 - 0,5 - 3,0
Нейонное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей полисорбат 20 и полисорбат 80 - 0,05 - 0,3
Метилцеллюлоза - 0,5 - 2,0
Смягчитель, выбранный из группы, включающей глицерин, маннитол и полиэтиленгликоль - 0,5 - 3,0
Вода - До 100 мл
10. Способ получения композиции для лечения отита среднего уха с перфорацией, отличающийся тем, что диспергируют загуститель в воде при 20-90oC до полной его гидратации, добавляют водный раствор нейонного поверхностно-активного вещества, уксусную кислоту и водный раствор ацетата натрия соответственно буферной системе из уксусной кислоты и ацетата натрия, другие необязательные компоненты, затем ципрофлоксацин гидрохлорид моногидрат перемешивают до полного растворения и добавляют воду до pH 4,5-4,9.
Ципрофлоксацин гидрохлорида моногидрата (эквивалентно 0,1-0,5% свободного основания) - 0,12 - 0,6
Буферная система уксусная кислота-ацетат натрия для сохранения pH в интервале от 4,5-4,9 - 0,5 - 3,0
Нейонное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей полисорбат 20 и полисорбат 80 - 0,05 - 0,3
Метилцеллюлоза - 0,5 - 2,0
Смягчитель, выбранный из группы, включающей глицерин, маннитол и полиэтиленгликоль - 0,5 - 3,0
Вода - До 100 мл
10. Способ получения композиции для лечения отита среднего уха с перфорацией, отличающийся тем, что диспергируют загуститель в воде при 20-90oC до полной его гидратации, добавляют водный раствор нейонного поверхностно-активного вещества, уксусную кислоту и водный раствор ацетата натрия соответственно буферной системе из уксусной кислоты и ацетата натрия, другие необязательные компоненты, затем ципрофлоксацин гидрохлорид моногидрат перемешивают до полного растворения и добавляют воду до pH 4,5-4,9.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что раствор расфасовывают в упаковку на один прием и стерилизуют в автоклаве или при помощи τ - излучения.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ESP9501578 | 1995-08-03 | ||
| ES09501578A ES2106680B1 (es) | 1995-08-03 | 1995-08-03 | Composiciones acuosas conteniendo ciprofloxacino y utilizacion y procedimiento correspondientes. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97107154A RU97107154A (ru) | 1999-05-20 |
| RU2165755C2 true RU2165755C2 (ru) | 2001-04-27 |
Family
ID=8291281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97107154/14A RU2165755C2 (ru) | 1995-08-03 | 1996-07-26 | Композиция для лечения отита среднего уха с перфорацией и способ получения композиции |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5786363A (ru) |
| EP (1) | EP0806206B1 (ru) |
| JP (1) | JP4081521B2 (ru) |
| AT (1) | ATE247962T1 (ru) |
| AU (1) | AU701697B2 (ru) |
| CA (1) | CA2200760C (ru) |
| DE (1) | DE69629664T2 (ru) |
| DK (1) | DK0806206T3 (ru) |
| ES (2) | ES2106680B1 (ru) |
| PT (1) | PT806206E (ru) |
| RU (1) | RU2165755C2 (ru) |
| WO (1) | WO1997005880A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2782926C1 (ru) * | 2022-03-29 | 2022-11-07 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Терапевтическая композиция для лечения отита с перфорацией барабанной перепонки |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2160090B1 (es) * | 2000-03-16 | 2002-07-01 | Vita Invest Sa | Composiciones acuosas de ciprofloxacino, contenidas en envases monodosis y su utilizacion. |
| US8318817B2 (en) | 2008-07-21 | 2012-11-27 | Otonomy, Inc. | Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| WO2010011609A2 (en) * | 2008-07-21 | 2010-01-28 | Otonomy, Inc. | Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| EP2366408B1 (en) * | 2010-03-01 | 2012-07-18 | Laboratorios SALVAT, S.A. | Aqueous clear solutions of fluocinolone acetonide for treatment of otic inflammation |
| EP3512513A4 (en) | 2016-09-16 | 2020-04-15 | Otonomy, Inc. | GEL FORMULA FOR THE EAR FOR TREATING OTITIS EXTERNA |
| CN112986468B (zh) * | 2019-12-13 | 2024-05-03 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 检测盐酸环丙沙星片中氯代环丙沙星的分析方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4670444B1 (en) * | 1980-09-03 | 1999-02-09 | Bayer Ag | and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds |
| DE3537761A1 (de) * | 1985-10-24 | 1987-04-30 | Bayer Ag | Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure |
| DE3632222A1 (de) * | 1986-09-23 | 1988-04-07 | Bayer Ag | Topisch anwendbare zubereitungen von gyrase-inhibitoren |
| DE69224071T2 (de) * | 1991-09-17 | 1998-05-07 | Alcon Lab Inc | Chinolan-antibiotika und polystyrolsulfonat enthaltende zusammensetzungen |
| WO1993017664A1 (en) * | 1992-03-02 | 1993-09-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of cellulosic polymers and carboxy vinyl polymers and their use in pharmaceutical compositions |
-
1995
- 1995-08-03 ES ES09501578A patent/ES2106680B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-07-26 US US08/809,622 patent/US5786363A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-26 RU RU97107154/14A patent/RU2165755C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 ES ES96924896T patent/ES2205048T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 DE DE69629664T patent/DE69629664T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-26 AT AT96924896T patent/ATE247962T1/de active
- 1996-07-26 WO PCT/ES1996/000155 patent/WO1997005880A1/es active IP Right Grant
- 1996-07-26 DK DK96924896T patent/DK0806206T3/da active
- 1996-07-26 PT PT96924896T patent/PT806206E/pt unknown
- 1996-07-26 AU AU65201/96A patent/AU701697B2/en not_active Ceased
- 1996-07-26 JP JP50814597A patent/JP4081521B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-26 CA CA002200760A patent/CA2200760C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-26 EP EP96924896A patent/EP0806206B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2782926C1 (ru) * | 2022-03-29 | 2022-11-07 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Терапевтическая композиция для лечения отита с перфорацией барабанной перепонки |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT806206E (pt) | 2004-01-30 |
| ES2205048T3 (es) | 2004-05-01 |
| DK0806206T3 (da) | 2003-12-08 |
| JP4081521B2 (ja) | 2008-04-30 |
| EP0806206A1 (en) | 1997-11-12 |
| JPH11500740A (ja) | 1999-01-19 |
| ATE247962T1 (de) | 2003-09-15 |
| CA2200760C (en) | 2007-09-11 |
| ES2106680A1 (es) | 1997-11-01 |
| AU6520196A (en) | 1997-03-05 |
| DE69629664D1 (de) | 2003-10-02 |
| AU701697B2 (en) | 1999-02-04 |
| US5786363A (en) | 1998-07-28 |
| ES2106680B1 (es) | 1998-07-01 |
| DE69629664T2 (de) | 2004-06-24 |
| WO1997005880A1 (es) | 1997-02-20 |
| CA2200760A1 (en) | 1997-02-20 |
| EP0806206B1 (en) | 2003-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10213443B2 (en) | Tetracycline topical formulations, preparation and uses thereof in treating an ocular condition | |
| US6492395B1 (en) | Topical formulation of alkyl-, phenyl-pyridone | |
| HU227951B1 (en) | Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate | |
| SK281615B6 (sk) | Topická farmaceutická kompozícia | |
| DE2708152A1 (de) | Pharmazeutisches traegermaterial und dessen verwendung | |
| TWI495469B (zh) | 含有氟喹諾酮抗生素藥物之經改良藥學組成物 | |
| WO2009066146A2 (en) | Stable solutions of sparingly soluble actives | |
| EP0274714B1 (en) | Topical preparation containing ofloxacin | |
| JP2011521957A (ja) | 自己防腐エマルジョン | |
| US5164405A (en) | Nicardipine pharmaceutical composition for parenteral administration | |
| KR102663478B1 (ko) | 에다라본 약제학적 조성물 | |
| RU2165755C2 (ru) | Композиция для лечения отита среднего уха с перфорацией и способ получения композиции | |
| CN105943500B (zh) | 一种含有艾沙康唑的眼用纳米胶束抗真菌溶液 | |
| JP4848575B2 (ja) | アラントインを配合した安定な液剤 | |
| JP2001278788A5 (ru) | ||
| JP2009102404A (ja) | 予備混合アミオダロンの非経口溶液および同溶液を作製するための方法 | |
| JP2009196934A (ja) | ニューキノロン系抗菌薬及び乳剤性基剤を含む医薬組成物 | |
| CA3013751C (en) | Compositions and methods for treatment and prevention of pyrexia in horses | |
| ITMI972365A1 (it) | Composizione a base di tiamfenicolo e diclofenac | |
| JP2004528315A (ja) | 予備混合アミオダロンの非経口溶液および同溶液を作製するための方法 | |
| CN114259556B (zh) | 人干扰素α2b喷雾剂及其制备方法 | |
| US20050220866A1 (en) | Novel capsule formulations of etoposide for oral use | |
| RU2498806C2 (ru) | Фармацевтический состав для лечения инфекционных воспалительных заболеваний в гинекологии и способ его получения | |
| Shenai | In-vitro release/permeation studies of fluconazole from vaginal bases and its antifungal activity | |
| JPS635091A (ja) | 着色防止方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20061108 |
|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20071211 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090727 |